ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

БІСЕПТОЛ<= /b>

(BISEPTOL)

Склад:

= діючі ре= човини: sulfamethoxa= zole/trimethoprim;

5 мл суспензії містять сульфаметоксазолу 200= мг, триметоприму 40 мг;

допоміжні речовини= : поліетиленгліколь (макрогол) гідроксистеарат, натрію кармелоза, алюмінію-магнію силікат, кислоти лимонної моногідрат, натрію гідрофосфат додекагідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат = (Е 216), мальтит рідкий, сахарин на= трію, ароматизатор суничний (ароматичні речовини, пропіленгліколь), пропіленгліко= ль, вода очищена.

Лікарська форма. Суспензія оральна.=

= Основні фізико-хімічні властивості: суспензія б= ілого або світло-кремового кольору= з суничним запахом.

Фармакотерапевтична група. Про= тимікробні засоби для системного застосування; комбінація сульфаніламідів і триметопри= му та його похідних. Код АТХ J01E E01.

Фармакологічні властивості. <= /i>

Фармакодинаміка. <= /p>
Антибактеріальна дія котримоксазолу in vitro пош= ирюється як на грампозитивні, так і на грамнегативні збудники, у тому числі на нижчезазначені мікроорганізми, хоча чутливість може залежати від географічн= ої зони.

Звичайно чутливі збудники (МІК (= мінімальна інгібуюча концентрація) 90 ≤ 2 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>мг/л
[триметоприм]; ≤ 38 мг/л [сульфаметоксаз= ол])

Коки: Moraxella catarrhalis.

Грамнегативні палички: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, ін= ші Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, інші Klebsiella spp., Enterobacter clo= acae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens<= /i>, Serratia liquefaciens, інші Serratia spp., Yersinia enterocolitica, інші Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Різноманітні грамнегативні палички: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

На основі клінічного досвіду такі збудники також вважаються чутливими: Bruc= ella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jiroveci (P.carin= ii),Cyclospora cayetanensis.

Частково чутливі збудники (МІК 90 =3D 4 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>мг/л [трим= етоприм]; =3D 76 мг/л [сульфаметоксазол])=

Коки: Staphylococcus aureus (метицилінчутливі та метицилінрезистентні), Staphylococcus spp. (коагулазонегативні), Streptococcus pneumoniae (чутливий до пеніциліну, резистентний до пеніциліну).

Грамнегативні палички: Haemophilus influenzae (β-лактамазопозитивний, β-лактамазо-негативний), Haemophilus ducreyi, E. coli, <= i>Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pr= oteus vulgaris, Providencia rettgeri, інші Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia <= /i>(раніше Xanthomonas maltophilia).

Різноманітні грамнегативні палички: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitra= tus (особливо
A. baumanii), Aerom= onas hydrophila.

Резистентні збудники (МІК 90 ≥ 8= <= /u>мг/л [трим= етоприм]; ≥ 152 мг/л [сульфаметоксазол])<= /i>

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., M= ycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neiss= eria gonorrhoeae, Bacteroides, інші виключно анаеробні збудники.=

При застосуванні Бісептолу на емпіричній основі необхідно зважати на місцеву поширеність резистентності до котримоксазолу серед бактерій, що спричиняють інфекцію, з приводу якої проводиться лікування.

При інфекціях, спричинених помірно чутливими збудниками, слід провести тести на чутливість для виключення резистентності.

Чутливість до котримоксазолу можна визначати за допомогою стандартних методів, таких як метод дисків або метод розведення, рекомендованих Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (ІКЛС). ІКЛС рекомендує використовувати нижчезазнач= ені критерії чутливості:

Метод дисків, діаметр зони

пригнічення росту (мм)

Метод розведення,**

МІК (мг/мл) ТМ + СМЗ

Чутливі<= o:p>

³ 16=

£ 2 + £ 38=

Частково= чутливі

11–15

4 + 76

Стійкі

£ 10=

³ 8 + ³ 152

Диск: 1,25 мкг триметоприму і 23,75 мкг сульфаметоксазолу.

** Триметоприм (ТМ) і сульфаметоксазол (СМЗ) у співвідношенні 1 до 19.

= ;

Розвиток резистентності, перехресна резистентність.

Резистентність до котримоксазолу під час лікування розвивається лише у рідкісних випадках.= Між усіма сульфаніламідами існує перехресна резистентність; перехресна резистентність до хімічно неспоріднених антибіотиків у результаті набуття резистентності до котримоксазолу не розвивається.

Синергізм, антагонізм.

Спостерігається виражений синергізм між сульфаметоксазолом та триметопримом. Цей синергізм у більшості випадків проявляється навіть за наявності резистентності до одног= о з двох компонентів препарату.

Фармакокінетика.=

За клінічно значущими фармакокінетичними властивостями триметоприм та сульфаметоксазол є значною мірою подібними.

Всмоктування.

Після перорального прийому триметоприму та сульфаметоксазолу ці препарати швидко і майже повністю всмоктуються (біодоступність 80–100 %) у верхніх відділ= ах травного тракту. Після одноразового прийому дози 160 мг триметоприму + 80= 0 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>мг сульфаметоксазолу максимальна плазмова концентрація 1,5–3 мг/л для триметоприм= у та 40–80 мг/л для с= ульфаметоксазолу досягається протягом 1–4 годин. Якщо прийом повторюється кожні 12 годи= н, то рівноважна плазмова концентрація сульфаметоксазолу і триметоприму у більшості випадків на 50–100 % вища, ніж після одноразового перорально= го прийому. Рівень у плазмі крові пропорційний дозі. Вплив їжі на кінетику дію= чих речовин Бісептолу не вивчався. Коли суспензію триметоприму приймають після = їди, абсорбція менша, ніж за умови прийому натще, хоча швидкість всмоктування під дією звичайної їжі не зазнає змін.

Розподіл.<= /span>

Об’єм розподілу триметоприму і сульфаметоксазолу становить приблизно 1,2–1,5 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>л/кг та 0,= 15‑0,36 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>л/кг відпо= відно.

При вищезгаданих концентраціях 42–46 % триметоприму і 66 % сульфаметоксазолу зв’язуються з білками плазми крові.

Дослідження на тваринах та за участю людей показали, що котримоксазол добре проникає у тканини. Значна кількість триметоприму і незначна кількість сульфаметоксазо= лу переходить з кровообігу в інтерстиціальну рідину та інші позасудинні рідини організму. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу може бути підвищен= ою у запалених тканинах.

Триметоприм і сульфаметоксазол були виявлені у плаценті плода, крові пуповини, амніотич= ній рідині та тканинах плода (печінці, легенях), що підтверджує проникнення цих речовин через плацентарний бар’єр. Як правило, концентрація триметоприму близька за значенням до концентрації у кровообігу матері, тоді як рівень су= льфаметоксазолу у плода нижчий.

Обидві речовини проникають у грудне молоко. Концентрація у грудному молоці близька= за значенням (триметоприм) або нижча (сульфаметоксазол) порівняно з концентрац= ією препарату у плазмі крові матері.

Метаболізм.

Близько 50–70 % дози триметоприму і 10–30 % сульфаметоксазолу виводиться = із сечею у незміненому вигляді. Основні метаболіти триметоприму – 1- і 3-оксид= и і 3’- і 4’-гідроксипохідні; деякі з метаболітів є активними. Сульфаметоксазол метаболізується у печінці переважно шляхом N₄-ацетилювання і мен= шою мірою шляхом глюкуронізації; його метаболіти неактивні.
Виведення.=

За умови нормальної функції нирок періоди напіввиведення обох компонентів є ду= же близькими за значенням (у середньому 10 годин для триметоприму і 11&nb= sp;годин для сульфаметоксазолу).

Загальний рівень кліренсу становить близько 100 мл/хв для триметоприму і 20 мл/хв для сульфаметоксазолу.

Період напіввиведення триметоприму у дітей приблизно дорівнює половині періоду напіввиведення у дорослих, тоді як відповідних суттєвих відмінностей віднос= но сульфаметоксазолу не спостерігається.

Обидві речовини та їхні метаболіти виводяться переважно нирками як шляхом клубочко= вої фільтрації, так і за рахунок канальцевої секреції. Концентрація триметоприм= у і сульфаметоксазолу в сечі є приблизно у 100 та у 5 разів вищою, ніж відповід= на концентрація у плазмі крові.

Рівень ниркового кліренсу становить 20–80 мл/хв для триметоприму і 1–5 мл/хв для сульфаметоксазолу.

Обидві речовини виявлені у калі у незначній кількості.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

У пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із порушенням функції нирок періоди напіввиведення обох компонентів препарату збільшуються, що зумовлює необхідність у відповідній корекції дози.

Незважаючи на те, що кінетика, особливо триметоприму, у пацієнтів із порушенням функції печінки не зазнає суттєвих змін, показана обережність при застосуванні Бісептолу у високих дозах при тяжкому порушенні функції печінки. Визначення рівня препарату у крові та корекція дози необхідні при застосуванні гемодіалізу.

= ;

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені ч= утливими до котримоксазолу мікроорганізмами, а саме:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> інфекції верхніх та нижніх дихальн= их шляхів та інфекції вуха: загострення хронічного бронхіту, бронхоектази, пневмонія (у тому числі пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci), синусит, середній отит;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> інфекції сечостатевої системи: гос= трий та хронічний цистит, пієлонефрит, уретрит, простатит;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> інфекції травного тракту, включаючи тифозну та паратифозну гарячку (у тому числі лікування хронічних носіїв) і холеру (як доповнення до відновлення рідини та електролітів);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> інші бактеріальні інфекції, спричи= нені чутливими мікроорганізмами: гострий бруцельоз, нокардіоз, актиноміцетома (за винятком спричиненої справжніми грибками), південноамериканський бластоміко= з (Paracoccidioides brasiliensis).

При остеомієліті – як = препарат останньої лінії (наприклад, якщо протипоказаний ванкоміцин), якщо доведено чутливість мультирезистентних збудників до котримоксазолу.

Слід дотримуватися офіційних реком= ендацій щодо належного застосування антибіотиків, особливо рекомендацій щодо застосування з метою попередження збільшення резистентності до антибіотиків= .

Протипоказання.

-&nb= sp; Гіперчутливість до діючих речовин, до сульфонаміді= в чи триметоприму або до будь-якої з допоміжних речовин.

-&nb= sp; Виражене паренхіматозне захворювання печінки.=

-&nb= sp; Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв), якщо немає можливості періодично визначати концентрацію триметоприму і сульфаметоксазолу у плазмі крові.

-&nb= sp; Мегалобластна анемія, зумовлена дефіцитом фолатів.=

-&nb= sp; Імунна тромбоцитопенія, спричинена застосуванням триметоприму та/або сульфонамідів.

-&nb= sp; Гематологічні порушення.

-   <= /span>Комбінація= з дофетилідом.

-   <= /span>Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

-   <= /span>Не слід застосовувати дітям віком до 2 місяців.

-   <= /span>Порфірія.<= o:p>

-   <= /span>Останній триместр вагітності та го= дування груддю.

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Підвищення рівня дигоксину у крові може розвиватися при одночасному лікуванні котримоксазолом, особливо у пацієнтів літнього віку.

Котримоксазол може пригнічувати печінковий метаболізм фенітоїну. Після застосування ко-тр= имоксазолу у звичайних клінічних дозах спостерігалося збільшення періоду напіввиведення фенітоїну на 39 % та зменшення швидкості метаболічного кліренсу на 27 %. При одночасному прийомі обох препаратів слід зважати на ймовірні= сть небажаного посилення ефекту фенітоїну. Необхідний ретельний нагляд за такими пацієнтами, слід контролювати рів= ень фенітоїну в плазмі крові.

Ефективність трициклічних антидепресантів може знижуватися при одночасному застосуванні = котримоксазолу.

Сульфаніламіди, в тому числі сульфаметоксазол, можуть витісняти метотрексат з точок зв’язув= ання з білками плазми крові і погіршувати нирковий транспорт метотрексату, підвищуючи таким чином концентрацію вільного метотрексату і посилюючи його = дію.

Котримоксазол може впливати на потребу в пероральних антидіабетичних засобах.<= /span>

Подібно до інших антибіотиків, Бісептол може знижувати ефективність пероральних контрацептивів. Тому пацієнткам необхідно радити вживати додаткових протизаплідних заходів під час лікування Бісептолом.

При одночасному прийомі індометацину та котримоксазолу може підвищуватися рівень сульфаметоксазолу в крові.

У пацієнтів літнього віку, які одночасно приймали деякі діуретики, переважно тіазидного ряду, спостерігалася підвищена частота випадків тромбоцитопенії з пурпурою.

Повідомлялося, що котримоксазол може подовжувати протромбіновий час у пацієнтів, які прийм= ають антикогулянт варфарин (cульфаметоксазол може витісняти варфарин із зʼєднання з альбумінами= плазми). На цю взаємодію слід зважати при застосуванні Бісептолу у пацієнтів, які вже приймають антикоагулянти. У таких випадках необхідно регулярно перевіряти протромбіновий час = і контролювати час згортання крові у пацієнтів.

У пацієнтів, які приймали котримоксазол та циклоспорин після трансплантації нирки, спостерігалось оборотне погіршення функції нирок, визначене за підвищенням рівнів сироваткового креатиніну. Вважається, що ця взаємодія зумовлена триметопримом.

Повідомлялося про випадки панцитопенії у пацієнтів, які приймали комбінацію триметоприму = та метотрексату (див. розділ «Особливості застосування»). Триметоприму притама= нна низька афінність до людської дигідрофолатредуктази, при цьому він здатний потенціювати побічну дію метотрексату, що призводить до небажаної гематологічної взаємодії з метотрексатом, зокрема при наявності інших факто= рів ризику, таких як літній вік, гіпоальбумінемія, порушення функції нирок та зменшення резерву кісткового мозку. Ці небажані побічні реакції можуть виникати, зокрема, при застосуванні високих доз метотрексату.

Таким пацієнтам необхідно призначати фолієву кислоту або фолінат кальцію, щоб протидіяти впливу на гемопоез (невідкладне лікування).

Окремі повідомлення свідчать, що у пацієнтів, які приймають піриметамінвмісні препарати з метою профілактики малярії у дозах, що перевищують 25 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>мг піримет= аміну на тиждень, при одночасному прийомі котримоксазолу може розвиватися мегалоблас= тна анемія.

Повідомлялося про випадки токсичного делірію після одночасного прийому Бісептолу та амантадину.

Існує підтвердження того, що триметоприм може взаємодіяти з дофетилідом за рахунок гальмування ниркової транспортної системи. При одночасному прийомі триметоп= риму в дозі 160 мг у комбінації з сульфаметоксазолом у дозі 800 мг 2 рази на добу та дофетилідом у дозі 500 мкг 2 рази на добу протягом 4 днів спостерігалося збільшення площі під кривою «концентрація – час» (AUC) дофетиліду на 103&nb= sp;% і максимальної плазмової концентрації (C_max) на 93 %. Дофет= илід може спричиняти серйозні шлуночкові аритмії, асоційовані з подовженням інтервалу QT, у тому числі двонаправлену шлуночкову тахікардію (піруетного типу), що прямо залежать від плазмової концентрації дофетиліду. Одночасний прийом дофетиліду і триметоприму протипоказаний.

Слід дотримуватися о= бережності, якщо пацієнт приймає інші препарати, які можуть спричинити гіперкаліємію.

Також, одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу (котримоксазолу) і спіронолакто= ну може призвести до клінічно значущої гіперкаліємії.=

Одночасне застосування з котримоксазолом може збільшити системну експозицію лікарських засобів, які метаболізуються в основному за допомогою CYP2C8, зокрема паклітакселу, aміодарону, дапсону, репаглініду, розиглітазону і піоглітазон= у.

Паклітаксел і аміодарон мають вузький терапевтичний індекс. Якщо пацієнт отримує паклітак= сел або аміодарон, слід розглянути питання про призначення альтернативного антибіотика.

І дапсон, і котримоксазол можуть спричинити метгемоглобінурію. За пацієнтами, які отрим= ують дапсон у комбінації з котримоксазолом, слід спостерігати на предмет метгемоглобінурії. По можливості слід призначити альтернативні методи лікування.

Вплив на лабораторні показники.

Бісептол, а саме триметоприм, що в= ходить до його складу, може вплинути на результати визначення концентрації метотре= ксату в сироватці крові, проведеного методом конкурентного зв’язування з білками = із застосуванням бактеріальної дигідрофолатредуктази як ліганду. Однак при визначенні метотрексату радіоімунним методом інтерференції не виникає.

Бісептол може змі= нювати реакцію визначення креатиніну за допомогою лужного пікрату за методом Яффе (підвищує рівень креатиніну приблизно на 10 %). Функціональні порушення канальце= вої секреції креатиніну можуть давати хибне зниження рівня кліренсу креатиніну.=

Призначення котримоксазолу<= /span> в дозі 160 мг триметопри= му і 800 мг сульфаметоксазолу викликає підвищення експозиції лам= івудину на 40 % (з приводу <= span class=3Dhps>триметоприму). Ламівудин не впливає на фармакокінетику <= span class=3Dhps>триметоприму і сульфаметоксазолу.

= Особливості застосування.=

Бісептол с= лід з обережністю застосовувати пацієнтам з алергією в анамнезі або бронхіальною астмою.

Залежно від дози та тривалості лікування можливе підвищення ризику тяжких побічних реакцій у пацієнтів літнього віку, пацієнтів з ускладненими станами, такими= як порушення функції печінки та/або нирок, а також у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські засоби. Хоча й зрідка, повідомлялося про летальні наслідки у зв’язку з побічними реакціями, а саме зі стійкими патологічними змінами клітинного складу крові (дискразією), синдромом Стівенса – Джонсона, токсичним епідермальним некролізом (синдромом Лайєлла) та блискавичним некр= озом печінки.

Після застосування сульфаметоксазо= лу спостерігалися прояви небезпечних для життя реакцій (синдрому Стівенса – Дж= онсона і токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)). Слід повідомити пацієнта про озн= аки і симптоми ураженнях шкірних покривів і необхідності ретельного спостережен= ня за даною реакцією. Найбільший ризик розвитку змін з боку шкіри, пов’язаних = із синдромом Стівенса – Джонсона та токсичного епідермального некролізу виявляється протягом перших тижнів лікування препаратом.<= /p>
Якщо зʼявляться шкірні симпто= ми синдрому Стівенcа – Джонсона або токсичного епідермального некролізу (наприклад, шкірні пухирчасті висипання або енантеми), слід припинити застосування сульфаметоксазолу.

Найкращі результати лікування при = появі синдрому Стівенcа – Джонсона та токсичного епідермального некролізу досягаю= ться в разі їхньої ранньої діагностики і негайного припинення прийому підозрюван= ого продукту. Рання діагностика пов’язана з кращим прогнозом.=

Якщо у пацієнта діагностовано синдром Стівенcа – Джонсона або токсичного епідермального некролізу не можна повторно приймати сульфаметоксазол.

Описані рідкі випадки небезпечних для життя ускладнень, пов’язаних із застосуванням сульфаніламідів, в тому ж числі: синдром Стівенса – Джонсона, ТЕН, гострий некроз печінки, агранулоцитоз, мегалобластна анемія та інші ураження кісткового мозку, а також підвищена чутливість зі сторони дихальних шляхів.

Окрім виняткових випадків, Бісептол не слід призначати пацієнтам із серйозними стійкими змінами клітинного складу крові. Час від часу препарат призначали пацієнтам, які отримували цитотоксичні засоби для лікування лейкемії, при ц= ьому не спостерігалось ознак ніяких побічних ефектів з боку кісткового мозку чи периферичної крові.

Зважаючи на ймовірність гемолізу, Бісептол не слід призначати пацієнтам з деякими гемоглобінопатіями (Hb-Цюрих, Hb-Кельн), за винятком випадків крайньої необхідності і тільки у мінімальних дозах.

Лікування слід негайно припинити при першій появі шкірних висипів або будь-яких інших серйозних побічних реакцій.

Щоб звести до мінімуму ризик побічних реакцій, тривалість лікування Бісептолом повинна бути якомога меншою, зокрема у пацієнтів літнього віку. При порушен= ні функції нирок дозування потрібно коригувати відповідно до інструкцій з дозування, викладених у розділі «Спосіб застосування та дози».

У хворих на СНІД<= /span>, які отримували котримоксазол для лікування інфекції, спричин= еної Pneumocystis jiroveci, побічні реакції, такі як висип, гарячка, лейкопенія, збільшення<= /span> рівня сироваткових амінотрансфераз, гіпокаліємія та гіпонатріємія, = зустрічаються частіше.

Тяжка стійка діарея під час або після лікування може вказувати на псевдомембраноз= ний коліт, що вимагає невідкладного лікування. У таких випадках необхідно припи= нити прийом Бісептолу і розпочати відповідні діагностичні та лікувальні заходи (наприклад, призначити ванкоміцин по 250 мг 4 рази на добу перорально). Антиперистальтичні препарати у таких випадках протипоказані.

Якщо Бісептол приймають протягом тривалого періоду часу (довше 14 днів), необхід= ний регулярний загальний аналіз крові. Слід розглянути призначення фолієвої кис= лоти протягом лікування, проте слід врахувати можливий вплив на антибактеріальну ефективність.

В рідких випадках, зазвичай у виснажених хворих, при застосуванні сульфанілам= ідів спостерігалися кристали в сечі.

Під час тривалого лікування необхідно здійснювати моніторинг функції нирок та сечовидільної системи, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Щоб запобігти розвитку кристалурії на тлі лікування, слід забезпечити достатнє вживання рідини та діурез.

Наявність кристалів у свіжій сечі відмічалося рідко, але спостерігалися в охолодженій сечі пацієнтів у період лікування. У пацієнтів з гіпоальбумінурією ризик утворення кристалів може підвищуватися.

Оскільки Бісептол, подібно до інших антибіотиків, може зменшувати ефект пероральних контрацептивів, пацієнткам необхідно радити вживати додаткових протизаплідн= их заходів під час лікування Бісептолом.

Тривале лі= кування Бісептолом може призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів та грибів. У випадку суперінфекції необхідно негайно розпочати відповідне лікування.

При лікуванні пацієнтів із порфірією або порушенням функції щитовидної залози необхідна обережність.

У пацієнтів літнього віку або пацієнтів із порушенням функції нирок можуть спостерігатися зміни з боку крові, що вказують на дефіцит фолієвої кислоти. Вони зникають після призначення фолієвої кислоти.

Необхідна обережність при лікуванні пацієнтів із додатковими факторами ризику розвитку дефіциту фолієвої кислоти, якими є, наприклад, лікування фенітоїном або інш= ими антагоністами фолієвої кислоти та недостатнє харчування.<= /p>
Повідомлялося про випадки панцитопенії у пацієнтів, які приймали комбінацію триметоприму = та метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

Встановлено, що триметоприму властива побічна дія на метаболізм фенілаланіну. Однак це не стосується пацієнтів із фенілкетонурією, які дотримуються відповідної дієти= .

Особи з «повільним ацетилюванням» мають підвищений ризик реакцій ідіосинкразії на сульфаніламіди.

У пацієнтів із ризиком гіперкаліємії та гіпонатріємії виправданий ретельний контроль калію та натрію у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, я= кі спричиняють гіперкаліємію, і спіронолактону може призвести до тяжкої гіперкаліємії.

Слід уникати застосування пацієнта= м з ризиком чи підозрою розвитку порфірії. Застосування триметоприму та сульфаметоксазолу було повʼязане із загостренням порфірії.<= /span>

Респіраторна токсичн= ість

Під час лікування сульфаметоксазолом/триметопримом повідомлялося про ду= же рідкісні важкі випадки респіраторної токсичності, що іноді переростала у гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Легеневі прояви, такі як каше= ль, лихоманка та задишка в поєднанні з рентгенологічними ознаками легеневих інфільтратів, і погіршення легеневої функції можуть бути попередніми ознака= ми ГРДС. За таких обставин застосування сульфаметоксазолу/триметоприму слід припинити та призначити відповідне лікування.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

Дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу у пацієнтів, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ) – це синдром патологічної імунної активації, що загрожує життю і характеризується клінічними ознаками та симптомами надмірного системного запалення (наприклад, лихоманка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий ріве= нь феритину в сироватці крові, цитопенія та гемофагоцитоз). Пацієнтів, у яких розвиваються ранні прояви патологічної імунної активації, слід негайно обстежити. Якщо встановлено діагноз гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, лікування сульфаметоксазолом/триметопримом слід припинити.

Оскільки до складу допоміжних речовин входить мальтит рідкий, то пацієнтам із рідкіс= ною спадковою непереносимістю фруктози не слід приймати цей лікарський засіб. М= альтит рідкий може чинити м&= #700;яку проносну дію.

Лікарський засіб місти= ть метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, тому може спричинити алергічні реакції (можливо уповільнені).

Лікарський засіб місти= ть поліетиленгліколю (макроголу) гідроксистеарат, тому може спричинити головний біль, подразненн= я шлунково кишкового тракту та діарею.

У 5 мл цього ліка= рського засобу міститься 38 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.

Триметоприм і сульфаметоксазол проникають через плацентарний бар’єр, їх безпека у вагіт= них жінок не встановлена.

Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти, а у ході досліджень на тваринах високі дози котримоксазолу спричинювали вади розвитку. Контрольні клінічні дослідження виявили можливий звʼязок між застосуванням антагоністів фолієвої кисло= ти та вродженими вадами розвитку у людини, тому не рекомендується призначати лікарський засіб у період вагітності, особливо у першому триместрі , крім випадків коли очікувана користь для матері переважає ризик для плоду. Якщо лікарський засіб призначають під час вагітності, слід розглянути можливість= призначення фолієвої кислоти.

Застосування у третьому триместрі вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»= ).

Сульфаметоксазол конкурує з білірубіном за зв’язки з альбумінами плазми крові, внаслідок чого значна кількість лікарського засобу проникає крізь плацентарний бар’єр та зберігається у крові новонародженого протягом декількох днів. Внаслідок цьо= го можливий розвиток та загострення гіпербілірубінемії та пов’язаної з нею яде= рної жовтяниці, якщо лікарський засіб застосовували матері за декілька днів до п= ологів. Даний теоретичний ризик має особливе значення у новонародженних з підвищенн= им ризиком гіпербілірубінемії, тобто у недоношених дітей або дічей з дефіцитом глюкозо-6фосфатдегідрогенази.

Годування груддю.

Оскільки триметоприм і сульфаметоксазол проникають у грудне молоко, годування груддю= під час прийому Бісептолу не рекомендується. Якщо необхідне застосування лікарського засобу, годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бісептол зазвичай не чинить безпосереднього впливу на здатність керувати транспортни= ми засобами або працювати з іншими механізмами. Однак існує ймовірність виникн= ення небажаних ефектів з боку нервової системи та психіки, що можуть впливати на= цю здатність, у деяких випадках – значною мірою (див. розділ «Побічні реакції»= ).

Спосіб застосування та дози.

Бісептол с= лід приймати кожні 12 годин. Бісептол найкраще застосовувати після їди з достатньою кількістю рідини. При гострих інфекціях Бісептол слід призначати= на термін не менше 5 днів.

Препарат застосов= увати перорально.

Перед застосуванн= ям збовтувати до отримання однорідної суспензії.

5 мл суспензії містять 200 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>мг сульфаметоксаз= олу і 40 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>мг триметоприму.<= o:p>

До флакона додаєт= ься мірка з поділками.

Діти і підлітки<= /span>

2–5 місяців – 2,5 мл (вранці та ввечері) з інтервалом 12 годин;

6 місяців – 5 років – 5 мл двічі на добу з інтервалом 12 = ;годин;

6–12 років – 10 мл двічі на добу з інтервалом 12 годин;<= /o:p>

Понад 12 років – 20 мл двічі на добу з інтервалом 12 год= ин.

Режим дозування приблизно відповід= ає добовій дозі в 6 мг тримето= приму і 30 мг сульфаметоксазолу н= а 1 кг маси тіла. При тяжких інфекція= х дози можна збільшити на 50 %.

= Дорослі

Приймати п= о 20 мл суспензії кожні 12 годин.

Мінімальна= доза для дорослих та підлітків віком від 12 років, а також при довготривало= му лікуванні (довше 14 днів) – 10 мл суспензії кожні 12 годин.

В особливо= складних випадках інфекції – 30 мл суспензії кожні 12 годин.

= Дозування в особливих випадках.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci.<= /o:p>

Рекомендов= ана доза становить до 20 мг триметоприму і до 100 мг сульфаметоксазолу на 1 кг маси тіла на добу, поділені на рівні дози для прийому кожні 6 годин протягом 14 днів.

Максимальн= у дозу залежно від маси тіла хворого визначають за таблицею:

= ;

Маса тіл= а, кг

Дози для= прийому кожні 6 годин

8

5= мл<= /o:p>

16<= /o:p>

10 мл<= /o:p>

24<= /o:p>

15 мл<= /o:p>

32<= /o:p>

20 мл<= /o:p>

40<= /o:p>

25 мл<= /o:p>

48<= /o:p>

30 мл<= /o:p>

64<= /o:p>

40 мл<= /o:p>

80<= /o:p>

50 мл<= /o:p>

= ;

Для профіл= актики пневмонії, спричиненої Pneumocystis= jiroveci, дорослим слід призначати 800 мг сульфаметоксазолу та 160 мг триметоприму. Діт= ям рекомендується доза триметоприму 150 мг/м²/добу і сульфаметоксазолу 750 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>мг/м²⁼/добу, яку застосовують за 2 рівні прийоми протягом 3 днів поспіль.

Сумарна до= бова доза не повинна перевищувати 320 мг триметоприму і 1600 мг сульфаметоксазолу= . При цьому можна дотримуватися таких рекомендацій:

= ;

Площа по= верхні тіла, м²

Дози для= прийому кожні 12 годин

0,26

2,5 мл<= /o:p>

0,53

5= мл<= /o:p>

1,06

10 мл<= /o:p>

Дозування для хворих із порушенням функції нирок.

Кліренс креатиніну

Рекоменд= ований режим дозування

> 30 мл/хв

15–30 мл/хв

< 15 мл/хв

Звичайна= доза

Половина звичайної дози

Застосов= увати Бісептол не рекомендується

Пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі.

Якщо Бісептол показаний пацієнтам на гемодіалізі, його слід приймати перший раз у стандартній дозі, потім половину або третину стандартної дози кожні 24–48 годин. Необхідно забезпечити моніторинг концентрації препарату у сироватці крові і відповідну корекцію дози.

=

Діти.

Препарат м= ожна застосовувати дітям від 2 місяців.

Бісептол не можна призначати недоношеним дітям, а також новонародженим протягом перш= их 2 місяців життя з огляду на підвищений ризик ядерної жовтяниці (білірубінової енцефалопатії).

=

= Передозування.<= /b>

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, коліки, головний біль, вертиго, запаморочення, сонливість, втрата свідомості, сплутаність свідомості, гарячка, інтелектуальні і зорові розлади, жовтяниця, зміни складу крові, у тяжких випадках – кристалурія, гематурія і анурія.

Симптоми хронічного передозування: пригнічення кровотворення (тромбоцитопенія, лейк= опенія, мегалобластна анемія), а також інші патологічні зміни картини крові внаслід= ок недостатності фолієвої кислоти.

Лікування (залежно від симптоматики): промивання шлунка, застосування лікарських засобів, що спричиняють блювання, посилення ниркової екскреції шляхом форсованого діурезу (підлужування сечі сприяє виведенню сульфаметоксазолу), гемодіаліз (перитонеальний діаліз неефективний). Необхі= дно контролювати картину крові та рівень електролітів. При виражених патологічн= их змінах картини крові або жовтяниці призначають специфічне лікування. Для усунення впливу триметоприму на кровотворення можна призначити фолінат каль= цію у дозі
3–6 мг внутрішньом’язово протягом 5–7 днів.

=

Побічні реакції.

Основними побічними реакціями є шкірні реакції та легкі шлунково-кишкові розлади, що спостерігаються на тлі лікування приблизно у 5 % випадків.<= /span>

Інфекції та паразитар= ні захворювання: грибкові інфекції, а саме кандидоз.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, агранулоцитоз, анемія (мегалобластна, імуногемолітична, апластична), метгемоглобінемія, панцитопенія, нейтропенія, поліцитемія, гемоліз<= /span> у пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фомфатдегідроген= ази. Найчастіше виявлені зміни з боку крові були легкими, безсимптомними та оборотними після припинення прийому препарату.

З боку імунної систем= и: алергічні реакції, а саме гарячка, медикаментозна лихоманка, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, анафілактоїдні реакції та сироваткова хвороба, вузликовий періартеріїт, алергічний васкуліт, алергічний міокардит, ексфоліативний дерматит, системний червоний вовчак, реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речо= вин та харчування: підвищення рівня калію у сироватці крові – у значної частини пацієнтів з пневмонією, спричиненою Pne= umocystis jiroveci, високі дози триметоприму зумовлюють прогресу= юче, але оборотне підвищення концентрації калію у сироватці крові. У пацієнтів з порушенням обміну калію або нирковою недостатністю або у тих, хто приймає препарати, що індукують гіперкаліємію, триметоприм дуже часто може спричини= ти гіперкаліємію (у понад 60 % пацієнтів), навіть при застосуванні у рекомендованих дозах. У таких пацієнтів необхідно забезпечити ретельний моніторинг рівня калію.

Гіпонатріємія.

Гіпоглікемія у пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет, зазвичай розвивається в пе= рші кілька днів лікування. Особливий ризик мають пацієнти з порушенням функції нирок, захворюваннями печінки або недостатнім харчуванням, а також ті, хто приймає високі дози триметоприму-сульфаметоксазолу.

З боку психіки: галюцинац= ії, депресія, апатія, безсоння, підвищена втомлюваність, порушення сну. Делірій= та психоз, зокрема у пацієнтів літнього віку.

З боку нервової систе= ми: нейропатія= (у тому числі периферичний неврит та парестезії), увеїт. Асептичний менінгіт або менінгітоподібні симптоми, атаксія, судоми, вертиго, шум у вухах, головний біль, запаморочення.

З боку органів диханн= я: пневмоніт= з еозинофільною інфільтрацією, задишка, кашель, поверхневе дихання, легеневі інфільтрати. Кашель, поверхневе дихання, легеневі інфільтрати можуть бути ранніми показниками дихальної гіперчутливості, які дуже рідко мали летальний наслідок.<= /p>
З боку судинної системи: частота виникнення невідома – циркуляторний ш= ок.

З боку травного тракт= у: нудота (з блюванням або без), анорексія, стоматит, глосит, гінгівіт, діарея, псевдомембранозний ентероколіт, гострий панкреатит у тяжко хворих пацієнтів, гастрит, абдомінальний біль.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня трансаміназ та білірубіну, гепатит, холестаз, жовтяни= ця, некроз печінки, синдром зникнення жовчних протоків, фульмінантний гепатит, запалення паренхіми печінки.

З боку шкіри: = висипання.= Ці побічні ефекти у більшості випадків є легкими і швидко зникають після відмі= ни препарату.

Як і при прийомі інших лікарських засобів, що містять сульфаніламіди, дуже рідкісними побічними реакціями є мультиформна еритема, синдром Стівенса – Д= жонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), пурпура, пурпура Шенляй= на – Геноха, фоточутливість. Невідомо: Лікарський висип з еозинофілією та систем= ними симптомами (DRESS)

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок та ниркова недостатність, олігурія, анурія, інтерстиціальний нефрит, підвищений рівень азоту сечовини крові, підвищений рівень креатиніну сироватки крові, кристалурія. Сульфаніламіди, в тому числі Бісептол, можуть посилювати діурез, зокрема у пацієнтів з набряками, зумовленими захворюваннями серцево-судинної системи.=

Препарат містить метилпарагідроксибензоат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>216), які = можуть спричинити алергічні реакції (можливо відстрочені).

Небажані ефекти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів:

ВІЛ-інфіковані пацієнти з частими супутніми захворюваннями та їх лікуванням зазвичай отрим= ують тривалу профілактику або лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis j= iroveci, із застосуванням високих доз Бісептолу. Окрім невеликої кількості додаткових побічних ефектів, профіль побічних ефектів у таких пацієнтів є подібним до профілю у популяції пацієнтів, які не є ВІЛ-інфікованими. Однак деякі побіч= ні ефекти спостерігаються частіше (приблизно у 65 % пацієнтів) і часто є більш тяжкими, що зумовлює необхідність у перериванні курсу лікування Бісептолом у 20–25 % пацієнтів.

Зокрема, додатково або з вищою частотою спостерігалися нижчезазначені небажані реакц= ії:

З боку системи крові та лімфатичної системи: переважно нейтропен= ія, але також анемія, лейкопенія, гранулоцитопенія та тромбоцитопенія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи: гарячка, зазвичай у зв’язку зі шкірними висипами, алергічні реакції, такі як ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні реакції = та сироваткова хвороба, реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин та харчування: гіперкаліємія. У таких пацієнтів необхідно забезпечити ретельний моніторинг рівня калію у сироватці крові; гіпонатрієм= ія, гіпоглікемія.

З боку психіки порушення: гострий психоз.

З боку нервової системи: нейропатія (у тому ч= ислі периферичний неврит та парестезії), галюцинації, увеїт. Асептичний менінгіт= або менінгітоподібні симптоми, атаксія, судоми, тремор у спокої за типом хвороби Паркінсона, подеколи у поєднанні з апатією, судоми стоп та розмашиста хода, вертиго, шум у вухах.

З боку органів дихання: пневмоніт з еозиноф= ільною інфільтрацією.

З боку судинної системи: циркуляторний шок. Під час застосування сульфаметоксазолу + триметоприм= у повідомлялося про випадки циркуляторного шоку, що часто поєднувався з лихоманкою та відсутністю ефекту від стандартного лікування гіперчутливості, переважно в імунокомпрометованих пацієнтів.

З боку травного тракту: анорексія, нудота з блюванням або без, а також діарея, стоматит, глосит, панкреа= тит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печ= інкових ферментів/ трансаміназ, холестатична жовтяниця, тяжкий гепатит.

З боку шкі= ри: макуло-папульозні висипання, які швидко минають після відміни препарату, зазв= ичай зі свербежем, фоточутливість, мультиформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), пурпура Шенляйна – Геноха. Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Св= іта).

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, азотемія, підвищення р= івня креатиніну у сироватці крові, кристалурія, сульфаніламіди, в тому числі Бісептол, можуть посилювати діурез, зокрема у пацієнтів із набряками, зумовленими захворюваннями серцево-судинної системи.

Побічні реакції, повʼязані з інфекцією= Pneumocystis jioverci (P.cairnii), що спричиняє пневмоцистну пневмонію (ПЦП): важкі реакції підвищ= еної чутливості, шкірні висипання, лихоманка, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня печінкових трансаміназ, рабдоміоліз, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперкаліємія.

При застос= уванні високих доз в терапії ПЦП спостерігалися тяжкі реакції підвищеної чутливост= і, що вимагало припинення прийому препарату. При проявленні ознак пригнічення функції кісткового мозку, пацієнту слід призначити коригування нестачі фола= ту кальцію
(5–10 мг/день).=

Важкі реак= ції підвищеної чутливості спостерігалися у пацієнтів з ПЦП, яким повторно призначалося лікування триметопримом і сульфаметоксазолом після перерви у декілька днів.

Рабдоміоліз спостерігали у ВІЛ-позитивних пацієнтів, що приймають котримоксазол з профілактичною метою або для лікування ПЦП.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання= .

Зберігати в оригінальній уп= аковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місц= і.

Після відкриття флакон зберігати з= щільно закритою кришкою протягом 8 місяців.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

=

= Упаковка.

Флакони з темного скла по 80 мл з поліетиленовою кришкою, яка закручується.

По 1 флакону з дозатором (мірка з поділками) в картонній коробці.=

= Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Фармацевтичний завод “ПОЛЬФАРМА” С.А. /

Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Відділ Медана в Сєрадзі, вул. Владислава= Локєтка 10, 98-200 Сєрадз, Польща / =

Medana Bran= ch in Sieradz, 10, Wladyslawa Lokietka Str., 98-200 Sieradz, Pola= nd

	Метод дисків, діаметр зони пригнічення росту (мм)	Метод розведення,** МІК (мг/мл) ТМ + СМЗ
Чутливі<= o:p>	³ 16=	£ 2 + £ 38=
Частково= чутливі	11–15	4 + 76
Стійкі	£ 10=	³ 8 + ³ 152

Маса тіл= а, кг	Дози для= прийому кожні 6 годин
8	5= мл<= /o:p>
16<= /o:p>	10 мл<= /o:p>
24<= /o:p>	15 мл<= /o:p>
32<= /o:p>	20 мл<= /o:p>
40<= /o:p>	25 мл<= /o:p>
48<= /o:p>	30 мл<= /o:p>
64<= /o:p>	40 мл<= /o:p>
80<= /o:p>	50 мл<= /o:p>

Площа по= верхні тіла, м²	Дози для= прийому кожні 12 годин
0,26	2,5 мл<= /o:p>
0,53	5= мл<= /o:p>
1,06	10 мл<= /o:p>