для медичного застосування лікарського засобу

ЕФАВІРЕНЗ/ЕМТРИЦИТАБІН/ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИ= ЛУ ФУМАРАТ

(EFAVIRENZ/<= /b>EMT= RICITABINE/<= /b>TEN= OFOVIR DIS= OPROXIL FUM= ARATE)

Склад:

діючі речовини: ефавіре= нз, емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка містить ефавірензу 600 мг, емтрицитаб= іну 200 мг, тенофовіру дизопро= ксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: целюло= за мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсул= ьфат; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; суміш для плівкового покриття = Opadry II Blue (85F30602) (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, титану діоксид, тальк, FD & C Blue #2 (індигокарміновий алюмінієвий лак).

Лікарська форма. = Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, двоопуклі, вкр= иті плівковою оболонкою синього кольору, з тисненням «ТЕЕ» на одній із сторін.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренз – це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ)=    ВІЛ-1. Ефавіренз неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою звор= отну транскриптазу ВІЛ-2 або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворен= ням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що і емтрицитаб= ін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітин= ах. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і = іn vіvo.<= /p>
Антивірусна активність іn vіt= ro. Ефавіренз показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C,= D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і = G ВІЛ-1. Тенофовір проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn = vіtro з вивчення антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавірензу і емтрицитабіну, ефавірензу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність. Резистентність до ефавіренз= у може визначатися іn vіtro і проявлят= ися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1,= у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N – найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів з рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавірензу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 1= 01, 108, 138, 188, 190 = або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавірензу, неві= рапіну і делавідрину іn vіtro показали= , що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ. <= /o:p>

Можлива перехресна резистентність між ефавірензом і НІЗТ низька, оскіль= ки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми ді= ї. Можлива перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 і= нфікованих пацієнтів у зв’язку з заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або з заміщенням К65R у зворотній транскриптазі = при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитаб= іну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутаціями M18= 4V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бу= ти селективною для абакавіру або диданозину і призводити до зниження чутливост= і до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. = Тенофовіру дизопроксил фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R ві= русу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавірензу. <= /p>
У пацієнтів з ВІЛ-1 з мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщен= ня у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати)<= /span>. На даний час дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ефавіре= нз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) з участю паці= єнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавірензу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренз + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату з 96 до 144 тижня), проводи= лося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів з підтвердженими рівнями РНК ВІЛ >&n= bsp;400 копій/мл на 144 тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На       144-му тижні:

- Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренз + емтрицитабін + тенофовір дизопрок= сил фумарат, і у 10 із 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі = ефавіренз + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат та ламівудин/зидовудин).

- Жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R.

Генотипна резистентність до ефавірензу, переважно мутація К103N, виника= ла у 13 із 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренз + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 21 із 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренз + ламівудин/зидовудин.

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати стосовно інформації про in vivo резистентність.=

Пацієнт= и з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід стосовно пацієнті= в з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофо= віру дизопроксил фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log₁₀ зниження або зниження на 4 – 5 log₁₀ відповідно).

Фармакокінетика.

Для визначення фармакокінетики ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату використовували їх індивідуальні форми випуску, що окр= емо застосовували       ВІЛ-інфікованим пацієнтам. Біоеквівалентність 1 таблетки (вкритої оболонкою) Ефавіренз= /Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат та 1 таблетки (вкритої оболонкою; 600 мг) еф= авірензу плюс 1 тверда капсула (200 мг) емтрицитабіну плюс 1 таблетка (вкритої оболонкою; 245 мг) тенофовіру дизопроксилу (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксил фумарату) була підтверджена при застосуванні разової дози натще у здорових добровольців у дослідженні GS-US-177-010. <= /span>

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавірензу у плазмі крові досягається через 5 годи= н, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У         35 пацієнтів, що одержували ефаві= ренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна максимальна концентрація (Cmax) стано= вила 12,9 ± 3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а значення Cmіn у рівноважному стані становило 5,6 ± 3,2 мкмоль (57 %), значення AUC досягало 184 ± 73 мкмоль•год (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням максимальних концентраці= й у плазмі крові через 1-2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів пока= зник Cmax рівноважного стану становив 1,8 ± 0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник Cmіn рівноважного стану становив 0,09 ±           0,07 мкг/мл (80 %) і значення A= UC становило 10,0 ± 3,1 мкг•год/м= л (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксил фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще, максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення Cmax і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296 ± 90 нг/мл (30 %) і 2 287 ±                685 нг•год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біодоступність тенофов= іру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила прибли= зно 25 %.

Вплив п= рийому їжі. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавірензу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. = Очікується, що експозиція тенофовіру (AUC) б= уде приблизно на 30 % нижчою після прийому препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тен= офовіру дизопроксилу фумарат на порожній шлунок, ніж при індивідуальному прийомі тенофовіру дизопроксил фумарату під час їди.

Розподі= л. Ефаві= ренз активно зв’язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицита= бін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентр= ації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі до плазмової концентрації становить приблизно 4,0.

Іn vіtro зв’язування тенофовіру з біл= ками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно <0,7 % і 7,2= % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01 – 25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 8= 00 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Виведення. Ефавіренз має відносно довг= ий період напіввиведення – мінімально 52 години після прийому разової дози і 4= 0-55 годин після багатократного застосування. Приблизно 14-34 % дози радіоактивно міченого ефавірензу виводиться з сечею, і менше 1 % дози виводиться ра= зом із сечею як незмінений ефавіренз.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно       10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками, з майже повним виведенням дози з сечею (приблизно 86 %) і калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться з сечею у вигляді = трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно            12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транс= портною системою, причому приблизно 70-80 % дози виводиться з сечею у незмінен= ому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру станов= ить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість акти= вної тубулярної секреції у виведенні тенофовіру.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат є фіксованою комбінацією для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих і підлітків віком від 10 років та з масою тіла не менше 35 кг.

Слід розглянути офіційні інструкції щодо лікування ВІЛ-інфекції, наприк= лад рекомендації ВООЗ: (http://www.who.= int<= /span>/hiv/= pub<= /span>/arv/= arv<= /span>-2016/en/).

Протипоказання.

- Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміж= ної речовини, що входить до складу препарату.

- Поруше= ння функції печінки тяжкого ступеня тяжкості (клас С за Чайлдом-П’ю-Туркоттом).=

- Одночасне застосування з терфенадіном, астемізо= лом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавірензу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних та/= або побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, аритмії серця, пролонгова= ної седації або пригнічення дихання).

- Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіре= нз значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові. Оскільки Ефавіренз/Емтрици= табін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат є комбінованим препаратом з фіксованою дозою компонент= ів, коригування дози ефавірензу неможливе.

- Одночасне застосування з рослинними препаратами= , що містять звіробій (= Hypericum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрацій у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавірензу.<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії стосовно Ефавірензу

Дослідження взаємодій препарату Ефавіренз/Емтри= цитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат з іншими препаратами не проводили. Оскільки до складу препарату входять ефавіренз, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при індивідуальному застосуван= ні цих лікарських засобів. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводили= з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофо= віру дизопроксилу фумарат є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовин= и – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Ефавіренз/Емтриц= итабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавір= енз, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози, наприклад, при застосув= анні з рифампіцином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Через аналогічн= ість емтрицитабіну препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумар= ат не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, наприклад, ламівудин. Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом або препаратами, що містять тенофовіру алафенамід.<= /span>

Ефавіренз виводиться через метаболізм печінки, переважно каталізується генетично поліморфічним цитохромом (CYP) 450 ізофор= мою CYP2B6, але також і CYP3A. Тому препарати, що змінюють активність CYP2B6 або CYP3A, можуть змінити концентрацію Ефавірензу у плазмі крові.

Ефавіренз in vivo = індукує= CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати ниж= чі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавірензом. Ефа= віренз може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9; також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований. <= /span>

Експозиція ефавірензу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад, ритонавіром) або їжею (наприклад, грейпфрутовий сік), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. = Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавірен= цу в плазмі крові. Трав’яні суміші або препарати (наприклад, екстракт гінкго біл= оба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть привести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавірензом. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»= ). Одночасне застосування екстракту гінгко білоба не рекомендоване (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Ефавіренз протипоказано одночасно застосовувати з терфенадіном, астемізо= лом, цизапридом, пімозидом, бепридилом або похідними алкалоїдами ріжків, = оскільки це може спричинити зміну концентрації цих препаратів у плазмі крові (див. розділ «Протип= оказання»).

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату та інших лікарських засобів= .

Взаємод= ії стосовно Емтрицитабіну

In vitro емтрицитабін не інгібує метаболізм, опосередкований будь-яким із наступних ізотопів CYP450 людини: 1А2, 2А6, 2В= 6, 2С9, 2С19, 2Д6 та 3А4, і не інгібує ферментативну глюкуронізацію.

Не виявлено клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну з індинавіром, зидовудином, ставудин= ом, або фамцикловіром. Емтрицитабін переважно виводиться через клубочкову фільтрацію та активну канальцеву секрецію. За винятком фамцикловіру та тенофовіру дизопроксилу, результат одночасного введення емтрицитабіну з лікарськими засобами, які виводяться нирками, або іншими лікарськими засоба= ми, що впливають на функцію нирок, не оцінювався. Оск= ільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосува= ння Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад з цидофовіром), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно. <= /a>Немає ніякого клінічного досвіду або вірусологічного обґрунтування щодо одночасно= го введення емтрицитабіну та аналогів цитидину. Отже, препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат не слід застосовувати= в комбінації з ламівудином для лікування ВІЛ-інфекції (див розділ «Особливості застосування»).

Взаємод= ії стосовно Тенофовіру

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу = та діданозину не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування» та табл= ицю 1, зазначену нижче).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Препарати, що виводяться нирками. Оскіл= ьки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосува= ння Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкуру= ють за активну тубулярну секрецію (наприклад, цидофовір), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати призначення препарату Ефавіренз/Ем= трицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів. Деякі приклади включають (але не обмежуються) аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2 (див розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи, що такролімус може впливати на функ= цію нирок, рекомендується проводити ретельний моніторинг при їх одночасному застосуванні.

Інші взаємодії.

Взаємодії лікарських засобів описані на основі досліджень, що були проведені з ефавірензом, емтрицитабіном або тенофов= іру дизопроксилом як окремими препаратами або можливими взаємодіями лікарських засобів; ніяких досліджень щодо взаємодії лікарських засобів, використовуючи фіксовану комбінацію доз, проведено не було. Не слід вважати наступний перелік взаємодій вичерпним, але вважати його як ознаку тих лікарських засобів, де слід дотримуватися обережності (підвище= ння експозиції позначається як «<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New = Roman"; color:black;mso-fareast-language:RU;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-fa= mily: Symbol'>= », = зниженн= я експозиції як «<= /span>¯», без змін як «<= /span>«»).=

Таблиця 1. Взаємодії препарату Ефавіренз/Емтриц= итабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 600 мг/200 мг= /300 мг

Лікарські засоби

Взаємодія

Рекомендації стосовно одночасного застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарату=

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ

АНТИР= ЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ

Анало= ги нуклеозидів

Зидовудин

Ставудин

Абакавір

Взаємодія не очікується

Абакавір/тенофовіру дизопроксил

Не слід одночасно застосовувати абакавір та препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, оскільки очікується, що адитивний ефект абакавіру буде обмежений або відсутній.

Ламівудин/емтрицитабін=

Не слід одночасно застосовувати ламівудин та препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат через схожості емтрицитабіну та ламівудину, оскільки очікується відсутність адитивних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»).

Диданозин (400 мг один раз на добу)= /тенофовір= у дизопроксил=

Диданозин

AUC = 40-60 %

При одночас= ному застосуванн= і підвищується ризик виникн= ення побічних ефектів, асоційованих із диданозином, та знижується кількість C= D4 клітин.

Зниження дози диданозину до 250 мг при одночасному застосуванні з тенофовіром асоціювалося з повідомлен= нями про високі показники вірусологічної неефективності (у ході тестування декількох комбінацій).

Одночасне застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фума= рат та диданозину не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Невірапін<= /o:p>

Етравірин

Одночасне застосування не рекомендоване через адитивну токсичність та відсутність ефективності.

Інгібітори протеази= =

Фосампренавір/ритонавір

(700/100= мг 2= рази на добу)/ефавіренз

Клінічно значущих фармакокінетичних реакцій не спостерігалось

Корекція дози не потрібна.=

Саквінавір/ритонавір/=

ефавіренз=

Взаємодії не вивчались. Стосовно одночасного застосування Ефавірензу з низькими дозами ритонавіру= в комбінації з інгібітором протеази див. ритонавір вище.<= /span>

Недостат= ньо даних, щоб дати рекомендації щодо дозування саквінавіру з/без ритонавіром при застосуванні препарату Ефавіренз/ Емтрицит= абін/Тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Одночасне застосування саквінавіру з/без ритонавіру і препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендовано.

Індинавір/ефавіренз=

Індинавір

AUC ¯ <= /span>31 %,<= /span> =

Ctr= ough¯ <= /span>40 %

Недостатньо даних, щоб дати рекомендації дозування індинавіру при застосуванні препарату Ефавіренз/ Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, оскільки клінічне значення зниження концентрацій індинавіру не встановлено, магнітуду виявленої фармакокінетичної взаємодії слід брати до уваги, вибираючи схему лікуванн= я, в якій є препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат та індинавір.=

Індинавір/ритонавір (800/100 мг 2 рази на добу /ефавіренз

Індинавір

AUCss= ¯ 2= 5 %,<= /span> =

Ctr= ough ¯ 50 % <= /o:p>

Одночасне застосування з посиленим індинавіром рекомендується лише то= ді, коли можна контролювати концентра-цію індинавіру у= плазмі крові.

Ритонавір (500 мг 2 рази на добу)/ефавіренз=

Дослідження взаємодії показали помірне підвищення AUC як для ритонавіру, так і для е= фавірензу. =

Слід уникати одночасного застосу-вання з повноцінною дозою ритонавіру через низьку перено-симість. При застосуванні препарату Ефавіренз/ Емтрицит= абін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат з ни= зькими дозами ритонавіру слід пам’ятати про можливе зростання частоти ефавірензасоційованих побіч= них реакцій (з причини можливої фармакодинамічної взаємодії).

Лопінавір/ритонавір (капсули м’які або пероральний розчин)/ ефавіренз

Значне зниження експозиції= лопінавіру, при якому необхідна корекція дози лопінавіру/ритонавіру. При застосуванні комбінації з ефавіренз= ом і двома НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру (м’які капсули) 2 рази на добу призводить до подібн= их концентрацій лопінавіру у плазмі крові, як і застосування лопінавіру/ритонавіру (м’які капсули) 400/100 мг 2 рази на добу без ефавірензу (історичні дані)= .

Лопінавір Cmin ¯»= 40 %

Недостатньо даних, щоб дати рекомендації дозування лопінавіру/ ритона= віру при застосуванні= з препара= том Ефавіренз/Емтрицитабін /Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування лопінавіру/ ритонавіру з препаратом Ефавіренз/ Емтрицитабін/Тенофовіру дизопрок-силу фумарат не рекомендов= ано. =

Лопінавір/ритонавір таблет= ки (400/100 мг

2 рази на добу)/ефавіренз=

(500/125= мг 2 рази на добу)/ефавіренз=

Лопінавір/ритонавір

(400/100 мг = 2 рази на добу)/тенофовір дизопроксилу

<= /span>

Концентрації лопінаві-ру: поді= бні до концен-трацій п= ри застосуванні лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу без <= /span>ефавірензу.

Лопінавір/ритонавір: відсутність суттєвого впливу на показники ФК лопінавіру/ритона-віру.

Тенофовір:

AUC: 32 %=

Cmax: «<= /p>
Cmin: = 51 %

Атазанавір 400 мг/

ефавіренз=

Атазанавір (400 мг 2 рази на добу)/тенофовіру дизо-проксил<= /span>

Атазанавір

AUCss= ¯ 74 %,

Cmin ¯ 93 %=

Атазанавір:

AUC: ¯ 25 %=

C_max: ¯ 21 %=

C_min: ¯ 40 %=

Тенофовір:

AUC: 24 %

C_max: 14 %

C_min: 22 %

Одночасне застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат та послабленим атазанавіром не рекомендовано. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-fareast-language:RU'>=

Атазанавір/ритонавір/ тенофо= віру дизопроксил

(300мг <= /span>1 раз на добу/ <= /span>

100мг 1 раз на добу/ <= /span>

245мг 1 раз на добу) <= /span>

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренз (400 мг 1 раз на добу/ 100= мг 1 раз на добу/ <= /span>

600 мг 1 раз на добу; всі препарати застосовували-ся під ч= ас їжі)

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренз (400 мг 1 раз на добу/200 мг 1 раз на добу/ <= /span>

600 мг 1 раз на добу; всі препарати застосовували під час їжі)

&nb= sp;

Атазанавір

AUC: ¯ 25 % (від ¯ 42 до ¯ 3)

C_max: ¯ 28 % (від <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>¯50 до 5)

C_min: ¯ 26 % (від <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>¯46 до 10)

Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру з тенофовіром призво-дить до підвищення експозиції тенофовіру. Вищі концентрації тенофовіру можуть призводити до виникне-ння побічних реакцій, вклю= чаючи порушення функції нирок.

Атазанав= ір:

AUC: «* (від ¯9 % до 10 %)

C_max: 17 %* (від 8 до 27)

C_min: ¯ 42 %*(від ¯31 до ¯51)

Атазанавір:

AUC:«*/**

(від ¯10 % до 26 %)

C_max: «*/** (від ¯5 % до 26 %)

C_min: 12 %*/** (від <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>¯16 до 49)

(індукція CYP3A4)

*при порівнянні з      = 300 мг атазанавіру/    100 мг ритонавіру         1 раз на добу ввечері без <= /span>ефавірензу. Таке зниження C= _min атаза-навіру м= оже негативно впливати на ефек-тивність атазанавіру.

**виходя= чи з накопи-чених да= них.

Одночасне застосування атазанавіру/ ритонаві= ру та препарату Ефавіренз/ Емтрицит= абін/Тенофовіру дизопрок-силу фумарат= не рекомендовано.

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Типранавір= /ритонавір/ ефавіренз

Відсутні відповідні дані про взаємодію схвале-= ного до застосування типранавіру та Ефавірензу.

Слід уникати застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату = в комбінації з типранавіром/ ритонавіром.

Дарунавір/ритонавір (300/10= 0 мг 2 рази на добу)/ефавіренз (600 мг    1 раз на добу)

&nb= sp;

Дарунаві= р

AUC ¯13 % ,

Cmin: ¯ 31 %.

Ефавірен= з:

AUC 21 %,

Cmin 17 %

&nb= sp;

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофові= ру дизопроксилу фумарат у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може призвест= и до субоптимальних рівнів Cmin дарунавіру. Якщо препарат Ефавіренз/Емтрицитаб= ін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувати в комбінації= з дарунавіром/ ритонаві= ром, комбінацію дарунавіру/ ритонаві= ру слід застосовувати у дозі 600/10= 0 мг 2 рази на добу. Дарунавір/ритонавір слід застосову-вати з обережністю в комбінації з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат.<= /o:p>

Дарунавір/ритонавір (300/100= мг 2 рази на добу)/тенофовіру дизопроксил

&nb= sp;

Дарунаві= р:

відсутні= сть суттєвого впливу на показники ФК дарунавіру/рито-навіру.<= /span>

Тенофові= р:

AUC: 22 %

C_mi=
n: = 37 %

Може бути потрібним моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів з = основним системним захворюванням або захворюванням нирок, а також у пацієнтів, які застосовують нефрото-ксичні препарати.=

Дарунавір/ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не вивчалась. Взаємодія не очікується.

Антагоністи CCR5

Маравірок = (100 мг 2 рази на добу)/ефавіренз 600= мг 1 раз на добу

Маравірок

AUC: ¯ 45 %=

Cmax: ¯ 51 %=

Концентрації ефаві-рензу не визначали; впливу= не очікується.

Слід ознайомитися з короткою характеристикою лікарського засобу, що міс= тить маравірок.

Інгібітор перенесення ланцюга інтегразою

Ралтегравір (400 мг разова доза)/ефавіренз

Ралтегравір (400 мг 2 рази на добу)/тенофовіру дизопроксил

Ралтегравір

AUC ¯ 36 %=

Ралтегра= вір

AUC 49 %=

Cmax: 64 %=

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофові= ру дизопроксилу фумарат та ралтегравір можна застосовувати одночасно без корекції дозування.<= /span>

Засоби проти вірусу гепатиту В

Адефовіру дипівоксил/ тенофовіру дизопроксил

AUC: «=

C_max: «= =

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофові= ру дизопроксилу фумарат не слід одночасно застосовувати з адефовіру дипівоксилом, оскільки очікується, що адитивний ефект буде відсутній.

Ентекавір

(1 мг 1 раз на добу)

AUC: «=

C_max: «= =

Немає клінічно значущих фармакокіне-тичних взаємодій п= ри застосуванні препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофові= ру дизопроксилу фумарат разом з ентекавіром.

Засоби проти вірусу гепатиту С

= Боцепревір/ефавіренз=

(800 мг 3 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Боцепревір:

AUC: « 19 %*

Cmax: « 8 %=

Cmin: ¯ 44 %=

Ефавіренз:

AUC: « 20 %=

Cmax: «11 %=

Концентр= ації боцепревіру в плазмі зменшувалися при одночасному застосуванні з <= /span>ефавірензом. Клінічний відг= ук цього зазначеного зниження концентрацій боцепревіру не було визначено безпосередньо. Слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Особ= ливості застосу-вання»).<= /o:p>

Боцепревір= /емтрици= табін

Взаємодія не очікується

Боцепревір (800 мг 3 рази на добу)/тенофовіру дизо-проксил<= /span>

Взаємодія не спостерігається

Даклатасвір (60 = мг або   120 мг 1 раз на добу)/ ефавіренз

Даклатасвір

AUC*: ¯ 32 %=

C_max*: <= /span>¯ 17 %

C_min*: <= /span>¯ 59 %

індукція CYP3A4 ефавірензом *результа-ти на дозу 60 мг

Доза даклатасвіру повинна бути збільшена до 90 мг 1= раз на добу при одночасному застосуванні з препаратом Ефавірен= з/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Даклатасвір (60<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'> = мг)/ емтрицит= абін

Взаємодія не очікується

Даклатасвір (60<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'> = мг)/ тенофові= ру дизопроксил=

Взаємодія не спостерігається

Дасабувір

Див. нижче Омбітасвір/ Парітапревір/ ритонавір

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат протипоказано (див= . = розділ «Протипоказання= »).

Елбасвір/гразопревір       (50= мг/200 мг 1= раз на день) /= ефавіренз

Елбасвір

AUC ¯ 54 %=

C_max ¯ 45 %

C₂₄¯ 59 %

Гразопревір

AUC ¯ 83 %=

C_max ¯ 87 %

C₂₄¯ 69 %

Ефавіренз

AUC «=

C_max «<= /p>
C₂₄ «

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат протипоказано (див. = розділ «Протипоказання= »).

Елбасвір/гразопревір

(50 мг<= /span>= /200 мг 1= раз на день)/емтрици= табін

Взаємодія не спостерігається<= /span>

Елбасвір/гразопревір

(50 мг<= /span>= /200 мг 1= раз на день)/тенофов= іру дизопроксил=

Взаємодія не спостерігається<= /span>

Ледіпасвір/Софо= сбувір<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> (90 мг/400 <= /span>мг 1 раз на добу) + Ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг       1 раз на добу)

Ледіпасвір

AUC: ¯ 34 %=

Cmax: ¯ 34 %=

Cmin= : ¯ 34 %=

Софосб= увір

AUC: «=

Cmax: «=

GS-3310071

AUC: «=

Cmax: «=

Cmin: «

Ефавіренз

AUC: «=

C_max: «=

C_m_in: «=

Емтрицитабін

AUC: «=

C_max: «=

C_m_in: «=

Тенофовір

AUC: 98 %=

C_max: 79 %=

C_min: 163 = %

Корегування дози не рекомендується. Посилення експозиції тенофовіру призводить до <= /span>побічних реакцій, пов'язаних з тенофовіром дизопро= -ксилу, включаючи розлади у нирках. Слід ретельно контролювати фун= кцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Омбітасвір/Парітапревір/ ритонавір (з або без дасабувіру)/ Ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг

1 раз на добу)=

Одночасне застосування ефавірензу на основі курсу лікування з парітапревіром/ ритона-віром + дасабувіром призвело до підви-щення рівня АЛТ.

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарату протипоказано (див= . = розділ «Протипоказання= »).

Симепревір/Ефавірен= з

Симепревір

AUC: ¯ 71%

C_max: ¯ 51 %=

C_m_in=: ¯ 91 %=

Ефавіренз

AUC: «=

C_max: «<= /p>
C_m_in: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>«

Тенофовір

AUC: «=

C_max: «<= /p>
C_m_in: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>«

Емтрицитабін

Не вивчалось.

Взаємодія не спост= ері-= галась.

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарату протипоказано (див= . = розділ «Протипоказання= »).

Софосбувір (400 мг 1 раз на добу)/Ефавірен= з/ емтри-цитабін/тенофовіру дизо-проксил (600 мг/200 мг /245 мг 1 раз на добу)

Софосб= увір

AUC: «=

Cmax: ¯ 19 %=

GS<= span class=3D32>-33100= 71

AUC: «=

Cmax: ¯ 23 %=

Ефавіренз

AUC: «<= /p>
Cmax: «<= /p>
Cmin: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>«

Емтрицитабін

AUC: «=

Cmax: «<= /p>
Cmin: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>«

Тенофовір

AUC: «=

Cmax: 25 %=

Cmin= : «

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат можна одно-часно застосовувати з софосбувіром без коригування дози.

Софосбувір/велпатасвір (400 мг/1= 00 = мг)/ефавіренз= / емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (600 мг/    200 мг/245 мг 1 раз на добу)=

Софосб= увір

AUC: «=

Cmax: 20 %=

Велпатасвір

AUC: ¯ 53 %=

C_max: ¯ 47 %=

C_m_in=: ¯ 57 %=

Ефавіренз

AUC: «<= /p>
Cmax: «<= /p>
Cmin: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>«

Емтрицитабін

AUC: «=

Cmax: «<= /p>
Cmin: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>«

Тенофовір

AUC: = від 40 = до 80 %

C_max: від 40 до 80 %=

Очікується, що одночасне застосування Ефавіренз/Емтрицитабін/Тен= офовіру дизопроксилу фумарат з софосб= у-віром/ <= /span>велпатасвіром, зменшить кон-центрацію <= /span>велпатасвіру. Одночасне застосування з курсом лікування, що містить ефавіренз, не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИГРИБКОВІ ПРЕПАРАТИ

Кетоконазол (400 мг разова доза; ефавіренз 600 мг у рівноваж= ному стані)/ ефавіренз=

Кетоконазол

AUC ¯ 72 %=

Слід розглянути питання про альтернативне протигрибкове лікува= -ння або терапевтичний моніторинг препаратів = по можливості.

Ітраконазол (200 мг = 2 рази на добу)/ефавіренз=

Ітраконазол

AUC у рівноважному стані ¯39 %=

C_m_in=: ¯ 44 %=

Слід розглянути питання про альтернативне протигрибкове лікування або= терапевтичний моніторинг препаратів = по можливості.

Позаконазол (400 мг=          2 рази на добу/400 мг         1 раз на добу)/ефавіренз=

Позаконазол:

AUC ¯ 50 %

C_max: ¯ 45 %

Одночасного застосування п= озакона-золу та ефавірензу слід уникати.

Флуконазол (200 мг 1 раз на добу)/= ефавіренз

Немає значущої взаємодії.

Ворикона= зол (200 мг 2 рази на добу)/ефавіренз (600 мг)

Даних немає.

Одночасне застосування стандартних доз = ефавіренз= у та вориконазолу протипоказане.

Вориконазол (200 мг 2 рази на добу)/ефавіренз (400 мг)=

Вориконазол:

AUCss= : ¯ 77 %=

Ефавіренз:

AUCss= : 44 %

Зниження стандартної дози ефавіренз= у та вориконазолу призводить до суттєвих змін фармакокінетики обох лікарських препаратів,= і тому не повинно використовуватися= .

Вориконазол (400 мг 2 рази на добу)/ефавіренз (300 мг 1 раз на добу)=

Вориконазол

AUCss= : ¯ 7 %=

Ефавіренз

AUCss= : 17 %=

У порівнянні зі стан-дартними дозами во<= /span>-риконазолу та ефаві-рензу (200 мг 2 рази на добу і 600 мг 1 раз на добу, відповідно)<= o:p>

Якщо одночасне застосування вважається необхідним, то доза вориконазо= лу має бути 400 мг = 2 рази на добу, а доза е= фавірензу – 300 мг 1 раз на добу. Оскільки зниження дози ефавірензу для застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовір дизопроксилу фумарату неможливе, слід використовувати альтернативні препарати <= /span>ефавірензу, тенофовіру дизопроксилу та емтрицитабіну

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ/ПРОТИ= ТУБЕРКУЛЬОЗНІ=

Кларитро= міцин (500 мг     2 рази на добу)/ефавіренз=

Кларитроміцин <= /span>

AUC ¯ 39 %

Кларитроміцин <= /span>

14-гідроксиметаболіт:=

AUC: 34 %

Клінічне значення таких змін рівнів кларитроміцину у плазмі крові не відоме. При одночасному застосуванні препаратів у здорових добровольців, часто спостерігалось висипання. Можна розглянути питання про застосування альтернативного до кларитроміцину препарату (наприклад, азитроміцин).

Азитромі= цин (600 мг разова доза)/ефавіренз (400 мг 1 раз на добу)=

Клінічно значущих фармакокінетичних реакцій не спостерігалось

Коригування дози не потребується.

Рифампіцин (600 мг = 1 раз на добу, багаторазові дози)/ефавіренз=

Ефавіренз:

AUC: ¯ 26 %

Cmin: ¯ 32 %=

При застосуванні препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат з рифампі-цином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг додаткова доза ефавірензу 200 мг/добу (загалом 800 мг). При корекції дози слід враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну відповідь. Не рекомендовано коригувати дозу рифампіцину при застосуванні з препаратом Ефавіренз/ Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарату.=

Рифабутин (300 мг <= /span>1 раз на добу)/ефавіренз=

Рифабутин

AUCss= : ¯ 38 %

Добову д= озу рифабутин слід підвищи-ти на 50= % при застосуванні Ефаві-ренз/Емт= рицитабін/Тенофовіру дизо-проксилу фумарату.

ПРОТИМАЛЯРІЙНІ<= /span>=

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/ефавіренз=

(250/100 мг разова доза/ <= o:p>

600 мг 1 раз на добу)

Атоваквон і прогуанілу

гідрохлорид/емтрицитабін

Атоваквон:

AUC: ¯75 % (від ¯62 до ¯84)

Cmax: ¯44 % (від ¯20 до ¯61)

Прогуаніл:

AUC: ¯43 % (від ¯7 до ¯65)

Cmax: «=

Одночасне застосування атоваквону/ прогуані= лу з препаратом Ефавіренз/ Емтрицит= абін/Тенофовіру дизопрок-силу фумарату слід уникати= при можливості.

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/тенофовіру дизопроксил

Взаємодії не вивчалися.

Хлорохін

Мефлохін

Прогуа= ніл

Сульфадоксин

Піріметамін/= ефавіренз

Немає офіційних досліджень взаємодії. Взаємодія з лікарським засобом = та безпека при одночасному застосу-ванні з е= фавірензом не проводилась система-= тично; навряд чи є клінічно значущі = взає-= модії лікарських засобів з е= фавірензом на теоретичній основі

Амодіакін/Артесунат (600/250 мг 1 раз на добу)/ е= фавіренз

Вивчення взаємодії було припинено після того, як перші два суб'єкти розвинули безсимптом-не, але значне підвищення печінкових ферментів після триден-= ного курсу амодіакіну.

Амодіакіну AUC = 114 і 302<= /span> = % відповідно.

Можливо, підвищена печінко= ва токсичність. Слід уника<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>ти комбінації.

Хінін/ефавіренз

Немає офіційного до-слідження взаємоді= ї. Хінін широко метабо-лізується CYP3A. Одночасне застосуван-ня з е= фавірензом може зменшити вплив хінін= у та зменшити проти-малярійний ефект.<= o:p>

Якщо можливо, використовувати альтернативний препарат хініну одночасн= ого застосування з препаратом

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату.=

Галофантрин/= ефавіренз

Немає офіційних досліджень взаємодії. Ці препарати метаболі-= зуються CYP3A.= Отже, одночасне застосу= вання з е= фавірензом може зменшити експозицію (див. нижче)

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тен= офовір дизопроксилу фумарату може зменши-ти ефективність протималярійної терапії. Рекоменд= овано застосовувати з обережністю.=

Артеметер/лумефантрин/ ефавіренз=

(20/120 мг таблетка, 6 доз= по 4 таблетки кожні 3 дні/

600 мг 1 раз на добу)

Артеметер:

AUC: ¯51 %;

Cmax: ¯21 %

Дигідроартемізинін (активн= ий метаболіт):

AUC: ¯46 %;

Cmax: ¯38 %=

Лумефантрин:

AUC: ¯21 %; Cmax: «<= /p>
Ефавіренз:

AUC: ¯17 %; Cmax: «<= /p>
(індукція CYP3A4)

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату може вплину-ти на зниження антималярійного ефекту. Рекомендовано застосовувати одночасно з обережністю.

ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ=

Карбамазепін (400 мг        1 раз на добу)/ефавіренз=

Карбамазепін

AUCss= : ¯27 %

Cmin: ¯35 %

Ефавіренз

AUCss= : ¯36 %=

Cmin: ¯47 %

Одночасне застосування з препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату слід уникати, якщо неможливо контролювати кон-центрацію карбамазепіну та= ефавірензу в плазмі крові

Фенітоїн / <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-= language: UK;mso-fareast-language:UK'>ефавіренз=

Взаємоді= ї не вивчалися.

Кліренс фенітоїну та ефавірензу може збіль-шитись.<= /span>

Слід уникати одночасне застосування, якщо неможливо контролювати концентрацію фенітоїну та ефавіренз= у в плазмі крові.

Вальпроєва кислота<= /span>     (250 мг 2 рази на добу)/ Ефавірен= з

Немає значущої взаємодії.<= o:p>

&= nbsp;

Вігабатрин

Немає значущої взаємодії.

Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат можна засто-совувати разом з вігабатрином без коригування до= зи.

АНТИДЕПРЕСАНТИ<= /span><= /p>

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ССЗЗС)<= /p>

Серталін/ефавіренз=

(50 мг 1 раз на добу/ <= /span>

600 мг 1 раз на добу)

Серталін:

AUC: ¯39 %

Cmin: ¯46 %=

Ефавіренз:

AUC: «<= /p>
Cmin: «<= /p>
(індукція CYP3A4)

При одно= часному застосуванні Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату дозу серталіну підвищують залежно від клінічної відповіді. <= /span>

СЕРЦЕВОСУДИННІ ПРЕПАРАТИ

Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем (240 мг один раз= на добу)/ефавіренз=

Дилтіазем:

AUC: ¯69 %

Дезацитил дилтіазем:<= /o:p>

AUC: ¯75 %

N-монодезметил дилтіазем:<= o:p>

AUC: ¯37 %

У разі необхідн= ості слід збільшувати дозу блокатора кальцієвих каналів та контролювати клініч= ний ефект.

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін/ ефавіренз=

Взаємоді= ї не вивчали. При одночасному застосуванні з ефавіренз= ом можливе зниження плазмової концентрації блокатора кальцієвих каналів.

У разі необхідн= ості, слід збільшувати дозу блокатора кальцієвих каналів та контролювати клініч= ний ефект.

ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВНІ ЛІПІДІВ<= /span><= /p>

Аторвастатин (10 мг 1 раз на добу)/ефавіренз=

Аторвастатин:

AUC: ¯43 %

Загальна активна речовина:=

AUC: ¯34 %

Рівень холестерину слід періодично контролювати, а до= зу аторвастатину підвищувати у випадку недостатньої ефективності.

Правастатин (40 мг = 1 раз на добу)/ефавіренз=

Правастатин:

AUC: ¯40 %

Рівень холестерину слід періодично контролювати, а дозу аторвастатину підвищувати у випадку недостатньої ефективності.

Симвастатин (40 мг один ра= з на добу)/ефавіренз=

Симвастатин:

AUC: ¯69 %

Загальна активна речовина:=

AUC: ¯60 %

Рівень холестерину слід періодично контролювати, а дозу аторвастатину підвищувати у випадку недостатньої ефективності.

Розувастатин/ефавіренз=

Взаємодії не вивчалися. Розувастатин виводить-ся перев= ажно у незмі-неному вигляді з калом, тому взаємодія з ефавіренз= ом не очікується.

&= nbsp;

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ<= /span><= /p>

Етинілестрадіол/

норгестамін

(0,035 мг + 0,25 мг <= /span>1 раз на добу)/ефавіренз=

Зміни в експозиції етинілестрадіолу відсутні.

Леновогестрел AUC <= /span>¯83 %

Норелгестормін AUC<= /span>¯64 %=

(активні метаболіти)<= /o:p>

Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції= .

Ін’єкції Депомедрокси= -прогестерону ацетат (ДМПА) (150 мг в/м разова доза)/ефавіренз=

Фармакокінетика та ефективність ДМПА не були змінені через одночасне застосуван-ня з ефавірензом.

Оскільки даних дуже мало, додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.

Етоногестрел (імплант)/ ефавіренз=

Взаємодії не вивчалися. Можливе зниження експозиції етоногестре-лу (інду= кція CYP3A4).

У постмаркетинговий період були поодинокі випадки неефективнос-ті контрацепції у паці-єнтів, які застосовували етоногестрел з <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-= language: UK;mso-fareast-language:UK'>ефаві-рензом.<= /span>

Додатково до гормональних контраце-птивів с= лід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.<= /span>

ІМУНОСУПРЕСОРИ<= /span>

Такролімус

Циклоспорин

Сіролімус/ефавіренз=

Взаємодії не вивчалися.

Можливе зниження експозиції імуносупре-сора при одночасному застосуванні з ефавіренз= ом.

Може бути необхідним коригування дози імуносупресора. На початку та в кінці лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір= у дизопроксилу фумарату рек= омен-довано проводити ретельний моніторинг концентрації імуносу-пресора протягом принаймні двох тижнів = (до досягнення стабільних концентрацій).<= /o:p>

ІНШІ

Метадон/ефавіренз=

Метадон AUC: ¯ 52 %

Слід спостерігати стосовно появи симптомів відміни та збільшувати дозу метадону за потребою.

Бупренорфін/ефавіренз=

Бупрен= орфін

AUC ¯ 50 <= /span>%;

Норбуп= ренорфіну

AUC ¯71 <= /span>%

(актив= ний метаболіт)

Незваж= аючи на ці зменшення експозиції, у жодного пацієнта в дослідженні не виявило-ся симптомів відміни.

Слід спостерігати стосовно появи симптомів відміни та збільшувати доз= у бупренорфіну у разі потреби.=

Бупропіон (150 мг одноразова доза – повільне вивільнення)/ефавіренз

Бупроп= іон:

AUC: <= /span>¯ 55 <= /span>%

Cmax: = ¯ 34 <= /span>%

Гідрок= сибупропіон:

AUC: <= /span>«

Cmax: = 50 <= /span>%

Підвищ= ення дози бупропiону має керуватися клінічною відповіддю, проте максимал= ьну рекомендовану дозу бупропiону не слід перевищувати. Корегування дози ефавірензу не потрібно.<= /p>

Бупроп= іон/емтрицитабін=

Взаємо= дія не вивчена.

&= nbsp;

Бупроп= іон/тенофовіру дизопроксилу

Взаємо= дія не вивчена.

&= nbsp;

Варфарин/ефавіренз=

Аценокумарол/ефавіренз=

Взаємодії не вивчалися. Плазмові концентрації та ефекти варфарину або аценокумаролу потенційно підвищу-ються або знижуються ефавіренз= ом.

Контролю= вати INR= . =

Може знадобитися корекція дози варфарину або аценокумаролу.<= /span>

Лоразепам = (2 мг разова доза)/ефавіренз=

&= nbsp;

Лоразе= пам:

AUC: <= /span> 7 %

Корегу= вати дозу не потрібно.

Мідазолам

Тріазолам/= ефавіренз

Взаємодії не вивчалися.

Ці бензодіазепіни метаболізуються CYP3A. Хоча ефавіренз є стимулятором CYP3A in vivo, він діє як інгібітор in vitro. Вплив одночасного застосування на фармакокінетику мідазоламу та тріазоламу невідомі. Слід застосовувати з обережністю.<= /o:p>

Звіробій (hypericum perforatum)/ефавіренз=

Взаємодії не вивчалися.

Одночасне застосування протипока-зане, оскільки це <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>зменшить рівень ефавірензу та призведе до вірусологічної недостатності. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-fareast-language:UK'>

= ;

Взаємод= ія з тестом на канабіноїди

Ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. У добровольців, не інфікованих ВІЛ, які отримували ефавіренз, = були отримані псевдо-позитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у сеч= і. У таких випадках рекомендується підтверджувальне випробування більш специфічн= им методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

Особливості застосування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофо= віру дизопроксилу фумарат є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовин= и – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Ефавіренз/Емтрици= табін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавір= енз, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосув= анні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Ефавіренз/Е= мтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, ламівудин). Також препарат не слід застосовувати одноч= асно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування препарату Ефавіренз/Емтр= ицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат і діданозину не рекомендовано, оскільки експозиція діданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизипроксил фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційовани= х з діданозином. Рідко повідомлялося про розвиток панкреатиту та лактацидозу, і= ноді з летальним наслідком.

Немає даних стосовно безпечності та ефективності застосування препарату= Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у комбінації з іншими противірусними препаратами.=

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з амодіахіном (протималярійний засіб) не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), оскільки експозиція амодіахіну значно посилюється після одночасного введення Ефавірензу. Спостерігається гепатотоксичність.

Антивірусні препарати проти ВГС<= /i>

Одночасне застосування з боцепревіром не рекомендоване, оскільки концентрація симепревіру = у плазмі крові значно знижується че= рез індукцію CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту симепревіру (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з використанням софосбувіру/велпатасвіру не реко= мендоване, оскільки концентрація плазми велпатасвіру значно знижується внаслідок= індукції CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту велпатасв= іру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування ледіпасвіру/= софосбувіру та ефавірензу/емтрицитабіну/тенофовіру дизопрок= силу призвело до посилення впливу тенофовіру та помірного зниження експозиції ледіпасвіру. Слід контролювати побічні реакції, <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>пов'язані з тенофовіром, у пацієнтів, які приймають ледіпасвір/софосбувір та препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з бедаквіліном не рекомендоване, оскільки концентрація бедаквіліну = у плазмі знижується через індукцію CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтич= ного ефекту бедаквіліну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази= , до застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фума= рат, може знижуватися відповідь на терапію. Стан таких пацієнтів слід уважно спостерігати стосовно підвищення вірусного навантаження і (оскільки профіль безпечності застосування ефавірензу та інгібіторів протеази відрізняється) побічних реакцій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Опортуністичні інфекції.<= /span>

У пацієнтів, які отримують препарат Ефавіренз/Е= мтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвива= тися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини л= ікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Передача ВІЛ.=

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препара= ти, у тому числі Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або че= рез кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Вплив прийому їжі.=

Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат під час прийому їжі може посилювати експозицію ефавірензу та призво= дити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано за= стосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Захворювання печінки.=

Фармакокінетика, безпечність та ефективніcть препарату Ефавіренз/Емтриц= итабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнтів з серйозними захворюваннями печ= інки не встановлені. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фум= арат протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжк= ості і не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього ступ= еня тяжкості. Оскільки ефавіренз метаболізується головним чином системою цитохр= ому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Ефавіренз/Емтри= цитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості. Стан таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати стосо= вно появи побічних ефектів ефавірензу, особливо симптомів з боку нервової систе= ми. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки; стан таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (у >5 разів за верхню межу норми), слід співставити пере= ваги продовження лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопрок= силу фумарат та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно так= их пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані= з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівні печінков= их ферментів.

Реакції= з боку печінки.=

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявно= сті порушення функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівнів печінкових ферментів.

Пацієнт= и з ВІЛ і ко-інфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС).

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з ко-інфекцією В= ГВ.

У випадку одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на препарати, що застосовуються.

Безпечність та ефективніть застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабі= н/Тенофовіру дизопроксилу фумарат для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися= . У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ інфекції. Відміна препа= рату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнтів з ВІЛ та= ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та = ВГВ, які припинили лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні 4 місяців після закінчення терапії. При необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призвод= ити до декомпенсації функції печінки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Симптоми з боку психіки.=

Про побічні реакції з боку психіки повідомляли у пацієнтів, які отримув= али лікування ефавірензом. Пацієнти з психіатричними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тя= жка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжку депресію, летальний насл= ідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно поінформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установит= и, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавірензу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Симптоми з боку нервової системи.=

Про симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомляли у пацієнтів, які отримували ефавіренз у = дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату.= Про головний біль повідомляли у ході досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, асоційовані із застосуванням ефавірензу, зазвичай виникал= и у перші 1-2 дні і зникали, як правило, після перших 2-4 тижнів лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що такі симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають послідуючого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають менш часто.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'> = ;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Судоми.

При застосуванні ефавірензу конвульсії спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плаз= мі. При дослідженні взаємодії лікарських препаратів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефав= ірензом. Запобіжні заходи повинні бути вжиті для всіх пацієнтів із судомами в анамне= зі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Порушення функції нирок.

Препара= т Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не рекомендований пацієнтам з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих таблеток неможливо відкоригувати дозу емтрицитабі= ну і тенофовіру дизопроксил фумарату.

При застосуванні = тенофов= іру дизопроксилу повідомляли про порушення функції нирок, ниркову недостатність= , підвищений креати= нін, гіпофосфатемію та<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:UK'> ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:RU'>(див. розділ «Побічні реакції»).=

Слід уникати призначення препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат під час або незадовго до та після застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганциклові= р, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2). У випадку їх одночасн= ого застосування, слід проводити щотижневий моніто= ринг функції нир= ок.

Повідом= лялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів<= /span> з факторами ризику до порушення функції нирок, <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>які отримували лікування тенофовіром дизопроксилу, після застосуванн= я великих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) із складною структурою= . При їх одночасном= у застосуванні слід проводити моніторинг функції нирок.

Перед початком лікування препаратом, що містить тенофовір дизопроксил, слід визначити кліренс креатиніну, використовуючи розраховану швидкість клубочкової фільтрації.
Слід ретель= но зважити користь та ризики перед терапією препаратом Ефавіре= нз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок (віком від 50 років, з масою тіла < 50 кг, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з неко= нтрольованою гіпертензією, нирковою недостатністю, одночасне застосування з посиленими інгібіторами протеази або нефрото= ксичними препаратами (див. розділ «Протипоказання»).

Під час терапії, особливо у пацієнтів з високим рівнем ризику, слід контролювати кліренс креатиніну для виявлення та обмеження подальш= ого прогресування ниркової недостатності. Також слід рекомендувати визначити фо= сфат сироватки крові таких пацієнтів.

Якщо у пацієнтів,= які приймають емтрицитабін та тенофовір дизопроксилу, рівень фосфату сироватки крові <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижуєт= ься до <50 мл/хв, слід моніторити функцію нирок протягом одного тижня, включ= аючи вимір глюкози в крові, концентрації калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія).

Слід припинити лікування тенофовіром дизопроксилу пацієнтам із зниженим кліренсом креатиніну до <= ;50 мл/хв або зниженням фосфату сироватки крові нижче 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). При перериванні лікування препаратом Ефавіре= нз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату також слід враховувати поступове зниження функції нирок, якщо інші причини не виявлені. Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування індивідуальними формами випуску ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Вплив на кістки.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозри на патологічні зміни кісткової тканини, слід провести відповідні консультації.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Реакції з боку шкіри.=

При окремому застосуванні компонентів препарату= Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат повідомлялося про висипання від легкого до помірного ступеня тяжкості. Висипання, пов’язане із застосуванням ефавірензу, зазвичай зникало при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і прискорювати зникн= ення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні= ефавірензом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися з частотою 0,1 %. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипання, що характеризується пухирям= и, десквамацією, враженням слизових оболонок або лихоманкою. Досвід застосуван= ня ефавірензу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Препа= рат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не рекомендовано застосовувати у пацієнтів з небезпечн= ими для життя реакціями з боку шкіри (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Маса тіла<= /u> та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла<= /span>, рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з боротьбою з хворобою та способом життя. Для ліпід= ів у деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих дока= зів, що стосуються будь-якого конкретного лікування. Для моніторингу ліпідів кро= ві та глюкози вказуються встановлені рекомендації щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні регулюватися як клінічно доцільні.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Мітохондріальна дисфункція.=

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів іn vіtro та іn vіvo були причиною різних мітохондріальних ушкоджень. Повідомлялося про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися наступні основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертенз= ія, конвульсії, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологіч= ні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у випадку появи відповідних ознак або симптомів – провести повне обстеження щ= одо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі націона= льні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Синдром імунної реактивації.<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>=

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначен= ня комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), запальні реакції на безсимпт= омні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причин= ою виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спри= чинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення повинні бути у разі необхідності оцінені і призначене відповідне лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хворо= ба) при імунній реактивації; однак період часу до виникнення порушення був різн= им і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Остеонекроз.=

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосуван= ня кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у випадку тривалої КАРТ. Пацієнтам = слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та б= олю в суглобах, відчуття скутості або утрудненні руху в суглобах.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Літній вік.=

Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Т= енофовіру дизопроксилу фумарат не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш імові= рно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у таких пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Допоміжні речовини.=

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію= в 1 дозі, що слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкіс= ними вродженими проблемами непереносимості галактози, недостатності лактози або мальабсорбції глюкозо-галактози можуть мати симптоми непереносимості при йо= го застосуванні.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують препарат Ефавіренз/Емтри= цитабін/ Тенофовіру дизопроксилу фумарат, не повинні планувати вагітність. У жінок репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід виконати тест= на вагітність.

Контрац= епція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар’єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, пероральними або інши= ми гормональними контрацептивами) під час лікування препаратом Ефавіренз/Емтри= цитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Оскільки ефавіренз має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижн= ів після припинення застосування препарату.

Вагітні= сть. =

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Ефавіренз. Дефект нервової трубки виникає протягом перши= х 4 тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренз протягом І триместру вагітност= і.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат<= /span>. Наявні дані стосовно вагітних жінок     (3= 00-1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофові= ру дизопроксил фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препара= тів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату можна використову= вати у період вагітності, якщо вважається, що користь переважає ризик.

Годування груддю. Ефавіре= нз, емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Ризик для дитини виключати не можна.

Згідно з загальноприйнятим правилом щодо ВІЛ та вагітності (наприклад, від ВООЗ) слід проконсультуватися, перш ніж радити щось пацієнтам з цього питання. Переваж= ні варіанти можуть відрізнятися залежно від місцевих умов.

Фертильність. Немає даних стосовно впливу препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофо= віру дизопроксилу фумарат у людей. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавірензу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксил фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реа= кції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з різними механізмами не проводили. Однак повідомлялося про випадки запаморочення під час прийому ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренз може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних занять, наприклад, керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

<= i>

<= i>

<= i>

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувати 1 раз на добу. =

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.<= o:p>

Дозуван= ня.

Рекомендована доза препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопрок= силу фумарат становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат і з моменту належного часу прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога шв= идше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватися звичайного розкладу застосування препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препара= ту і з моменту належного часу прийому пройшло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але надалі продовжити прийом препарату у звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнта виникло <= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'>блювання, йому слід прийняти ще одну таблет= ку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку немає потреби.

Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизо= проксилу фумарат рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилю= вати експозицію ефавірензу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій. Для покращання переносимості ефавірензу (враховуючи побічні реакці= ї з боку нервової системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування індивідуальними формами випуску ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарат= у. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.<= /p>
При відміні препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід пам’ятати про тривалий період напіввиведення ефавірензу і тривалий внутрішньоклітинний пе= ріод напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації та= ких показників і проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, приймаючи також до уваги причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавірензу 200 мг/добу (загалом 800 мг).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:RU'>. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього ві= ку.

Пацієнт= и з порушеннями функції нирок. Препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції нирок середнього або тяжкого ступеня тяжкос= ті (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Для пацієнтів з такими станами необхідно коригувати дозу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінова= них таблеток.

Пацієнт= и з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлда-П’ю-Туркота) можу= ть застосовувати препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумар= ат у звичайній рекомендованій дозі. Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати стосовно розвитку побічних реакцій, о= собливо симптомів з боку нервової системи, пов’язаних із застосуванням ефавірензу.<= o:p>

Після відміни препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/= Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та ВГВ слід ретельно спостерігати стан стосовно симптомів загострення гепатиту.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат дітям віком до 10 ро= ків не встановлено, тому його застосування не рекомендоване цій групі пацієнтів.

Передозування.

У пацієнтів, які ненавмисно застосовували ефаві= ренз у дозі 600 мг 2 рази на добу, посилювалися симптоми з боку нервової системи= . В одного пацієнта спостерігалося мимовільне скорочення м’язів.

У випадку передозування слід спостерігати за станом пацієнта стосовно о= знак токсичності та при необхідності провести стандартне підтримуюче лікування. =

Може бути доцільним призначення активованого вугілля для виведення неабсорбованого ефавірензу. Специфічного ан= тидоту ефавірензу немає. Оскільки ефавіренз активно зв’язується з білками крові, малоймовірно що при діалізі значна кількість препарату буде виведена з кров= і.

При проведенні гемодіалізу з організму може бути виведено до 30 % емтрицитабіну та приблизно 10 % тенофовіру. Невідомо про можливість виведення емтрицитабіну або тенофовіру при проведенні перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Комбінація ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу вивчала= ся у пацієнтів, які застосовували або таблетки комбінованого препарату з фіксова= ною дозою, або компоненти препарату. Побічні реакції були, як правило, подібним= и до реакцій, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із застосуванням окрем= их компонентів. Найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані з застосуванням ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів: психіатричні порушенн= я, порушення з боку нервової системи та порушення з боку ШКТ.
Повідомлялося про тяжкі реакції шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема; нейропсихіатричні побічні реакції (включаючи тяжку депресію, летальний наслідок внаслідок суїциду, пс= ихозоподібна поведінка, судоми); тяжкі реакції з боку печінки; панкреатит та лактоацидоз (іноді летальний).

Також рідко повідомлялося про порушення функції нирок, ниркову недостатність та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), що іноді супроводжувалося патологічними змінами кісткової тканини (нечасто переломами). Рекомендовано проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофо= вір дизопроксилу фумарат (див. розд= іл «Особли= вості застосування»).

Припинення лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат<= /span> у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту (див. розділ «Особли= вості застосування»).

Застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопрокси= лу фумарат під час їжі може підвищувати експозицію ефавірензу та частоту розвитку побічних реакцій (див. розділи «Особли= вості застосування» та «Фармакокінетика»).

Наступні побічні реакції спостерігалися у ході клінічних досліджень протягом періоду лікування від ВІЛ-1 інфекції, за допомогою ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.<= /span>

Побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та постмаркетингового періоду, зазначені нижче (за системою організму, класом органів та абсолютною частотою).

Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10= ), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) або рідко (від ≥1/10000 до &= lt; 1/1000). Крім того, зазначені побічні реакції, виявлені під час та після застосування (частота: «невідома»). Оскі= льки вони повідомляються добровільно від населення, оцінки частоти не можуть бути визначені.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>З боку системи крові та лімфатич= ної системи:

Часто: нейтропенія.

Нечасто: анемія.

З боку імунної системи:

Часто: алергічна реакція.

Нечасто: гіперчутливість.

З боку метаболізму та харчування:

Дуже часто: гіпофосф= атемія.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Часто: гіпертригліцеридемія, гіпергліке= мія.

Нечасто: = гіперхолестеринемія, гіпокалі= ємія.

Рідко: лактацидоз.=

З боку психіки:

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Часто: патологічні сни, тривожність і депресія (тяжка у 1,6 % випадків), безсоння.

Нечасто: = афектна лабільність, агресія, сплутаність свідомості, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, сп= роба суїциду, суїцидальне мислення.

Рідко: невроз*, марення*, завершений суїцид*.

З боку нервової системи:

Дуже часто: головний біль, запаморочення.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Часто: порушення церебральної координац= ії та рівноваги, порушення уваги, сонливість.

Нечасто: ажитація, амнезія, атаксія, патологічна координаці= я, судоми, непослідовна мова, тремор.

З боку органів зору:=

Нечасто: нечіткіс= ть зору.

З боку органів слуху та лабіринту:

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Нечасто: звін у вухах, вертиго.

З боку судинної системи:

Нечасто: припливи= .

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часто: діарея, нудота, блювання.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Часто: абдомінальний біль, здуття живота, метеоризм, диспепсія, підвищення рів= ня амілази (у тому числі панкреатичної амілази), підвищення рівня ліпази сиров= атки крові.

Нечасто: = панкреатит.=

З боку гепатобіліарної системи:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Часто: збільшення рівнів АЛТ, АСТ, ГГТ; гіпербілірубінемія.<= /span>

Нечасто: гострий гепатит.

Рідко: печінкова недостатність*, печінковий стеатоз.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:<= /span>

Дуже часто: висипанн= я (тяжкого ступеня < 1 %).

Часто: = свербіж, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри (посилення пігментації).

Нечасто: ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, син= дром Стівенса-Джонсона<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>.

Рідко: фотоалер= гічний дерматит.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної ткан= ини:

Дуже часто: збільшен= ня рівня креатинкінази.

Нечасто: рабдоміоліз, м’язова слабкість, міалгія.

Рідко: остеомал= яція (проявляється як біль у кістках і нечасто призводить до переломів) (див. ро= зділ «Особливості застосування»), міопатія.

З боку ниркової та сечовидільної системи:

Нечасто: збільшення рівня креатиніну, протеїнурія, проксимальна ниркова тубулопатія (включаючи синдром Фанконі).

Рідко: ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий тубулярний некроз, нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит)*, нецукровий нирковий діабет.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

Нечасто: гінекома= стія, зниження лібідо.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Часто: анорексія, ксеростомія, абдомінальний біль, підвищення рівня ліпази сироватки крові, підвищення рівня амілази (у тому числі панкреатичної амілази), диспепсія, метеоризм, підвищений апетит.=

Нечасто: панкреатит.

Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату:

Дуже часто: астенія<= /span>.

Часто: біль, втома.

* Ця побічна реакція ідентифікована у ході постмаркетингового спостереження при застосуванні Ефавірензу, емтрицитабіну або тенофовір дизопроксил фумарату. Частота встановлена методом статистичного підрахування, виходячи із загальної кільк= ості пацієнтів, які отримували будь-які компоненти з фіксованої дози комбінації.=

Описання окремих побічних реакцій

Висипання<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>

У клінічних дослідженнях застосування ефавірензу висипання характеризувалося, як правило, макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня тяжкості, та виникало протягом перших двох тиж= нів після початку лікування ефавірензом= . У більшості пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії ефавірензом. Застосування препарату Ефавіренз/= Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату можна відновити у пацієнтів, які припинили терапію через виникнення висипання. При поновленні лікування препаратом рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди.

Симптоми з боку нервової системи=

Симптоми з боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні = ефавірензу, компонент<= /span>у препарату. У контрольованих клінічних дослідженнях ефавірензу симптоми з боку нервової системи (помірного та тяжкого ступеня тяжкості) виникали у 19 % пацієнтів (тяжкого ступеня тяжкості – у 2 %), а 2 % пацієнтів припинили лікування через розвиток таких симптомів. Симптоми виникали, як правило, протягом перших 1-2 днів лікування ефавірензом і зникали після перших 2-4 тижнів лікування. Прийом препарату на голодний шлунок та перед сном покращує переносимість таких симптомів (див. розділ «Фармак= окінетика).

Порушення функції нирок

Оскільки препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарату може призво= дити до враження нирок, рекомендовано проводити моніторинг функції нирок<= /span>. Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була виліку= вана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопрокс= илу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з вихід= ними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванн= ям або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи= на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Ниркова тубулопатія

Наступні побічні реакції, які зазначені<= /span> вище під назвами систем організму, можуть виникну= ти внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії, спричиненої тенофовіром дизопроксилу, а саме: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як бі= ль у кістках і нечасто призводить до переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk488840930'>, міопатія та гіпофосф= атемія. Все це не вважається причинами, пов'язаними з препаратом Ефавіренз/= Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат у відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

Печінкова недостатність при застосуванні пр= епарату ефавіренз

Згідно з постмаркетинговим досвідом, печінкова недостатність, у тому числі випадки у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших чинників ризику, ін= оді характеризувалася фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації або летального наслідку.

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування препарату Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумара= т і диданозину не рекомендовано, оскільки це призводить до посилення на 40-60 % системної експозиції диданозину, що у св= ою чергу підвищує ризик розвитку побічних ефектів диданозину. Рідко повідомлял= ося про панкреатит та лактацидоз, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні показник= и

Під час антиретровірусної терапії може спостерігат= ися збільшення маси тіла, рівня ліпідів кров= і та глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Вплив на кістки при застосуванні препарату тенофовіру дизопроксилу у підлітків

Ефект тенофовір-дизопроксилу на кісткову масу у підлітків є специфічною теоретичн= ою проблемою безпеки. Оцінка побічних реакцій грунтується на одному рандомізованому дослідженні, що відбувалось серед 87 ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у підлітковому віку         = (12-18 років), які отримували лікування з тенофовіром дизопроксилу (N=3D45) або плацебо (N=3D42) у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами протягом 48 тижнів. Результати= дослідження кісток, що спостерігались у дітей віком від 12 років, такі як збільшення оновлення кісткової тканини, відповідають тим, які спостерігались у дорослих клінічних випробуваннях (див. розділ «Особли= вості застосування»).

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хвороба); однак період ч= асу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через баг= ато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекро= з

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ. Частота такого поруш= ення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Окремі групи пацієнтів

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Діти

Дані про безпечність досліджень,= у ході яких пацієнти віком до 10 років приймають комбіновану таблетку, відсутні. У дослідженнях з емтрицитабіном, на додаток до побічних реакцій, = що були виявлені серед дорослих, у дітей частіше спостерігалися наступні побіч= ні реакції: часто – анемія (9,5 %), дуже часто= – зміна забарвлення шкіри (посилен= ня пігментації) (31,8= %). Побічні реакції, що спостерігались у дітей, які отримували лікування тенофовіром динопроксилу, були сумісними з тими, що спостерігались у клініч= них дослідженнях тенофовіру дизопроксилу<= /span> серед дорослих.

Пацієнти літнього віку

Застосуван= ня комбінації ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу не вивчалося у пацієнтів віком від= 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Ефавіренз/Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксилу фумарат у таких пацієнтів.=

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Оскільки тенофовір дизопроксилу = може спричиняти<= /span> токсичність нирок, будь-якому пацієнту з легким погіршенням функції ни= рок, який прийма= є препарат Ефавіренз/Емтрицитабін/= Тенофовіру дизопроксилу фумарат, рекомендується уважно стежити за функціями нирок.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-fareast-language:UK'>Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ/ВГВ або ВГС

Дуже малий= клінічний досвід стосовно пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ та ВГС. Побічні реакції Ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, ко-інфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, були схожі на реакції, у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, без ко-інфекції. Однак, як і слід було очікуват= и у даних пацієнтів, підвищення АСТ і АЛТ відбувалося частіше, ніж серед загаль= них ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Загострення гепатиту після припинення лікування

Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припи= нили лікування, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостережен= ням (див. розділ «Особливості застосування»).

Важливо повідомляти про підозрюв= ані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження. Це дозволяє проводити постійний моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Працівники охорони здоров'я просять повідомити про будь= -які побічні реакції власника реєстраційного посвідчення на лікарський засіб або, якщо це можливо, через національну систему звітності.

=

Термін придатності.

2 роки.=

Умови зберігання.

Зберігат= и в щільно закупореній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігат= и у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у контейнері HDPE. По 1 контейнер= у в пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС<= /span> ЛІМІТЕД

Strides Pharma Science Limited

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562= 106, Індія

№ 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India=

<= /span>

Заявник.

СТРАЙДС ФАРМА<= /span> САЙЕНС ЛІМІТЕД

Strides Pharma<= /span> Science Limited

Місцезнаходження заявника.

Opp IIM, Страйдс Хауз, Білекахаллі, Баннергхатта Роад, Банг= алор – 560 076, Індія

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Bangalore – = 560 076, India