MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0 Content-Location: file:///C:/680C5316/UA169900101_7376.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засоб= у

 

ІНСТГРА

(INSTGRA)

 

 

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка містить долутегравір натрію еквівале= нтно долутегравіру 50 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип= А), повідон, натрію стеарилфумарат, покриття Opadry II Blue 85F505121: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, індигокармін лак (Е= 132).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-синього кольору, з тисненням «НР» з одного боку та «526» – з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування= . Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби. Код ATХ J05A X12.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючи= сь з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна дія в комбінації з іншими противірусними препаратами<= /i>

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту= in vitro при застосуванні долутегр= авіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакаві= ром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіро= ком та ралтегравіром. Також не відзначалося жодного антагоністичного ефекту для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не мав видимого впливу на дію долутегравіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність= фармакокінетики долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців коефіцієнт варіації (КВ) для площі під кривою «концентрація-ча= с» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) коливався від ~ 2= 0 % до 40 %, а концентрація у кінці інтервалу дозування (Cτ) – від 30 % до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність = фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швид= ко всмоктується після перорального застосування зі середнім часом досягнення максимальної концентрації (Tmax) 2‑3 години після при= йому таблетки. Вживання їжі збільшувало ступінь і сповільнювало швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-∞) долутегравіру на 33 %, 41 %= та 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому н= атще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути кліні= чно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, долутегравір рекомендується застосовува= ти під час вживання їжі ВІЛ-інфікованим пацієнтам із резистентністю до препара= тів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Аб= солютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл<= /i>

Долутегравір має вис= оку здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що б= уло встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу станов= ить 17‑20 л у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі крові коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинни= ми компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру у плазмі крові збільшує= ться при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості= .

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегра= віру в СМР у середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язан= ої частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6‑10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AU= C у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 % та 17 % аналогічного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незна= чною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважно у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1&nbs= p;% дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться у незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяє= ться зі сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), = метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окиснення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськ= ими засобами

In vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 >&nb= sp;50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, = MRP2 або MRP4. In vitro долутегравір= не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікуєть= ся впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 або OCT1 людини.<= /o:p>

Виведення=

Період напіввивед= ення долутегравіру становить ~ 14 годин. Видимий загальний кліренс препарат= у з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного ана= лізу фармакокінетики. Лінійність/нелінійні= сть

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежи= ть від дози та лікарської форми. Після перорального застосування долутегр= авір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 мг до 100 мг, однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні д= оз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг 2 рази на до= бу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ‑= 1, отримували долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію зі середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log<= sub>10 на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протяго= м 3‑4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препара= ту.

Особливі популяції

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримув= али антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза долутегравіру 50 мг 1=  раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порів= няти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально отримували долутегравір у дозі 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього ві= ку

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікован= их ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені. Нирк= ова недостатність

Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводили у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Механі= зм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів= з нирковою недостатністю. Долутегравір не досліджули у пацієнтів, які перебув= ають на діалізі.

Печінкова недостатні= сть

Долутегравір переваж= но метаболізується і виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру 50 мг з= астосовували 8 пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В= за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям із групи контролю. Хоча = загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільше= ння концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 рази порівняно зі здоровими добровольцями із групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкост= і. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Інстгра показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей вік= ом від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу. Одночасне застосування з лікарськими засо= бами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних каті= онів 2 (OCT2), включаючи, проте не обмежуючись, фампридином (також відомим як далфампридин) (див. р= озділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препарат= ів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A= 3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Та= ким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 1). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).<= /p>

Вплив долутегравіру = на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.<= /p>

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок – переносник органічних катіонів= 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10‑14 % (секретор= на фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1, таких як дофетилід, метформін (див. таблицю 1 та розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, пере= носники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ i= n vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджували in vivo. Долутегравір може збільшув= ати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.=

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами зазначені в таблиці 1, в = якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність з= мін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстро= вана концентрація – Cmax, концентрація у кінці періоду дозування – C<= sub>τ.

Таблиця 1=

Взаємодія лікарських засобів

Групи лікарських з= асобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препа= рати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрипт= ази

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71 = ;%

Cmax ¯ 52 = ;%

Cτ= ¯ 88 = ;%

Етравірин <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Ro= man"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>«

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином бе= з бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином б= ез одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лоп= інавіру/ритонавіру пацієнтам із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (ди= в. нижче у таблиці 1)

Лопінавір/

ритонавір + етравірин

Долутегравір «

AUC ­ 11 = ;%

Cmax ­ 7 = %

Cτ= ­ 28 = ;%

LPV «

RTV «

Немає необхідності у корекції дози=

Дарунавір/ ритонавір + етавірин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25 = ;%

Cmax ¯ 12 = ;%

Cτ= ¯ 36 = ;%

DRV «

RTV «

Немає необхідності у корекції дози=

Ефавіренц

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57 = ;%

Cmax ¯ 39 = ;%

Cτ= ¯ 75 = ;%

Ефавіренц <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Ro= man"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>« (істори= чний контроль)

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)<= /span>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіре= нц

Невірапін

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосува= нні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірап= ін

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC ­ 12 = ;%

Cmax ­ 13 = ;%

Cτ= ­ 22 = ;%

Рилпівірин = «

Немає необхідності у корекції дози=

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптаз= и

Тенофовір

Долутегравір «

AUC ­ 1 = %

Cmax ¯ 3 = %

Cτ= ¯ 8 = %

Тенофовір <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Ro= man"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>«

Немає необхідності у корекції дози

Інгібітори протеази=

Атазанавір

Долутегравір ­

AUC ­ 91 = ;%

Cmax ­ 50 = ;%

Cτ ­ 180&nbs= p;%

Атазанавір = « (істори= чний контроль)

(пригнічення ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози

Атазанавір/

ритонавір

Долутегравір ­

AUC ­ 62 = ;%

Cmax ­ 34 = ;%

Cτ= ­ 121&nbs= p;%

Атазанавір = «

Ритонавір <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Ro= man"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>«

(пригнічення ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози

Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59 = ;%

Cmax ¯ 47 = ;%

Cτ= ¯ 76 = ;%

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром у = разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35 = ;%

Cmax ¯ 24 = ;%

Cτ= ¯ 49 = ;%

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір

Дарунавір/

ритонавір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22 = ;%

Cmax ¯ 11 = ;%

C24 ¯ 38 = ;%

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози=

Лопінавір/

ритонавір

Долутегравір «

AUC ¯ 4 = %

Cmax « 0 = %

C24 ¯ 6 = %

Немає необхідності у корекції дози=

Інші противірусні препарати

Даклатасвір

Долутегравір «
AUC ­ 33 %

Cmax ­ 29 %

Cτ = ­ 45 %

Даклатасвір= = «

Даклатасвір суттєво не змінює концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрацію даклатасвіру у плазмі крові. Немає необхідності у корекції дози

Інші препарати

Протисудомні препарати=

Карбамазепін

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 49 %

Cmax ¯ 33 %

Cτ = ¯ 73 %

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну

Окскарбазепін, фенітоїн, фенобарбітал

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів<= /p>

UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до то= го, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)=

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у р= азі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам мет= аболізму

Блокатори калієвих каналів

Фампр= идин (також відомий як далфампридин)

Фампридин ↑

Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі крові через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказа= не.

Азольні протигрибкові препарати

Кетоконазол,

флуконазол,

ітраконазол,

посаконазол,

вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)=

Немає необхідності у корекції дози. На основі= даних про інші інгібітори CYP3A4 суттєве підвищення не очікується

Рослинні препарати=

Звіробій

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A; о= чікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з = карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій

Антациди та біодобавки=

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74 = ;%

Cmax ¯ 72 = ;%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхі= дно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за= 6 годин до його прийому)

Біодобавки з кальцієм

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39 = ;%

Cmax ¯ 37 = ;%

C24 ¯ 39 = ;%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітамі= ни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години пі= сля або за 6 годин до його прийому)

Біодобавки зі залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 = ;%

Cmax ¯ 57 = ;%

C24 ¯ 56 = ;%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33 = ;%

Cmax ¯ 35 = ;%

C24 ¯ 32 = ;%

(комплексне зв’язу= вання з полівалентними іонами)

Кортикостероїди=

Преднізон

Долутегравір «

AUC ­ 11 = ;%

Cmax ­ 6 = %

Cτ= ­ 17 = ;%

Немає необхідності у корекції дози

Протидіабетичні препарати

Метформін

Метформін <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Ro= man"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>­

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг 1 раз на добу

Показники метформі= ну: AUC ­ 79 %=

Cmax ­ 66 %

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг 2 рази на добу

Показники метформі= ну: AUC ­ 145 %

Cmax ­ 111 %=

Необхідно розглянути корекцію дози метформіну= на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформі= ном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»)

Протитуберкульозні препарати

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 = ;%

Cmax ¯ 43 = ;%

Cτ= ¯72 = %

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50= мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутн= ості резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уника= ти цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»)

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5 = %

Cmax ­ 16 = ;%

Cτ= ¯ 30 = ;%

(стимуляція фермен= тів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози=

Пероральні контрацептиви=

Етинілестрадіол (EE) та норелгестромін (NGMN)

Долутегравір «

EE «

AUC ­ 3 = %

Cmax ¯ 1 = %

NGMN «

AUC ¯ 2 = %

Cmax ¯ 11 = ;%

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу= на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестеро= н. Немає необхідності у корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром

Аналгетики=

Метадон

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2 = %

Cmax « 0 = %

Ct = ¯ 1 = %

Немає необхідності у корекції дози жодного з препаратів

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у доросл= их.

 

Особливості застосування.=

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних зах= одів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння=

Приймаючи рішення про застосування долутегравір= у у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ = ;2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. розділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.=

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печі= нки. Долутегравір та інші препарати, які спричиняють підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити одразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи силь= ний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферменті= в, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових аміно= трансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діюч= ими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю. Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіц= итом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникн= ути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і сп= ричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку К= АРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити т= а у разі необхідності розпочати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося,= є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищен= ня біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливо= ю обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту = В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).<= /o:p>

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретель= ним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодія препаратів

Якщо у пацієнта існує резистентність до препара= тів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменш= ують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази= ), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препар= ати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічн= ого контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія= 3а, кліренс креатиніну 45‑59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попереди= ти про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або ускладнення рухів.

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів і глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів, то в деяких випадках є демонстрація ефекту лікува= ння, тоді як немає вагомих доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід робити з дотриманням рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну потрібно лікувати відповідно до клінічних вимог.

Ламівудин та долутегравір=

У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях, GEMINI 1 та GEMIN= I 2 (див. розділ «Фармакологічні властивості»), вивчалася двокомпонентна схема прийому лікарського засобу долутегравір 50 мг 1 раз на добу та ламівудин 30= 0 мг 1 раз на добу. Така схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 за відсутності відомої резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.

Важлива інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль нат= рію (23 мг) на одну таблетку, тобто він практично не містить натрію.=

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінок дітородного = віку перед застосуванням препарату долутегравір слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром. Ва= гітність

У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстрован= о 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) серед матерів, які дотримувались схеми лікування, що містила долутегравір, з моменту запліднення, у порівнянні з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %: 95&n= bsp;% ДІ 0,07 %, 0,17 %) у матерів, які дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.

У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір п= ід час вагітності, на 4448 пологів (0, 04 %) мали дефект нервової трубки,= порівняно з 5 випадками на 6748 (0,07 %) пологів серед матерів, які дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається від 0= ,5‑1 випадків на 1000 народжених (0,05‑0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом перш= ого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на іншу антиретровірусну схему лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки. Дані, проаналізовані з реєстру випадк= ів прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretrov= iral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефе= ктів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки. У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі свідчить про відсутність підвищеного ризику фето-/неонатальної токсичності<= /span>. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрі вагітності лише у випадку, коли очікувана кор= исть для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Долутегравір екскретується у грудне молоко люд= ини у невеликих кількостях. Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо. ВІЛ‑інфікованим жінкам за жо= дних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі = ВІЛ.

Репродуктивна функція<= /p>

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність долутеграв= іру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін= шими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випа= дки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Необхідно пам’ятати = про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій під час прийняття рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з інш= ими механізмами.

 

 

Спосіб застосування та дози.<= /i>

Препарат Інстгра повинен призначати лікар, який= має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дози

Дорослі

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази<= /i>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 м= г (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.<= /p>

Препарат можна застосовувати 2 рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами, такими як ефавіренц, невіра= пін, типранавір/ритонавір або рифампіцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегра= зи (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 м= г (1 таблетка) 2 рази на добу. При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Пропущена доза

Якщо пацієнт пропускає дозу препарату, він пови= нен прийняти препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а м= ає повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років

Для дітей (віком від = 12 до 17 років, маса тіла яких становить щонайменше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Існує обмежена кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком ві= д 65 років. Докази того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнті= в з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяц= ії не очікується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнті= в з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шк= алою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю), тому таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування<= /span>

Пероральне застосування. Препарат можна застосовувати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Якщ= о є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, препарат необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив, особливо у пацієнтів з мутаціями Q148 (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років = або з масою тіла менше 40 кг не досліджували. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравіру дітям, недостатньо.

 

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

Симптоми. На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім = тих, які вказані як побічні реакції.

Лікування. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.=

 

Побічні реакції.

Огляд профілю безпек= и

Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13=  %).

Небажані реакції зазначені за системами організ= му, класами органів. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).<= /p>

Таблиця 2

Системи організму

Частота<= o:p>

Побічні = реакції

З боку імунної системи<= /p>

нечасто

підвищена чутливість, синдром імунної реактив= ації (див. розділ «Особливості застосування»)*

З боку психіки=

часто

безсоння, патологічні сни, депресія, <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>тривога=

нечасто

суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі)= , панічна атака

З боку нервової системи=

дуже часто

головний біль

часто

запаморочення

З боку травної системи<= /p>

дуже часто

нудота, діарея

часто

блювання, метеоризм, біль у верхній частині ж= ивота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

нечасто

гепатит

рідко

гостра печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірної клітковини

часто

висипання, свербіж

Загальні розлади та порушення в місці введенн= я

часто

втомлюваність

Відхилення показників лабораторних аналізів в= ід норми

часто

підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

нечасто

артралгі= я, міалгія

*Див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакці= ї».

Деякі неба= жані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів=

Підвищення= рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації. Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідже= ннях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують у 5 разів верхню межу норми (ВМН). Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АЛТ та АСТ були вищими= у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіро= м, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реакції

У ВІЛ-інфі= кованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також п= овідомлялося про аутоімунні захворювання, такі як хвороба Грейвса, однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії = можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг не б= уло зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у доросл= их.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: h= ttps://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

 

Упаковка.

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому контейнері.=

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № П-1 та П-2, І.= Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.<= /span>

------=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0 Content-Location: file:///C:/680C5316/UA169900101_7376.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0 Content-Location: file:///C:/680C5316/UA169900101_7376.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0 Content-Location: file:///C:/680C5316/UA169900101_7376.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

------=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0 Content-Location: file:///C:/680C5316/UA169900101_7376.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA4EDF.DBED81A0--