MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ&#= 1056;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

КСЕЛ&#= 1068;ЯНЗ

 

Склад:

діюча речовина: тофаци&#= 1090;иніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тофацитиніk= 3;у цитрат у перерахункm= 1; на тофацитиніk= 3; 5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, лактози мон = 86;гідрат, натрію кроскармелl= 6;за, магнію стеа = 88;ат, Opadr= y® II White 33G28523.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою о = 73;олонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: білі, круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «Pfizer» з одного боку та «JKI 5» – = 079; іншого.

 

Фармакотер&= #1072;певтична група

Імуносупре&= #1089;анти. Інгібітори янус-асоцій = 86;ваної кінази (JAK). Код АТХ L04A F01.

 

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;

Фармакодин&= #1072;міка

Механі&#= 1079;м дії

Тофацитинo= 0;б є потужним селективниl= 4; інгібітороl= 4; сімейства янус-кіназ (JAK). = 059; ферментних аналізах було показано, що тофацитиніk= 3; із високим ступенем селективноl= 9;ті інгібує кінази JAK1, JAK2, JAK3 і меншою міро = 02; TyK2. На відміну від них, інші кінази в геномі людини не зазнають впливу тофа = 94;итинібу. У клітинах людини тофацитиніk= 3; переважно пригнічує передачу сигналів гетеродимеl= 8;ними рецепторамl= 0; цитокінів, які асоціюютьсn= 3; з JAK3 та/або JAK1, із функціоналn= 0;ною селективніl= 9;тю щодо рецепторів цитокінів, які передають сигнали через пари к= 110;наз JAK2. Інгібуваннn= 3; JAK1 і JAK3 тофацитиніk= 3;ом послаблює передачу сигналів інтерлейкіl= 5;ів (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) та інтерферонo= 0;в типу I і II, що призводить = 76;о модуляції імунної та запальної відповіді.

Ф&#= 1072;рмакодинам= ічна дія

У пацієнтів із ревматоїднl= 0;м артритом лі = 82;ування тофацитиніk= 3;ом протягом пе = 88;іоду до 6 місяців було асоційованk= 7; з дозозалежнl= 0;м зниженням кількості циркулюючиm= 3; клітин прир = 86;дних кілерів, позитивних за рецептор = 72;ми CD16/56+, причому, за оцінками, максимальнk= 7; зниження кількості цих клітин відбувалосn= 3; приблизно через 8–10 тижнів після початку тер = 72;пії. Ці зміни зазвичай зникали протягом 2–6 тижнів після припинення терапії. Тер= 072;пія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; з дозозалежнl= 0;м збільшенняl= 4; кількості B-к&#= 1083;ітин. Зміни в кількості циркулюючиm= 3; Т-лімфо&= #1094;итів і підгруп Т-лімфоциті = 74; (CD3+, CD4+ і CD8+) були не= ;значними та непостійниl= 4;и.

Після довгострокl= 6;вої терапії (медіанна тр= 080;валість лікування тофацитиніk= 3;ом становить приблизно 5 років) кількість CD4+ і CD8+ клітин, як було показано, знижуваласn= 3; в середньом = 91; на 28 і 27 % відповідно від вихідного рівня. На відміну від спостережуk= 4;аного зниження після короткочасl= 5;ого дозування, кількість природних клітин-кіле = 88;ів CD16/56+ збільшува= 083;ася на 73 % (медіанне значення) ві= 076; вихідного рівня. Кількість CD19+ В-клітин не продемонстl= 8;увала подальшого збільшення після довгострокl= 6;вого лікування тофацитиніk= 3;ом. Усі ці зміне= 085;і показники в підгру&#= 1087;ах лімфоцитів поверталисn= 3; до вихідног = 86; рівня після тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я терапії. Немає жодни = 93; доказів причинно-на = 89;лідкового зв’язку між кількістю п = 10;дгруп лімфоцитів = 10; виникненняl= 4; серйозних або опортуністl= 0;чних інфекцій чи оперізуючоk= 5;о герпесу (інформацію щодо моніторингm= 1; абсолютної кількості лімфоцитів див. у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Зміни загальних рівнів імуноглобуl= 3;інів IgG, IgM та IgA в сироватці крові протягом 6-місячного з&#= 1072;стосування тофацитиніk= 3;у в пацієнтів із ревматої = 76;ним артритом (РА) були невеликими, не залежали від дози та були подібними д = 86; таких при застосуванl= 5;і плацебо, що вказує на відсутністn= 0; системної супресії гуморальноk= 5;о імунітету.=

Після лікування тофацитиніk= 3;ом у пацієнтів із РА спостерігаl= 3;ося швидке зниження рівня С‑реа = 82;тивного білка (СРБ) у сироватці крові, яке зберігалосn= 3; протягом усього періоду лік = 91;вання. Показники рівня СРБ, зм&#= 1110;ни у яких відмі= 095;алися протягом лікування препаратом Ксельянз, не &#= 1087;оверталися повністю до вихідного рівня протя = 75;ом 2 тижнів після припинення терапії, що в&#= 1082;азує на більшу тривалість фармакодинk= 2;мічної активності порівняно з періодом на = 87;іввиведенн&#= 1103;.

Фармакокін&= #1077;тика

Фармак&#= 1086;кінетичний профіль тофацитиніk= 3;у характеризm= 1;ється швидким всм = 86;ктуванням (максимальн = 72; концентрацo= 0;я в плазмі досягаєтьсn= 3; протягом 0,5–1 &= #1075;одини), швидким виведенням (= 087;еріод напіввиведk= 7;ння становить ~ 3 години) і дозопропорm= 4;ійним збільшенняl= 4; системної експозиції. Рівноважні концентрацo= 0;ї досягаютьсn= 3; протягом 24–48 годин із незначною кумуляцією препарату після застосуванl= 5;я два рази на добу.

 Абсор= бція і розподіл=

Тофаци&#= 1090;иніб добре всмоктуєтьl= 9;я, його біодос = 90;упність при пероральноl= 4;у  засто= суванні становить 74 %. Зас= тосування тофацитиніk= 3;у разом із їже= 102; з високим вм= 110;стом жиру не призводило до змін значень AUC, тоді як значення Cmax знижувалисn= 3; на 32 %. = 59; клінічних дослідженнn= 3;х тофацитиніk= 3; застосовувk= 2;ли незалежно від прийому = 111;жі.

Після внутрішньоk= 4;енного введення препарату об’єм розподілу становить 87 л. Приблизно 40 % циркулюючоk= 5;о тофацитиніk= 3;у зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;. Тофацитиніk= 3; зв’язуєтьсn= 3; переважно з альбуміном = 10;, ймовірно, не зв’язуєтьсn= 3; з a1-кислим глікопротеo= 1;ном. Тофацитиніk= 3; рівномірно розподіляєm= 0;ься між еритроцитаl= 4;и й плазмою.

Біотра&#= 1085;сформація та виведенн = 03;

Механізми кліренсу тофацитиніk= 3;у є такими: приблизно 70 % прийнятої дози препарату м = 77;таболізуєт&#= 1100;ся в печінці та 30 % виводиться нирками в незміненомm= 1; вигляді. Метаболізм тофацитиніk= 3;у опосередкоk= 4;ується переважно і = 79;оферментом CYP3A4 з незначно = 02; участю ізоферментm= 1; CYP2C19. У дослідженнo= 0; тофацитиніk= 3;у, міченого ра = 76;іоактивною міткою, у людини більше 65 % загальної циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості припадало н = 72; незмінений тофацитиніk= 3;, а решту 35 % було віднесено н = 72; рахунок 8 метаболітo= 0;в, на кожен з яких припадає менше 8 % зага&#= 1083;ьної радіоактивl= 5;ості. Усі метаболіти спостерігаl= 3;ися у тварин і, за прогнозами, = 074;они матимуть менш ніж 10-кратну ефективнісm= 0;ь порівняно з незміненим тофацитиніk= 3;ом стосовно інгібуваннn= 3; JAK1/3. Жодних доказів стереоконвk= 7;рсії в зразках у людини вияв = 83;ено не було. Фармакологo= 0;чна активність = 90;офацитиніб&#= 1091; пов’язана з вихідною молекулою. In vitro тофацитиніk= 3; є субстрато = 84; для гена множинної лікарської резистентнl= 6;сті-1 (MDR1), але не для білка резистентнl= 6;сті раку молочної за = 83;ози (BCRP), транспортнl= 0;х поліпептидo= 0;в органічних аніонів (OATP1B1/1B3) або транспортеl= 8;ів органічних катіонів (OCT1/2).

Фармак&#= 1086;кінетика в пацієнтів

Фермен&#= 1090;ативна активність ізоферментo= 0;в системи CYP у пацієнтів і = 79; РА знижується через хронічне запалення. У пацієнтів і = 79; РА кліренс тофацитиніk= 3;у при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і не змінюєть = 89;я із часом, що вказує на те, що терапія т= 086;фацитинібо&= #1084; не нормалізує активність = 10;зоферменті&#= 1074; системи CYP.

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний (ФК) аналіз у пацієнтів і = 79; РА продемонcтрував, що системна експозиція (AUC) тофацитиніk= 3;у при межових значеннях діапазону маси тіла (40 кг; 140 кг) бул = 72; аналогічноn= 2; (із відхиленняl= 4;и в межах 5 %) до такої в паці= 108;нта з масою тіла 70= кг. За оцінками, у літніх пацієнтів віком 80 рокі= 074; значення AUC були менш ні= 078; на 5 % вищими порівняно з такими значеннями = 74; пацієнтів віком у середньому 55 років. У жінок оціно = 95;ні значення AUC були на 7 % нижчими порівняно і = 79; відповідни&= #1084;и показникамl= 0; у чоловіків. Наявні дані також указують, що немає істот = 85;их відмінностk= 7;й у значеннях AUC тофацитиніk= 3;у в пацієнтів європеоїднl= 6;ї, негроїдної = 90;а монголоїднl= 6;ї рас. Спостерігаk= 4;ся приблизно лінійний зв’язок між масою тіла та об’ємом розподілу, щ= 086; призводило до вищих значень максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (Cmax) і н= ижчих значень залишкової концентрацo= 0;ї (Cmin) у пацієнтів і = 79; невеликою масою тіла. Однак така відмінністn= 0; не вважається клінічно значущою. Міжіндивідm= 1;альна варіабельнo= 0;сть (коефіцієнт варіації у відсотках) для значень AUC тофацитиніk= 3;у оцінюваласn= 3; приблизно у 27&= nbsp;%.

Результати популяційнl= 6;го ФК аналізу у пацієнтів і = 79; активним пс = 86;ріатичним артритом, а також із вир= 072;зковим колітом чи анкілозуючl= 0;м спондилітоl= 4; помірного або тяжкого = 089;тупеня узгоджувалl= 0;ся з такими у пацієнтів і = 79; РА.

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть<= o:p>

У пацієнтів і = 79; легкою (кліренс креатиніну 50&#= 8211;80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) і тяжкою (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) нирl= 2;овою недостатніl= 9;тю значення AUC були відпов = 10;дно на 37 %, 43 % і 123 % вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією ни = 88;ок (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (ТСНН) вплив діалізу на загальний кліренс тофацитиніk= 3;у був відносн = 86; невеликим. Після однок = 88;атного застосуванl= 5;я дози 10 мг середнє зна = 95;ення AUC у пацієнтів із ТСНН, визначене н = 72; основі концентрацo= 0;й, виміряних у день без діа= 083;ізу, було приблизно н = 72; 40 % (90 % ДІ: 1,5–95 %) вищим порівняно з = 090;аким у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок. У клінічних д = 86;слідженнях тофацитиніk= 3; не оцінювал = 80; в пацієнтів із вихідним значенням кліренсу кр = 77;атиніну (розрахован = 80;м за формулою Кокрофта – Г= 086;лта) менше 40 мл/хв (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /o:p>

Печінк&#= 1086;ва недостатніl= 9;ть

У пацієнтів і = 79; легкою (класу А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) та помірною (класу B за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю значення AUC зб= ільшувалисn= 3; відповідно на 3 % та 65 % порівняно і = 79; такими у пацієнтів із нормальною функцією печінки. У клінічних дослідженнn= 3;х тофацитиніk= 3; не оцінювал = 80; в пацієнтів із тяжкою (класу C за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я») або в пацієнтів і = 79; позитивним результатоl= 4; тесту на гепатит B або гепатит C під час скринінгу.<= /o:p>

Взає = 84;одії

Тофаци&#= 1090;иніб не є інгібітороl= 4; або індуктором = 10;зоферменті&#= 1074; системи CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2= C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4) і не n= 8; інгібітороl= 4; ізоформ уридиндифоl= 9;фат­глюкурl= 6;нілтрансфе= 088;ази (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7). Тофацитиніk= 3; не є інгібітороl= 4; MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 або білка множи = 85;ної лікарської резистентнl= 6;сті у клінічно значущих концентрацo= 0;ях.

Паm= 4;ієнти дитячого віку

Фармако= ;кінетика в дітей з ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом<= /i>

Дані популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, заснованогl= 6; на результатаm= 3; застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у у формі таблеток, вк= 088;итих плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг два рази на добу й тофацитин= ;ібу у формі розчину для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я в еквівален = 90;ній дозі, розрахованo= 0;й на основі маси тіла, два рази на добу вказують, що в пацієнтів = 079; ЮІА кліренс та об’єм розподілу тофацитиніk= 3;у зменшуютьсn= 3; зі зменшенням маси тіла. Ная = 74;ні дані свід = 95;ать про відсутністn= 0; клінічно значущих відмінностk= 7;й в експозиці = 11; тофацитиніk= 3;у (AUC) залежно віk= 6; віку, расово= 111; приналежноl= 9;ті, статі, типу пацієнта аб = 86; вихідного ступеня тяжкості захворюванl= 5;я. Міжіндивідm= 1;альна варіабельнo= 0;сть (коефіцієнт варіації, %) для значень AUC оцінюваласn= 3; приблизно у 24 %.

 

Клініч&#= 1085;і характерисm= 0;ики

Показа&#= 1085;ня

Ревмат&#= 1086;їдний артрит

Тофацитині= б у комбінаці = 11; з метотрексаm= 0;ом показаний для лікування активного ревматоїднl= 6;го артриту (РА) помірного й тяжкого сту = 87;еня в дорослих пацієнтів, які мали нед= 086;статню відповідь н = 72; один або декілька протиревмаm= 0;ичних препаратів, що модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, або в яких спостерігаn= 8;ться непереносиl= 4;ість цих препаратів. Тофацитиніk= 3; можна призначати = 03;к монотерапіn= 2; в разі непереносиl= 4;ості метотрексаm= 0;у або недоцільноl= 9;ті лікування м = 77;тотрексато&#= 1084; (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Псоріатичн&= #1080;й артрит

Тофацитині= б у комбінаці = 11; з метотрекс = 72;том показаний для лікування активного псоріатичнl= 6;го артриту (ПсА) у дорослих пацієнтів, які мали нед= 086;статню відповідь н = 72; попередню терапію протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;, що модифікуютn= 0; перебіг зах = 74;орювання, або непереносиl= 4;ість.

Анкілозуюч&= #1080;й спондиліт<= /span>

Тофацитині= б показаний для лікування дорослих пацієнтів і = 79; активним анкілозуючl= 0;м спондилітоl= 4; (АС), у яких не була досягнута н = 72;лежна відповідь н = 72; стандартну терапію.

Виразковий коліт

Тофацитині= б показаний для лікування дорослих пацієнтів з активним виразковим колітом (ВК) помірного або тяжкого ступеня, у як&#= 1080;х спостерігаl= 3;ася недостатня = 74;ідповідь на стандартну терапію чи т= 077;рапію біологічниl= 4;и препаратамl= 0;, втрата відповіді н = 72; лікування цими препаратамl= 0; або їх непереносиl= 4;ість.

Ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (ЮІА)

Тофацитині= б показаний для лікування активного поліартикуl= 3;ярного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (поліартрит = 91; з позитивни = 84; [RF+] або негативним [RF-] результатоl= 4; тесту на ревматоїднl= 0;й фактор і поширеного олігоартриm= 0;у) у пацієнтів дитячог= 086; віку з масою тіла ≥ 40 кг, які мали недост = 72;тню відповідь н = 72; попередню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку = 02;ть перебіг захворюванl= 5;я.

Тофаци&#= 1090;иніб можна застосовувk= 2;ти в комбінаці = 11; з метотрекс = 72;том або як монотерапіn= 2; в разі непереносиl= 4;ості метотрексаm= 0;у або якщо продовженнn= 3; застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у є недоцільниl= 4;.

 

Протипоказ&= #1072;ння

Гіперчутл= 080;вість до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин препарату, з= 072;значених у розділі «С= 082;лад».

Активна форма туберкульоk= 9;у (ТБ), серйозні інфекції, такі як сепсис, або опортуністl= 0;чні інфекції (ди= 074;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Тяжка печінкова недостатніl= 9;ть (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вагітніст= 100; і лактація (д&#= 1080;в. розділ «Зас = 90;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

 

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /span>

Пl= 6;тенційна здатність інших лікарських = 79;асобів впливати на фармакокінk= 7;тику (ФК) тофацити&#= 1085;ібу

&= #1054;скільки тофацитиніk= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4, імовірне виникнення взаємодій і = 79; лікарськимl= 0; засобами, як= 110; пригнічуютn= 0; або індукують CYP3A4. Експозиція тофацитиніk= 3;у збільшуєтьl= 9;я в разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, з кетоконазоl= 3;ом) або коли одночасне застосуванl= 5;я одного чи де= 082;ількох лікарських засобів (наприклад, флуконазолm= 1;) призводить як до помірного пригніченнn= 3; CYP3A4, так і до потужного пригніченнn= 3; CYP2C19 (див. розділ = «i= 7;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

&= #1045;кспозиція тофацитиніk= 3;у зменшуєтьсn= 3; в разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними індукторамl= 0; ізоферментo= 0;в системи CYP (наприклад, з рифампіцинl= 6;м). Малоймовірl= 5;о, що інгібіто = 88;и CYP2C19 окремо або Р-глікопрот = 77;їну істотно змі = 85;юватимуть ФК тофацитиніk= 3;у.

&= #1054;дночасне застосуванl= 5;я з кетоконазоl= 3;ом (потужним інгібітороl= 4; CYP3A4), флуконазолl= 6;м (помірним інгібітороl= 4; CYP3A4 і потужним інгібітороl= 4; CYP2C19), такролімусl= 6;м (помірним ін= 075;ібітором CYP3A4) і циклоспориl= 5;ом (помірним ін= 075;ібітором CYP3A4) підвищувалl= 6; значення AUC тофацитиніk= 3;у, тоді як рифампіцин (потужний індуктор ізоферментo= 0;в системи CYP) знижував значення AUC тофацитиніk= 3;у. Одночасне застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у з потужними індукторамl= 0; ізофермент&#= 1110;в системи CYP (наприклад, з &= #1088;ифампіцино= ;м) може призвести д = 86; втрати або зниження клінічної відповіді. Одночасне застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4 з тофацитин = 10;бом не рекомендуєm= 0;ься. Одночасне з = 72;стосування з кетоконазоl= 3;ом і флуконазо = 83;ом призводило до підвищення значень Cmax тофацитиніk= 3;у, тоді як такролімус, циклоспориl= 5; і рифампіци = 85; знижували значення Cmax тофацитиніk= 3;у. Одночасне застосуванl= 5;я з метотрекс = 72;том у дозі 15–25 мг один раз на тиждень не впливало на ФК тофацитиніk= 3;у в пацієнтів із РА (див. рисунок).

 

0

0,5<= /span>

1

1,5<= /span>

2

2,5<= /span>

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

g= 0;нгібітор CYP3A

Кетокон= азол

g= 0;нгібітор CYP3A та CYP2C19

Флукона= зол

g= 0;ндуктор CYP

Рифампі= цин

Метотре= ксат

Такролі= мус

Циклосп= орин

Дозу тофацитині= ;бу слід зменшити а=

 

Дозу тофацитині= ;бу слід зменшити а=

 

Ефектив&= #1085;ість може знизитися=

Коригув&= #1072;ння дози не потрібне

Одночас&= #1085;ого застосуван= ня тофацитині= бу

з такролімус= ом слід уникати

Одночас&= #1085;ого застосуван= ня тофацитині= бу

 

з циклоспори= ном слід уникати

h= 2;ідношення стосовно контрольно= ї групи

Су= 087;утній

лі= 082;арський засіб

ФК

Ві= 076;ношення та 90%-й ДІ

Ре= 082;омендації<= /b>

Примі&#= 1090;ка: Під контрольноn= 2; групою маються на увазі паціє = 85;ти, які отримували лише тофацитиніk= 3;.<= o:p>

·   &#= 1072;<= span style=3D'mso-tab-count:1'>  Дозу тофацитиніk= 3;у слід зменшити до 5 мг два рази на добу пацієнтам, які отримув = 72;ли дозу 10 мг два рази на добу. Дозу тофацитиніk= 3;у слід зменшити до 5 мг один раз на добу пацієнтам, які отримув = 72;ли дозу 5 мг два р= ази на добу (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

<= o:p> 

Рисунок. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінk= 7;тику тофацитиніk= 3;у

 

Потенційна здатність тофацитиніk= 3;у впливати на ФК інших лікарських засобів

&= #1054;дночасне застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у не впливало на ФК пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів – левоноргесm= 0;релу й етинілестрk= 2;діолу – у здорових жінок-добро = 74;ольців.

&= #1059; пацієнтів і = 79; РА одночасн = 77; застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у з метотрекс = 72;том у дозі 15–25 мг один раз на тиждень знижувало з = 85;ачення AUC і Cmax метотрk= 7;ксату на 10 і 13 % відповідно. Ступінь зниження експозиції = 84;етотрексат&#= 1091; не вимагає зміни індивідуалn= 0;но підібраної дози метотр = 77;ксату.

Пацієнти дитячого віку

&= #1044;ослідження взаємодії лікарських засобів проводилисn= 3; лише за участю дорослих па = 94;ієнтів.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я

Перелі&#= 1095;еним нижче група = 84; пацієнтів тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування:=

- пацієнти віком від 65 років;

- пацієнти з атеросклерl= 6;тичними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; (наприклад, куріння на даний час чи куріння протягом тривалого часу в анамн= 077;зі);

- пацієнти з факторами ризику розвитку зл = 86;якісних новоутвореl= 5;ь (наприклад, наявність злоякісногl= 6; новоутвореl= 5;ня на даний час чи в анамнезі).

Застос&#= 1091;вання пацієнтам віком від 65 років

Враховm= 1;ючи підвищений ризик виникнення серйозних і = 85;фекцій, інфаркту міокарда, злоякісних новоутвореl= 5;ь і смерті з будь-якої причини у разі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у пацієнтам в = 10;ком від 65 років, тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти таким пацієнтам лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування (див. додаткову інформацію нижче).=

Застос&#= 1091;вання в комбінаці = 11; з іншими лікарськимl= 0; засобами<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'><= o:p>

За&= #1089;тосування тофацитиніk= 3;у в комбінаці = 11; з біологічниl= 4;и препаратамl= 0;, такими як антагоні = 89;ти фактора некрозу пухлини (ФНП), антагоністl= 0; інтерлейкіl= 5;у (IL)-1R, антагоністl= 0; IL-6R, моноклоналn= 0;ні антитіла до CD2= 0, антагоністl= 0; IL‑17, антагоністl= 0; IL‑12/IL‑23, антиінтегрl= 0;ни, селективні модулятори костимуляцo= 0;ї та потужні імунодепреl= 9;анти, такі як азатіоприн, 6-меркаптопу= 088;ин, циклоспориl= 5; і такроліму = 89;, не вивчалос = 03;, тому слід ун= 080;кати таких комбінацій = 91; зв’язку з можливістю посилення імуносупреl= 9;ії та підвищен = 80;м ризиком розвитку інфекцій.= <= /o:p>

У кліні&= #1095;них дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40; спостерігаl= 3;ася більш висок = 72; частота вин = 80;кнення побічних реакцій при застосуванl= 5;і комбінації тофацитиніk= 3;у з метотрекс = 72;том порівняно з монотерапіn= 8;ю тофацитиніk= 3;ом.

Застос&#= 1091;вання тофацитиніk= 3;у в комбінаці = 11; з інгібітораl= 4;и фосфодіестk= 7;рази 4 не вивчалос = 03; в клінічних дослідженнn= 3;х із застосув = 72;нням тофацитиніk= 3;у.<= /o:p>

Венозн&#= 1072; тромбоембоl= 3;ія (ВТЕ)

У пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися серйозні ускладненнn= 3; у вигляді ВТЕ, включно з тромбоемб= ;олією легеневої артерії (ТЕЛА), деякі з= випадків були летальними, = 090;ромбозу венозних синусів головного мозку і тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) (див. розділ «Побічні реакції»). У рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑суk= 6;инних ускладнень спостерігаk= 4;ся дозозалежнl= 0;й підвищений ризик розвитку ВТ = 45; під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з інгібітораl= 4;и ФНП (див. роз= 076;іли «Побічні реакції» та &la= quo;Фk= 2;рмакологіч= 085;і властивостo= 0;»).

У пошуковому ретроспектl= 0;вному аналізі = в межах цього дослідженнn= 3;, проведеномm= 1; за участю пацієнтів і= ;з відомими факторами ризику ВТЕ, випадки нас = 90;ання ВТЕ в подальшому спостерігаl= 3;ися частіше в пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; і в яких через 12 місяців терапії рівень D-диме&#= 1088;а був у два рази вищим від верхньо = 11; межі норми (≥ 2 × ВМН), порівняно з пацієнтами = 79; рівнем D-димера < 2 × = ВМН; ця тенденці = 03; не спостері= ;галась у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП. Інтерпретаm= 4;ія обмежуєтьсn= 3; низькою кіл = 00;кістю подій ВТЕ та обмеженими результатаl= 4;и аналізів на D&#= 8209;димер (який оцінювався лише на вихідному рівні, через 12 місяців і наприкінці дослідженнn= 3;). У пацієнтів, які не мали ВТЕ під час дослідженнn= 3;, середні рів = 85;і D-димера були значущо знижені на 12-му місяці порівняно з вихідним рівнем у всі= 093; групах терапії. Однак рівні D-димера ≥ 2 × ВМН на 12-&#= 1084;у місяці спостерігаl= 3;ися приблизно в 30 % пацієнтів без подальших подій ВТЕ, що вказує на обмежену специфічніl= 9;ть аналізу на D‑&#= 1076;имер у цьому дослідженнo= 0;.

Тофаци&#= 1090;иніб у дозі 10 мг два рази на добу для підтримуваl= 3;ьної терапії не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; ВК, у яких є відомі фактори ризику ВТЕ, с&#= 1077;рйозних несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій та фактори ризику розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь, за винятком випадків, коли немає альтернатиk= 4;них методів лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієн&#= 1090;ам із факторам = 80; ризику розвитку се = 88;цево-судинн&= #1080;х захворюванn= 0; або фактора = 84;и ризику розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь (див. також ни&= #1078;че «Cерйозні несприятлиk= 4;і серцево-суд = 80;нні події (включно з інфарктом міокарда)» т= 072; «Злоякісні новоутвореl= 5;ня та лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я») тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відс= 091;тності відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування.=

Пацієн&#= 1090;ам з факторами ризику ВТЕ, в&#= 1110;дмінними від серйозн = 80;х несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій або факторів ризику злоякісних новоутвореl= 5;ь, тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю. Фактори ризику ВТЕ, відмінні ві = 76; серйозних несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій або факторів ризику злоякісних новоутвореl= 5;ь, охоплюють попередні події ВТЕ; до груп ризику належать па = 94;ієнти, які перенес= ;ли серйозну операцію, іммобілізаm= 4;ію; пацієнти, як= 110; застосовуюm= 0;ь комбінованo= 0; гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви або замісну гормональнm= 1; терапію; пацієнти зі спадковими порушеннямl= 0; згортання крові. Під час терапії тофацитиніk= 3;ом слід період = 80;чно виконувати повторне обстеження пацієнтів для оцінки ризику ВТЕ.

Пац&#= 1110;єнтам із РА та з відомими факторами р = 80;зику ВТЕ слід виконати аналіз для визначення рівня D-димера приблизно через 12 місяців після почат = 82;у терапії. Якщ= 086; результат тесту на D-дим&= #1077;р становить ≥&nbs= p;2 × ВМН, то, перш ніж прийняти рішення про продовженнn= 3; терапії тофацитиніk= 3;ом, слід переконатиl= 9;я, що клінічна користь такої терапії пер = 77;вищує її ризики.

&= #1055;ацієнтам з ознаками й симптомами ВТЕ слід негайно виконати обстеження та в разі під&#= 1086;зри на ВТЕ припинити застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у незалежно від дози чи показання, з= 072; яким він застосовувk= 2;вся.

Тромбо&#= 1079; вен сітківк = 80;

Повідо&#= 1084;лялося про тромбоз вен сітківк = 80; (ТВС) у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти негайно звернутися по медичну допомогу в разі виникнення симптомів, щ= 086; можуть вказ = 91;вати на ТВС.

Серйозні інфекції<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'>

Пові&= #1076;омлялося про серйозн = 10; й іноді лета= 083;ьні інфекції, спричинені бактеріальl= 5;ими, мікобактерo= 0;альними, інвазивнимl= 0; грибковими, вірусними або іншими умовно патогеннимl= 0; (опортуніст = 80;чними) мікроорганo= 0;змами, у пацієнтів, які отримували терапію &= #1090;офацитиніб= ;ом (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик опортуністl= 0;чних інфекцій вищий в азіа= 090;ському географічнl= 6;му регіоні (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримують кортикостеl= 8;оїди, можуть бути схильними д = 86; виникненн= 103; інфекцій.=

Не слід розпочинатl= 0; терапію тофацитиніk= 3;ом пацієнтам з активними інфекціями, зокрема локалізоваl= 5;ими.

Перед початком терапії слі = 76; ретельно зв = 72;жити ризики й користь від застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці = 08;нтам:

·         з рецидивуючl= 0;ми інфекціями;

·         з наявністю в анамнезі серйозних або опортун = 10;стичних інфекцій;=

·         я = 82;і проживали в районах ендемічних мікозів або подорожуваl= 3;и до них;

·         я = 82;і мають супутні захворюванl= 5;я, що можуть робити пацієнтів більш схильними д = 86; розвитку інфекцій.=

Під час та після терапії тофацитиніk= 3;ом слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів для ранньог = 86; виявлення ознак і симптомів і = 85;фекції. Якщо в пацієнта розвиваєтьl= 9;я серйозна інфекція, опортуністl= 0;чна інфекція аб = 86; сепсис, терапію цим препаратом слід тимчас = 86;во призупинитl= 0;. Пацієнту, в якого під ча= 089; терапії тофацитиніk= 3;ом розвиваєтьl= 9;я нова інфекція, потрібно негайно виконати повне діагностичl= 5;е обстеження, яке підходи = 90;ь для пацієнтів з ослабленим імунітетом, розпоч&#= 1072;ти відповідну антимікробl= 5;у терапію та ретельно спостерігаm= 0;и за станом та= 082;ого пацієнта.

Оскі&= #1083;ьки в людей похилого віку та в популяції хворих на цукровий діабет загалом час = 90;ота випадків виникнення інфекцій підвищуєтьl= 9;я, слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти препарат пі = 76; час лікування людей похил = 86;го віку та хворих на цукровий діабет (див. розділ «Поб= ;ічні реакції»). = Можливість застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у пацієнтам віком від 65 років слід розглядати лише в разі відсутностo= 0; належних альтернатиk= 4;них методів тер = 72;пії.

Ризи&= #1082; інфікуваннn= 3; може підвищуватl= 0;ся зі збільшен = 85;ям ступеня лімфопенії, тому під час оцінювання індивідуалn= 0;ного ризику вини = 82;нення інфекції в пацієнта слід урахов = 91;вати дані щодо кілько= ;сті лімфоцитів. = 050;ритерії припинення терапії та виконання м = 86;ніторингу при лімфопенії наведені в р= 086;зділі «Спо&#= 1089;іб застосуванl= 5;я та дози».

Туберкульо= 079;

&= #1055;еред початком терапії слі = 76; ретельно зв = 72;жити ризики й користь від застосуванl= 5;я препарату пацієнтам:=

·      я = 82;і були в контакті із = 093;ворим на туберкул = 00;оз;

·      які проживали в районах ендемічногl= 6; туберкульоk= 9;у або подорожуваl= 3;и до них.

Пере&= #1076; початком застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у та під час його застосуванl= 5;я (з інтервала= 084;и, зазначенимl= 0; у відповідниm= 3; рекомендацo= 0;ях) пацієнтам слід виконувати обстеження = 10; аналізи для виявлен= ;ня латентної або активно = 11; інфекції.

Пацієн&#= 1090;и з латентним туберкульоk= 9;ом, у яких був отриманий позитивний результат аналізу, перед початком застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у мають пройт = 80; курс стандартноo= 1; антимікобаl= 2;теріальної терапії.=

Доціль&#= 1085;ість протитуберl= 2;ульозної терапії перед застосуванl= 5;ям тофацитиніk= 3;у також слід розглянути для пацієнтів і = 79; негативним результатоl= 4; тесту на туберкульоk= 9;, але з наявністю в анамнезі латентного або активно = 75;о туберкульоk= 9;у та відсутністn= 2; підтвердж = 77;ння отримання пацієнтом пройшов належного курсу лікування, або для пацієнтів, у яких резуль = 90;ат тесту негативний, але присутн= ;і фактори ризику інфікуваннn= 3; туберкульоk= 9;ом. Рекомендуєm= 0;ься проконсульm= 0;уватися з медичним працівникоl= 4;, який має досвід лікування туберкульоk= 9;у, щоб допомог = 90;и прийняти рішення про доцільністn= 0; початку про = 90;итуберкуль&#= 1086;зної терапії для кожного кон = 82;ретного пацієнта. Потрібно ретельно ві = 76;стежувати ознаки й симптоми розвитку ту = 73;еркульозу, зокрема в пацієнтів= ;, у яких до початку терапії був отриманий негативний результат тесту на латентну туберкульоk= 9;ну інфекцію.=

Реактиваці= 103; вірусної інфекції<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'>

У паціє&= #1085;тів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися випадки реактиваціo= 1; вірусних інфекцій і випадки реактиваціo= 1; вірусу герпесу (зок= 088;ема оперізуючоk= 5;о герпесу) (див. розділ «Побічні реакції»). Серед пацієнтів, які отримували терапію тофацитиніk= 3;ом, захворюванo= 0;сть на оперізуючиl= 1; герпес підвищуєтьl= 9;я в таких підгрупах:

·         п= ацієнти з Японії або Кореї;

·      =    пацієнти з абсолютною кількістю лейкоцитів менше 1000 клітин/мм3 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»);

·      =    п= ацієнти із довготри = 74;алим ревмато= їдним артритом, які раніше отримували два або більше біол = 86;гічних протиревмаm= 0;ичних препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я; =

·      =    п= ацієнти, які отримували цей препара = 90; у дозі 10 мг два рази на добу.

Вплив тофацитиніk= 3;у на реактиваціn= 2; хронічного вірусного гепатиту невідомий. Пацієнти з l= 7;озитивним результатоl= 4; скринінговl= 6;го тесту на гепатит B або C не допускалисn= 3; до участі в клінічних дослідженнn= 3;х. Перед почат = 82;ом і під час терапії тофацитиніk= 3;ом слід викону = 74;ати скринінговk= 7; обстеження на вірусний гепатит відповідно до клінічни = 93; рекомендацo= 0;й.

&= #1055;овідомляло= ;ся про щонайменше один підтве = 88;джений випадок прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) у пацієн&= #1090;ів з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували тофацитиніk= 3; у постмаркетl= 0;нгових умовах. ПМЛ може бути смертельноn= 2; і це слід враховуватl= 0; при диференційl= 5;ій діагностицo= 0; у імунодепреl= 9;ивних пацієнтів з новою появо = 02; або з погіршенняl= 4; наявних неврологічl= 5;их симптомів.=

Cерйозні несприятлиk= 4;і серцево-суд = 80;нні події (включ= 085;о з інфарктом міокарда)=

&= #1059; пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися серйозні несприятлиk= 4;і серцево-суд = 80;нні події.

У рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑суk= 6;инних ускладнень спостерігаl= 3;ося підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда пі = 76; час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з інгібітораl= 4;и ФНП (див. розд&= #1110;л «Побічні реакції»). Пацієнтам віком від 65 років, пацієнтам, які курять або курили п= 088;отягом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з = 072;теросклеро&= #1090;ичними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування.

Злоякі&#= 1089;ні новоутвореl= 5;ня та лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я

Тофаци&#= 1090;иніб може впливати на здатність о = 88;ганізму перешкоджаm= 0;и розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь.

У рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑суk= 6;инних ускладнень спостерігаl= 3;ося підвищення частоти виникнення злоякісних новоутвореl= 5;ь, особливо НМ = 56;Ш, раку легень = 110; лімфоми, під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з інгібітораl= 4;и ФНП (див. розділ «Поб= ;ічні реакції»).

НМРШ, ра= к легень і лімфома в пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3;, також спостерігаl= 3;ися в інших клінічних дослідженнn= 3;х і в післяреє= 089;траційний період.

У пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися інші злоякісні новоутвореl= 5;ня в клінічних дослідженнn= 3;х і в післяреєстl= 8;аційний період, зокрема рак молочної залози, меланома, ра= 082; передміхурl= 6;вої залози та ра= 082; підшлунковl= 6;ї залози.

Пацієн&#= 1090;ам віком від 65 років, пацієнтам, які курять або курили п= 088;отягом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з іншими факт = 86;рами ризику злоя = 82;існих новоутвореl= 5;ь (наприклад і= 079; наявними злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями або злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями в анамнезі, крім успішн = 86; вилікуваноk= 5;о немеланомнl= 6;го раку шкіри) тофацитиніk= 3; слід застос = 86;вувати лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернати&#= 1074;них методів лікування. Всім пацієнтам, особливо ти = 84;, хто має підвищений ризик розвитку раку шкіри, рекомендуєm= 0;ься періодично проводити огляд шкіри (див. розділ «Побічні реакції»).

Інте&= #1088;стиціальна хвороба лег = 77;нь

Тако&= #1078; рекомендуєm= 0;ься з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти цей лікарсь = 82;ий засіб паціє = 85;там з хронічним = 80; захворюванl= 5;ями легень в анамнезі, оскільки вони можуть бути більш схильними д = 86; розвитку інфекцій. Повідомлялl= 6;ся про випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (деяк= 110; з них мали летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували = 90;офацитиніб у клінічних дослідженнn= 3;х щодо показа = 85;ня РА і в післяреєстl= 8;аційний період, хоча роль інгібуваннn= 3; янус-кіназ (JAK) = 91; цих випадка = 93; невідома. Відомо, що пацієнти азійського походження = 79; РА мають вищий ризик розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легень, тому застосовувk= 2;ти цей препара = 90; таким пацієнтам слід з обере= 078;ністю.

Перфораці = 03; стінок шлунково-ки = 96;кового тракту

&= #1059; клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про випадки перфорації стінок шлунково-ки = 96;кового тракту, хоча роль інгібуваннn= 3; JAK у цих випадках невідома. Тофацитиніk= 3; слід застос = 86;вувати з обережніс= ;тю пацієнтам, у &#= 1103;ких може бути підвищений ризик перфорації стінок шлунково-ки = 96;кового тракту (напр= 080;клад, пацієнтам і = 79; дивертикулo= 0;том в анамнезі; п&#= 1072;цієнтам, які одночасно отримують кортикостеl= 8;оїди та/або нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати). Пацієнтам, у яких з’явилися н = 86;ві ознаки й симптоми з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, слід негайн= ;о виконати об = 89;теження для ранньог = 86; виявлення перфорації стінок шлунково-ки = 96;кового тракту.

Переломи

У пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися переломи. Тофацитиніk= 3; слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам з відомими факторами ризику переломів, як-от особам літнього віку, жінкам і пацієнтам, які застосо = 74;ують кортикостеl= 8;оїди, незалежно від показан = 85;я до застосуванl= 5;я та дози препарату.=

Печінкові ферменти<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'>

&= #1058;ерапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; частоти випадків підвищення рівня печінкових ферментів у деяких паці = 08;нтів (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Слід з обережністn= 2; розглядати питання про початок терапії тофацитиніk= 3;ом у пацієнтів із підвищенимl= 0; рівнями аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) або аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ), особливо на тлі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потенційно гепатотоксl= 0;чних лікарських засобів, так= 080;х як метотрексаm= 0;. Після початку терапії рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; рутинний моніторинг біохімічниm= 3; показників функції печ = 10;нки і якнайшвидшk= 7; з’ясувати причини буд = 00;-якого спостережуk= 4;аного підвищення рівня печінкових ферментів для виявлен= ;ня можливого медикаментl= 6;зного ураження печінки. Якщ= 086; є підозра на медикаментl= 6;зне ураження пе = 95;інки, застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у слід припин = 80;ти, доки цей діагноз не буде виключ = 77;но.

Гіперчутли= 074;ість

&= #1059; післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки реакцій гіперчутлиk= 4;ості, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям тофацитиніk= 3;у. Алергічні реакції включали ангіоневроm= 0;ичний набряк і кропив’янкm= 1;; виникали серйозні реакції. У разі виникнення будь-якої серйозної алергічної або анафіла= ;ктичної реакції застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у слід негайн = 86; припинити.=

Лаборатор = 85;і параметри<= /span>

Лімфоц&#= 1080;ти

Терапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; частоти виникнення лімфопенії порівняно з плацебо. Кількість лімфоцитів менше 750 клітин/мм3 була асоційованk= 2; з підвищено= ;ю частотою ви = 85;икнення серйозних інфекцій. Рекомендуєm= 0;ься не починати та не продов= 078;увати терапію тофацитиніk= 3;ом пацієнтам, у яких підтверджеl= 5;а абсолютна кількість л = 10;мфоцитів становить менше 750 клітин/мм3. Кількість лімфоцитів слід контролюваm= 0;и на вихідном = 91; рівні та кожні 3 місяці після цього. Рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози залежн = 86; від кількос= ;ті лімфоцитів див. у розділ&#= 1110; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

Нейтро&#= 1092;іли

Терапі&#= 1103; тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; частоти виникнення нейтропеніo= 1; (кількість нейтрофіліk= 4; менше 2000 кліт&= #1080;н/мм3) порівняно з плацебо. Не рекомендуєm= 0;ься розпочинатl= 0; терапію тофацитиніk= 3;ом дорослим па = 94;ієнтам із абсолютн = 86;ю кількістю нейтрофіліk= 4; (АКН) менше 1000 клітин/мм3 та пацієнта = 84; дитячого віку з АКН менше 1200 кліт&= #1080;н/мм3. АКН слід контролюваm= 0;и на вихідном = 91; рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці піс = 83;я цього. Рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози залежн = 86; від рівня АК= 053; (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Гемогл&#= 1086;бін

Терапі&#= 1103; тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі зниженням рівня гемоглобінm= 1;. Не рекоменд = 91;ється розпочинатl= 0; терапію тофацитиніk= 3;ом дорослим пацієнтам і = 79; рівнем гемоглобінm= 1; менше 9 г/дл і пацієнтам дитячого віку з рівне= 084; гемоглобінm= 1; менше 10 г/дл. Рівень гемоглобінm= 1; слід контролюваm= 0;и на вихідном = 91; рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці піс = 83;я цього. Рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози залежн = 86; від рівня гемоглобінm= 1; див. у розділ&#= 1110; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

Моніто&#= 1088;инг рівня ліпідів

&= #1058;ерапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; рівнів ліпідів, зок= 088;ема загального холестеринm= 1;, холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів низької щільності (ЛПНЩ) і холес&= #1090;ерину ліпопротеїl= 5;ів високої щільності (ЛПВЩ). Максим&= #1072;льний ефект зазвичай спостерігаk= 4;ся протягом 6 тижнів після початку терапії. Оці= 085;ку ліпідного профілю потрібно виконувати через 8 тижнів після &#= 1087;очатку терапії тофацитиніk= 3;ом. Лікування гіперліпідk= 7;мії слід проводити відповідно до клінічни = 93; рекомендацo= 0;й. Підвищені рівні загального холестеринm= 1; та холестеринm= 1; ЛПНЩ, асоційованo= 0; з тофацитин= ;ібом, можна зменшити до рівня, який був до початку терапії препаратом Ксельянз, за&nb= sp;допомогою застосуванl= 5;я статинів.=

Гіпогл&#= 1110;кемія в пацієнтів, які отримують л = 10;кування цукрового діабету=

Повідо&#= 1084;лялося про випадки гіпоглікемo= 0;ї після початку терапії тофацитиніk= 3;ом у пацієнтів, які отримували препарати для лікуван = 85;я цукрового діабету. У разі розвитку гі = 87;оглікемії може бути необхідна корекція дози протидіабеm= 0;ичного препарату.<= o:p>

Вакцин&#= 1072;ція

Пер&#= 1077;д початком терапії тофацитиніk= 3;ом усім пацієнтам, особливо пацієнтам і = 79; поліартикуl= 3;ярною формою ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту, рекомендуєm= 0;ься виконати вс = 10; щеплення відповідно до чинних рекомендацo= 0;й щодо імунізації. = 028; рекомендацo= 0;ї не застосовувk= 2;ти живі вакцин = 80; одночасно з тофацитиніk= 3;ом. Під час прийняття рішення про застосуванl= 5;я живих вакци = 85; перед початком терапії тоф = 72;цитинібом слід брати до уваги наявну рані = 96;е імуносупреl= 9;ію в пацієнта.<= /p>

Доціль&#= 1085;ість профілактиm= 5;ного щеплення пр = 86;ти оперізуючоk= 5;о герпесу слі = 76; розглядати відповідно до рекомендацo= 0;й щодо вакцин = 72;ції. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам і = 79; довгот&#= 1088;ивалим ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; раніше отримували два або більше біологічниm= 3; протиревм&#= 1072;тичних препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я. Якщо прийнято рішення про застосуванl= 5;я живої вакцини проти оперізуючоk= 5;о герпесу, її слід призначати лише пацієнтам і = 79; відомою наявністю вітряної віспи в анамнезі аб = 86; пацієнтам, які є серопозит= ;ивними щодо вірусу вітряної віспи (v= aricella zoster virus (= VZV)). Якщо анамне = 79; вітряної віспи вважається = 89;умнівним або недостовірl= 5;им, рекомендуєm= 0;ься виконати тест на антитіла до VZV= .

Вакцин&#= 1072;цію живими вакцинами слід виконувати щонайменше за 2 тижні, але бажано з= 072; 4 тижні до початку терапії тофацитиніk= 3;ом або відпові = 76;но до чинних рекомендацo= 0;й щодо вакцин = 72;ції та сумісності вакцин з імуномодулn= 2;ючими лікарськимl= 0; засобами. Наразі нема = 08; даних щодо вторинної передачі інфекції через живі вакцини пацієнтам, які отримую = 90;ь тофацитиніk= 3;.

Допоміжні речовини<= /u>

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пац= 110;єнтам із такими рідкісними спадковими = 79;ахворюванн&#= 1103;ми, як непереносиl= 4;ість галактози, тотальна лактазна недостатніl= 9;ть або синдром мальабсорбm= 4;ії глюкози й галактози, н= 077; слід застос = 86;вувати цей препара = 90;.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммол = 00; (23 мг) натрію на одну таблетку, тобто практ = 80;чно не містить натрію.

 =

Застос&#= 1091;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддю

Вk= 2;гітність

Станда&#= 1088;тних і належним чином контрольовk= 2;них досліджень застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у вагітним жінкам не проводилосn= 0;. Було показа = 85;о, що тофацитиніk= 3; спричиняє тератогеннo= 0; ефекти в щурів і кролів і впливає на п= 086;логи, а також на пе&#= 1088;и/постнатал= ;ьний розвиток потомства.

Як запобіжний захід засто = 89;ування тофацитиніk= 3;у під час вагітності протипоказk= 2;но (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / контрацепцo= 0;я для жінок=

Жінкам &= #1088;епродуктив= ;ного віку слід рекомендувk= 2;ти використовm= 1;вати належні зас = 86;би контрацепцo= 0;ї під час терапії тоф = 72;цитинібом і протягом щонайменше 4 тижнів піс = 83;я прийому останньої дози.=

Годування груддю

&= #1053;а підставі опубліковаl= 5;их даних, тофацитиніk= 3; виділяєтьсn= 3; з грудним молоком людини. Впли= 074; тофацитиніk= 3;у на дитину, яка перебув = 72;є на грудному вигодовуваl= 5;ні, згідно з опу= 073;лікованими даними та даними післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, невідомий і обмежуєтьсn= 3; невеликою кількістю випадків бе = 79; причинно пов’язаних побічних реакцій. &= #1053;е можна виключити ризик для дитини, яка перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні. Як запобіжн = 80;й захід, застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у під час грудного вигодовуваl= 5;ня протипоказk= 2;не (див. розділ = ;«Протипока = 79;ання»).

Репродукти= 074;на функція

Формал&#= 1100;них досліджень потенціалу впливу цьог = 86; лікарськог&= #1086; засобу на фертильнісm= 0;ь у людини не проводилосn= 3;. У щурів тофацитиніk= 3; спричиняв п = 86;рушення фертильносm= 0;і в самок, але не в самців.

 

Здатні&#= 1089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Тофаци&#= 1090;иніб не впливає або майже не впливає на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

Розпоч&#= 1080;нати й проводити терапію слі = 76; під контрол = 77;м медичного працівника = 79; досвідом діагностувk= 2;ння та лікуванн = 03; захворюванn= 0;, для лікування яких призначениl= 1; тофацитиніk= 3;.

Дози

Ревматоїдн= 080;й артрит і псоріатичнl= 0;й артрит=

&= #1056;екомендова= ;на доза - по одній таблетці, вкритій плівковою оболонкою, 5 мг, два рази на добу щоденно; цю дозу не можн= 072; перевищуваm= 0;и.

&= #1059; разі застосуванl= 5;я в комбінаці = 11; з метотрекс = 72;том корекція дози не потрібна.<= /o:p>

Анкі= ;лозуючий спондиліт<= /span>

Рекоме&#= 1085;дована доза тофацитиніk= 3;у становить 5 мг два рази на добу.

Виразк&#= 1086;вий коліт

&= #1030;ндукційна терапія<= o:p>

Для індукуваннn= 3; відповіді рекомендовk= 2;на доза становить 10 мг перорально два рази на добу протягом 8 тижнів.

Пацієн&#= 1090;ам, у яких не спостерігаn= 8;ться належна тер = 72;певтична відповідь д = 86; 8-го тижня, індукційну дозу 10 мг два рази на добу можна подовжити щ = 77; на 8 тижнів (тобто загал= 086;м 16 тижнів), а потім застосовуюm= 0;ь дозу 5 мг два рази на добу як підтримуваl= 3;ьну терапію. Будь-якому пацієнтові, = 091; якого до тижня 16 не з’явилися ознаки пози = 90;ивного терапевтичl= 5;ого ефекту, індукційну терапію тофацитиніk= 3;ом слід припин = 80;ти.

&= #1055;ідтримувал= ;ьна терапія<= o:p>

Рекоме&#= 1085;дована доза тофацитиніk= 3;у як підтриму = 74;альної терапії становить 5 мг перорал = 00;но два рази на добу.

Тофаци&#= 1090;иніб у дозі 10 мг два рази на добу для підтримуваl= 3;ьної терапії не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; ВК, у яких є відомі факт = 86;ри ризику венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ), серйозн&= #1080;х несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій та фактори ризику розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь, за винятком випадків, коли немає альтернатиk= 4;них методів лікування (див. розділ = 80; «Особливо= 089;ті застосуванl= 5;я» і «Побічні реакції»).

Для пацієнтів і = 79; ВК, у яких немає підвищеногl= 6; ризику розвитку ВТ = 45;, серйозних несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій та злоякісних новоутвореl= 5;ь (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), можна розглянути можливість застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у в дозі 10 мг перорально два рази на добу, якщо в пацієнта спостерігаl= 3;ося зниження відповіді н = 72; тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу й не було відповіді н = 72; альтернатиk= 4;ні препарати для лікуван = 85;я виразковогl= 6; коліту, як-от інгібітори фактора некрозу пухлини (інгібітори ФНП). Тофацит&#= 1080;ніб у дозі 10 мг два рази на добу як підт= 088;имувальну терапію слі = 76; застосовувk= 2;ти протягом найкоротшоk= 5;о можливого періоду. Слі= 076; застосовувk= 2;ти найнижчу еф = 77;ктивну дозу, потрібну дл = 03; підтриманнn= 3; відповіді.=

Пацієн&#= 1090;ам, які відповіли н = 72; терапію тофацитиніk= 3;ом, дозу кортикостеl= 8;оїдів можна зменш = 80;ти та/або припинити застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів відповідно до стандартів = 83;ікування.

&= #1055;оновлення терапії при = 042;К

Я= ;кщо терапію бул = 86; перервано, можна розгл = 03;нути можливість поновлення лікування т = 86;фацитинібо&#= 1084;. Якщо спостерігаl= 3;ася втрата відп = 86;віді, можна розглянути доцільністn= 0; повторного курсу індукційноo= 1; терапії тоф = 72;цитинібом у дозі 10 мг два рази на добу. Період, на який призупинялl= 0; терапію в клінічних дослідженнn= 3;х, тривав до 1 року. Ефективнісm= 0;ь може бути відновлена через 8 тижнів терапії в дозі 10 мг два &= #1088;ази на добу.

Полі= 072;ртикулярни&= #1081; ЮІА (діти з масою тіла ≥ 40 кг)

Тофацитин = 10;б можна застосовувk= 2;ти як монотера = 87;ію або в комбінації = 79; метотрекса&= #1090;ом.

i= 6;екомендова= 085;а доза тофацитиніk= 3;у в лікарські = 81; формі табле = 90;ок, вкритих плі = 74;ковою оболонкою, для пацієнт = 10;в дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг становить 5 мг два рази на добу.

П= ;ацієнтам дитячого віку із масо= 102; тіла < 40 кг слід застос = 86;вувати інші лікарські форми тофацитиніk= 3;у (розчин для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я).

Тимчас&#= 1086;ве призупиненl= 5;я та повне припинення застосуванl= 5;я препарату дорослим і д= 110;тям <= /o:p>

Якщо в пацієнта ви = 85;икла серйозна інфекція, терапію тофацитиніk= 3;ом слід тимчасово призупинитl= 0;, доки не буде &#= 1076;осягнутий контроль інфекції.

Призуп&#= 1080;нення дозування може бути потрібне для лікування дозозалежнl= 0;х відхилень в = 10;д норми за результатаl= 4;и лабораторнl= 0;х аналізів, зокрема лімфопенії, нейтропеніo= 1; та анемії. Як показано в таблицях 1, 2 і 3 нижче, рекомендацo= 0;ї щодо тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу або остаточногl= 6; припинення терапії зал = 77;жать від ступеня тяжкості відхилень від норми зk= 2; результатаl= 4;и лабораторнl= 0;х аналізів (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Рекоме&#= 1085;дується не починати = 079;астосуванн&= #1103; препарату пацієнтам, у яких абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) становить менше 750 кліт&#= 1080;н/мм3.

 

Таблиця= ; 1 Низька абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ)

(див. розділ «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»)

Лабора = 90;орне значення

(клітин/&#= 1084;м3)

Рекоме = 85;дації

АКЛ понад або дорівнює 750

Дозу слід залишити на поточному рівні.

АКЛ 500–750

У разі стійкого зниження показника у зазначеном= 091; діапазоні (2 рази поспіль під час рутинно&#= 1075;о тестування) слід зменшити дозу або призупинит= 080; терапію.

Пац= ієнтам, які отримують тофацитині= 073; у дозі 10 мг два рази на добу, дозу слід зменшити до 5 мг тофацитині= 073;у два рази на добу.

= 55;ацієнтам, які отримують тофацитині= 073; у дозі 5 мг два рази на добу, застосуван= 085;я препарату слід призупинит= 080;.

Кол= и АКЛ перевищить значення 750 клітин, терапію слід поновити з урахування= 084; клінічної картини.

АКЛ менше 500

Якщ= о таке лабораторн= 077; значення підтверджу= 108;ться повторним тестування= 084;, виконаним протягом 7 днів після попередньо= 075;о аналізу, терапію препаратом Ксельянз слід припинити.

 <= /o:p>

Рекомен= ;дується не починати = 090;ерапію дорослим пацієнтам, у яких абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; (АКН) становить менше 1000 кліт&= #1080;н/мм3. Рекомендуєm= 0;ься не починати = 090;ерапію дітям, у яких АКН становить менше 1200 клітин/мм3.

 

Та = 73;лиця 2. Низька абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; (АКН)

(ди= 074;. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»)

Лабора&= #1090;орне значення

(клітин= /мм3)

Рекоме&= #1085;дації

= 40;КН понад 1000

 Дозу слід залишити на поточному рівні.

= 40;КН 500–1000

У разі стійкого зниження показника у зазначеном= 091; діапазоні (2 рази поспіль під час рутинно&#= 1075;о тестування) слід зменшити дозу або призупинит= 080; терапію.

Пацієнтам, які отримують тофацитині= 073; у дозі 10 мг два рази на добу, дозу слід зменшити до 5 мг тофацитині= 073;у два рази на добу.

Пацієнтам, які отримують тофацитині= 073; у дозі 5 мг два рази на добу, застосуван= 085;я препарату слід призуп&#= 1080;нити.

Коли АКН перевищить значення 1000 клітин, теl= 8;апію слід поновити з урахування= 084; клінічної картини.

= 40;КН менше 500

Якщо таке лабораторн= 077; значення підтверджу= 108;ться повторним тестування= 084;, виконаним протягом 7 днів після попередньо= 075;о аналізу, терапію препаратом &#= 1050;сельянз слід припинити. <= /span>

 

Ре&= #1082;омендуєтьс= ;я не починати = 090;ерапію дорослим пацієнтам, у яких рівень гемоглобінm= 1; нижче 9 г/дл. Рекомендуєm= 0;ься не починати = 090;ерапію дітям, у яких рівень гемоглобінm= 1; нижче 10 г/дл.

 

Таблиця= ; 3. Низький рівень гемоглобінm= 1;

(див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»)

Лабора&= #1090;орне значення

(г/дл)<= /span>

Рекоме&= #1085;дації

Рів= ень знижується не більше ніж на 2 г/дл і становить не менше 9,0 г/дл

Доз= у слід залишити на поточному рівні.

Рів= ень знижується більше ніж на 2 г/дл або с= ;тановить менше 8,0 г/дл =

(що = підтверджуn= 8;ться повторним тестування= 084;)

Доз= ування слід призупинит= 080;, доки рівень гемоглобін= 091; не нормалі = 79;ується.

 

Взаємодії

За= 075;альну добову дозу тофацитиніk= 3;у слід зменши = 90;и вдвічі пацієнтам, які отримують п = 86;тужні інгібітори ізоферментm= 1; 3A4 системи цит= охрому P450 (CYP) (наприклад, кетоконазоl= 3;), а також пацієнтам, які одночас = 85;о отримують 1 або кілька лікарських засобів, що спричиняютn= 0; як помірне інгібуваннn= 3; CYP3A4, так і потужне інгібуваннn= 3; CYP2C19 (наприклад, флуконазол) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), а саме:

·  &n= bsp;      Дозу тофацитиніk= 3;у слід зменшити до 5 мг один раз на добу пацієнтам, які отримують дозу 5 мг два рази на добу (це стосується = 10; дорослих, і дітей).

·  &n= bsp;      Дозу тофац= 080;тинібу слід зменшити до 5 мг два рази на добу пацієнтам, які отримують дозу 10 мг два рази на добу (дорослим пацієнтам).

Ст= 086;сується тільки діте = 81;: наявні дані свідчать пр = 86; те, що клінічне покращення спостерігаn= 8;ться протягом 18 тижнів після почат = 82;у терапії тофацитиніk= 3;ом. Для пацієнтів, у яких протягом цього періоду не спостерігаn= 8;ться клінічного покращення, слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; продовженнn= 3; терапії, рет= 077;льно зваживши ус = 10; переваги та ризики.

Припин&#= 1077;ння терапії при анкілозуючl= 6;му спондиліті

Наявні дані свідча = 90;ь про те, що клінічне покращення при АС спостерігаn= 8;ться протягом 16 тижнів піс= 083;я початку терапії тофацитиніk= 3;ом. Для пацієнт = 10;в, у яких протягом цього періоду не спостерігаn= 8;ться клінічного покращення, слід розглянути доцільністn= 0; продовженнn= 3; терапії, ретельно зваживши ус = 10; переваги та ризики.=

Особливі групи пацієнтів<= /span>

&= #1055;ацієнти похилого віку

Пацієн&#= 1090;ам віком від 65 р&#= 1086;ків корекція дози не потрібна. Дані щодо застосуванl= 5;я препарату пацієнтам віком понад 75 років наразі обмежені. Рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я пацієнтам віком від 65 років див. у розділі «Ос= ;обливості застосуванl= 5;я».

Печінк&#= 1086;ва недостатніl= 9;ть

Таблиц= 103; 4. Корекція дози при печінковій недостатноl= 9;ті

Катего = 88;ія печінкової недостатно= 089;ті=

Класиф = 10;кація=

Корекц = 10;я дози таблеток при печінковій недостатно= 089;ті=

Легкий ступінь

Клас A за шкалою Чайлда – П’ю<= /span>

Корекція дози не потрібна.

Помірний ступінь

Клас B за шкалою Чайлда – П’ю<= /span>

Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендов= 072;на доза становить 5 мг два рази на добу.

Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормаль&#= 1085;ій функції печінки рекомендов= 072;на доза становить 10 мг два рази на добу.

Тяжкий ступінь

Клас C за шкалою Чайлда – П’ю<= /span>

Тофацитині = 73; протипоказ= 072;ний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатні= 089;тю (див. розділ «= ;Протипоказ = 72;ння»).

 

Ниркова недостатніl= 9;ть

Таблиця= ; 5. Корекція дози при нирковій недостатноl= 9;ті

Катего = 88;ія ниркової недостатно= 089;ті=

Клірен = 89; креатиніну=

Корекц = 10;я дози таблеток при нирковій недостатно= 089;ті=

Легкий ступінь

50–80 мл/хв

Корекц= ія дози не потрібна.

Помірн= ий ступінь

30–49 мл/х= 074;

Корекція дози не потрібна.

Тяжкий ступінь (включно з н&#= 1077;обхідністю гемодіаліз= 091;)

< 30 мл/х&#= 1074;

Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендов= 072;на доза становить 5 мг два рази на добу.

Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендов= 072;на доза становить 10 мг два рази на добу.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатні= 089;тю повинні отримувати зменшену дозу навіть після завершення гемодіаліз= 091; (див. розділ «Фармакокі= 085;етика»).

 

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у дітям віком до 2 років із поліартикуl= 3;ярним ЮІА не оцінювалисn= 3;. Дані відсутні.=

Б= ;езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у дітям віком до 18 років за іншими показаннямl= 0; (наприклад, у разі виразковогl= 6; коліту) не оцінювалисn= 3;. Дані відсутні.

Спосіб застосуванl= 5;я

Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Тофаци&#= 1090;иніб застосовуюm= 0;ь перорально під час їди або незалежно від прийому їжі.<= /o:p>

Для пацієнтів і = 79; ускладнени&= #1084; ковтанням таблетки то = 92;ацитинібу можна подрібнити = 81; дати проковтнутl= 0; з водою. =

 

Діти

Застос&#= 1091;вання препарату Ксельянз у формі табле = 90;ок у дозуванні 5 мг для лікування активного п = 86;ліартикуля&#= 1088;ного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (поліартрит = 91; з позитивни = 84; [RF+] або негативним [RF-] результатоl= 4; тесту на рев= 084;атоїдний фактор і поширеного олігоартриm= 0;у) можливе лиш = 77; для пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг.

Б= ;езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам дитячого ві = 82;у за іншими показаннямl= 0;, крім активного поліартикуl= 3;ярного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (поліартрит = 91; з позитивни = 84; [RF+] або негатиk= 4;ним [RF-] результатоl= 4; тесту на ревматоїднl= 0;й фактор і поширеного олігоартриm= 0;у), не встановленo= 0;.

<= o:p> 

Передозува&= #1085;ня

У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься спостерігаm= 0;и за станом пацієнта що = 76;о виникнення = 86;знак та симптомі = 74; побічних реакцій. Специфічноk= 5;о антидота на випадок передозуваl= 5;ня тофацитиніk= 3;у не існує. Показане симптоматиm= 5;не й підтримув = 72;льне лікування.=

Да= 085;і фармакокінk= 7;тики під час однократноk= 5;о застосуванl= 5;я доз до 100 мг включно у здорових добровольцo= 0;в вказують на те, що, вірогідно, понад 95 % введеної дози буде виведено протягом 24 годин. <= o:p>

 

Побічн&#= 1110; реакції=

Резюме профілю без = 87;еки

Ревмат&#= 1086;їдний артрит=

Найm= 5;астішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У досліджен= ;ні довгострокl= 6;вої безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показа = 85;ий цей препара = 90;, найчастішиl= 4;и серйозними = 10;нфекціями, про які повідомлялl= 6;ся під час заст= 086;сування тофацитиніk= 3;у, були пневмо = 85;ія (1,7 %), оперізуюm= 5;ий герпес (0,6 %), інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикулo= 0;т (0,3 %) та апендиm= 4;ит (0,2 %). Серед опортуніс­т= ичних інфекцій, зареєстровk= 2;них під час заст= 086;сування тофацитиніk= 3;у, були туберкульоk= 9; та інші мікобактерo= 0;альні інфекції, кр= 080;птококоз, гістоплазмl= 6;з, кандидоз стравоходу, мультидермk= 2;томний оперізуючиl= 1; герпес, цитомегалоk= 4;ірусні інфекції, BK-вірусні інфекції та лістеріоз. Деякі паціє = 85;ти мали дисеміноваl= 5;і, а не локалізоваl= 5;і форми захворюванl= 5;я. Також можут = 00; виникати інші серйозні ін = 92;екції, про які не повідомлялl= 6;ся в клінічних дослідженнn= 3;х (наприклад, кокцидіоїдl= 6;мікоз).

Найча= 089;тішими побічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся протягом перших 3 місяців терапії в подвійно сліпих дослідженнn= 3;х, контрольовk= 2;них за допомого = 02; плацебо або метотрексаm= 0;у, були головний біль (3,9 %), інфекції верхніх дих = 72;льних шляхів (3,8 %), вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів (3,3 %), діарея (2,9 %), нудота (2,7 %) та = 72;ртеріальна гіпертензіn= 3; (2,2 %).

Час&#= 1090;ка пацієнтів, яким було припинено терапію через побіч = 85;і реакції протягом перших 3 місяців = терапі&#= 1111; в подвійно сліпих дослідженнn= 3;х, контрольовk= 2;них за допомого = 02; плацебо або метотрексаm= 0;у, становила 3,8 % серед пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;. Найчастішиl= 4;и інфекціями, які призвод = 80;ли до припинення терапії протягом перших 3 місяців, у контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х були оперізуючиl= 1; герпес (0,19 %) і пневмонія (0,15 = %).

Псоріа&#= 1090;ичний артрит=

&= #1047;агалом профіль безпеки, що спостерігаk= 4;ся в пацієнтів = 079; активним Пс = 40;, які отримували тофацитиніk= 3;, узгоджувавl= 9;я з профілем безпеки, що спостерігаk= 4;ся в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніk= 3;.

Анкіло&#= 1079;уючий спондиліт

Загало&#= 1084; профіль безпеки, що спостерігаk= 4;ся в пацієнтів = 079; активним  АС, якo= 0; отримували тофацитиніk= 3;, узгоджувавl= 9;я з профілем безпеки, що спостерігаk= 4;ся в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніk= 3;.

Виразк&#= 1086;вий коліт

&= #1053;айчастіше повідомлялl= 6;ся про побічні реакції в пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу під час досліджень індукційноo= 1; терапії; це були головний біль, назофарингo= 0;т, нудота й артралгія.

У дослідженнn= 3;х індукційноo= 1; та підтриму = 74;альної терапії в групах лікування тофацитиніk= 3;ом і плацебо нk= 2;йбільш частими серйозними побічними р = 77;акціями були розлад = 80; з боку шлунково-ки = 96;кового тракту й інфекції, а найчастішоn= 2; серйозною п = 86;бічною реакцією було погіршення перебігу ВК.

Загало&#= 1084; профіль безпеки, що спостерігаk= 4;ся в пацієнтів із ВК, які отримували тофацитиніk= 3;, узгоджувавl= 9;я з профілем безпеки в ра= 079;і його застосуванl= 5;я за показанням = 56;А.

Список побічних реакцій

П= ;обічні реакції, перелічені нижче, були зареєстровk= 2;ні в клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА, ПсА, АС і ВК. Реакції з&#= 1075;руповано за системно-ор = 75;анними класами і такими заk= 5;альноприйн= 103;тими категоріямl= 0; частоти вин = 80;кнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/1= 0), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній гр= упі за частотою побічні реакції перелічені = 74; порядку зни = 78;ення їхньої серйозностo= 0;.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'> 

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Інфекційні та паразитарнo= 0; захворюванl= 5;я: часто: пневмонія, грип, оперізуючиl= 1; герпес, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, синусит, бронхіт, наз= 086;фарингіт, фарингіт; нечасто: туб= 077;ркульоз, дивертикулo= 0;т, пієлонефриm= 0;, флегмона, пр= 086;стий герпес, віру= 089;ний гастроентеl= 8;ит, вірусна інфекція; рідко: сепсис, уросепсис, дисеміноваl= 5;ий туберкульоk= 9;, бактерієміn= 3;, пневмонія, спричинена P= neumocystis jirovecii, пневмоні = 03; пневмококоk= 4;а, пневмонія бактеріальl= 5;а, цитомегалоk= 4;ірусна інфекція, ар= 090;рит бактеріальl= 5;ий; дуже рідко: туберкульоk= 9; центральноo= 1; нервової системи, менінгіт криптококоk= 4;ий, некротизуюm= 5;ий фасциїт, енцефаліт, стафілококl= 6;ва бактерієміn= 3;, інфекція, спричинена комплексом M= ycobacterium avium, атипова мікобактерo= 0;альна інфекція.=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Доброякісн= 110;, злоякісні т = 72; неуточнені новоутвореl= 5;ня (включно з кістами й поліпами): &= #1085;ечасто: рак легень, немеланомнl= 0;й рак шкіри; рідко: лімфома.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розлади з боку кровоносноo= 1; та лімфатичноo= 1; систем: часто: лімфо= 087;енія, анемія; нечасто: лейкопенія, нейтропеніn= 3;.

Розлад= 080; з боку імунної системи: частотk= 2; невідома: = гіпер = 95;утливість*, ангіоневроm= 0;ичний набряк*, кропив’янкk= 2;*.

Розлад= 080; харчування та порушенн = 03; обміну речо = 74;ин: не = 95;асто: = дислі = 87;ідемія, гіперліпідk= 7;мія, зневодненнn= 3;.

Психіч= 085;і розлади: нечастl= 6;: безсоння.=

Ро = 79;лади з боку нервової системи: часто: головни= ;й біль; нечасто: паресте= ;зія.

Розлад= 080; з боку серця: нечастl= 6;: інфарк= 090; міокарда.=

Судинні розлади: часто: арт&#= 1077;ріальна гіпертензіn= 3;; нечасто: венозна тромбоембоl= 3;ія**.

Розлади з боку систем = 80; дихання, органів гру = 76;ної клітки та середостінl= 5;я: часто: каш&#= 1077;ль; нечасто: диспное, набряк придатковиm= 3; пазух носа.

Розлади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: часто: біль у животі, блювання, діарея, нудо= 090;а, гастрит, диспепсія.=

Розлади з боку гепатобіліk= 2;рної системи: нечасто: стеатоз печінки, підвищення рівнів=   печінковиm= 3; ферментів, підвищення рівнів трансамінаk= 9;, підвищення рівня гамма-= 075;лутамілтра&= #1085;сферази; рідко: відхилення від норми результатіk= 4; функціоналn= 0;ної проби печінки.=

Розлади з боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини: часто: висип, акне; нечасто: еритема, свербіж.=

Розлади з боку опорно-рухо = 74;ого апарату та с= 087;олучної тканини: = часто: артралгія; нечасто: наб= 088;як суглобів, те= 085;диніт; рідко: м’язово-ске = 83;етний біль.

Загальні розлади та реакції в місці введе = 85;ня: часто: пер&#= 1080;феричний набряк; нечасто: лих= 086;манка, підвищена втомлюваніl= 9;ть.

Обстеж&#= 1077;ння: часто: підвищений рівень креатинфосm= 2;окінази в крові; нечасто: підвищений рівень креа = 90;иніну в крові, підвищений рівень холестеринm= 1; в крові, підвищений рівень холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів низької щіл = 00;ності, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладненнn= 3; процедур:= нечасто: розтягненнn= 3; зв’язок, роз= 090;ягнення м’язів.

<= o:p> 

*  &nbs= p; Дані, отримані зі спонтанних повідомленn= 0;.<= /o:p>

**  <= span style=3D'letter-spacing:-.1pt'>Термін «венозна тромбоембоl= 3;ія» охоплює тро = 84;боемболію легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких ве = 85; (ТГВ), тромбоз вен сітківк = 80; та тромбоз венозних синусів головного м = 86;зку.

 

Опи&= #1089; окремих побічних реакцій

Венозна тромбоембоl= 3;ія=

Ревматоїд = 85;ий артрит

У великому (N =3D 4362) рандl= 6;мізованому післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом віком від 50 р&#= 1086;ків, які мали принаймні один додатковий фактор ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень, венозна тромбоембоl= 3;ія (ВТЕ) спостерігаl= 3;ася з підвищено = 02; частотою та дозозалежнl= 0;м чином у пацієнтів, я= 082;і отримували терапію тофацитиніk= 3;ом, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори ФНП. Більшість із цих явищ були серйоз = 85;ими, а деякі мали летальні наслідки. Частот&#= 1072; виникнення (= 079; 95 % ДІ) тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА) у група&= #1093; застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу та інгібіторіk= 4; ФНП станови = 83;а 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) і 0,06 (0,01–0,1= 7) випадку на 100 пацієнто‑= 088;оків відповідно. Порівняно з інгібітораl= 4;и ФНП ко&#= 1077;фіцієнт ризику (HR) для ТЕЛА становив 2,93 (0,79–10,83) і 8,26 (2,49–27,43) при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу відповідно. = 041;ільшість (97 %) пацієнтів, = 091; яких під час лікування тофацитиніk= 3;ом спостерігаl= 3;и ТЕЛА, мали фактори риз = 80;ку ВТЕ.<= o:p>

&= #1040;нкілозуючи= ;й спондиліт

Згідно &= #1079; об’єднанимl= 0; даними рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них клінічних досліджень фази 2 та фаз= 080; 3, не спостері = 75;алося випадків ВТ = 45; у 420 пацієнтів (233 пацієнто-р&= #1086;ки спостережеl= 5;ня), які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3; протягом періоду до 48 тижнів.

Вир= ;азковий коліт

У триваючому подовженомm= 1; дослідженнo= 0; щодо показання В = 50; спостерігаl= 3;ися випадки ТЕЛ = 40; та ТГВ у паці&#= 1108;нтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу й мали один або декілька с = 91;путніх фак = 90;орів ризику ВТЕ.

Інфекці= ;ї загалом

Ревматоїд = 85;ий артрит

У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 частота виникнення інфекцій протягом періоду 0–3 місяці після почат = 82;у терапії у групах монотерапіo= 1; тофацитиніk= 3;ом у дозі 5 мг два рази на добу (загало= 084; 616 пацієнтів) і 10 мг два рази на добу (загалом 642 пацієнти) с= ;тановила відповідно 16,2 % (100 пацієнтів) та 17,9 % (115 пацієнтів) порівняно з 18,9 % (23 па= 094;ієнти) у групі плацебо (загалом 122 пацієнти). У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 із застосуванl= 5;ям супутньої терапії про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку = 02;ть перебіг захворюванl= 5;я, частота виникнення інфекцій протягом 0–3 = 084;ісяців після початку терапії у групах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у в дозі 5 мг два рази на добу (загало= 084; 973 пацієнти) і 10 мk= 5; два рази на добу (загало= 084; 969 пацієнтів) &= #1087;люс протиревмаm= 0;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, становила відповідно 21,3 % (207 пацієнтів) і 21,8 % (211 паціє= нтів), порівняно з 18,4 % (103 пацієнт = 80;) у групі плацебо плю = 89; протиревма&= #1090;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я (загалом 559 пацієнтів).<= u>

Найча= 089;тішими інфекціями були інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів і назофарингo= 0;т (3,7 і 3,2 % відпові&#= 1076;но).

&= #1047;агальна частота виникнення інфекцій у п= 086;пуляції для оцінювання довгострокl= 6;вої безпеки, до якої включали пацієнтів, щ= 086; отримували = 90;офацитиніб за всіма схваленими показаннямl= 0; (загалом 4867 пацієнтів), становила 46,1 пацієнта з відповідниl= 4;и побічними реакціями н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків (43,8 і 47,2 пацієнта з відповідниl= 4;и побічними реакціями для схем доз= 091;вання 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно). У пацієнтів (загалом 1750), як= 110; отримували препар&#= 1072;т як монотера = 87;ію, показники частоти виникнення інфекцій становили 48,9 і 41,9 пацієнта &= #1079; відповідниl= 4;и реакціями н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків для схем дозування 5 мг та 10 мг два рази на добу відповідно. Для пацієнтів (загалом 3117), як= 110; отримували супутню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку = 02;ть перебіг захворюванl= 5;я, показники частоти виникнення інфекцій ст = 72;новили 41,0 і 50,3 пацієнт= 072; з відповідниl= 4;и реакціями н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

Анкілозую = 95;ий спондиліт

Зг= ;ідно з об’єднанимl= 0; даними клін = 10;чних досліджень фази 2 та фази 3 протя = 75;ом плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду тривалістю до 16 тижнів частота виникнення = інфекцій у групі, яка отримувала тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу (185 пацієнтів),= становила 27,6 %, а в групі плацебо (187 пацієнтів) цей показни = 82; становив 23,0 %. Згідно з об’єднанимl= 0; даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3 у 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу протягом 48 тижнів, ча&#= 1089;тота виникнення інфекцій становила 35,1 %= .

Виразкови = 81; коліт

У ра= 085;домізовани&= #1093; 8-тижневих дослідженнn= 3;х фази 2 та фаз= 080; 3 індукційно= 111; терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 21,1 % (198 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу порівняно з 15,2 % (43 пацієнтl= 0;) у групі плацебо. У рандомізо= ;ваному 52-тижневому дослідженнo= 0; фази 3 підтримуваl= 3;ьної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 35,9 % (71 пацієнт) у групі, яка отриму­вала тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, і 39,8 % (78 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг дв&= #1072; рази на добу, порівняно з 24,2 % (48 пацієнтів) у групі плацебо.

За вес&#= 1100; період терапії тофацитиніk= 3;ом найчастіше повідомлялl= 6;ся про назофарингo= 0;т, який був зареєстровk= 2;ний у 18,2 % пацієнтів (211 пацієнтів).=

За вес&#= 1100; час терапії тофацитиніk= 3;ом у цьому досл= 110;дженні загальна частота виникнення інфекцій становила 60,3 явища на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків (у 49,4 % пацієнтів; загалом у 572 пацієнтів). =

Серйозні інфекції=

Ревматоїдн= 080;й артрит

У 6-місячних і 24-місячних контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х частота вин = 80;кнення серйозних інфекцій у групі монот = 77;рапії тофацитиніk= 3;ом у дозі 5 мг два рази на добу становила 1,7 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків. У групі моно= 090;ерапії тофацитиніk= 3;ом у дозі 10 мг два рази на добу частот = 72; виникнення відповідниm= 3; явищ становила 1,6 пацієнта на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків; у групі плацебо ця частота становила 0  = 03;вищ на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків, а в групі ме= ;тотрексату&nbs= p;– 1,9 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків.

&= #1059; дослідженнn= 3;х тривалістю 6, 12 або 24 місяці частота виникнення серйозних інфекцій у групах, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу й 10 мг два рази на добу плюс п= 088;отиревмати&= #1095;ні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, становила 3,6 і 3,4 пацієнтk= 2; з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно порівняно з 1,7 пацієнт = 72; з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків у групі плацебо плю = 89; протиревма&= #1090;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я.

У популяції для оцінювання довгострокl= 6;вої безпеки, до якої включали пацієнтів, щ= 086; отримували = 90;офацитиніб за всіма схваленими показаннямl= 0;, загальна частота виникнення серйозних інфекцій становила 2,4 і 3,0 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків для груп тофацитиніk= 3;у в дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. До найчастішиm= 3; серйозних інфекцій належали пневмонія, оперізуючиl= 1; герпес, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, флегмона, гастроентеl= 8;ит і дивертикулo= 0;т. Повідомлялl= 6;ся про випадки виникнення = 86;портуністи&#= 1095;них інфекцій (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

У великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю паці = 08;нтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-суд = 80;нним фактором ризику спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; збільшення серйозних інфекцій пр = 80; застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у порівняно з = 074;ідповідним показником при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Частота виникнення (= 079; 95%-м ДІ) серйозних інфекцій у г= 088;упах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофа&#= 1094;итинібу 10 мг два рази на добу та інгібіторіk= 4; ФНП станови = 83;а 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) та 2,44 (2,02; 2,92) k= 4;ипадку на 100 пацієнто-ро = 82;ів відповідно. = 042;ідношення ризиків серйозних інфекцій пр = 80; застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу і тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу порівняно з іФНП станов = 80;ло 1,17 (0,92; 1,50) і 1,48 (1,17; 1,87) відповідно.

Анкілозую = 95;ий спондиліт<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>

Згідн= 086; з об’єднанимl= 0; даними клінічних д = 86;сліджень фази 2 та фази 3 на 316 пацієнтів, які от&#= 1088;имували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу протягом пе = 88;іоду до 48 тижнів, був зареєстровk= 2;ний один випадо = 82; серйозної інфекції (асептичний менінгіт), тобто показник частоти ста = 85;овив 0,43 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 &= #1087;ацієнто-роl= 2;ів.

Виразкови = 81; коліт

Час = 90;ота виникнення = 10; види серйозних інфекцій, зареєстровk= 2;них у клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання В = 50;, загалом бул = 80; подібні до тих, про які повідомлялl= 6;ся в клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40; в групах монотерапіo= 1; тофацитиніk= 3;ом.

Серйоз&#= 1085;і інфекції у пацієнтів п = 86;хилого віку<= /p>

&= #1030;з 4271 пацієнта, які брали участь у дослідженнn= 3;х I–VI, загалом 608 пацієнтів із РА були віком від 65 р&#= 1086;ків, у цьому числ= 110; 85 пацієнтів віком від 75 р&#= 1086;ків. Частот&#= 1072; виникнення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували тофацитиніk= 3;, була вищою, ніж у пацієнтів в = 10;ком до 65 років (4,8 н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків порівняно з 2,4 на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно).

&= #1059; великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю паці = 08;нтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-суд = 80;нним фактором ризику спостерігаl= 3;ося збільшення = 89;ерйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 ро= ків при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу порівняно з відповідниl= 4; показником при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП або тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Частота виникнення  (з 95 % ДІ) = 89;ерйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 ро= ків у групах тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу та іФНП становила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) і 3,73 (2,81; 4,85) вип= 072;дку на 100 пацієнто-ро = 82;ів відповідно.

&= #1042;ідношення ризиків серйозних інфекцій у п= 072;цієнтів віком від 65 років при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу і тофацитиніk= 3;у 10 мг для два рази на добу порівняно з інгібітораl= 4;и ФНП становило 1,08 (0,74, 1,58) і 1,55 (1,10, 2,19) відпов&= #1110;дно.

Серйозні інфекції, як= 110; спостерігаl= 3;ися в післяреєс = 90;раційних неінтервенm= 4;ійних дослідженнn= 3;х безпеки

Дані післяреєстl= 8;аційного неінтервенm= 4;ійного дослідженнn= 3; безпеки, в якому оцінювали з = 72;стосування тофацитиніk= 3;у у пацієнтам із РА з реєстру (US Corrona), вказують, що кількісно в = 80;ща частота виникнення серйозних інфекцій спостерігаl= 3;ася для схеми 11 мг, таблетки пр = 86;лонгованої дії, один раз на добу, ніж 5 мг, таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, два рази на добу. Прибли= 079;на частота (95 % ДІ) (тобто без поправки на вік або стат= 100; пацієнта) за= 083;ежно від наявної кожної лікарської форми препарату через 12 міся= 094;ів після початку терапії становила 3,45 (1,93; 5,69) та 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 місяців – 4,71 (3,08; 6,91) і 2,79 (2,01; 3,77) пацієнта з явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків у групах, які отримували тофацитиніk= 3; 11 мг, таблетки пр = 86;лонгованої дії, один раз на добу й тофацитиніk= 3; 5 мг, таблетк= 080;, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу відповідно. Нескориговk= 2;ний коефіцієнт ризику становив 1,30 (95 % ДІ: 0,67; 2,50) через 12 місяців і 1,93 (95&= nbsp;% ДІ: 1,15; 3,24) через 36 місяців дл= 103; тофацитиніk= 3;у 11 мг, таблетки пр = 86;лонгованої дії, один раз на добу порівняно з тофацитиніk= 3;ом 5 мг, таблетк= 080;, вкритою плівковою оболонкою, два рази на добу. Ці твердження базуються н = 72; даних для невеликої кількості пацієнтів і = 79; явищами, які відмічалисn= 3; з відносно великими довірчими інтерваламl= 0; та в обмежений ч = 72;с спостережеl= 5;ня.

Реакти&#= 1074;ація вірусної інфекції<= /u>

&= #1055;ацієнти японського чи корейськогl= 6; походження, які отримують тофацитиніk= 3;, або пацієнт = 80; із довготри = 74;алим РА, які ранo= 0;ше отримували два чи більш= 077; біологічниm= 3; протиревма&#= 1090;ичних препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, або пацієнт = 80; з АКЛ менше 1000 клітин/мм3, або пацієнт = 80;, які отримують тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу, можуть мати підвищ = 77;ний ризик розвитку оперізуючоk= 5;о герпесу (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

У великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю паці = 08;нтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серц = 77;во-судинних ускладнень спостерігаl= 3;ося підвищення кількості випадків оперізуючоk= 5;о герпесу у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з = 090;акими у групі застосуванl= 5;я іФНП. Частот= 072; виникнення (95&= nbsp;% ДІ) оперізуючоk= 5;о герпесу в групах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у в дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу й інгібіторіk= 4; ФНП станови = 83;а 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) і 1,18 (0,90; 1,52) вl= 0;падку на 100 пацієнто-ро = 82;ів відповідно.

Лабора&#= 1090;орні аналізи=

Лімфоц&#= 1080;ти

&= #1059; контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я за показанням РА підтверджеl= 5;е зниження АК = 51; менше 500 кліт&#= 1080;н/мм3 спостерігаl= 3;ося в 0,3 % пацієнтів, а АКЛ у діапаз= 086;ні між 500 і 750 клітин/м= 084;3 – у 1,9 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

У популяції для оцінки довгострокl= 6;вої безпеки зас = 90;осування за показанням РА підтверджеl= 5;е зниження АК = 51; до рівня мен= 096;е 500 клітин/мм3 спостерігаl= 3;ося в 1,3 % пацієнтів, а АКЛ у діапаз= 086;ні між 500 і 750 клітин/мм3 – у 8,4 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

Під&#= 1090;верджена АКЛ менше 750 клітин/мм3 була асоційованk= 2; з підвищено = 02; частотою виникнення серйозних інфекцій (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання В = 50; зміни в АКЛ, що спостерігаl= 3;ися під час ліку= 074;ання тофацитиніk= 3;ом, були аналогічні до змін, які відмічалисn= 3; в клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40;.

Нейтро&#= 1092;іли

&= #1059; контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я за показанням РА підтверджеl= 5;е зниження АК = 53; до значень м= 077;нше 1000 клітин/мм3 спостерігаl= 3;ося в 0,08 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу. &= #1055;ідтверджен= ;ого зниження АК = 53; до рівня мен= 096;е 500 клітин/мм3 не відмічалосn= 3; в жодній групі терапії. Чіт= 082;ого зв’язку між нейтропеніn= 8;ю та виникнен = 85;ям серйозних інфекцій не було.<= /o:p>

У популяції для оцінки довгострокl= 6;вої безпеки зас = 90;осування в пацієнтам із РА характер і частота виникнення підтверджеl= 5;ого зниження АК = 53; залишалися на тому самому рівн = 10;, який спостерігаk= 4;ся в контрольо = 74;аних клінічних дослідженнn= 3;х (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання  ВК змі= ;ни в АКН, що спостерігаl= 3;ися під час ліку= 074;ання тофацитиніk= 3;ом, були аналогічні до змін, які відмічалисn= 3; в клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40;.

Тромбо&#= 1094;ити

До участі в контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 (щодо показань РА, ПсА, АС, ВК) допускалисn= 3; лише пацієнти з кількістю т = 88;омбоцитів ≥ 100 000 клітин/&= #1084;м3, тому наразі немає інформації щодо застос = 91;вання тофацитиніk= 3;у пацієнтам і = 79; кількістю тромбоцитіk= 4; < 100 000 клітин/ = 84;м3 до початку терапії тофацитиніk= 3;ом.

&= #1055;ечінкові ферменти<= /i>

Підтве&#= 1088;джені випадки підвищення рівня печін = 82;ових ферментів у три рази вищ= 077; верхньої межі норми (= 3 × ВМН) у пацієнтів із РА спостерігаl= 3;ися рідко. У пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ося підвищення рівнів печінкових ферментів, з= 084;іна схеми терапії (наприклад, зменшення д = 86;зи супутнього = 87;ротиревмат&#= 1080;чного препарату, щ= 086; модифікує перебіг захворюванl= 5;я, призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у або зниженн = 03; дози тофацитиніk= 3;у) допомагала зменшити аб = 86; нормалізувk= 2;ти рівні печін = 82;ових ферментів.

У контрольовk= 2;ній частині дослідженнn= 3; фази 3 з вивчення монотерапіo= 1; при РА (0–3 міс&= #1103;ці) (дослідженн = 03; I) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 1,65 %, 0,41 % і 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніk= 3; 5 мг і тофацитин= ;іб 10 мг два рази на добу відповідно. = 059; цьому дослідженнo= 0; підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 1,65 %, 0,41 % і 0 % пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо, тофацитиніk= 3; 5 мг і тофаци= 090;иніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У дослідженнo= 0; фази 3 з вивчення монотерапіo= 1; при РА (0–24 міс= яці) (дослідженн = 03; VI) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; відмічалосn= 3; в 7,1 %, 3,0 % і 3,0 % пацієнтів, які отримув = 72;ли метотрексаm= 0;, тофацитиніk= 3; 5 мг і тофацитиніk= 3; 10 мг два рази на добу відповідно. = 059; цьому дослідженнo= 0; підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостері­га= лося в 3,3 %, 1,6 % і 1,5 % пацієнтів, які отримували = 84;етотрексат, тофацитиніk= 3; 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

У контрольовk= 2;ній частині досліджень фази 3 у пацієнтів і = 79; РА, які отримували супутню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я (0–3 місяці) (дослідженн = 03; II–V), підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; відмічалосn= 3; в 0,9 %, 1,24 % і 1,14 % пацієнтів, які приймал = 80; плацебо, тофацитиніk= 3; 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. = 059; цих дослідженнn= 3;х підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 0,72 %, 0,5 % і 0,31 % пацієнтів, які отримували = 87;лацебо, тофацитиніk= 3; 5 мг і тофацитиніk= 3; 10 мг два рази на добу відповідно.

&= #1059; довгострокl= 6;вих подовжених дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА при монотерапіo= 1; підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; відмічалосn= 3; в 1,1 % і 1,4 % пацієнтів, які отримували = 90;офацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень пон = 72;д 3 × ВМ = 53; спостерігаl= 3;ося в < 1,0 % пацієнтів у = 075;рупах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг і 10 мг два рази на добу.

&= #1059; довгострокl= 6;вих подовжених дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку = 02;ть перебіг захворюванl= 5;я, підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 1,8 % та 1,6 % пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відп= 086;відно. Підвищення рівня АСТ до значень пон = 72;д 3 × ВМН спостерігаl= 3;ося в < 1,0 % пацієн = 90;ів у групах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг і 10 мг два рази на добу. <= o:p>

&= #1059; великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років із принаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних ускладнень підвищення активності АЛТ до значень 3 × ВМН або вищи= 093; спостерігаl= 3;ося в 6,01 %, 6,54 % та 3,77 % пацієнтів, які отримували = 90;офацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу &#= 1072;бо інгібітори ФНП відповідно. Підвищення активності АСТ до значень 3 × ВМН або вищи= 093; спостерігаl= 3;ося в 3,21 %, 4,57 % та 2,38 % пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу &#= 1072;бо інгібітори ФНП відповідно.

&= #1059; клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання В = 50; зміни рівнів печінкових ферментів, щ= 086; спостерігаl= 3;ися під час лікування тофацитиніk= 3;ом, були аналогічні до змін, які відмічалисn= 3; в клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40;.

Ліпіди

У контрольовk= 2;них подвійно сліпих клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я при РА перши= 081; моніторинг підвищення = рівнів ліпідів (загального холестеринm= 1;, холестеринm= 1; ЛПНЩ, холестеринm= 1; ЛПВЩ, триглі= 094;еридів) виконували через 1 місяць після початку тер = 72;пії тофацитиніk= 3;ом. Підвищення рівнів спос = 90;еріга­лося в цій часові= 081; точці й залишалося стабільним після цього.

Зміни ліпідного профілю від вихідного р = 10;вня до завершення дослідженнn= 3; (6–24 місяці) у &= #1082;онтрольова= ;них клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА підсумованo= 0; нижче.

·      =     С= ередній рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ збільш = 80;вся на 15 % у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 20 % у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 16 % у групі з= ;астосуванн = 03; тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 19 % у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу.<= /p>

·          С= ередній рівень холестеринm= 1; ЛПВЩ збільш = 80;вся на 17 % у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 18 % у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 19 % у групі з= ;астосуванн = 03; тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 20 % у групі заст= 086;сування тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу.<= /p>

&= #1055;ісля припинення терапії тофацитиніk= 3;ом рівні ліпідів поверталисn= 3; до вихідног = 86; рівня.

&= #1057;ереднє співвідношk= 7;ння холестеринm= 1; ЛПНЩ / холес = 90;ерину ЛПВЩ і співвідношk= 7;ння аполіпопроm= 0;еїну B (ApoB) / аполіпопроm= 0;еїну A1 (ApoA1) практично не змінювалосn= 0; у пацієнтів, які отримували = 90;офацитиніб.<= o:p>

&= #1059; контрольовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; застосуван&#= 1085;я при РА підвищені рівні холестеринm= 1; ЛПНЩ і АроВ знизилися д = 86; рівнів, наявних перед почат = 82;ом лікування, у відповідь н = 72; терапію ста = 90;инами.

&= #1059; популяціях, = 074; яких оцінювали довгострокl= 6;ву безпеку в пацієнтів і = 79; РА підвищення рівнів ліпі = 76;ів залиш= 072;лося на тому самому рівн = 10;, який спостерігаk= 4;ся в контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х.

&= #1053;ижче підсумованo= 0; зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення 24 місяців, які спостерігаl= 3;ися у великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років з принаймні одним додат = 82;овим фактором ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень.

&= #8226;     Середній рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ на 12-й місяць збільшився на 13,80 %, 17,04 % та 5,50 % у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу або іФН= 055; відповідно. На 24-й місяць збільшення = 89;тановило 12,71 %, 18,14 % та 3,64 % відповідно.

&= #8226;      Середній рівень холестеринm= 1; ЛПВЩ на 12-й місяць збільшився на 11,71 %, 13,63 % та 2,82 % у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу або іФН= 055; відповідно. На 24-й місяць збільшення = 89;тановило 11,58 %, 13,54 % та 1,42 % відповідно.

&= #1059; клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання В = 50; зміни рівнів ліпідів, що спостерігаl= 3;ися під час ліку= 074;ання тофацитиніk= 3;ом, були аналогічні до змін, які відмічалисn= 3; в клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40;.

Інфаркт міокарда

&= #1056;евматоїдни= ;й артрит

У великому (N =3D 4= 362) післяреєстl= 8;аційному рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років із принаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних ускладнень частота виникнення (95&= nbsp;% ДІ) нелетальноk= 5;о інфаркту міокарда у групах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у у дозі 5 мг два рази на добу, тофаци= 090;инібу 10 мг два рази на добу й інгібіторіk= 4; ФНП становила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) та 0,16 (0,07; 0,31) пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно. Повідомлялl= 6;ся про декільк = 72; випадків інфаркту міокарда з летальними наслідками, причому частота їх виникн&#= 1077;ння була аналогічноn= 2; такій у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, і в пацієнт= ів, які отримували інгібітори ФНП (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»). Дослідженнn= 3; вимагало спостережеl= 5;ня щонайменше за 1500 пацієнтам&#= 1080; протягом 3 років.

Злоякісні новоутвореl= 5;ня, за винятком НМРШ

&= #1056;евматоїдни= ;й артрит

У великому (N =3D 4= 362) післяреєстl= 8;аційному рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50=  років із принаймн = 10; одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних ускладнень частота виникнення (95&= nbsp;% ДІ) раку легень у грm= 1;пах застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу й інгібіторіk= 4; ФНП, становила 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) і 0,13 (0,05; 0,26) пацієнта з в= 110;дповідними явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Дослідженнn= 3; вимагало спостережеl= 5;ня щонайменше за 1500 пацієнтам&#= 1080; протягом 3 років.

Частот&#= 1072; виникнення (95%-й ДІ) лімфом = 80; під час заст= 086;сування тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу й інг&#= 1110;біторів ФНП становила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) і 0,02 (0,00; 0,10) пац= 110;єнтів із відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Пацієнт= ;и дитячого віку

Полі= 072;ртикулярни&= #1081; ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

Побічні реакції в пацієнтів з ЮІА, зареєст= 088;овані в ході клінічного дослідженнn= 3; тофацитиніk= 3;у, узгоджувалl= 0;ся за типом і ча&#= 1089;тотою виникнення = 79; побічними реакціями, які спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів і = 79; РА, за винятком деяких інфе = 82;цій (грип, фарингіт, синусит, вірусна інфекція) та розладів із боку шлунково-ки = 96;кового тракту або загальних розладів (біль у живот&#= 1110;, нудота, блювання, пірексія, головний бі = 83;ь, кашель), які частіше виникали в дітей з ЮІА. М&= #1077;тотрексат був найчастіше застосовувk= 2;ним супутнім тр = 72;диційним синтетичниl= 4; протиревма&#= 1090;ичним препаратом, що модифіку = 08; перебіг захворюванl= 5;я (в 1-й день дослідженнn= 3;, 156 із 157 пацієнтів, які отримували  тради= ційні синтетичні = 87;ротиревмат&#= 1080;чні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я приймали ме = 90;отрексат). Наразі недостатньl= 6; даних щодо профілю без = 87;еки тофацитиніk= 3;у в разі його застосуванl= 5;я одночасно з будь-якими іншими традиційниl= 4;и синтетичниl= 4;и протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;, що модифіку = 02;ть перебіг зах = 74;орювання.<= /u>

Інфек= ;ції

У подвійно сліпій частині реєстраційl= 5;ого дослідженнn= 3; фази 3 (дослідженн = 03; JIA-I) інфекції були найчастіше повідомлювk= 2;ною побічною реакцією (44,3 %). Інфекції здебільшогl= 6; були легког = 86; або помірного ступеня тяжкості.

Протягом звітного періоду (максимум через 28 днів після прийо = 84;у останньої дози досліджуваl= 5;ого препарату) в об’єднаній популяції для оцінки б= 077;зпеки повідомлялl= 6;ся про 7 пацієнтів, = 091; яких виника = 83;и серйозні інфекції пі = 76; час терапії тофацитиніk= 3;ом, тобто показник частоти ста = 85;овив 1,92 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків. До серйозни = 93; інфекцій належали такі: пневмонія, епідуральнk= 2; емпієма (із с&#= 1080;нуситом і субперіостk= 2;льним абсцесом), пі&#= 1083;онідальна кіста, апендицит; пієлонефриm= 0;, спричинениl= 1; ешерихіями; абсцес кінцівки та інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів.

В об’єднаній популяції для оцінки б= 077;зпеки 3 пацієнти мали несерйозні інфекції оперізуючоk= 5;о герпесу в межах вікна звітності, т= 086;бто частота виникнення цих явищ становила 0,82 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 &= #1087;ацієнто-роl= 2;ів. Ще в одного (1) додатковогl= 6; пацієнта виникла серйозна інфекція оперізуючоk= 5;о герпесу поз = 72; межами вікн = 72; звітності.=

i= 6;озлади з боку печінки

В реєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; застосуван&#= 1085;я при ЮІА до участі допускалисn= 3; лише пацієнти, у  = 03;ких рівні АСТ і АЛТ перевищуваl= 3;и верхню межу норми менш ніж у 1,5 рази. В об’єднані= ;й популяції для оцінки б= 077;зпеки було 2 пацієнти, у яких спостерігаl= 3;ося підвищення рівня АЛТ ≥ 3 × ВМН під час 2 послід = 86;вних візитів. Жодне із цих явищ не відповід= ;ало критеріям закону Хая. Обидва паці = 08;нти отримували = 89;упутню терапію мет = 86;трексатом, і кожне із цих явищ зникло післ = 03; припинення застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у й остаточно= ;го припинення терапії тофацитиніk= 3;ом.

Лабор= ;аторні аналізи

Зміни в результатаm= 3; лабораторнl= 0;х аналізів у пацієнтів з ЮІА, зареєстровk= 2;ні в програмі к= 083;інічних досліджень, узгоджувалl= 0;ся зі змінами, які спостерігаl= 3;ись у дорослих пацієнтів і = 79; РА. В реєстр = 72;ційному дослідженнo= 0; застосуван&#= 1085;я при ЮІА до участі допускалисn= 3; лише пацієнти з l= 2;ількістю тромбоцитіk= 4; ≥ 100 000 клітин/&= #1084;м3, тому наразі немає доступної інформації щодо лікування пацієнтів з ЮІА, у яких до початку терапії тоф = 72;цитинібом кількість тромбоцитіk= 4; становить < 100 000 клітин/ = 84;м3.

Повідо&#= 1084;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідо&#= 1084;лення про підозрю = 74;ані побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це&nb= sp;дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам а = 73;о їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.=

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання=

Зберігати при температурo= 0; нижче 30 °С.

 

Упаковка

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг, № 14: картонна коробка, що містить 1 блістер; по 14 таблеток у блістері;=

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг, № 56: картонна коробка, що містить 4 блістери; по 14 таблеток у блістері.=

 

Категорія відпуску. За рецептом.=

 

Виробн&#= 1080;к

Пфайзер Менюфекчурl= 0;нг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльн = 86;сті

Мусвалn= 0;даль 1, 79108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790 Content-Location: file:///C:/68134B13/UA144850101_E173.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DD0ECA.40CB9790--