ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

АКСИТИНІБ-ВІСТА

(AXITINIB-VISTA)

Склад:

діюча речов= ина: акситиніб= ;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 = мг або 5 мг акситинібу;

допоміжні речовини: = ла= ктоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 101); натрію кроскармелоза; целю= лоза мікрокристалічна (тип 102); натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

оболонка таблетки: гіпромелоза; лактоза, моногідра= т; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е172); триацетин.

Лікарська форма. Таблетки, вк= риті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 1 мг — = круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, з тиснен= ням «A7TI» з одного боку та «1» з іншого;

таблетки 5 мг — = овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, з тисненням «A7TI» з одного боку та «5»= з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протип= ухлинні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту.= Акситиніб. Код АТХ L01EK01.

Фармакол= огічні властивості

Механізм дії

Акситиніб є потужним і селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів фактора росту ендотелію судин (СЕФР-1, СЕФР-2 та СЕФР-3). Ці рецептори беруть участь у патологічному ангіогенезі, зростанні пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. У дослідженнях іn vitro та на моделях мишей акситин= іб забезпечував потужне пригнічення проліферації, опосередкованої СЕФР, та виживання клітин ендотелію. На моделях ксенотрансплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригнічує ріст пухлин та фосфорилювання СЕФР-2.

Вплив на інтер= вал QTc

Для оцінки впливу раз= ової пероральної дози акситинібу (5 мг) на інтервал QTc у разі застосування з 40= 0 мг кетоконазолу та як монотерапії було проведено рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, у якому брали участь 35 здорових добровольці= в. Протягом перших 3 годин після прийому акситинібу не спостерігали помітних з= мін середньої тривалості інтервалу QTc (тобто понад 20 мс) порівняно з групою плацебо. Водночас не можна виключити ймовірність незначного подовження сере= дньої тривалості інтервалу QTc (тобто менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика<= o:p>

У ході популяційного аналізу фармакокінетики було об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали уча= сть здорові добровольці та онкологічні хворі. Залежність концентрації акситинібу від часу характеризується двокамерною моделлю розподілу з першочерговим поглинанням та латентним періодом.

Абсорбція та розподіл<= /p>

Пікові концентрації акситинібу в плазмі крові зазвичай досягаються прот= ягом 4 годин після перорального прийому акситинібу (5 мг) із середнім значенням = часу досягнення максимальної концентрації (T_max) в межах від 2,5 до 4= ,1 години. Враховуючи короткий період напіввиведення акситинібу, досягнення ст= ану рівноваги очікується через 2–3 дні після прийому початкової дози акситинібу. Застосування акситинібу в дозі 5 мг двічі на добу призвело до збільшення накопичення препарату в 1,4 раза порівняно з прийомом разової дози. = Фармакокінетика акситинібу в рівноважному стані є майже лінійною в межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Після перорального прийому акситинібу се= редня абсолютна біодоступність становить 58 % порівняно з внутрішньовенним введен= ням.

Застосування акситинібу з помірно збагаченою жирами їжею призвело до зниження експозиції на 10 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Внаслідок прийому зі збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала н= а 19 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. = Акситиніб можна приймати незалеж= но від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язування акситинібу з білками плазми крові людини in vitro (переважно з альбумінами та меншою мірою з α_=
1-кислотними глікопротеїнами) становить > 99 %.

У пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою (n =3D 20), які приймали препарат у дозі 5 мг д= вічі на добу після їди, середнє геометричне C_max та AUC_0–24 дорівнювало 27,8 нг/мл (79 %) та 265 нг·год/мл (77 %) відповідно. Кліренс при пероральному прийом= і та уявний об’єм розподілу становили 38 л/год (КВ [коефіцієнт варіації] 80 %) і= 160 л (КВ 105 %) відповідно.

Біотрансформація та елімінація

Період напіввиведення акситинібу з плазми крові коливається від 2,5 до = 6,1 години.

Акситиніб метаболізується головн= им чином у печінці CYP3A4/5, меншою мірою участь у метаболізмі акситинібу беруть CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1. Після перорального прийому 5 мг радіоактивно мічен= ої дози акситинібу приблизно 41% радіоактивності виводиться з фекаліями та 23%= — з сечею. Незмінений акситиніб, що становив 12 % прийнятої дози, був основним компонентом, виявленим у фекаліях. У сечі незмінений акситиніб не виявлено. Більша частина радіоактивності у сечі зумовлена наявністю карбоксильного та сульфоксидного метаболітів діючої речовини. Основним радіоактивним компонен= том плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який спричиняє 50 % циркулюючої радіоакт= ивності плазми. Незмінений акситиніб та сульфоксидний метаболіт спричиняють приблиз= но по 20 % циркулюючої у плазмі радіоактивності.

Спорідненість сульфоксидного та N-глюкуронового метаболітів in vitro з рецепторами СЕФР-2 приблизно у ≥400 разів нижч= а за спорідненість акситинібу.

Вплив інших препаратів на акситин= іб

Метаболізм акситинібу відбувається у першу чергу в печінці під дією ферменту CYP3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у воді залежить від рН: з підвищенням рН розчинність знижується. Вплив потужного інгібітора CYP3A4/5, потужного індуктора CYP3A4/5 та антациду на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 1<= /o:p>

Вплив на фармакокінетику акситині= бу лікарських препаратів, які застосовують одночасно з ним, та порушення функц= ій печінки

Характеристика популяції	ФК<= /p>	Діапазон змін та 90= % ДІ	Рекомендації=
Потужний інгібітор CYP3A4/5:<= /p> кетоконазол 400 мг 1 раз/добу протягом 7 днів	C_max AUC	=	Знизити дозу акситинібу*
Потужний індуктор CYP3A4/5: рифампін 600 мг 1 раз/добу протягом 9 днів	C_max AUC	Уникати призначення=
Антацид: рабепразол 20 мг 1 раз/добу протягом 5 днів	C_max AUC	Корекція дози не потрібна
Порушення функцій печінки
Легке/норма<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>	C_max AUC	Корекція дози не потрібна
Помірне/норма	C_max AUC	Знизити дозу акситинібу*
Тяжке/норма<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>		Досвід відсутній

AUC — площа під кривою залежності концентрації препарату від часу.

C_max — максимальна концентрація.

*Див. розділ «Спосіб застосування= та дози».

ФК — фармакокінетика.<= /span>

ДІ — довірчий інтервал.

Особливі групи пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз показує відсутність клінічно важливого впливу віку, статі, маси тіла, раси, площі поверхні тіла, генотипу UGT1A1 або генотипу CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Порушення функції печінки

Дані in vitro = та in vivo вказують на те, що акситиніб метаболізується переважно печінкою.

Порівняно з па= цієнтами з нормальною функцією печінки, системна експозиція після одноразового прийо= му акситинібу була подібною у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (к= лас А за шкалою Чайлда-П'ю) та вищою (приблизно вдвічі) у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П'ю). Акситиніб не вивч= ався у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'= ю) і не слід застосовувати цій популяції.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Незмінений акситиніб у сечі не виявляється.

Акситиніб не вивчався у пацієнтів з порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з НКР пацієнти з рівнем креатиніну сиров= атки крові > 1,5 раза вище верхньої межі норми (ВМН) або розрахованим кліренс= ом креатиніну < 60 мл/хв були виключені. Популяційний фармакокінетичний ана= ліз показав, що кліренс акситинібу не змінювався у пацієнтів з порушенням функц= ії нирок, і корекція дози акситинібу не потрібна.

Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики у 590 здорових добровольців та пацієнті= в на основі показників функціонування нирок. Серед пацієнтів п’ятеро мали поруше= ння функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у діапазоні від 15 до <= ;29 мл/хв), у 64 пацієнтів були порушення середнього ступеня тяжкості (від 30 до <59 мл/хв) та у 139 пацієнтів були порушення функції нирок легкого ступе= ня (кліренс креатиніну від 60 до <89 мл/хв). Порушення функції нирок від легкого до тяжкого ступенів не впливають суттєво на фармакокінетику акситин= ібу. Щодо застосування препарату при термінальних ураженнях нирок доступні дані = лише одного пацієнта.

Діти. Досліджень акситинібу у пацієнтів віком до 18 років не проводили.

Клінічні характеристики

Показання.= Лікарський засіб Акситиніб-Віста показаний для лікування поширеної нирковоклітинної карциноми (НКК) у разі, = якщо попередній курс системного лікування виявився неефективним.

Протипоказ= ання. Підвищена чутливість до акситинібу або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4/5

Кетоконазол — сильний інгібітор CYP3A4/5 — = підвищував рівні акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування акситинібу з потужн= ими інгібіторами CYP3A4/5.

Вживання грейпфрута або грейпфрутового соку може підвищувати концентрацію акситинібу в плазмі крові= . Поєднання цих продукт= ів з акситинібом також слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб, який не пригнічує або мінімально пригнічує активність CYP3A4/5. Якщо є необхідність призначити акситиніб одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситинібу потрібно знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Інгібітори CYP1A2 і CYP2C19=

CYP1A2 і CYP2C19 беруть незначну участь (< 10 %= ) у метаболізмі акситинібу. Вплив потужних інгібіторів цих ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не вивчався. Якщо пацієнт приймає сильні інгібіт= ори цих ізоферментів, слід бути обережним через ризик підвищення концентрації акситинібу в плазмі крові.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Індуктори CYP3A4/5

При застосуванні рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4/5, спостерігали зниження рівнів акситинібу в плазмі крові здорових добровольців.

Слід уникати одночасного застосування акситинібу з сильними індукторами CYP3A4/5 (наприклад, рифампіцином, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом і звіробоєм). Рекомендується підбирати супутні лікарські засоби із відсутнім або мінімальним потенціалом індукції CYP3A4/5= . Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл та нафцилін) та= кож можуть знижувати рівні акситинібу в плазмі. Застосування цих препаратів так само слід уникати.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Дослідження інгібування та індук= ції CYP і UGT in vitro

Дослідження in vitro показали, що акситиніб не пригнічує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2= D6, CYP2E1, CYP3A4/5 або UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плазмі крові.

Однак він здатний пригнічувати CYP1A2. Таким чином, одночасне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може призвести до підвищення концентрації субстратів CYP1A2 (наприклад, теофілін) у плазмі кр= ові.

Дослідження також показали, що акситиніб зда= тний інгібувати CYP2C8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субстратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу в плазмі крові у пацієнтів із поширеним раком, що вказує на відсутність клінічного інгібування CYP2C8.

Згідно з результатами досліджень in vitro на гепатоцитах людини, акситиніб не індукує CYP1A1, CY= P1A2 або CYP3A4/5. Тому не очікується, що одночасне застосування акситинібу змен= шить концентрацію субстратів CYP1A1, CYP1A2 або CYP3A4/5 у плазмі крові in vivo.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Дослідження in vitro з Р-глікопротеїном

Дослідження in vitro показали, що акситиніб пригнічує P-глікопротеїн. Однак не очікуєт= ься, що акситиніб пригнічуватиме Р-глікопротеїн у терапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночас= не застосування акситинібу не буде підвищувати концентрацію дигоксину або інших субстратів P-глікопротеїну у плазмі крові in vivo.

=

Особливості застосування=

Специфічні реакції, пов'язані з безпекою, слід контролювати перед початком та періодич= но протягом лікування акситинібом, як описано нижче.<= /p>
Серцева недостатність=

У клініч= них дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (= НКР) повідомлялося про випадки серцевої недостатності (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатніс= ть, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми серцевої недостатності слід контролювати під час усього періоду лікування акситинібом. Лікування серцевої недостатності може вимагати переривання або остаточного припинення лікування та зменшення дози терапії акситинібом.

Гіпертонія=

У клініч= них дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком д= уже часто повідомлялося про гіпертензію (див. розділ «Побічні реакції»).

У контрольованому клінічному дослідженні медіана часу початку гіпертензії (систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст.) була протягом першого місяця від поч= атку лікування акситинібом, а підвищення артеріального тиску спостерігалося вже = через 4 дні після початку прийому акситинібу.

Перед початком лікування акситинібом слід ретельно контролювати артеріальний тиск= . Потрібно спостерігати за станом пацієнта для виявлення ознак артеріаль= ної гіпертензії та при необхідності призначати стандартну антигіпертензивну терапію. Залежно від ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії слід або тимчасово призупинити застосування акситинібу з подальшим зменшенням до= зи, або остаточно припинити цю терапію (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и»).

У разі тяжкої = або стійкої артеріальної гіпертензії та симптомів, що свідчать про синдром задн= ьої оборотної енцефалопатії (СОЗЕ) (див. нижче), слід розглянути можливість проведення діагностичної магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мо= зку.

Дисфункція щитовидної залози

У клініч= них дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (= НКР) повідомл= ялося про випадки гіпотиреозу та, меншою мірою про гіпертиреоз (див. розділ «Побі= чні реакції»).

Функцію щитовидної залози слід контролювати перед початком лікування акситинібом і періодично під час лікування. Гіпотиреоз або гіпертиреоз слід лікувати відповідно до стандартної медичної практики для підтримки еутиреоїдного ста= ну.

Артеріальна тромбоемболія <= /o:p>

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про артеріальні емболічні та тромботичні випадки (включаючи транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу та оклюзію артерії сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик розвитку цих по= дій або мають такі випадки в анамнезі. Застосування акситинібу не досліджувалося у пацієн= тів, які мали артеріальну емболію і тромботичні порушення протягом попередніх 12 місяців.

Венозна тромбоемболія

У клініч= них дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (В= ТЕ) (включаючи емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен та оклюзію/тромб= оз вени сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситині= б слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик розвитку цих випадків або мають такі випадки в анамнезі. Застосування акситинібу не досліджувалос= я у пацієнтів, які мали венозну емболію або тромботичні порушення протягом оста= нніх 6 місяців.

Підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування акситинібом може спостерігатися підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту, що відображає збільшення маси еритроцитів (див. розділ «Побічні реакції» поліцитемія). Збільшення маси еритроцитів збільшує ризик емболії та тромботичних порушень.

Рівень гемоглобіну або гематокри= ту слід контролювати перед початком лікування акситинібом і періодично під час лікування. Якщо рівень гемоглобіну або гематокриту перевищують нормальний рівень, пацієнтам слід призначити лікування відповідно до стандартної медичної практики для знижен= ня рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.
Кровотеча<= /p>
У клініч= них дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки геморагічні випадки (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситині= б не досліджувався у пацієнтів із метастазами у головному мозку, які не отримува= ли лікування, або у пацієнтів з нещодавньою активною шлунково-кишковою кровоте= чею. Таким пацієнтам не слід застосовувати акситиніб. Залежно від ступеня тяжкості та стійкості кровотечі слід = або тимчасово призупинити застосування акситинібу з подальшим зменшенням дози, = або остаточно припинити таку терапію.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів шляху VEGF у пацієнтів з гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшарування артерій. Перед початком лікування препаратом Акситиніб-Віста слід ретельно врахувати цей ризик у паці= єнтів з такими факторами ризику, як гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації травного тракту та утворення фістули

У клініч= них дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки перфорації шлунково-кишко= вого тракту та утворення фістул (див. розділ «Побічні реакції»).

Протягом курсу лікування акситинібом с= лід періодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак перфорації травного тракту або утворення фістули.

Ускладнене загоювання ран

Офіційних досліджень впливу акситинібу на загоєння= ран не проводилося.

Лікування акситинібом слід припинити принаймні за = 24 години до запланованої операції. Рішення про відновлення терапії акситинібом після операції має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння ра= ни.

Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ)

У клінічних дослідженнях акситин= ібу повідомлялося про випадки СЗОЛ (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

СЗОЛ — це неврологічний розлад, = який може проявлятися головним болем, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними порушеннями. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗОЛ необхідне проведення МРТ. Якщо у пацієнта виникає СЗОЛ, слід припинити лікування акситинібом. Безпека відновлення лікування акситинібом = для пацієнтів, у яких раніше виникав СЗОЛ, невідома.

Протеїнурія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося = про протеїнурію, включаючи протеїнурію 3 та 4 ступеня тяжкості (див. розділ «По= бічні реакції»). До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення протеїнурії. Для пацієнтів, у яких розвивається протеїнурія помірного або тяжкого ступеня, с= лід зменшити дозу або тимчасово припинити лікування акситинібом. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Прийом акситинібу с= лід припинити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Підвищення активності ферментів печінки

У контрольов= аному клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинн= им раком (НКР) повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з печінкою. Найчас= тіше повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з печінкою, зокрема підвищення рівня аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну в крові (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасного підвищення рівня АЛТ (>3 рази вище верхньої межі норми [ВМН]) та білірубіну (>2 = рази вище ВМН) не спостерігалося.

У клінічному дослідженні з визначення дози одночасне підвищення рівня АЛТ (12 разів вище ВМН) та білірубіну (2,3 рази вище ВМН), що вважається гепатотоксичністю, пов'язаною з препаратом, спостерігалося у 1 пацієнта, який отримував аксити= ніб у початковій дозі 20 мг двічі на день (у 4 рази вище рекомендованої початко= вої дози).

До початку та періоди= чно протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну.=

Порушення функції печінки

У ході спеціалізованого дослідження пацієнтів із порушенн= ям функції печінки рівні системної експозиції після прийому разових доз аксити= нібу при порушенні функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайл= да — П’ю) не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печін= ки, а при порушенні функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рівень системної експозиції акситинібу був вищий порівняно з таким у пацієнтів, у яких функція печінки була в нормі.
При застосуванні акситинібу пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (кла= с В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендується зменшити початкову дозу акситинібу.

Дію акситинібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (= клас C за класифікацією Чайлда — П’ю).

Вплив віку та расової приналежно= сті пацієнта

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування паціє= нтів з нирковоклітинною карциномою 34 % пацієнтів, які отримували акситиніб, були віком ≥ 65 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (77 %) або мали азійське походження (21 %). Хоча ймовірність підвищеної чутливості до препарату у пацієнтів більш старш= ого віку та азіатів цілком виключити не можна, загалом відмінностей у показника= х безпеки та ефективності акситинібу між пацієнтами віком ≥ 65 років і молодшими пацієнтами, а також між європеоїдами і представниками інших рас відзначено = не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта та раси не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).<= o:p>

Вміст лактози<= /i>

Акситині= б-Віста містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносність деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш н= іж приймати цей лікарський засіб.

Вміст натрію

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) нат= рію в 1 таблетці по 1 мг та 5 мг, тобто практично вільний від натрію.

&nb= sp;

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю

Вагітність=

Н= емає даних щодо застосування акситинібу вагітним жінкам. З огляду на механізм = дії та на результати досліджень на тваринах можна очікувати шкідливого впливу а= кситинібу на плід.= У ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин акситиніб виявляв тератогенну, ембріотоксичну та фетотоксичну дію при рівнях експозиції у тварин, менших за рівні експозиції у людини при застосуванні рекомендованих початкових доз. <= o:p>

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити про потенційний ризик для плода та про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози.

Період грудного годування <= /o:p>

Невідомо, чи виділяється акситин= іб у грудне молоко, чи має вплив на немовлят та вироблення молока. У зв’язку з можливим виникненням серйозних небажаних реакцій у немовлят на грудному вигодовуванні під впливом акситинібу матерям рекомендовано припинити годування грудьми під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність

Згідно з доклінічними даними, акситиніб може порушувати репродуктивну функцію та фертильність у пацієнтів= .

Контрацепція

Чоловікам і їхнім статевим партнеркам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози.

=

= Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами

Слід попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення, сонливості, розладів зору під час застосування акситинібу і рекомендувати їм при виникненні зазначених симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).

=

Спосіб застосування та дози<= /b>

Рекомендована початкова доза акситинібу становить 5 мг двічі на добу. Інтервали між прийомами доз акситинібу повинні бути приблизно 12 годин; лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка= »). Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води.

У разі розвитку блювання після прийому дози а= бо у разі пропуску прийому дози не потрібно приймати додаткову дозу. Слід прийня= ти наступну призначену дозу у звичайний час.

Коригу= вання дози

Залежно від індивідуальної переносності та безпеки дозу лікарського засобу можна зменшити або збільшити.

Рекомендації щодо підвищення або зниження дози лікарського засобу Акситиніб-Віста наведено в таблиці 2.

Можна підвищувати дозу акситинібу пацієнтам, які під час лікування нормально переносили препарат протягом щонайменше двох тижнів поспіль, без виникнення побічних реакцій другого ступеня тяжкості та вище (згідно з Загальними критеріями оцінки токсичності для небажаних реакцій), мають нормальний артеріальний тиск і не застосовують антигіпертензивні препарати.

Таблиця 2 <= /o:p>

Рекомендації щодо підвищення або зниження дози лікарського засобу Акситиніб-Віста<= /span>

Зміна дози

Схема застосування<= /span>

Рекомендована початкова доза <= o:p>

5 мг двічі на добу

Збільшення дози

Перше збільшення дози

7 мг двічі на добу

Друге збільшення дози

10 мг двічі на добу

Зменшення дози^а=

Перше зменшення дози^б

3 мг двічі на добу

Друге зменшення дози

2 мг двічі на добу

^а Для лікування побічних реакцій на препарат.

^б З 5 мг двічі на добу.

Рекомендації щодо змі= ни дозування в разі побічних реакцій на лікарський засіб Акситиніб-Віста = наведено в таблиці 3.

Таблиця 3 <= /o:p>

Рекомендації щодо зміни дозування лікарського засобу Акситиніб-Віста в разі побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості

Зміна дози акситинібу

Артеріальна гіпертензія

Систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивних препаратів

·&= nbsp;        Зменшити дозу на один рівень.

Систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 105 мм рт. ст.

·&= nbsp;        Призупинити застосування, поки артеріальний тиск не досягне значення < 150/100 мм рт. ст.

·&= nbsp;        Відновити застосування в зменше= ній дозі.

Ступінь 4 або гіпертонічний криз

·&= nbsp;        Остаточно припинити застосуванн= я.

Кровотеча

Ступінь 3 або 4

·&= nbsp;        Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня.=

·&= nbsp;        Або відновити застосування в зменшеній дозі, або остаточно припинити застосування препарату залежно від ступеня тяжкості та стійкості побічної реакції.

Серцева недостатність

Безсимптомна кардіоміопатія (фракція викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідного рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимірювали)

·&= nbsp;        Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня.

·&= nbsp;        Відновити застосування в зменше= ній дозі.

Застійна серц= ева недостатність із клінічними проявами

·&= nbsp;        Остаточно припинити застосуванн= я.

Порушення загоєння ран

Будь-який сту= пінь

·&= nbsp;        Безпека відновлення застосування акситинібу після подолання порушень загоювання ран не встановлена.

·&= nbsp;        Або відновити застосування в зменшеній дозі, або остаточно припинити застосування препарату залежно від ступеня тяжкості та стійкості побічної реакції.

Синдром заднь= ої оборотної лейкоенцефалопатії

Будь-який сту= пінь

·&= nbsp;        Остаточно припинити застосуванн= я.

Протеїнурія <= o:p>

2 г білк= а в сечі або більше за 24 години

·&= nbsp;        Призупинити застосування до досягнення значення менш ніж 2 г за 24 години.

·&= nbsp;        Відновити застосування в зменше= ній дозі.

Інші побічні реакції

Ступінь = 3

·&= nbsp;        Зменшити дозу на один рівень.

Ступінь = 4

·&= nbsp;        Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 2.

·&= nbsp;        Відновити застосування в зменше= ній дозі.

Зміни дозування з урахуванням взаємодії з іншими лікарськими засобами

Супутнє застосування потужних інгібіторів CYP3A4/5

Слід уникати одночасного застосув= ання аксити= нібу з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (такими як кетоконазо= л, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, р= итонавір, саквінавір, телітроміцин та вориконазол). Рекомендується обрати альтернативний супутній лікарський засіб, який не має або має мінімальний потенціал інгібування CYP3A4/5.

Незважаючи на те, що корекція дози акситинібу= у пацієнтів, які отримували сильні інгібітори CYP3A4/5, не вивчалася, у разі необхідності одночасного застосування сильного інгібітора CYP3A4/5 рекомендується зниження дози акситинібу приблизно наполовину (наприклад, початкова доза повинна бути знижена з 5 мг на добу до 2 мг двічі на добу). = Вважається, що таке зниження дає можливість повернути значення AUC до діапазону значень, які спостерігаються під час застосування препарату без інгібіторів.

Надалі можливе підвищення або зниження дози акситинібу з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносності препарату. Після закінчення одночасного прийому потужного інгібітора (через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора) дозу акситинібу с= лід знову підвищити до рівня, який був призначений до початку застосування потужного інгібітора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієн= ти літнього віку (≥ 65 років)

Коригування дози не потрібне.

Поруше= ння функції нирок

Спеціалізованих досліджень щодо застосування акситинібу пацієнтам із порушеннями функцій ни= рок не проводили. Результати популяційних аналізів з фармакокінетики показали, = що у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого, помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від ≤15 мл/хв до <89 мл/хв) не було значних відхилень показників кліренсу акситинібу (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з легким, помірним або = тяжким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Застосовув= ати препарат для лікування пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатно= сті (кліренс креатиніну <15 мл/хв) слід з обережністю.

Поруше= ння функції печінки

При застосуванні акситинібу пацієнтам із легк= им ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. У разі застосування акситинібу пацієнтам із помі= рною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендуєт= ься зменшити вдвічі початкову дозу. Далі можливе підвищення або зниження дози акситинібу, зал= ежно від індивідуальних показників безпеки та переносності препарату. Застос= ування акситинібу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) не досліджувалось.

=

Діти

Безпека та ефективність застосування акситині= бу дітям не досліджені.

=

Передозування<= /i>

Специфічного лікування передозування акситинібу не існує.

У контрольованому клінічному дослідженні застосування акситинібу для лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою один пацієнт випадково отримав дозу 20 мг двічі на добу протягом 4 днів і відчув запаморочення.

У ході клінічного дослідження, метою я= кого було визначення дози акситинібу, в учасників, що отримували препарат у початкових дозах 10 або 20 мг двічі на добу, виникали побічні реакції, серед яких були артеріальна гіпертензія, судоми, пов’язані з артеріальною гіпертензією, та кровохаркання з летальним наслідком.

Якщо існують підозри щодо передозування акситинібу, прийом препарату слід призупинити та розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Найбільш клінічно значущі побічні реак= ції детально описані у розділі «Особливості застосування», а саме: серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, дисфункція щитовидної залози, артеріальна тромбоемболія, венозна тромбоемболія, підвищення р= івня гемоглобіну або гематокриту, порушення функції печінки, кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення фістул, ускладнення загоєння ран, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ= ), протеїнурія = та підвищення рівня печінкових ферментів.

Найбільш поширеними (частота виникнення ≥20 %) побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні акситинібу, були: діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваніс= ть, зниження апетиту, нудота, дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зниження маси тіла, блювання, астенія та запори.

Табличний перелік побічних реакцій

У таблиці 4 представлені побічні реакції, про які повідомлялося в об'єднаному наборі даних 672 пацієнтів, які отримували акситиніб у клінічних дослідженнях лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (див. розділ 5.1). Також включено побічні реакції, виявлені в клінічн= их дослідженнях, що спостерігалися після виходу на ринок.

Побічні реакції перелічені за класами систем орган= ів, категоріями частоти та ступенем тяжкості.

Категорії частоти визначаються так: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1= 000 до < 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкісні (&= lt; 1/10000) та невідомі (неможливо оцінити за наявними даними). Поточна база даних безпеки акситинібу занадто мала для виявле= ння рідкісних та дуже рідкісних побічних реакцій.

Категорії були призначені на основі абсолютної час= тоти в об'єднаних даних клінічних досліджень.

У межах кожного класу систем органів побічні реакц= ії з однаковою частотою представлені в порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 4.

Побічні реакції, про які повідомлялося в досліджен= нях нирково-клітинного раку у пацієнтів, які отримували акситиніб (N =3D 672)

Клас системи органів

Категорія частоти

Побічна реакція

Усі оцінки^b

%

3^bклас

%

4^bклас

%

Розлади

кровоносної та

лімфатичної системи

Звичайний

Анемія

6,3

1,2

0,4

Тромбоцитопенія

1,6

0,1

0

Поліцитемія^с<= /p>

1,5

0,1

0

Нечасто

Нейтропенія

0,3

0,1

0

Лейкопенія

0,4

0

0

Ендокринні розлади

Дуже часто

Гіпотиреоз^с

24,6

0,3

0

Звичайний

Гіпертиреоз^с<= /p>

1,6

0,1

0,1

Порушення обміну

речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту

39,0

3,6

0,3

Звичайний

Зневоднення

6,7

3,1

0,3

Гіперкаліємія

2,7

1,2

0,1

Гіперкальціємія

2,2

0,1

0,3

Розлади нервової системи=

Дуже часто

Головний біль

16,2

0,7

0

Дисгевзія

11,5

0

0

Звичайний

Запаморочення

9,1

0,6

0

Нечасто

Синдром задньої оборотної

енцефалопатії^e

0,3

0,1

0

Розлади вуха та

лабіринту

Звичайний

Шум у вухах

3,1

0

0

Серцеві розлади

Часто

Серцева

недостатність^c,d,f

1,8

0,3

0,7

Судинні розлади

Дуже часто

Гіпертензія^g<= /p>

51,2

22,0

1,0

Кровотеча^c,d,h

25,7

3,0

1,0

Звичайний

Венозні емболічні та

Тромботичні випадки^c,d,i

2,8

0,9

1,2

Артеріальні емболічні та=

Тромботичні випадки^c,d,j

2,8

1,2

1,3

Невідомо

Аневризми та

розшарування артерій^d

-

-

-

Респіраторні,

Торакальні та

медіастинальні

розлади

Дуже часто

Задишка^d

17,1

3,6

0,6

Кашель

20,4

0,6

0

Дисфонія

32,7

0

0,1

Звичайний

Біль у ротоглотці

7,4

0

0

Шлунково-кишкові

розлади

Дуже часто

Діарея

55,4

10,1

0,1

Блювання

23,7

2,7

0,1

Нудота

33,0

2,2

0,1

Біль у животі

14,7

2,5

0,3

Запор

20,2

1,0

0

Стоматит

15,5

1,8

0

Диспепсія

11,2

0,1

0

Звичайний

Біль у верхній частині живота

9,4

0,9

0

Метеоризм

4,5

0

0

Геморой

3,3

0

0

Глосодія

2,8

0

Перфорація та фістула

шлунково-кишкового

тракту^c^,^k

1,9

0,9

0,3

Гепатобіліарні розлади

Звичайний

Гіпербілірубінемія

1,3

0,1

0,1

Холециститⁿ

1,0

0,6

0,1

Розлади

шкіри та підшкірної

тканини

Дуже поширені

С= индром долонно-підошовної еритродизестезії

32,1

7,6

0

Висип

14,3

0,1

0

Суха шкіра

10,1

0,1

0

Звичайний

Свербіж

6,0

0

0

Еритема

3,7

0

0

Алопеція

5,7

0

0

Розлади опорно-рухового апарату=

та сполучної тканини

Дуже часто

Артралгія

17,7

001,9

0,3

Біль у кінцівках

14,1

1,0

0,3

Звичайний

Міалгія

8,2

0,6

0,1

Розлади нирок та

сечовивідних шляхів

Дуже поширені

Протеїнурія^l

21,1

4,8

0,1

Звичайний

Ниркова недостатність^m

1,6

0,9

0,1

Загальні розлади та

реакції у місці

введення

Дуже поширені

Втома

45,1

10,6

0,3

Астенія^d

13,8

2,8

0,3

Запалення слизової оболонки

13,7

1,0

0

Розслідування

Підвищена ліпаза

3,7

0,7

0,7

Підвищена аланінамінотрансфераза

6,5

1,2

0

Підвищена амілаза

3,4

0,6

0,4

Підвищена аспартатамінотрансфераза

6,1

1,0

0

Підвищення рівня лужної<= /p>
фосфатази

4,8

0,3

0

Підвищений креатинін

5,7

0,4

0

Підвищений рівень

тиреотропного гормону

7,9

0

0

^a Побічні реакції наведено відповідно до частоти виникнення під час лікування, всі причинно-наслідкові зв'язки.

^b Загальні термінологічні критерії Національного інституту раку для побічних ефектів, версія 3.0

^c Див. розділ «Опис вибраних побічних реакцій».

^d Повідомлялося про летальні випадки (5 ступеня).

^e= Включаючи лейкоенцефалопатію.

^f= Включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, зниження фракції викиду, дисфункцію лівого шлуночка та правошлуночкову недостатність.

^g= Включаючи прискорену гіпертензію, підвищення артеріального тиску, гіпертензію та гіпертонічний криз.

^hВключаючи подовження активованого часткового тромбопластинового часу, анальний крововилив, артеріальний крововилив, наявність крові в сечі, крововилив у центральну нервову систему, крововилив у мозок, подовження часу згортання крові, кон'юнктивальний крововилив, забій, геморагічна діарея, дисфункціональна маткова кровотеча, носова кровотеча, шлункова крововилив, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча з ясен, блювання з кров’ю, гематохезія, зниження гематокриту, гематома, гематурія, зниження рівня гемоглобіну, кровохаркання, кровотеча, кровотеча з коронарної артерії, кровотеча з сечовивідних шляхів, гемороїдальна кровотеча, гемостаз, підвищена схильність до синців, збільшен= ня міжнародного нормалізованого співвідношення, кровотеча з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, мелена, петехії, глоткова кровотеча, подовження протромбінового часу, легенева кровотеча, пурпура, ректальна кровотеча, зниження кількості еритроцитів, нирковий крововилив, склеральний крововилив, мошонковий гематоцеле, гемотома селезінки, крововилив у вигляді осколка, субарахноїдальний крововилив, крововилив з язика, кровотеча верхніх відділів шлунково-кишкового тракту та вагінальна кровотеча.

ⁱ= Включаючи синдром Бадда-Кіарі, тромбоз глибоких вен, тромбоз яремної вени, тромбоз тазових вен, легеневу емболію, оклюзію вени сітківки, тромбоз вени сітківки, тромбоз підключичної вени, венозний тромбоз та венозний тромбоз кінцівок.

^j Включаючи гострий інфаркт міокарда, емболію, інфаркт міокарда, оклюзію артерії сітківки та транзиторну ішемічну атаку.

^k= Перфорація та фістула шлунково-кишкового тракту включають такі переважні терміни: абсц= ес черевної порожнини, анальний абсцес, анальна фістула, фістула, витік шлунково-кишкового анастомозу, перфорація шлунково-кишкового тракту, перфор= ація товстої кишки, езофагобронхіальна фістула та перитоніт.
^lПротеїнурія включає такі переважні терміни: білок у сечі, наявність білка в сечі та протеїнурія.

^m Включаючи гостру ниркову недостатність

ⁿХолецистит включає гострий холецистит, холецистит, інфекційний холецистит.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева недостатність= (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу (N =3D 359) для лік= ування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) про серцеву недостатність повідомлялося у 1,7% пацієнтів, які отримували акситиніб, включаючи серцеву недостатність (0,6%), серцево-легеневу недостатність (0,6%), дисфункцію лів= ого шлуночка (0,3%) та правошлуночкову недостатність (0,3%). Побічні реакції на серцеву недостатність 4 ступеня були зареєстровані у 0,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Летальну серцеву недостатність було зареєстровано у 0,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У дослідженнях монотерапії акситинібом (N =3D 672) для лікування пацієн= тів з НКР про серцеву недостатність (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) повідомлялося у 1,8% пацієнтів, які отримували акситиніб. Про випадки серце= вої недостатності 3/4 ступеня повідомлялося у 1,0% пацієнтів, а про летальні випадки серцевої недостатності – у 0,3% пацієнтів, які отримували акситиніб= .

Дисфункція щитовидної залози (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування паціє= нтів з нирково-клітинним раком гіпотиреоз був зареєстрований у 20,9% пацієнтів, а гіпертиреоз – у 1,1% пацієнтів. Підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) було зареєстровано як побічна реакція у 5,3% пацієнтів, які отримували акситиніб. Під час рутинних лабораторних обстежень у пацієнтів, у яких ТТГ = був < 5 мкОд/мл до лікування, підвищення ТТГ до ≥ 10 мкОд/мл спостерігалося у 32,2% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N =3D 672) для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком гіпотиреоз був зареєстрований у 24,6% пацієнтів, які отримували акситиніб. Гіпертиреоз спостерігався у 1,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Венозна тромбоемболія= (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування паціє= нтів з нирково-клітинним раком (НКР) венозні емболічні та тромботичні побічні реакції були зареєстровані у 3,9% пацієнтів, які отримували акситиніб, включаючи легеневу емболію (2,2%), оклюзію/тромбоз вени сітківки (0,6%) та тромбоз глибоких вен (0,6%). Венозні емболічні та тромботичні побічні реакц= ії 3/4 ступеня були зареєстровані у 3,1% пацієнтів, які отримували акситиніб. Фатальну легеневу емболію було зареєстровано у одного пацієнта (0,3%), який отримував акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N =3D 672) для лікування пацієнтів з НКР венозні тромбоемболії були зареєстровані у 2,8% пацієнтів, = які отримували акситиніб. Венозні тромбоемболії 3 ступеня були зареєстровані у = 0,9% пацієнтів, 4 ступеня – у 1,2% пацієнтів, фатальні випадки – у 0,1% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Артеріал= ьна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування паціє= нтів з нирково-клітинним раком (НКР) артеріальні тромбоемболії були зареєстрован= і у 4,7% пацієнтів, які отримували акситиніб, включаючи інфаркт міокарда (1,4%), транзиторну ішемічну атаку (0,8%) та порушення мозкового кровообігу (0,6%).=

Артеріальні тромбоемболічні по= бічні реакції 3/4 ступеня були зареєстровані у 3,3% пацієнтів, які отримували акситиніб. Фатальний гострий інфаркт міокарда та порушення мозкового кровоо= бігу були зареєстровані у одного пацієнта (0,3%). У дослідженнях монотерапії акситинібом (N =3D 850) про артеріальні тромбоемболії (включаючи транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу) повідомлялося у 5,3% пацієнтів, які отримували акситиніб.=

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N =3D 672) для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) про артеріальні емболічні та тромботичні випадки повідомлялося у 2,8% пацієнтів, які отримували акситині= б. Про артеріальні тромбоемболії 3 ступеня повідомлялося у 1,2% пацієнтів, 4 ступеня – у 1,3% пацієнтів, про фа= тальні – у 0,3% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Поліцитемія (див. розділ «Особливості застосування» «Підвищення гемоглобіну або гематокри= ту»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування паціє= нтів з НКР про поліцитемію повідомлялося у 1,4% пацієнтів, які отримували аксити= ніб. Рутинні лабораторні дослідження виявили підвищений рівень гемоглобіну вище = верхньої межі норми (ВМН) у 9,7% пацієнтів, які отримували акситиніб. У чотирьох клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинн= им раком (N =3D 537) підвищений рівень гемоглобіну вище ВМН спостерігався у 13= ,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N =3D 672) для лікування пацієнтів з НМН, про поліцитемію повідомлялося у 1,5% пацієнтів, які отриму= вали акситиніб.

Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування паціє= нтів з НМН, з якого виключалися пацієнти з нелікованими метастазами в головний мозок, про геморагічні побічні реакції повідомлялося у 21,4% пацієнтів, які отримували акситиніб. Геморагічні побічні реакції у пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення= . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.<= /p>

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вищ= е 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері; по 8 блістерів у пачці з картону.

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>За рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності. Вул. К/= Кастелло, n° 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

Зміна дози	Схема застосування<= /span>
Рекомендована початкова доза <= o:p>	5 мг двічі на добу
Збільшення дози
Перше збільшення дози	7 мг двічі на добу
Друге збільшення дози	10 мг двічі на добу
Зменшення дози^а=
Перше зменшення дози^б	3 мг двічі на добу
Друге зменшення дози	2 мг двічі на добу
^а Для лікування побічних реакцій на препарат. ^б З 5 мг двічі на добу.

Побічна реакція	Ступінь тяжкості	Зміна дози акситинібу
Артеріальна гіпертензія	Систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивних препаратів	·&= nbsp; Зменшити дозу на один рівень.
Систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 105 мм рт. ст.	·&= nbsp; Призупинити застосування, поки артеріальний тиск не досягне значення < 150/100 мм рт. ст. ·&= nbsp; Відновити застосування в зменше= ній дозі.
Ступінь 4 або гіпертонічний криз	·&= nbsp; Остаточно припинити застосуванн= я.
Кровотеча	Ступінь 3 або 4	·&= nbsp; Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня.= ·&= nbsp; Або відновити застосування в зменшеній дозі, або остаточно припинити застосування препарату залежно від ступеня тяжкості та стійкості побічної реакції.
Серцева недостатність	Безсимптомна кардіоміопатія (фракція викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідного рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимірювали)	·&= nbsp; Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня. ·&= nbsp; Відновити застосування в зменше= ній дозі.
Застійна серц= ева недостатність із клінічними проявами	·&= nbsp; Остаточно припинити застосуванн= я.
Порушення загоєння ран	Будь-який сту= пінь	·&= nbsp; Безпека відновлення застосування акситинібу після подолання порушень загоювання ран не встановлена. ·&= nbsp; Або відновити застосування в зменшеній дозі, або остаточно припинити застосування препарату залежно від ступеня тяжкості та стійкості побічної реакції.
Синдром заднь= ої оборотної лейкоенцефалопатії	Будь-який сту= пінь	·&= nbsp; Остаточно припинити застосуванн= я.
Протеїнурія <= o:p>	2 г білк= а в сечі або більше за 24 години	·&= nbsp; Призупинити застосування до досягнення значення менш ніж 2 г за 24 години. ·&= nbsp; Відновити застосування в зменше= ній дозі.
Інші побічні реакції	Ступінь = 3	·&= nbsp; Зменшити дозу на один рівень.
Ступінь = 4	·&= nbsp; Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 2. ·&= nbsp; Відновити застосування в зменше= ній дозі.

Клас системи органів	Категорія частоти	Побічна реакція	Усі оцінки^b %	3^bклас %	4^bклас %
Розлади кровоносної та лімфатичної системи	Звичайний	Анемія	6,3	1,2	0,4
Тромбоцитопенія	1,6	0,1	0
Поліцитемія^с<= /p>	1,5	0,1	0
Нечасто	Нейтропенія	0,3	0,1	0
Лейкопенія	0,4	0	0
Ендокринні розлади	Дуже часто	Гіпотиреоз^с	24,6	0,3	0
Звичайний	Гіпертиреоз^с<= /p>	1,6	0,1	0,1
Порушення обміну речовин та харчування	Дуже часто	Зниження апетиту	39,0	3,6	0,3
Звичайний	Зневоднення	6,7	3,1	0,3
Гіперкаліємія	2,7	1,2	0,1
Гіперкальціємія	2,2	0,1	0,3
Розлади нервової системи=	Дуже часто	Головний біль	16,2	0,7	0
Дисгевзія	11,5	0	0
Звичайний	Запаморочення	9,1	0,6	0
Нечасто	Синдром задньої оборотної енцефалопатії^e	0,3	0,1	0
Розлади вуха та лабіринту	Звичайний	Шум у вухах	3,1	0	0
Серцеві розлади	Часто	Серцева недостатність^c,d,f	1,8	0,3	0,7
Судинні розлади	Дуже часто	Гіпертензія^g<= /p>	51,2	22,0	1,0
Кровотеча^c,d,h	25,7	3,0	1,0
Звичайний	Венозні емболічні та Тромботичні випадки^c,d,i	2,8	0,9	1,2
Артеріальні емболічні та= Тромботичні випадки^c,d,j	2,8	1,2	1,3
Невідомо	Аневризми та розшарування артерій^d	-	-	-
Респіраторні, Торакальні та медіастинальні розлади	Дуже часто	Задишка^d	17,1	3,6	0,6
Кашель	20,4	0,6	0
Дисфонія	32,7	0	0,1
Звичайний	Біль у ротоглотці	7,4	0	0
Шлунково-кишкові розлади	Дуже часто	Діарея	55,4	10,1	0,1
Блювання	23,7	2,7	0,1
Нудота	33,0	2,2	0,1
Біль у животі	14,7	2,5	0,3
Запор	20,2	1,0	0
Стоматит	15,5	1,8	0
Диспепсія	11,2	0,1	0
Звичайний	Біль у верхній частині живота	9,4	0,9	0
Метеоризм	4,5	0	0
Геморой	3,3	0	0
Глосодія	2,8		0
Перфорація та фістула шлунково-кишкового тракту^c^,^k	1,9	0,9	0,3
Гепатобіліарні розлади	Звичайний	Гіпербілірубінемія	1,3	0,1	0,1
Холециститⁿ	1,0	0,6	0,1
Розлади шкіри та підшкірної тканини	Дуже поширені	С= индром долонно-підошовної еритродизестезії	32,1	7,6	0
Висип	14,3	0,1	0
Суха шкіра	10,1	0,1	0
Звичайний	Свербіж	6,0	0	0
Еритема	3,7	0	0
Алопеція	5,7	0	0
Розлади опорно-рухового апарату= та сполучної тканини	Дуже часто	Артралгія	17,7	001,9	0,3
Біль у кінцівках	14,1	1,0	0,3
Звичайний	Міалгія	8,2	0,6	0,1
Розлади нирок та сечовивідних шляхів	Дуже поширені	Протеїнурія^l	21,1	4,8	0,1
Звичайний	Ниркова недостатність^m	1,6	0,9	0,1
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже поширені	Втома	45,1	10,6	0,3
Астенія^d	13,8	2,8	0,3
Запалення слизової оболонки	13,7	1,0	0
Розслідування		Підвищена ліпаза	3,7	0,7	0,7
Підвищена аланінамінотрансфераза	6,5	1,2	0
Підвищена амілаза	3,4	0,6	0,4
Підвищена аспартатамінотрансфераза	6,1	1,0	0
Підвищення рівня лужної<= /p> фосфатази	4,8	0,3	0
Підвищений креатинін	5,7	0,4	0
Підвищений рівень тиреотропного гормону	7,9	0	0