MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D86654.2C068360" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D86654.2C068360 Content-Location: file:///C:/6A0D0CB3/UA181040102_8AD3.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лі= карського засобу

КАПЕЦИТАБІН ШИЛПА

(CAPECITA= BIN SHILPA)

 =

Склад:=

діюча речовина: капецитабін= ;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг;<= /span>

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101), натрію кроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102), магнію стеарат;

плівкова оболонка: для таблеток по 150 мг – Opadry рожевий 03А84408 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза ок= сид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)); для таблеток по 500 мг – Opadry=  рожевий 03А84598 (г= іпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

 =

 =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 150 мг світло-рожевого кольору, капсулоподібної фо= рми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням «CAP» з одного б= оку і «150» з іншого боку;

таблетки по 500 мг темно-рожевого кольору, капсулоподібної фор= ми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням «CAP» з одного б= оку і «500» з іншого боку.

 =

= Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L= 01B= С06.

 

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.

= Капецитабін – нецитотоксична похідна = фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін актив= ується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідин= фосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракови= х ксенотрансплантатів людини капец= итабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцет= акселем, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселем.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової ки= слоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки = ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит = тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокіне= тика.

Фармакокінетика капецитабіну була визна= чена в діапазоні доз 502-3514 мг/м2/добу. Параметри капецитабіну, 5'-д= езокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-д= езокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-й і 14-й були подібними. На день 14-й показник AUC 5-ФУ був на 30-35 % вищим. Зниження дози капецитабіну<= /span> призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж проп= орційно до дози внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктуванн= я

Після перорального прийому капецитабін = швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його бі= отрансформація у метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і          5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує шви= дкість всмоктування капецитабіну, проте не має значног= о впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату у дозі 1250 мг/м2 після прийому їжі на 14-й день максимальні концентрації Сmах капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл= . Час досягнення максимальної концентрації Тmах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг &tim= es; год/мл відповідно.

= Розподіл

Дослідження плазми лю= дини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно
54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Мет= аболізується у печінці під дією карб= оксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печін= ці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація  5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біот= расформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концен= трацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних = пухлин значна частина
5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухли= ни. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові стано= вило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=3D8), в той час як відношення концентрації у здорових т= канинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до
25,8, N=3D8). При вимірюванні, активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними= імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізується= у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідин= дегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН2).= Дигідропіримідиназа розщеплює пі= римідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакці= єю є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється у сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакц= ії. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності ка= пецитабіну.

Вив= едення

Період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУ= Р, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капеци= табіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6= %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.<= /o:p>

Комбінована терапія

Не було виявлено впли= ву капецитабіну на фармакокінетику = доцетакселу та паклітакселу (Cmax та= AUC) та впливу доцетакселу<= /span> та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Популяційний фармакокінетичний аналіз б= ув виконаний після лікування капецитабіном у дозі = 1250 мг/м2 двічі на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком. Стать, наявність чи відсутність метаст= азів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними <= span class=3DSpellE>фармакокінетичних досліджень у пацієнтів із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися = порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики що= до пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокіне= тика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на= 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ <= /b>– метаболіт, що не має антипроліферативної активн= ості.

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широ= кого вікового діапазону (27-86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від= 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-= ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку н= а 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м2 капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=3D18) C= max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – = на 24 % порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси (N=3D22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національності мали C= max капецитабіну ниж= чу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

 =

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак ободової кишки, коло= ректальний рак:

–      =          рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку
ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

–&nb= sp;            =   метастатичний колоректальний рак.=

Рак шлунка:=

–        препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Рак молочної залози:

–           &n= bsp;   місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцет= акселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати = антрациклінового ряду;

–           &n= bsp;   місцевий розповсюджений або м= етастатичний рак молочної залози як монотерапія після неефек= тивної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказан= ня до терапії антрациклінами.

 =

Протипоказання.

Тяжкі, у то= му числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином= в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацил= у. Відома повна відсутність активності дигідропіримідинде= гідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, т= ромбоцитопенія.

Тяжкі поруш= ення функції печінки.

Тяжка нирко= ва недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів= типу бривудину.

Протипоказа= ння для застосування будь-якого лікарського засобу, що зас= тосовують у комбінації.

 <= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Субстрати цитохрому Р450 2С9<= /span>.

Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та = інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, = не проводили. Необхідно з обережністю призначати капецита= бін із цими препаратами (наприклад з фенітоїном).

Антикоагулянти кумаринового ряду= .

= Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), = що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецита= біном, і в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення терапії капецитабіном. За даними клінічних досліджень, після одноразового введення S-варфари= ну в дозі 20 мг застосування капецитабіну призводи= ло до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить= , що капецитабін пригнічує ізофермент
2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулян= ти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згорт= ання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації або протром= біновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Фенітоїн.

При одночасному застосуванні капецитабіну т= а фенітоїну повідомляли про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фе= нітоїном. У пацієнтів, які приймають капецитабін одночасн= о з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі.

Фолінова кислота/фолієва кислота.

Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику = капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку препарату Капецитабін Шилпа, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза капецитабіну у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг/м2 на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікуван= ня капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кис= лотами.

Соривудин і його аналоги.

У літературі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ у результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потен= ційно може призвести до летального посилення токсичності фто= рпіримідинів. Тому Капецитабін Шилпа не можна одночасно застосовувати із соривудином аб= о його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділ «Протипоказання»). Період між початком терапії = капецитабіном та закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами має становити щонайменше 4 тижні. =

Антациди.

Вивчали вплив антацидів, що містять алюміні= ю та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, не= значно підвищують концентрації капецитабіну та одного = його метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі крові; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5= -ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол<= /span>.

Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з= цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну та алопуринолу.

Інтерферон альфа.<= /span>

Максимальна переносима доза лікарського зас= обу Капецитабін Шилпа станови= ть
2000 мг/м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2= на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія.=

Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м2 на добу при безперервному курсі променевої терапії або щоденному 6-тижневому к= урсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплати= н.

При комбінованому застосуванні капецитабіну= та оксаліплатину з або без бевацизу= мабу не відзначено клінічно значущої різниці в експозиції к= апецитабіну або його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб= .

Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів присутності при наявності оксаліпла= тину.

Взаємодія «лікарський засіб – їжа»

Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосув= анні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати пр= епарат Капецитабін Шилпа з= їжею. Прийом лікарського засобу Капецитабін Шилпа з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

 

Особливості застосування.

Токсична дія, що залежить від дози.

Токсична дія, що залежить від дози виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі= (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За пацієн= тами з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад, = лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національ= ного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на добу або дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кільк= ості дефекацій до 7-9 разів на добу або нетримання калу і м= альабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідн= ість призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у паціє= нтів з уже існуючим порушенням функції нирок або якщо капец= итабін застосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ сту= пеня (або вище) терапію капецитабіном слід необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у р= азі виникнення преципітуючих побічних явищ проводит= и у разі необхідності.

= Долонно-підошовний синдром

= Долонно-підошовний синдром також відомий як долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спри= чинена хіміотерапією. Долонно-підошовний синдром І сту= пеня не порушує щоденної активності пацієнта і проявляється онімінням, парестезі= ями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряко= м або почервонінням долонь та/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність пацієнта. =

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю. Перси= стуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня = ІІ або вище) може зрештою привезти до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта. У разі появи долонно-пі= дошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну= слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступн= ій появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну по= трібно зменшити. Пацієнтам, які одночасно отримують капецитаб= ін і цисплатин, застосування вітаміну B6 (піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності <= span class=3DSpellE>цисплатину. Деякі= дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін= .

Кардіотокси= чність.

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інш= их фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокард= ію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовжен= ня інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворо= бою серця. При застосуванні капецитабіну були повідомлення про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, = піруетну шлуночкову тахік= ардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні терапії капецитабіном пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо= - або гі= перкальціємія.

Під час лікування капецитабіном повідомляли= про гіпо- або гіперкальціємію= .

Захворювання центральної або периферичної нервової системи.

При призначенні лікарського засобу Капецитабін Шилпа пацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової системи, наприклад, метастазами у головний мозок або нейропатією, необхідно виявл= яти обережність.

 <= /p>

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів.

При призначенні препарату Капецитабін Шилпа пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням р= івня електролітів необхідно проявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршення їх перебіг= у.

Антикоагулянти – похідні кумарину.

У досліджен= ні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) S-варфари= ну (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, у результаті при= гнічення капецитабіном ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін= і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальн= ий моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідноше= ння або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки.

У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки застосування капецитабіну необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності або відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікув= ання капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активні= сть печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецит= абіну слід призупинити. Лікування капецитабіном як монотерапією можна відновити при зниженні рівня білір= убіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вк= азані межі.

Порушення функції нирок.=

Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з такою у загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Іноді внаслідок дефіц= иту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтроп= енія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів з низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД немо= жливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD, які можу= ть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД = (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпеч= ної для життя або летальної токсичності, і таким пацієнтам не слід призначати терапію капецитабіном (див. розділ «Протипоказа= ння»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема з гетерозиготні мутації гена DPYD) і якщо вважають, = що користь застосування капецитабіну переважає риз= ики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не = на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвич= айною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнта= м з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, можуть спостерігатися прояви загрозлив= ої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну від= міну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення.<= /span>

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладн= ень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявно= сті порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції.

Застосування препарату Капецитабін Шилпа може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування капецитабіну пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції у період застосування препарату.

Оскільки препарат як допоміжну речовину містить безводну  лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати лікарський засіб Капецитабін Шилпа.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності= : надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести = до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відход= и. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів»= при наявності такої.

Панкреатит.=

У літературі є повідомлення про випадки панкреатиту після застосування = капецитабіну.

 <= /b>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.<= o:p>

Вагітність<= o:p>

Застосуванн= я капецитабіну вагітним не вивчали, однак можна припуст= ити, що застосування препарату Капецитабін Шилпа може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолета= льність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не= слід застосовувати лікарський засіб Капецитабін Шилпа.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко людини. У грудному молоці лактуючих = мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та = його метаболітів. Тому при лікуванні лікарським засобом Кап= ецитабін Шилпа рекомендується припинити грудне годування= .

Фертильніст= ь

Відсутні да= ні про вплив капецитабіну на фертильніс= ть. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

 =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працюват= и зі складними механізмами. Лікарський засіб Капецитаб= ін Шилпа може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту. =

 

Спосіб застосування та дози. =

Лікарський засіб Капецитабін Шилпа може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування ант= инеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймати перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молоч= ної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Капецитабін Шилпа як ад’ювантної терапії становить 2 500 мг/= м2 поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу <= span class=3DSpellE>капецитабіну розподіляти на два прийоми (по 1250 мг/м= 2 поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишк= и ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікуван= ня метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 ти= жнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон= , слід проводити перед введенням доцетакселу відп= овідно до інструкції для застосування доцетакселу паці= єнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, коло= ректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікува= ння початкову дозу капецитабіну необхідно зменшити = до 800–1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м2= 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м2 в день 1-й) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозу капецитабіну.

Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації слід призначати пацієнтам, які отримують терапію капецитабіном у комбінації з цисплатином або оксаліплатином перед введенням ц= исплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривал= ість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишк= и ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу препарату Капецитабін Шилпа розраховувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Коре= кція дози у процесі лікування») початкової дози препарату К= апецитабін Шилпа 1250 мг/м2 або
1000 мг/м2.

Таблиця 1<= /span>

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу= Капецитабін Шилпа 1250 мг/м2 залежно в= ід площі поверхні тіла

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза 1250 мг/м2 (2 рази на добу)

 

 

 

Площа поверхні тіла, м2

Повна доз= а

&nbs= p;

1250 мг/м= 2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Кількість таблеток 150 мг та/або 500 мг на кожен прийом

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(зранку і ввечері)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(75 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>950 мг/м2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(50 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>625 мг/м2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>150 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на
1 прийом, мг

≤1,26

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,27-1,38

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1650

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,39-1,52

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>950

1,53-1,66

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

1,67-1,78

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1650

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

1,79-1,92

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150

1,93-2,06

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1950

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

2,07-2,18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2650

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

≥2,19

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

 

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу= Капецитабін Шилпа 1000 мг/м2 залежно в= ід площі поверхні тіла

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Площа поверхні тіла, м2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза 1000 мг/м2 (2 рази на добу)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Повна доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'> 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000 мг/м2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Кількість таблеток 150 мг та/або 500 мг на кожен прийом

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(зранку і ввечері)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(75 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>750 мг/м2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Знижена доза

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>(50 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг/м2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>150 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>500 мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>Доза на 1 прийом, мг

≤1,26

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>600

1,27-1,38

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>600

1,39-1,52

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1450

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1100

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>750

1,53-1,66

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1600

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1200

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,67-1,78

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1750

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>5

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>800

1,79-1,92

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1800

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1400

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>900

1,93-2,06

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2000

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>-

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1500

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1000

2,07-2,18

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2150

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1600

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1050

≥2,19

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2300

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1750

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1100

 

Корекція до= зи у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при застосуванні капецитабіну можна усунути симптоматичною терапією та/або зміною дози препарату Капецитабін Шилпа (перерв= авши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі= її не збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть б= ути серйозними або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакови= х відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, = які отримують лікування препаратом Капецитабін Шилпа, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів <= span class=3DSpellE>капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосову= вати додатково.

Гематологічна токсичність

Пацієнтам із початковим рівнем нейтрофілів <1,5 × 109/л і/або тромбоцитів <100 × 109= /л не можна призначати терапію капецитабіном. Тера= пію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0 × 109/л або тромбоцитів <75 × 109/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

 

Таблиця 3

Схема зниження дози лікарського засобу Капецит= абін Шилпа (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу терапії

Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)

Ступінь І=

Дозу не змінювати <= /o:p>

Дозу не змінювати

Ступінь <= /span>II

– з першою появою ознак токсичності

 

 

Припинити терапію, поки озн= аки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1 <= o:p>

 

100 %

– з другою появою ознак токсичності

75 %

– з треть= ою появою ознак токсичності

50 %

– з четве= ртою появою ознак токсичності

Відмінити препарат =

не застосовувати

Ступінь <= /span>III

– з першою появою ознак токсичності

 

Припинити терапію, поки озн= аки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1 <= o:p>

75 %

– з другою появою ознак токсичності

50 %

– з треть= ою появою ознак токсичності

Відмінити препарат =

не застосовувати

Ступінь <= /span>IV

– з першою появою ознак токсичності

Відмінити препарат або, якщо в інтересах пацієнта лікування необхідно продовжити, припинити терапію, поки ознаки токсичност= і не зменшаться до ступеня 0-1 <= /span>

50 %

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

*   відповідно до загальних крите= ріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національн= ого інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеню тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Інформацію щодо долонн= о-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості застосування».

 =

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капе= цитабіну протягом тритижневого циклу у комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні = капецитабіну протягом
тритижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобі= в.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом Капецитабін Шилпа або= іншим лікарським засобом слід відтермінувати також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку ліка= ря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, тер= апію препаратом Капецитабін Шилпа нео= бхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів сх= еми лікування капецитабіном можна продовжити при досягненні необхідних = умов для повторного призначення препарату Капецитабін Шилпа.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та в= сіх груп пацієнтів.

Зміна дози = при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція до= зи в особливих випадках

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Даних з без= пеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення фун= кції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

= Капецитабін протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій ІІІ або І= V= ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким= у загальній популяції. Для пацієнтів із початковою помірною нирковою недостатністю  рекомендовано зменши= ти початкову дозу до 75 % від стандартної
(1250 мг/м2). Для пацієнтів із початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м2 не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креати= ніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендуєт= ься ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічн= их явищ ІІ, ІІІ або ІV ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. П= ри зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв терапію капец= итабіном слід припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. <= /o:p>

Пацієнти літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років побічні реакції ІІІ т= а ІV= ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосу= ванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з пацієнтами молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів віком ≥ 60 років.=

При лікуванні препаратом Капецитабін Шилпа у комбінації з доцетаксело= м у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побіч= них реакцій ІІІ та ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованомій терапії капецитаб= іном та доцетакселом рекомендується зменшити початко= ву дозу препарату Капецитабін Шилпа до 75 % (950 мг/м2 двічі на добу). При відсутності явищ токсично= сті при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доце= такселем дозу капецитабіну можна поступово збільшити до = 1250 мг/м2 двічі на добу.

 =

Діти.

Безпеку та ефективність капецитабіну для дітей не вивчали.=

 <= /b>

Передозування.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

 =

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабін= ом у режимі монотерапії або в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному ко= лоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терап= ії є порівнянним.

Найчастішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язани= ми з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-під= ошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Для опису частоти побічних реакцій використовують наступні категорії: дуже часто               (≥1/= 10), часто (від  ≥1/100 до <1/1= 0), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко= (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції зазначені у поряд= ку зменшення проявів.

= Мон= отерапія капецитабіном

Нижче наведені побічні реакції, пов’язані з моно= терапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу да= них безпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часто – герпес= (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижн= іх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запал= ення пухкої сполучної тканини), тонзиліт, фарингіт, кандидо= з ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома. <= /span>

З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> часто – анемія, нейтропенія; нечасто – фебрильна = нейтропенія, панцитопенія= , гранулоцитопенія, тромбоцитопені= я, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/подовження протромбінового= часу.

З боку імунної системи: нечасто – реакції підвищеної чутливос= ті; рідко – ангіоневротичний = набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зменшення маси тіла; неч= асто – цукровий діабет, = гіпокаліємія, розлади апетиту, зниження апетиту, гіпертригліцеридемі= я.

Психічні розлади: часто – безсоння, депресія; нечасто= – сплутаність свідомості, гострий тривож= ний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто – головний біль, загальмовані= сть, запаморочення, парестезії; нечасто – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, порушення чутливості, периферична ней= ропатія; дуже рідко – токсична лейк= оенцефалопатія.

З боку органів зору: часто – сльозоточивість, кон’юнктив= іт, подразнення органів зору; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту:= нечасто – запаморочення, біль у вухах.

= Кар= діальні порушення: нечасто – нестабільна стенокардія, стенокард= ія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.<= o:p>

Судинні розлади: часто – тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, відчуття холоду в кінцівках.

З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: часто – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.=

З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит, бі= ль у животі; часто – шлунково-к= ишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфаг= ія, біль у нижній ділянці живота, езофагіт, абдомін= альний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часто – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: = дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі пост= маркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизесте= зії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»); часто – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербі= ж, гіперпігментація шкіри, макулярн= е висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема до= лонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – = тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсо= на і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасто – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.<= /span>

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктур= ія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади репродуктивної системи та молочних за= лоз: нечасто – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часто – слабкість, астенія; часто <= /span>– гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасто – набряк, пропасниця, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення темпера= тури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія капецитабіном» вказані тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (І= ІІ-ІV ступеня), або медично значущі побічні реакці= ї.

Комбінована терапія

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування на основі даних з безпеки від більше 3000 пацієнтів додатково = до вже зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджен= ь.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприкл= ад, периферична чутлива нейропатія при застосуванні= доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевациз= умабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуван= ні препарату Капецитабін = Шилпа.

Інфекції та інвазії: часто – оперіз= увальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз р= отової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> дуже часто – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часто – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часто – реакції підвищеної чутливос= ті.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – зниження апетиту; часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часто – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часто – пар= естезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення сма= ку, головний біль; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часто – сльозоточивість; часто – порушення зору, сухість очей, = біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту:= часто – дзвін у вухах, зниження слуху.<= /o:p>

= Кар= діальні порушення: часто – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часто – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто – припливи, артеріальна гіпоте= нзія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: дуже часто – ангіна,= дизестезія глотки; часто – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> дуже часто – запор, диспепсія; часто – крово= течі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки рот= ової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна<= /span> рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, ди= зестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпес= тезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:<= /i> дуже часто – алопеція, порушення нігтьової пластини; часто – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія, зниження клір= енсу креатиніну, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Загальні розлади: дуже часто – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість= *, чутливість до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реак= ції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії,= біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння:<= /i> час= то – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ – ІV ступеня.

 

Окремі побічні реакції

= Дол= онно-пі= дошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250= мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (= ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного = колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєстрували у
53-60 % пацієнтів та у 63 % пацієнтів із метастатичним раком молочної залоз= и у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м<= sup>2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з <= span class=3DSpellE>капецитабіном.

= Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних до= сліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром = усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну= у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) пацієнтів у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ 201-288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікуванн= я, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст = на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 про= ти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час терапії капецитабіном<= /span> спостерігали у майже 50 % пацієнтів. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статист= ично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грам= ах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст = на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*к= г) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування. =

= Кар= діотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакц= ій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном= на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатич= ному колоректальному раку та метастатичному раку мол= очної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

= Енц= ефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки отриманих у ході 7 клінічних досліджень асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів<= o:p>

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабін= ом та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та І= V ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У біль= шої кількості пацієнтів віком ≥60 років, які отримували комбіноване лікув= ання капецитабіном та доцетакселом, спостерігалося більш ра= ннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 років.

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічн= их досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на
10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку ней= тропенії.

Стать

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічн= их досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку не= йтропенії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно= з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36 % – у пацієнтів без порушення функції нирок (N=3D= 268), 41 % – у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=3D257) та 54 % – у пацієнтів з помірною нирк= овою недостатністю (N=3D= 59)).  У пацієнтів з помірною нирковою недоста= тністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32= % пацієнтів без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступ= еня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступе= ня.

 =

Термін придатності.

2 роки.

 =

Умови зберігання.

Зберігати <= /span>в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °= С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Для таблеток по 150 мг:

по 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці

по 60 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картон= ній коробці.

Для таблеток по 500 мг:

по 10 таблеток у блістері, по 12 блістерів у картонній коробці

по 120 таблеток у флаконі, по 1 флакону у карто= нній коробці.

 =

Категорія відпуску.

За рецептом= .

 =

Виробник.

Шилпа Медікеа Лімітед, Індія.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Форм= улейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S= -26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, <= span class=3DSpellE>Телангана, 509301, Індія.

------=_NextPart_01D86654.2C068360 Content-Location: file:///C:/6A0D0CB3/UA181040102_8AD3.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCG OuCn8AYAAL4aAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3W4TRxS+r9R3WO298d+ufyIc ZK9taCGAsKHicmKPvUNmd6ydcYKFkBBcVmpVlVa9KFLbm15UbSNB1Rt4h/AMaalaKvEKPTNrr2fs SQkRlaKKRErW4++c+eacs9+Z3Tl77nZEnV2ccMLihls8U3AdHA/YkMTjhnu9383VXIcLFA8RZTFu uDPM3XOb7793Fm2IEEfYAfuYb6CGGwox2cjn+QCGET/DJjiG70YsiZCAj8k4P0zQHviNaL5UKFTy ESKx68QoArcH3x38cvD0YN+5MhqRAXY3F/47FCaJBZcDA5r0pHe8MPr2+f2D/YNnB08O9p/fg+tn 8P9TZTvcKUoLPuMBTZxdRBsuTD1ke318W7gORVzAFw23oH7c/ObZPNqYG1FxhK1m11U/c7u5wXCn pOZMxtvZpJ7ne5Vm5l8BqFjHdaqdSqeS+VMANBjAylMuuk+/VW+1/TlWA6WXFt/tartcNPCa//Ia 56Yvfw28AqX+vTV8txtAFA28AqV4fw3vedVS4Bl4BUrxlTV8tdBse1UDr0AhJfHOGrrgV8rBYrUZ ZMToBSu87nvdamnufImCasiqTU4xYrE4bu1F6BZLumAgDSkSJHbEbIJHaACFHiBKthPiXCLjEApx gmLGYbhQKnQLZfgrfz11pSKENjDSrCVPYMbXhiQ/hw8SMhEN90Pw6mqQV09/fPX0sXN4/8nh/V8P Hzw4vP9z6siwuoDisW718vvP/n50z/nr8TcvH35hx3Md//tPH//27HM7EFa6DMGLL/f/eLL/4qtP /vzhoQXeTNC2Du+TCHPnMt5zrrEIFqZCYDLH28mbWfRDRHSLZjzmKEZyFov/jggN9OUZosiCa2Ez gjcSkBwb8Pz0lkG4FyZTQSweL4aRAdxijLZYYo3CRTmXFub+NB7bJ0+mOu4aQru2uQMUG/ntTCeg vcTmMgixQfMqRbFAYxxj4cjv2A7GltXdJMSI6xYZJIyzkXBuEqeFiDUkfbJtVNPS6AKJIC8zG0HI txGbrRtOi1Hbqtt410TCXYGohXwfUyOM59FUoMjmso8iqgf8EhKhjWRvlgx0XIcLyPQYU+Z0hphz m82VBNarJf0iyIs97Vt0FpnIRJAdm89LiDEd2WY7QYiiiQ3bI3GoYz/gO1CiyLnKhA2+xcw7RH6G PKD4yHTfINhI9+vV4Dooq05pWSDym2liyeV5zIz67c3oCGElNdAIDD2PSPxacV+Rdf+/lXUQ0hdf P7Ks6rQKejMh1jvqwoqMH4VbFe+AJUNy+rW7jabxVQy3y3oDeyfd76Tb/d9L91H389sX7KVGg3zL rWK6dVcb+ejY+/gRobQnZhRf4morz6FTDbswKP2ox1ycPedNQriUdzZMaODGCVI2TsLER0SEvRBN YL9fdKWTMZ+7HnNnwjg8Bqhhq2+Jp9Noiw3Tx9liUT66pmLCkViOF/xsHB49RIquVJePaJl7xXas Hq0XBKTtm5DQJjNJlC0kqotBGST1IA9Bs5BQK3srLOoWFjXpfpGqNRZALcsKbKUc2IA1XN8DEzCC JyxE8VDmKU31IrsqmW8z00cF06gA2FcsKmCZ6brkeuTy5OrSUjtGpg0SWrmZJFRkVE/jIRrieXXK 0ePQeNNc15cpNejJUKj5oLSWNKq1f2Nx0lyD3ao20FhXCho7ew23UvahZAZo0nBH8BoALqMJ1A6X W2BEx/C6bSCS9IY/ibJMEi7aiIdpwJXopGoQEYETh5Ko4crlZ2mgsdIQxa1YAkE4teTqICunjRwk 3UwyHo3wQOhp10ZkpNOPoPCpVli/VeYnB0tLNoV098LhnrNNp8k1BCXmV4sygEPC4W1QMY3mkMDr zkzIlvW30pjmsqu/b1Q1lI4jOgnRvKPoYp7ClZRndNSnLAbap/maIaBaSOaNcHssG6weVKObZl0j 5XBk1329kYycJprLnmmoiuyadhUzZli0gZVYnqzJa6wWIQZN0zt8Kt2rkltfaN3KPiHrEhDwLH6W rnuMhqBRW05mUJOM12VYavZ81OwdiwW+htpxmoSm+pWF25W4ZT3COh0Mnqjzg91q1cLQaLHPVJFW RyX6UQbbvgXi0YaXwlMquEolHEwkCDZEPbUnSWUDbpHbYn5rwJUzTUjDvVPwm15Q8oNcoeZ3cl7Z K+RqfrOca/p+udjxi4V2q3QXGosIo6KfHtN04dUUnc0Pa9T42oFNtHj7dmbAojxT5zB5RVwd2BRL xoFNek7j9OVxjOsQEJ07lVK3Xq63Krl6udnNee1WLVcPKq1cuxJU29124Nfq3buus6vAXrMceJVO LVcpBkHOqxQk/Vo9V/VKpaZXbdY6XvPufBsDK0/lYx4LCK/itfkPAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAA ACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVs c4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUeztDa4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiq Ggg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRSKC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bk IqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcvHxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATK W7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAAHAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAA AAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEAa3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAA AAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCGOuCn 8AYAAL4aAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAG AAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAA+gkAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3Ro ZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAD1CgAAAAA= ------=_NextPart_01D86654.2C068360 Content-Location: file:///C:/6A0D0CB3/UA181040102_8AD3.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D86654.2C068360 Content-Location: file:///C:/6A0D0CB3/UA181040102_8AD3.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D86654.2C068360--