ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу<= /p>

АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА,

АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА

(ATORVASTATIN 10 ANANTA,

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

<= /p>

Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; натрію кроскармелоза; крохмаль кукурудзяний; гідроксипропілцелюлоза; гідроксипропіл-метилцелюлоза; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольо= ру круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотера= певтична група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Код АТХ С10А А05.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатинявляє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Він є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту= A (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат ‒ початковий та лімітуючий етап біосинтезу холестерину.

Аторвастатинє селективн= им конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.

В експериментальних моделях у тварин аторвастатинзнижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину = та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин д= ля посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препар= ату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір д= ози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ= «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується п= ісля перорального прийому та максимальна його концентрація у плазмі крові досягається протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно= до дози препарату. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низьку системну доступність препарату пов’язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизн= о на 25 % та 9 % відповідно, з огляду на показники C_maxта = AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним при прийомі аторвастатину як з їжею, так і окремо. При застосуванні аторваста= тину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30 = % за показниками C_maxта AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Середній об’єм розподілу препарату становить приблизно 381 літр. Понад 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вка= зує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щу= рів вважається, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібуван= ня ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать п= ро важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджуєт= ься з підвищеними концентраціями препарату у плазмі крові людини після одночасн= ого застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= o:p>

Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним ч= ином із жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній пер= іод напіввиведення препарату з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через вплив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше= ніж 2 % дози.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка резистентності до лікарських засобів 1 (MDR1) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкове всмоктування та жовчний кліренс аторвастатину.

Особливі популяції пацієнтів=

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у плазмі є вищою (приблизно 40 % для C_max та 30 % для AUC) у здорових суб’єктів літн= ього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні = дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

= Діти. Уявний кліренс при пероральному при= йомі аторвастатину в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною зна= чною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними,= які включали дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від = 10 до 17 років, n =3D 29), у відкритому 8-тижневому дослідженні= .

Стать. Концентрація препарату у плазмі кро= ві жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вище за показником C_max та на 10 % нижче за показником AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок.= Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що з участю пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводили, вважається, що гемодіа= ліз не підвищує значущим чином кліренс препарату, оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність.= Концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищені у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C_max та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванн= ям печінки класу А за шкалою Чайлда ‒ П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда ‒ П’ю значен= ня показників C_max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протип= оказання»).

Таблиця&nbs= p;1

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозуванн= я

Аторваста= тин

Доза (мг)

Співвідношення

AUC^&

Співвідно= шення

C_max^&

^#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

8,69

10,66

^#Типранавір 500 мг двічі на д= обу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг РД (разова доза)

9,36

8,58

^#Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів

20 мг РД

7,88

10,60

^{#, ‡}Саквінавір 400 мг двічі на д= обу/
ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів

40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

3,93

4,31

^#Кларитроміцин 500 мг двічі на добу, 9 днів

80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів<= /span>

4,54

5,38

^#Дарунавір 300 мг двічі на до= бу/
ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

3,45

2,25<= /p>

^#Ітраконазол 200 мг 1 ра= з на добу, 4 дні

40 мг РД

3,32<= /p>

1,20<= /p>

^#Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

2,53<= /p>

2,84<= /p>

^#Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

2,30<= /p>

4,04<= /p>

^#Нелфінавір 1250 мг 2 ра= зи на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів=

1,74<= /p>

2,22<= /p>

^#Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз на добу*

40 мг 1 раз на добу

1,37<= /p>

1,16<= /p>

Дилтіазем 240 мг 1 раз = на добу, 28 днів

40 мг 1 раз на добу

1,51<= /p>

1,00

Еритроміцин 500 мг 4 ра= зи на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на добу

1,33<= /p>

1,38<= /p>

Амлодипін 10 мг, разова доза=

80 мг 1 раз на добу

1,18<= /p>

0,91<= /p>

Циметидин 300 мг 4 рази= на добу, 2 тижні

10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижні= в

1,00<= /p>

0,89<= /p>

Колестипол 10 г 2 рази = на добу, 24 тижнів

40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижні= в

Не застосовується

0,74**

Маалокс TC^® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів=

0,66<= /p>

0,67<= /p>

Ефавіренз 600 мг 1 раз = на добу, 14 днів

10 мг впродовж 3 днів

0,59<= /p>

1,01<= /p>

^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному засто-суванні)^†

40 мг 1 раз на добу

1,12<= /p>

2,90<= /p>

^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†

40 мг 1 раз на добу

0,20<= /p>

0,60<= /p>

^#Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

1,35

1,00

^#Фенофібрат 160 мг 1 раз= на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

1,03

1,02

^#Боцепревір 800 мг 3 раз= и на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

2,32

2,66

Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7днів ***

10 мг 1 раз на добу впродовж 7 днів

8.3=

–

^#Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопревіл 200 мг 1 раз на добу, 13 дн= ів

10 мг 2 рази на добу

1.95

–

   & Співвідношення за методами<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'> лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином порівнян= о з застосуванн= ям аторвастатину окремо).

  ^#   = Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*    Повідомляли про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C_max (співвідношення С_max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового со= ку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 годин після застосув= ання дози.

***<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'>Одночасне лікування препаратами глекапревір/пібрентасвір протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).=

†      Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину після застосув= ання рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плаз= мі крові.

‡    Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому застосовувати препарат слід з обережністю та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця&nbs= p;2

Вплив аторвастатину на фармакокінет= ику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин

Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування

Препарат/доза (мг)

Співвідношення

AUC

Співвідно= шення

C_max=

80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

Антипірин 600 мг одноразово

1,03<= /p>

0,89

80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів=

^#Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 д= нів

1,15<= /p>

1,20<= /p>

40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів=

Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці

– норетистерон 1 мг

– етинілестрадіол 35 мкг

1,28

1,19

1,23

1,30

10 мг раз на добу

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонав= ір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

1,08

0,96

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= o:p>

Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,73

0,82

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,99

0,94

# Для отримання інформації про кліні= чну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих=

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризи= ку розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби се= рця у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інсульту;

-&nb= sp;        зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів з цукр= овим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препа= рат показаний для:

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інсульту.

Для дорослих пацієнтів з клін= ічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-&nb= sp;        зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-&nb= sp;        зменшення ризику госпіталізац= ії у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпіде= мія

У дорослих пацієнтів

-&nb= sp;         Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготн= ою сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-&nb= sp;         Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-&nb= sp;         Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксон= а), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-      =     Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікува= ння (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей=

-      =     Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається = ³ 190 м= г/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПНЩ = ³ 160 м= г/дл (4,41 ммоль/л) та:

·      у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого в= іку.

=

Протипоказа= ння.

Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Період вагітності.

Період годування груддю.

Одноч= асне лікування противірусними препаратами глекапревір/пібрентасвір проти гепатит= у С.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування стати= нами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Аторвастат= ин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка резистентності до лікарських засобів 1 (MDR1) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкове всмоктування та жовчний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортері= в, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та підвищення ризику міопатії. Ризик також може підвищуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які потенційно мо= жуть індукувати міопатію, такими як похідні фібронової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 3 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, противірусними препаратами для лікування гепатиту С (ВГС) (наприклад елбасвір/гразопревір)= та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавір= ом, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування= цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 3).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазо= л) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю = 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо= , що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину та проведення клінічного моніторингу стану пацієнта. Також клінічний моніторинг стану пацієнта рекомендовано проводити після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Грейпфрутов= ий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можу= ть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірн= ому споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміц= ин. Значення A= UC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастати= ну у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівнян= о із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості= »). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовув= ати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Т= ому пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасн= ого застосування аторвастатину. Препарат слід з обережністю призначати пацієнта= м, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази= ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампрена= вір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг; застосовувати їх слід з обережністю (див. розділи «Особливості застосування= » та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту&nb= sp;С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.=

Ітраконазол= . Значення A= UC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастати= ну у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. розділ «Фармаколог= ічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин= . Аторвастат= ин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарськ= их препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 3 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 3.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють

Медичні рекомендації щодо застосування

Циклоспор= ин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази віру= су гепатиту С (телапревір)

Уникати застосування аторвастатину

Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір)=

Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі<= /o:p>

Кларитроміцин, ітраконазол,

інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренав= ір, фосампренавір + ритонавір)

Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу

Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>*Застосовув= ати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> =

Гемфіброзил= . У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрат= и. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, преп= арат слід застосовувати з обережністю при сумісному призначенні з іншими фібрата= ми (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, а отже, за таких умов = слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки = було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємо= дії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблиз= но на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол<= /i>

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному при= йомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з = цих препаратів окремо.

Азитроміцин=

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміци= ну (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі кро= ві.

Інгібітори транспортерів

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищува= ти рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастати= ну в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшуєтьс= я. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів= .

Фузидова кислота

При одночасному системному застосуванні фузидов= ої кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому чис= лі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на даний час невідомий. Повідом= ляли про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, = які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосува= ння фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення = слід брати до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин. Аторвастат= ин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які = проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин із колхіцином.

Даптоміцин.= Повідомлял= ося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-едуктази (наприклад, аторвастатину) з даптоміцином. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Інші лікарс= ькі засоби. Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогензамісної терап= ії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаєм= одії з іншими препаратами не проводились.

<= /b>

Особливості застосування.

Скелетні м’язи

= Повідомляли= про рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастати= н, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначаєть= ся як болі у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Повідомляли про рідкісні випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази= у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позити= вна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгія= ми, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам с= лід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності а= бо слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симпто= ми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопа= тії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонав= ір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотик= ів групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії аторв= астатином та похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, кларитроміцином, комбінаціями саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіром, фосампренавір + ритонавір, антимікотиками групи азолів або ліпідомодифікуючими дозами ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-як= их проявів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початков= их місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийом= і з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими= лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомляло= ся про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуван= ні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

= Терапію препаратом слід тимчасово або повністю припинити будь-якому пацієнту з гост= рим серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тя= жка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).=

= У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»)= . У разі загострення симптомів слід припинити прийом аторвастатину. Повідомляло= ся про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Порушення функції печінки

Було показа= но, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищ= ення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке вини= кло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Існують дан= і, що при прийомі препарату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені= показники функціональних проб печінки (ФПП) в інших пацієнтів не були пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 із 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показн= иків функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летал= ьної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або м= ають в анамнезі захворювання печінки. Препарат протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція=

Повідомляли= про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози в сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, в тому числі і аторвастат= ину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми крові та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатн= ість сперми не досліджували у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чин= ом препарат впливає, та чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При терапії аторвастатином у = дозі 80 мг у пацієнтів без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі вип= адки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяці= в, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту порівняно з групою плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту бу= ла подібною в усіх групах лікування. Частота випадків нелетального геморагічно= го інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з групою плацебо. Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення = до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин.=

Серед пацієнтів, які отримували аторвастатин, віком від 65‒75 років, не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпечності та ефективності препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (від 65 рокі= в) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати препа= рат пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Препарат протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастат= ин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміол= ізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолі= зу, слід визначати рівень КК при:

-&nb= sp;            =       порушенні функції нирок;=

-&nb= sp;            =       гіпофункції щитовидної залози= ;

-&nb= sp;            =       спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

-&nb= sp;            =       перенесених у минулому випадк= ах токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

-&nb= sp;            =       перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієн= тів літнього віку (від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові, можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної корис= ті від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або = при наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5‒7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’яз= ах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рі= вень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш = ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сяг= ає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий хара= ктер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розв= итку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деяк= ими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібіто= ри CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол= та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір та ін. При одночасному застосува= нні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, противірусними засоба= ми для лікування гепатиту С (боцепревіром, телапревіром, елбасвір/гразопревір) еритроміц= ином, ніацином або езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можли= во, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необх= ідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у ра= зі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна признача= ти одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнен= ня будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах. =

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосуван= ня фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом ліка= ря.

Ризик міоп= атії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіт= орів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового призупинення застосування аторвастатину пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2–3 рази на тиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Інтерстиці= альна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були опи= сані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнен= ня підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статина= ми.

Наповнювачі

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносим= істю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищ= еним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестерине= мію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результа= ту від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину,= а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з декількома факторами ризику розв= итку ішемічної хвороби серця прийом препарату можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Аторвастати= н не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеї= нів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).=

=

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.=

Вагітність.

Оцінка ризиків

Препарат протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних= препаратів у період вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, аторвастатин може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів = для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фонов= ий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2‒4 % та 15‒20 % відповідно.

Контрацепція<= /p>
Аторвастатин може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінко= ю. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом.=

Клінічні да= ні

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.=

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало= , що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспекти= вне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинял= ося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю<= /span>

Препарат протипоказаний у період годування груддю. Відсутня інформація = про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, або на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарс= ький засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реак= ції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»= ).=

&nbs= p;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.=

= Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза препар= ату становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребую= ть значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія = може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон аторвастатину знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючі дози препарату слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікув= ання та/або після титрування дози слід проаналізувати рівні ліпідів протягом пер= іоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозигот= на сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг/добу, звича= йний діапазон доз становить від 10 до 20 мг перорально 1 раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.<= /o:p>

= Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Препарат слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Препарат можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів   ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібрат= ів слід загалом призначати з обережністю (див. розділи «Особливості застосуван= ня», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосуванн= я», «Фармакокінетика»).

Дозування д= ля пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом пацієнтам, які приймають циклоспорин = або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази ві= русу гепатиту C (телапревір). Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір= , та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампрена= вір + ритонавір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарат= у.

У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази вірусу гепатиту C елбасвір/гразопревір одночасно з аторвастатином, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділ «Особливості застосува= ння» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування аторвастати= ном слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведен= ня відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

У пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а саме - у хлопчиків-підлітків та дівчат піс= ля початку менструацій не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування препаратом (див. розділ «Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю»).

Ефективність і безпека застосування аторвастати= ну для лікування дітей віком до 10 років не вивчалася. Тому застосування препа= рату для лікування пацієнтів цієї вікової групи не рекомендовано.

<= /b>

<= /b>

<= /b>

Передозування.

Специфічного лікування передозування аторвастат= ином немає. У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

У таблиці 4 підсумовується час= тота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрован= их у 2 % пацієнтів або більше та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином (n=3D8755), за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

Клінічні небажані реакції, що виникали у більш ніж 2 % пацієнтів, які отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієн= тів).

=

Таблиця 4

Небажана реакція*

Будь-яка доза N=3D8755

10 мг N=3D3908

20 мг N=3D188

40 мг N=3D604

80 мг N=3D4055

Плацебо N=3D7311

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7

4,2

8,2

Артралгія

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Біль у кінцівках

6

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Інфекція сечовивідних шляхів

5,7

6,9

6,4

8

4,1

5,6

Диспепсія

4,7

5,9

3,2

6

3,3

4,3

Нудота

4

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

М’язово-скелетний біль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

М’язові спазми

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Безсоння

3

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний біль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

* Небажана реакція > 2 % у будь-якій до= зі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій належать:

- загал= ьні порушення: біль у грудній клітині, набряк обличчя, гарячка, астенія, ригідність м’язів шиї, слабкість, реакції фоточутливості, генералізовані набряки, відчуття нездужання, пірексія, периферичні набряки, стомлюваність;

- з боку нервової системи: безсоння, запаморочення, парестезія, сонливість, амнезія, порушення сну, кошмарні сновидіння, зниження лібідо, емоційна лабільність, порушення координації, периферична нейропатія, кривошия, параліч лицьового нерва, гіперкінезія, депресія, гіпестезія, гіпертонія, головний біль, дисгевзія;

- з боку шлунково-кишкового тракту: гастроенте= рит, порушення функції печінки, коліти, блювання, нудота, гастрит, сухість у рот= і, геморагії прямої кишки, езофагіт, глосит, виразки ротової порожнини, анорек= сія, підвищений апетит, стоматит, хейліт, виразки дванадцятипалої кишки, дисфагі= я, ентерит, мелена, кровоточивість ясен, виразки шлунка, тенезми, виразковий стоматит, гепатит, панкреатит, холестатична жовтяниця, діарея, біль у живот= і, диспепсія, запор, метеоризм, дискомфорт у ділянці епігастрію, відрижка, холестаз;

- з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артрит, міопатія, міалгія, міозит, судоми м’язів; бурсити, тендосиновіїти, міастені= я, контрактура сухожиль, м’язово-скелетний біль, м’язові спазми, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля), біль у суглобах, біль у спині, рабдоміоліз;

- з боку метаболізму та харчування: периферичні набряки, гіпер= глікемія, зростання рівня креатинфосфокінази, подагра, збільшення маси тіла, гіпоглікемія, анорексія, підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові;

- з боку печ= інки та жовчного міхура: печінкова недостатніст= ь;

- з боку шкіри та сполучної тканини: алопеція, свербіж, контактний дерматит, сухість шкіри, підвищення потовиділення, акне, кропив’янка, екзема, себорея, виразки шкіри, висипання= , ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; ліхеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом;

- з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані, бронхіт, риніт, пневмонія, диспное, астма, носова кровотеча, назофарингіт;

- з боку системи крові та лімфатичної системи: екхімози, анемія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, петехії;

- з боку імунної системи: алергічні реакції; анафілаксі= я;

- з боку органів чуття: амбліопія, паросмія, втрата смаку, спотворення смаку;

- з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору, сухість очей, порушення рефракції, катаракта, кровови= ливи в око, глаукома, затуманення зору;=

- з боку органів слуху та рівноваги:<= /i> шум у вуха= х, глухота;

- з боку сечовидільної та репродуктивної систем: інфекція сечовидільної системи, гематурія, альбумінурія, часте сечовипускання, цистит, дизурія, сечокам’яна хвороба, ніктурія, епідидиміт, мастопатія, геморагії піхви, маткова кровоте= ча, збільшення грудних залоз, метрорагія, нефрит, нетримання сечі, затримка сеч= і, гостра затримка сечі, імпотенція, порушення еякуляції, лейкоцитурія, гінекомастія;

- з боку серцево-судинної системи: серцебиття, вазодилатація, синкопальні стани, мігрень, постуральна гіпотензія, флебіт, аритмія, напад стенокардії, гіпотензія, васкуліт;

- зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу = на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів,= які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верх= ньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищенн= я мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 = ;% пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності кре= атинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджен= ь. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.=

Діти (10‒17 років). У пацієнт= ів, які застосовували аторвастатин, відзначали побічні прояви, подібні до прояв= ів у пацієнтів групи плацебо. Найзагальнішим побічним проявом, який спостерігавс= я в обох групах, не беручи до уваги причинний зв’язок, були інфекції.

= Досвід постреєстраційного застосування препарату.

= Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляли на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату на ринок незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розр= ив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба лег= ень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку прояву (від 1 = дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3 тижні).=

Під час застосування деяких статинів були описа= ні такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікуванн= я.

Під час постмаркетингових спостережень повідомляли про нижчезазначені побічні реакції.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> алергічні реакції, анафілаксія (у = тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головний б= іль, гіпестезія, дисгевзія; міастенія гравіс (частота виникнення даного розладу невідома).

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку орг= анів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку орг= анів зору: очна міастенія (частота виникнення даного розладу невідома).

З боку шкіри та підшкірної тканини:= кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома= .

Зміни результатів лабораторних анал= ізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

<= /b>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагля= ду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua=

<= /b>

Термін придатності. 3 роки.=

=

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці п= ри температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /o:p>

Упаковка. По 10 табл= еток у блістері, по 3 блістери у коробці.

= ;

Категорія відпуску. За рецептом.

= ;

Виробник= . Ананта Медікеар Лімітед.

&nb= sp;

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Чак 17 МЛ, Агро фуд = парк Роуд, РІІКО Індастріал Еріа, Удіог Віхар, Шріганганагар-335002 (Раджастан), Індія.

<= /p>
Заявник.

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявник= а. <= /span>

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Р= оад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу<= /p>

АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА,

АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА

(ATORVASTATIN 10 ANANTA,

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

<= /p>
Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; натрію кроскармелоза; крохмаль кукурудзяний; гідроксипропілцелюлоза; гідроксипропіл-метилцелюлоза; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольо= ру круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

=

Фармакотера= певтична група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Код АТХ С10А А05.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатинявляє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Він є інгібітором   3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат ‒ початковий та лімітуючий етап біосинтезу холестерину.

Аторвастатинє селективн= им конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.
В експериментальних моделях у тварин аторвастатинзнижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину = та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин д= ля посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препар= ату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір д= ози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ= «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується п= ісля перорального прийому та максимальна його концентрація у плазмі крові досягається протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно= до дози препарату. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низьку системну доступність препарату пов’язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці= . Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, з огляду на показники C_maxта = AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним при прийомі аторвастатину як з їжею, так і окремо. При застосуванні аторваста= тину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30 = % за показниками C_maxта AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Середній об’єм розподілу препарату становить приблизно 381 літр. Понад 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вка= зує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щу= рів вважається, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібуван= ня ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної ак= тивності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями препарату у плазмі крові людини після одночасног= о застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= /p>
Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним ч= ином із жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній пер= іод напіввиведення препарату з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-К= оА-редуктази становить від 20 до 30 годин через вплив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2 % дози.=

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка резистентності до лікарських засобів 1 (MDR1) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкове всмоктування та жовчний кліренс аторвастатину.

Особливі популяції пацієнтів=

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у плазмі є вищою (приблизно 40 % для C_max та 30 % для AUC) у здорових суб’єктів літн= ього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні = дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

= Діти. Уявний кліренс при пероральному при= йомі аторвастатину в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною зна= чною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними,= які включали дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від = 10 до 17 років, n =3D 29), у відкритому 8-тижневому дослідженні= .

Стать. Концентрація препарату у плазмі кро= ві жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вище за показником C_max та на 10 % нижче за показником AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок.= Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що з участю пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводили, вважається, що гемодіа= ліз не підвищує значущим чином кліренс препарату, оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність.= Концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищені у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C_max та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванн= ям печінки класу А за шкалою Чайлда ‒ П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда ‒ П’ю значен= ня показників C_max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протип= оказання»).

Таблиця&nbs= p;1

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозуванн= я

Аторваста= тин

Доза (мг)

Співвідношення

AUC^&

Співвідно= шення

C_max^&

^#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

8,69

10,66

^#Типранавір 500 мг двічі на д= обу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг РД (разова доза)

9,36

8,58

^#Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів

20 мг РД

7,88

10,60

^{#, ‡}Саквінавір 400 мг двічі на д= обу/
ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів

40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

3,93

4,31

^#Кларитроміцин 500 мг двічі на добу, 9 днів

80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів<= /span>

4,54

5,38

^#Дарунавір 300 мг двічі на до= бу/
ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

3,45

2,25<= /p>

^#Ітраконазол 200 мг 1 ра= з на добу, 4 дні

40 мг РД

3,32<= /p>

1,20<= /p>

^#Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

2,53<= /p>

2,84<= /p>

^#Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

2,30<= /p>

4,04<= /p>

^#Нелфінавір 1250 мг 2 ра= зи на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів=

1,74<= /p>

2,22<= /p>

^#Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз на добу*

40 мг 1 раз на добу

1,37<= /p>

1,16<= /p>

Дилтіазем 240 мг 1 раз = на добу, 28 днів

40 мг 1 раз на добу

1,51<= /p>

1,00

Еритроміцин 500 мг 4 ра= зи на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на добу

1,33<= /p>

1,38<= /p>

Амлодипін 10 мг, разова доза=

80 мг 1 раз на добу

1,18<= /p>

0,91<= /p>

Циметидин 300 мг 4 рази= на добу, 2 тижні

10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижні= в

1,00<= /p>

0,89<= /p>

Колестипол 10 г 2 рази = на добу, 24 тижнів

40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижні= в

Не застосовується

0,74**

Маалокс TC^® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів=

0,66<= /p>

0,67<= /p>

Ефавіренз 600 мг 1 раз = на добу, 14 днів

10 мг впродовж 3 днів

0,59<= /p>

1,01<= /p>

^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному засто-суванні)^†

40 мг 1 раз на добу

1,12<= /p>

2,90<= /p>

^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†

40 мг 1 раз на добу

0,20<= /p>

0,60<= /p>

^#Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

1,35

1,00

^#Фенофібрат 160 мг 1 раз= на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

1,03

1,02

^#Боцепревір 800 мг 3 раз= и на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

2,32

2,66

Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7днів ***

10 мг 1 раз на добу впродовж 7 днів

8.3=

–

^#Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопревіл 200 мг 1 раз на добу, 13 дн= ів

10 мг 2 рази на добу

1.95

–

   & Співвідношення за методами<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'> лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином порівнян= о з застосуванн= ям аторвастатину окремо).

  ^#   = Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*    Повідомляли про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C_max (співвідношення С_max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового со= ку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 годин після застосув= ання дози.

***<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'>Одночасне лікування препаратами глекапревір/пібрентасвір протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).=

†      Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину після застосув= ання рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плаз= мі крові.

‡    Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому застосовувати препарат слід з обережністю та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця&nbs= p;2

Вплив аторвастатину на фармакокінет= ику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин

Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування

Препарат/доза (мг)

Співвідношення

AUC

Співвідно= шення

C_max=

80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

Антипірин 600 мг одноразово

1,03<= /p>

0,89

80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів=

^#Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 д= нів

1,15<= /p>

1,20<= /p>

40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів=

Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці

– норетистерон 1 мг

– етинілестрадіол 35 мкг

1,28

1,19

1,23

1,30

10 мг раз на добу

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонав= ір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

1,08

0,96

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= o:p>

Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,73

0,82

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,99

0,94

# Для отримання інформації про кліні= чну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих=

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризи= ку розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби се= рця у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інсульту;

-&nb= sp;        зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів з цукр= овим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препа= рат показаний для:

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення інсульту.

Для дорослих пацієнтів з клін= ічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-&nb= sp;        зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-&nb= sp;        зменшення ризику госпіталізац= ії у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

-&nb= sp;        зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпіде= мія

У дорослих пацієнтів

-&nb= sp;         Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготн= ою сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-&nb= sp;         Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-&nb= sp;         Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксон= а), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-      =     Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікува= ння (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей=

-      =     Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається = ³ 190 м= г/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПНЩ = ³ 160 м= г/дл (4,41 ммоль/л) та:

·      у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого в= іку.

=

Протипоказа= ння.

Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Період вагітності.

Період годування груддю.

Одноч= асне лікування противірусними препаратами глекапревір/пібрентасвір проти гепатит= у С.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування стати= нами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Аторвастат= ин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка резистентності до лікарських засобів 1 (MDR1) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкове всмоктування та жовчний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Одночасне = застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортерів, може призв= ести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та підвищення ризику міопатії. Ризик також може підвищуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які потенційно можуть індукува= ти міопатію, такими як похідні фібронової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 3 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, противірусними препаратами для лікування гепатиту С (ВГС) (наприклад елбасвір/гразопревір)= та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавір= ом, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування= цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 3).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазо= л) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю = 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо= , що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину та проведення клінічного моніторингу стану пацієнта. Також клінічний моніторинг стану пацієнта рекомендовано проводити після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Грейпфрутов= ий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можу= ть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірн= ому споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміц= ин. Значення A= UC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастати= ну у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівнян= о із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості= »). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовув= ати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину з= начно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Т= ому пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасн= ого застосування аторвастатину. Препарат слід з обережністю призначати пацієнта= м, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовуват= и у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази= ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампрена= вір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг; застосо= вувати їх слід з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.=

Ітраконазол= . Значення A= UC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастати= ну у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. розділ «Фармаколог= ічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин= . Аторвастат= ин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарськ= их препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 3 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 3.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють

Медичні рекомендації щодо застосування

Циклоспор= ин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази віру= су гепатиту С (телапревір)

Уникати застосування аторвастатину

Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір)=

Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі<= /o:p>

Кларитроміцин, ітраконазол,

інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренав= ір, фосампренавір + ритонавір)

Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу

Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>*Застосовув= ати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> =

Гемфіброзил= . У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрат= и. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, преп= арат слід застосовувати з обережністю при сумісному призначенні з іншими фібрата= ми (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, а отже, за таких умов = слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки = було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємо= дії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблиз= но на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол<= /i>

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному при= йомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з = цих препаратів окремо.

Азитроміцин=

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміци= ну (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі кро= ві.

Інгібітори транспортерів

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищува= ти рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастати= ну в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшуєтьс= я. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів= .

Фузидова кислота

При одночасному системному застосуванні фузидов= ої кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому чис= лі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на даний час невідомий. Повідом= ляли про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, = які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосува= ння фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення = слід брати до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин. Аторвастат= ин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин із колхіцином.

Даптоміцин.= Повідомлял= ося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-едуктази (наприклад, аторвастатину) з даптоміцином. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Інші лікарс= ькі засоби. Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогензамісної терап= ії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаєм= одії з іншими препаратами не проводились.

<= /b>

Особливості застосування.

Скелетні м’язи

= Повідомляли= про рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастати= н, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначаєть= ся як болі у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Повідомляли про рідкісні випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’я= заної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироват= ці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’яз= ова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосува= нні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгія= ми, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам с= лід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності а= бо слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симпто= ми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопа= тії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонав= ір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотик= ів групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатином та похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, кларитроміцин= ом, комбінаціями саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіром, фосампренавір + ритонавір, антимікотиками групи азолів або ліпідомодифікуючими дозами ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щ= одо будь-яких проявів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування доз= и у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких с= итуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопа= тії.

Повідомляло= ся про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуван= ні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

= Терапію препаратом слід тимчасово або повністю припинити будь-якому пацієнту з гост= рим серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тя= жка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).=

= У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»)= . У разі загострення симптомів слід припинити прийом аторвастатину. Повідомляло= ся про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Порушення функції печінки

Було показа= но, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищ= ення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке вини= кло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин. Частота випадків цих від= хилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % д= ля доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Існують дан= і, що при прийомі препарату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) в інших пацієнтів не були пов’я= зані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерв= и у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без нега= тивних наслідків. 18 із 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летал= ьної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або м= ають в анамнезі захворювання печінки. Препарат протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція=

Повідомляли= про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози в сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, в тому числі і аторвастат= ину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми крові та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатн= ість сперми не досліджували у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чин= ом препарат впливає, та чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При терапії аторвастатином у = дозі 80 мг у пацієнтів без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі вип= адки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяці= в, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту порівняно з групою плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту бу= ла подібною в усіх групах лікування. Частота випадків нелетального геморагічно= го інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з групою плацебо. Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення = до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин.=

Серед пацієнтів, які отримували аторвастатин, віком від 65‒75 років, не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпечності та ефективності препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (від 65 рокі= в) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати препа= рат пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Препарат протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастат= ин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміол= ізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолі= зу, слід визначати рівень КК при:

-&nb= sp;            =       порушенні функції нирок;=

-&nb= sp;            =       гіпофункції щитовидної залози= ;

-&nb= sp;            =       спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

-&nb= sp;            =       перенесених у минулому випадк= ах токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

-&nb= sp;            =       перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієн= тів літнього віку (від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові, можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної корис= ті від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або = при наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це м= оже ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігає= ться значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5̵= 0;7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’яз= ах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рі= вень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш = ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сяг= ає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий хара= ктер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще п= ідвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розв= итку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деяк= ими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібіто= ри CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, д= елавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібіто= ри протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір та ін. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, противірусними засобами= для лікування гепатиту С (боцепревіром, телапревіром, елбасвір/гразопревір), еритроміц= ином, ніацином або езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можли= во, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необх= ідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у ра= зі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна признача= ти одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнен= ня будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах. =

Терапію ст= атинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосуван= ня фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом ліка= ря.

Ризик міоп= атії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіт= орів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового призупинення застосування аторвастатину пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2–3 рази на тиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Інтерстиці= альна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були опи= сані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнен= ня підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статина= ми.

Наповнювачі

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкіс= ними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцит= ом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичн= их захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти= , що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.<= /o:p>

Обмеження застосування

Аторвастати= н не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеї= нів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).=

=

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.=

Вагітність.

Оцінка ризиків

Препарат протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів у період вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижу= ють синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, я= кі є похідними холестерину, аторвастатин може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів = для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фонов= ий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2‒4 % та 15‒20 % відповідно.

Контрацепція<= /p>
Аторвастатин може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінко= ю. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом.=

Клінічні да= ні

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.=

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало= , що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспекти= вне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинял= ося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю<= /span>

Препарат протипоказаний у період годування груддю. Відсутня інформація = про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, або на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарс= ький засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин присутній у молоц= і щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»= ).=

&nbs= p;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.=

= Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза препар= ату становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребую= ть значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія = може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон аторвастатину знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючі дози препарату слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікув= ання та/або після титрування дози слід проаналізувати рівні ліпідів протягом пер= іоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозигот= на сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг/добу, звича= йний діапазон доз становить від 10 до 20 мг перорально 1 раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.<= /o:p>

= Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Препарат слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Препарат можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів   ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібрат= ів слід загалом призначати з обережністю (див. розділи «Особливості застосуван= ня», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосуванн= я», «Фармакокінетика»).

Дозування д= ля пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом пацієнтам, які приймають циклоспорин = або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази ві= русу гепатиту C (телапревір). Аторвастатин слід з = обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампрена= вір + ритонавір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарат= у.

У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази вірусу гепатиту C елбасвір/гразопревір одночасно з аторвастатином, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділ «Особливості застосува= ння» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування аторвастати= ном слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведен= ня відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

У пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а саме - у хлопчиків-підлітків та дівчат піс= ля початку менструацій не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчат-під= літків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування препаратом (див. розділ «Застосування у період вагітності= або годування груддю»).

Ефективність і безпека застосування аторвастати= ну для лікування дітей віком до 10 років не вивчалася. Тому застосування препа= рату для лікування пацієнтів цієї вікової групи не рекомендовано.

<= /b>

<= /b>

<= /b>

Передозування.

Специфічного лікування передозування аторвастат= ином немає. У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

У таблиці 4 підсумовується час= тота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрован= их у 2 % пацієнтів або більше та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином (n=3D8755), за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

Клінічні небажані реакції, що виникали у більш ніж 2 % пацієнтів, які отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієнтів).

=

Таблиця 4

Небажана реакція*

Будь-яка доза N=3D8755

10 мг N=3D3908

20 мг N=3D188

40 мг N=3D604

80 мг N=3D4055

Плацебо N=3D7311

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7

4,2

8,2

Артралгія

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Біль у кінцівках

6

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Інфекція сечовивідних шляхів

5,7

6,9

6,4

8

4,1

5,6

Диспепсія

4,7

5,9

3,2

6

3,3

4,3

Нудота

4

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

М’язово-скелетний біль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

М’язові спазми

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Безсоння

3

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний біль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

* Небажана реакція > 2 % у будь-якій до= зі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій належать:

- загал= ьні порушення: біль у грудній клітині, набряк обличчя, гарячка, астенія, ригідність м’язів шиї, слабкість, реакції фоточутливості, генералізовані набряки, відчуття нездужання, пірексія, периферичні набряки, стомлюваність;

- з боку нервової системи: безсоння, запаморочення, парестезія, сонливість, амнезія, порушення сну, кошмарні сновидіння, зниження лібідо, емоційна лабільність, порушення координації, периферична нейропатія, кривошия, параліч лицьового нерва, гіперкінезія, депресія, гіпестезія, гіпертонія, головний біль, дисгевзія;

- з боку шлунково-кишкового тракту: гастроенте= рит, порушення функції печінки, коліти, блювання, нудота, гастрит, сухість у рот= і, геморагії прямої кишки, езофагіт, глосит, виразки ротової порожнини, анорек= сія, підвищений апетит, стоматит, хейліт, виразки дванадцятипалої кишки, дисфагі= я, ентерит, мелена, кровоточивість ясен, виразки шлунка, тенезми, виразковий стоматит, гепатит, панкреатит, холестатична жовтяниця, діарея, біль у живот= і, диспепсія, запор, метеоризм, дискомфорт у ділянці епігастрію, відрижка, холестаз;

- з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артрит, мі= опатія, міалгія, міозит, судоми м’язів; бурсити, тендосиновіїти, міастенія, контрак= тура сухожиль, м’язово-скелетний біль, м’язові спазми, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, т= ендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля), біль у суглобах, біль у спині, рабдоміоліз;

- з боку метаболізму та харчування: периферичні набряки, гіпер= глікемія, зростання рівня креатинфосфокінази, подагра, збільшення маси тіла, гіпоглікемія, анорексія, підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові;

- з боку печ= інки та жовчного міхура: печінкова недостатніст= ь;

- з боку шкіри та сполучної тканини: алопеція, свербіж, контактний дерматит, сухість шкіри, підвищення потовиділення, акне, кропив’янка, екзема, себорея, виразки шкіри, висипання= , ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; ліхеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом;

- з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані, бронхіт, риніт, пневмонія, диспное, астма, носова кровотеча, назофарингіт;

- з боку системи крові та лімфатичної системи: екхімози, анемія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, петехії;

- з боку імунної системи: алергічні реакції; анафілаксі= я;

- з боку органів чуття: амбліопія, паросмія, втрата смаку, спотворення смаку;

- з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору, сухість очей, порушення рефракції, катаракта, кровови= ливи в око, глаукома, затуманення зору;=

- з боку органів слуху та рівноваги:<= /i> шум у вуха= х, глухота;

- з боку сечовидільної та репродуктивної систем: інфекція сечовидільної системи, гематурія, альбумінурія, часте сечовипускання, цистит, дизурія, сечокам’яна= хвороба, ніктурія, епідидиміт, мастопатія, геморагії піхви, маткова кровотеча, збільшення грудних залоз, метрорагія, нефрит, нетримання сечі, затримка сеч= і, гостра затримка сечі, імпотенція, порушення еякуляції, лейкоцитурія, гінекомастія;

- з боку серцево-судинної системи: серцебиття, вазодилатація, синкопальні стани, мігрень, постуральна гіпотензія, флебіт, аритмія, напад стенокардії, гіпотензія, васкуліт;

- зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу = на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів,= які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верх= ньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищенн= я мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 = ;% пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню ме= жу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів = ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджен= ь. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.=

Діти (10‒17 років). У пацієнт= ів, які застосовували аторвастатин, відзначали побічні прояви, подібні до прояв= ів у пацієнтів групи плацебо. Найзагальнішим побічним проявом, який спостерігавс= я в обох групах, не беручи до уваги причинний зв’язок, були інфекції.

= Досвід постреєстраційного застосування препарату.

= Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляли на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату на ринок незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розр= ив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба лег= ень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку прояву (від 1 = дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3 тижні).=

Під час застосування деяких статинів були описа= ні такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікуванн= я.

Під час постмаркетингових спостережень повідомляли про нижчезазначені побічні реакції.

З боку кровоносної та лімфатичної с= истеми: тромбоцитопенія.=

З боку імунної системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> алергічні реакції, анафілаксія (у = тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головний б= іль, гіпестезія, дисгевзія; міастенія гравіс (частота виникнення даного розладу невідома).

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку орг= анів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку орг= анів зору: очна міастенія (частота виникнення даного розладу невідома).

З боку шкіри та підшкірної тканини:= кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома= .

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

<= /b>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua=

<= /b>

Термін придатності. 3 роки.=

=

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці п= ри температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /o:p>

Упаковка. По 10 табл= еток у блістері, по 3 блістери у коробці.

= ;

Категорія відпуску. За рецептом.

= ;

Виробник= . Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

&nb= sp;

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1505 Пор= тія Роуд, Шрі Сіті СЕЗ, Сетяведу Мандал, Район Чіттор – 517 588, штат Андх= ра Прадеш, Індія.=

= ;

Заявник.

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявник= а. <= /span>

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Р= оад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

&n= bsp;

Одночасно застосовувані препарати та режим дозуванн= я	Аторваста= тин
Доза (мг)	Співвідношення AUC^&	Співвідно= шення C_max^&
^#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза	10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів	8,69	10,66
^#Типранавір 500 мг двічі на д= обу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг РД (разова доза)	9,36	8,58
^#Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів	20 мг РД	7,88	10,60
^{#, ‡}Саквінавір 400 мг двічі на д= обу/ ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів	40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>	3,93	4,31
^#Кларитроміцин 500 мг двічі на добу, 9 днів	80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів<= /span>	4,54	5,38
^#Дарунавір 300 мг двічі на до= бу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>	3,45	2,25<= /p>
^#Ітраконазол 200 мг 1 ра= з на добу, 4 дні	40 мг РД	3,32<= /p>	1,20<= /p>
^#Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>	2,53<= /p>	2,84<= /p>
^#Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>	2,30<= /p>	4,04<= /p>
^#Нелфінавір 1250 мг 2 ра= зи на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів=	1,74<= /p>	2,22<= /p>
^#Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз на добу*	40 мг 1 раз на добу	1,37<= /p>	1,16<= /p>
Дилтіазем 240 мг 1 раз = на добу, 28 днів	40 мг 1 раз на добу	1,51<= /p>	1,00
Еритроміцин 500 мг 4 ра= зи на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу	1,33<= /p>	1,38<= /p>
Амлодипін 10 мг, разова доза=	80 мг 1 раз на добу	1,18<= /p>	0,91<= /p>
Циметидин 300 мг 4 рази= на добу, 2 тижні	10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижні= в	1,00<= /p>	0,89<= /p>
Колестипол 10 г 2 рази = на добу, 24 тижнів	40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижні= в	Не застосовується	0,74**
Маалокс TC^® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів=	0,66<= /p>	0,67<= /p>
Ефавіренз 600 мг 1 раз = на добу, 14 днів	10 мг впродовж 3 днів	0,59<= /p>	1,01<= /p>
^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному засто-суванні)^†	40 мг 1 раз на добу	1,12<= /p>	2,90<= /p>
^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†	40 мг 1 раз на добу	0,20<= /p>	0,60<= /p>
^#Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на добу	1,35	1,00
^#Фенофібрат 160 мг 1 раз= на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на добу	1,03	1,02
^#Боцепревір 800 мг 3 раз= и на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на добу	2,32	2,66
Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7днів ***	10 мг 1 раз на добу впродовж 7 днів	8.3=	–
^#Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопревіл 200 мг 1 раз на добу, 13 дн= ів	10 мг 2 рази на добу	1.95	–

Аторвастатин	Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування
Препарат/доза (мг)	Співвідношення AUC	Співвідно= шення C_max=
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів	Антипірин 600 мг одноразово	1,03<= /p>	0,89
80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів=	^#Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 д= нів	1,15<= /p>	1,20<= /p>
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів=	Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці – норетистерон 1 мг – етинілестрадіол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг раз на добу	Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонав= ір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	1,08	0,96
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= o:p>	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,73	0,82
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,99	0,94

Препарати, що взаємодіють	Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспор= ин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази віру= су гепатиту С (телапревір)	Уникати застосування аторвастатину
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір)=	Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі<= /o:p>
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренав= ір, фосампренавір + ритонавір)	Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір) Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)	Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

Небажана реакція*	Будь-яка доза N=3D8755	10 мг N=3D3908	20 мг N=3D188	40 мг N=3D604	80 мг N=3D4055	Плацебо N=3D7311
Назофарингіт	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгія	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Діарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Біль у кінцівках	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Інфекція сечовивідних шляхів	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсія	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Нудота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
М’язово-скелетний біль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
М’язові спазми	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Міалгія	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Безсоння	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальний біль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1