ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

= іГра^®

(= iGra^®)=

Cклад:

діюча речовина: sildenafil; =

1 таблетка жувальна містить силденафілу цитрату еквівалентно силденафілу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: калію полакрилін, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, аспартам (Е 951), натрію кроскармелоза, ароматизатор м’ятний, лактози моногідрат, повідон.

Лікарська форма. Таблетки жувальні. &n= bsp;

Основні фізико-хімічні власти= вості:

білі трикутні, випуклі з обох боків таблетки з тисненням «50» з о= дного боку;

білі трикутні, випуклі з обох боків таблетки з тисненням «100» з = одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Силденафіл є препаратом для перорального застосуванн= я, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку кров= і до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах= під час сексуального збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, у свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури каверно= зних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази
5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Вплив силденафілу на ерекцію має периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у каверно= зних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібний фармакологі= чний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармак= одинаміку. Дослідження = in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Вплив силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж= на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект впл= иву на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до Ф= ДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність= до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Силденафіл швидко абсорбується. Максимальна плазмова концентрація препарату (С_{max) досягається протягом 30–120 хвилин (із медіаною 60
хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна
біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з
діапазоном значень від 25 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (в=
ід

25 до 100 мг) показники AUC та С_max
силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до
дози.}

При застосуванні силденафілу під час вживання їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T= _max до 60 хвилин і середнім зниженням C_max на 29 %.<= /span>

Розподіл. Середній рівноважний об’єм розподілу (V_d) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організ= му. Після одноразового перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками п= лазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл одноразового в дозі 100 мг, через 90 хви= лин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосован= ої дози.

Біотрансформаці= я. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9= (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 порівнянна зі селективністю силденафілу, а активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмова концентрація цього метабол= іту становить приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3–5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденаф= ілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80&nb= sp;% введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літньо= го віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18–45 років). У зв’язку із віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми к= рові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність. У добровольців із порушенн= ями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його одноразового перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C_max=
N-деметильованого метаболіту відповідно підвищувалися максимум на 126 = % та 73 % порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силде= нафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C_max відповідно на 100 % та 88 % відповідно порівняно із добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C_=
maxN-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда= – П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та C_max (47 %) порівняно з відповідними показни= ками у добровольців такого ж віку без порушень функції печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб іГра^®= рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату іГра^® потрібне сексуальне збудження.

Протипоказання.=

– Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказане, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивн= ий ефект нітратів.

– Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклаз= и, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичн= ої гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

– Стани, при яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад, тяжкі серцево-судинні розла= ди, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).=

– Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов’язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

– Наявність таких захворюва= нь, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсу= льт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки= , такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні роз= лади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лік= арських засобів на силденафіл

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за учас= тю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р= 450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафіл= у, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних я= вищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітора Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) та силденафілу (разова доза
100 мг) призводило до підвищення C_max силденафілу на 300&nb= sp;% (у 4 рази) та підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000 % (у 11 раз= ів). Через 24 години плазмовий рівень силденафілу все ще становив приблизно= 200 нг/мл порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосуван= ня силденафілу окремо, що узгоджується зі значним впливом ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру= . З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); у будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повин= на перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітора ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, у дозі, що забезпеч= ує рівноважну концентрацію (1200 мг 3 рази на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення C_max силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210 = ;%. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений впл= ив.

При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітора CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігал= ося підвищення AVC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С_max, = T_max, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафі= лу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому = Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні з силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призв= одив до підвищення плазмової концентрації силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступн= ість силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційн= ого фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при = його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2= D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трицикліч= ні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів
β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампі= цин, барбітурати).

У процесі дослідження за уч= астю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотелі= ну босентану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) та силденафілу у рівноважно= му стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC та C_{max
силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне
застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампін, може призводити=
до
більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.}

Нікорандил являє собою гібр= ид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії зі силденафілом.

Додавання разової дози силденафілу до сакубітрилу/валсартану в рівноважному стані у пацієнтів з артеріальною гіпертензією було пов’язано зі значно більшим зниженням артеріального тиску порівняно із застосуванням сакубітрилу/валсартану окрем= о. Тому слід з обережністю розпочинати застосування силденафілу пацієнтам, які= застосовують сакубітрил/валсартан.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro. Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно 1 мкмоль, вплив силденафілу на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовір= ний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін= та дипіридамол.

Дослідження in vivo. Оскільки відомо= , що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосф= ату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріально= го тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіт= орів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, не спостерігалося позитивного клінічного ефекту при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5= з ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5, у тому числі з силденафілом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (д= ив. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У про= цесі 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякі= сною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося сер= еднє додаткове зниження артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні пацієнта стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/= 4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосув= анні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запамороче= ння та переднепритомний стан, але без синкопе. =

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середньому максимальному рівні етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовув= али силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібі= тори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори
α-адренорецепторів. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасно= му застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальн= ою гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального т= иску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянними з тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу здоровим добровольцям (див. розділ «Фармакологічні властивості»= ).

Силденафіл у дозі 100 = мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінав= іру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу в рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до підвищення AUC та C_max босентану (125 мг 2 рази на добу) на 49,8 % та 42 % відповідно.

Особливості застосування.

До початку терапії слід зіб= рати медичний анамнез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих причин.<= /p>

Фактори ризику серцево-судинних захворювань. <= /i>Оскільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну дію, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). До призначення силдена= філу лікар має ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопаті= я) та пацієнти із рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

іГра^® потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

У постмаркетинговий період повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну ата= ку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуван= ням препарату іГра®. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори риз= ику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося = під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування препарату іГра^® без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинника= ми.

Пріапізм. Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначат= и з обережністю пацієнтам із анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуля= ція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що спричиняють розвиток пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множ= инна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату на р= инок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція три= ває більше ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомого= ю. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад, Ревацио),= чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір. Надходили спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. ро= зділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропат= ії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні як про асоційовані із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосування препарату іГра^® слід припинити та негайно звернутися до лікаря (= див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл сл= ід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З ме= тою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізув= ати за допомогою блокаторів
α-адренорецепторів до початку застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Т= аким чином, застосування силденафілу пацієнтам цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Втрата слуху. Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат іГра®, та негайно звернутися за медичного допомогою у разі раптово= го зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат іГра^®. Визнач= ити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування з гіпотензивними препаратами. = іГра^® чинить системну судинорозширювальну = дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосову= ють гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії = при одночасному застосуванні амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом.<= /i> Застосування препарату іГра^® не захищає в= ід захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість інформування пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Після застосування дози 100= мг здоровим добровольцям не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікарський засіб містить аспартам, який є похідним фенілаланіну, що являє небезпечну для хворих на фенилкетонурію. У разі встановленої непереносимості деяких цукрі слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат іГра^® не призначений для застосування жінкам.

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= /span>

Силденафіл може мати незнач= ний вплив на керування автотранспортом та або іншими механізмами. Оскільки під = час клінічних випробувань лікарського засобу були помічені запаморочення та порушення з боку органів зору, пацієнти повинні знати свою реакцію на прийом препарату, перш ніж керувати автомобілем, експлуатувати небезпечні машини а= бо виконувати небезпечні завдання.

Спосіб застосування та дози.

Дорос= лі. Рекомендована доза препарату = іГра® становить 50 мг та застосовується у разі необхідності приблизно за годину до сексуальної активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або знизити до 25 мг*. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату іГра^® під час вживання= їжі дія препарату може наста= вати пізніше, ніж при його застосуванні натще.

Паціє= нти літнього віку. Необх= ідність у корекції дози пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) відсутня.

Паціє= нти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів із нирковою недостатн= істю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) рекомендована доза препарату є такою ж, як наведено вище у розділі «Дорослі= ».

Оскіл= ьки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг*. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Паціє= нти з печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг*. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та = до 100 мг.

Паціє= нти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 ( за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафіл= ом не рекомендується, див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», слід розглянути можлив= ість застосування початкової дози 25 мг*).

З мет= ою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, стан таких пацієнтів потріб= но стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг* (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

*застосовувати лікарський засіб у відповідно= му дозуванні.

&nb= sp;

Діти.

Лікарський засіб іГра^®= не показаний до застосування особам віком до 18 років.

Передозування.

У процесі досліджень за уча= стю добровольців при разовому прийомі препарату у дозі до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у ниж= чих дозах, але частота їх виникнення та ступінь тяжкості збільшувалися. Застосування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування потріб= но, за необхідності, застосовувати симптоматичну терапію. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне у зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутністю елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реакції= .

Профіль безпеки препарату і= Гра^® базується на даних, отриманих від 9570 пацієнтів у процесі 74 подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Найчастіше повідом= лялося про такі побічні реакції, як головний біль, припливи крові, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення зору, ціанопсія та затьмарення зору. Інформація щодо побічних реа= кцій у рамках постмаркетингового спостереження була зібрана протягом періоду тривалістю більше ніж 10 років. Оскільки заявникові повідомлялося не п= ро всі побічні реакції та не всі побічні реакції були включені в базу даних з безпеки, частота таких реакцій не може бути достовірно визначена.

Усі клінічно значущі побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень частіше, ніж при застосуванні плацебо, наведено нижче відповідно до класифікації «Система-ор= ган-клас» та частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1000 - < 1/100) та рідко
(≥ 1/10000 - < 1/1000). У межах кожної частотної групи побічні реа= кції наведено у порядку зменшення їх серйозності.

Інфекційні та інвазивні захворювання.=

Нечасто: риніт.

З боку імунної системи.=

Нечасто: гіперчутливіст= ь.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.=

Нечасто: сонливість, гіпестезія.

Рідко: інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе.

З боку органів зору.

Часто: порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору.

Нечасто: розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт.

Рідко: неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склистого тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (га= ло) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: запаморочення, дзвін у вухах.

Рідко: глухота.<= /o:p>

З боку серця.

Нечасто: тахікардія, посилене серцебиття.

Рідко: раптова серцева смерть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку судин.

Часто: припливи крові= до обличчя, приливи жару.

Нечасто: гіпертензія, гіпотензія.

З боку <= /u>= респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: закладеність н= оса.

Нечасто: носова кровоте= ча, закладеність придаткових пазух носа.

Рідко: відчуття стисн= ення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.
З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, диспеп= сія.

Нечасто: гастроезофагеа= льна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті.=

Рідко: гіпестезія рот= ової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто: висипання.

Рідко: синдром Стівенса–Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія, біль у кінцівках.

З б= оку сечовидільної системи.

Нечасто: гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: кровотеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні розлад= и та реакції у місці введення.

Нечасто: біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару.

Рідко: подразнення.

Обстеження.

Нечасто: підвищена част= ота серцевих скорочень.

* Повідомляло= ся лише під час дослідження після виходу препарату на ринок.=

** Порушення сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопс= ія.

*** Порушення сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Нижчезазначені явища спостерігалися у < 2 % пацієн= тів у процесі контрольованих клінічних досліджень; причинний взаємозв’язок не визначений. Повідомлення включали явища, що мали вірогідний зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

Загальні. Набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокар= дія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: глосит, к= оліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.

Розлади метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку скелетно-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль =

у кістках, міастенія, синов= іт.

З боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

З боку шкіри: кропив’я= нка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліати= вний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниженн= я чи втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість в очах.

З боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.<= o:p>

Досвід застосування після виходу на ринок.= Після виходу препарату на ринок були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невідомої чисельності, = не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв’язок = із експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного зв’я= зку, так і через комбінацію цих факторів.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов’язані у = часі із застосуванням препарату іГра^®. У більшості пацієнтів, але не у всіх, були наявні фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багат= о з цих явищ виникли під час або відразу після сексуальної активності та декіль= ка явищ виникли відразу після застосування препарату іГра^®без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів після застосування препарату іГра^® та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи ці явища пов’язані із застосуванням препарату, із сексуальною активністю, із наявними факторами ризику чи із комбінацією цих факторів, чи з іншими факторами.

Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосув= ання (силденафілу) пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щ= одо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомлялося частіше, ніж при застосуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнт= ів, які застосовують препарат іГра^® з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

Нервова система: тривога, транзиторна глобальна амнезія.

Специфічні відчуття.

Слух. Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки раптового зниження чи втрати слуху, пов’язані у часі із застосуванням препарату іГра^®. У деяк= их випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визна= чити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням препарату іГра^®, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з інш= ими факторами, неможливо.

Зір: тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печіння в о= чах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склистого тіла.

Після виходу препарату на р= инок рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропат= ії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи преп= арат іГра^®. У багатьох паціє= нтів, але не у всіх, були наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметра екскавації = та диска зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік понад 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібітор= ів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

= Звітування про підозрювані побічні реакції= . Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’яза= них із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-= які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства= .

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці= .

Упаковка. По 1 таблетці жувальній у блістері у картонній коробці.

По 4 таблетки жувальні у бліс= тері, по 1 або по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

=

= Виробник.

= Дженефарм СА.

=

= Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяль= ності.

18-й км Маратонос Аве, Палліні Аттікі, 15351,= Греція.

(= iGra®)=

(= iGra^®)=