MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D3F27D.45C6DA10" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D3F27D.45C6DA10 Content-Location: file:///C:/6C131635/UA134560103_DD05.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"
ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>
для
медичного
застосуванl=
5;я
лікарськогl=
6;
засобу
ДЖ&=
#1040;КАВІ
(JAKAVI&re=
g;)
Склад:
діюча
речовина:=
ruxolitinib;
1 т=
;аблетка
містить 5 мг, 15
мг або 20 мг рук=
;солітинібу
(у формі фосф=
1072;ту);
допоміжні
речовини: лактози
моногідрат,
целюлоза
мікрокристk=
2;лічна,
натрію
крохмальглo=
0;колят
(тип А), гідрок=
сипропілцеl=
3;юлоза,
повідон,
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
магнію
стеарат.
Лікарсь
=
82;а
форма. Т=
аблетки.
Основні
фізико-хімі
=
95;ні
властивостo=
0;:
таблетки по=
5
мг:
круглі,
вигнуті,
білого або
майже білог
=
86;
кольору
таблетки,
приблизно
таблетки по=
15
мг:
овальні,
вигнуті,
білого або
майже білог
=
86;
кольору
таблетки,
розміром
приблизно 15,0 х=
;
таблетки по=
20
мг:
подовжені,
вигнуті, біл=
086;го
або майже
білого
кольору
таблетки, ро=
079;міром
приблизно 16,5 х=
;
Фармако
=
90;ерапевтичн=
1072;
група. А=
нтинеопласm=
0;ичні
засоби.
Інгібітори
протеїнкінk=
2;зи.
К&=
#1086;д
АТХ L01XE18.
Фармако
=
83;огічні
властивостo=
0;.
Фармако
=
76;инаміка.
Р&=
#1091;ксолітиніб
є
селективниl=
4;
інгібітороl=
4; янус-кіназ
(JAK) JAK1 і JAK2
(значення IC50
для
ферментів JAK1 і
JAK2 відповідно
становлять 3,3 =
нмоль
і 2,8 нмоль). Ці
ферменти є
посередникk=
2;ми
в передачі
сигналів
ряду
цитокінів і
факторів
росту, що є ва&=
#1078;ливими
для
кровотвореl=
5;ня
та імунної с=
080;стеми.
Мієлофіброk=
9;
(МФ) та істинн&=
#1072;
поліцитеміn=
3;
(ІП) є
мієлопроліm=
2;еративними
новоутвореl=
5;нями,
що, як відомо,
супроводжуn=
2;ться
порушенням
регуляції в
передачі си
=
75;налів
за участю JAK1 і JAK2.
В основі
порушення
регуляції,
лежать
високі рівн=
10;
циркулюючиm=
3;
цитокінів,
які
активують
шлях
JAK–STAT–мутації,
при яких біл=
082;овий
продукт
експресії
мутантного
=
75;ена
набуває
нових і
патологічнl=
0;х
функцій, так=
110;
як мутація JAK2V617F,
а також
призводять
до виключен
=
85;я
негативних
регуляторнl=
0;х
механізмів. =
059;
пацієнтів з =
052;Ф
відзначаєтn=
0;ся
порушення
регуляції в
передачі
сигналів пр
=
80;
участі JAK
незалежно
від статусу
щодо мутаці=
11;
JAK2V617F. Активацій&=
#1085;і
мутації JAK2 (V617F
або екзон 12)
спостерігаn=
2;ться
більше ніж у 95%
пацієнтів з =
030;П.
Руксолітинo=
0;б
інгібує
передачу по
JAK–STAT–шляху
сигналів та
проліферацo=
0;ю
клітин в
цитокінзалk=
7;жних
клітинних
моделях
гематологіm=
5;них
злоякісних
=
85;овоутворен=
1100;,
а також
цитокінзалk=
7;жних
проліферуюm=
5;их
клітини Ba/F3
шляхом
експресії в
=
80;дозміненог=
1086;
білка JAK2V617F з IC50,
що знаходит=
00;ся
в діапазоні 80-=
320
нмоль.
Фармакодин&=
#1072;мічні
ефекти
Р&=
#1091;ксолітиніб
інгібує
цитокініндm=
1;коване
фосфорилювk=
2;ння
STAT3 в цільній
крові у
здорових
людей і
пацієнтів з
МФ та ІП.
Застосуванl=
5;я
руксолітинo=
0;бу
призводить
=
76;о
максимальнl=
6;го
пригніченнn=
3;
фосфорилювk=
2;ння
STAT3 через 2
години післ=
03;
застосуванl=
5;я
дози препар
=
72;ту
з
поверненняl=
4;
значень
показників
фосфорилювk=
2;ння
до значень,
близьких до =
074;ихідного
рівня, через 8
годин як у
здорових лю
=
76;ей,
так і
пацієнтів з
МФ, що вказує
на
відсутністn=
0;
накопиченнn=
3;
вихідного
препарату а
=
73;о
активних
метаболітіk=
4;.
Підвищені н
=
72;
вихідному
рівні
значення
маркерів
запалення, щ=
086;
пов’язані з
появою
системних
симптомів,
таких як фак=
090;ор
некрозу
пухлин α (ФНП =
45;),
інтерлейкіl=
5;-6
(ІЛ-6) та С-реакm=
0;ивний
білок (СРБ) у
пацієнтів з
МФ,
знижувалисn=
3;
після лікув
=
72;ння
руксолітинo=
0;бом.
З плином час=
091;
у пацієнтів =
079;
МФ ознаки
рефрактернl=
6;сті
до
фармакодинk=
2;мічних
ефектів при
лікуванні
руксолітинo=
0;бом
не
розвивалисn=
3;. Так
само у
пацієнтів з =
030;П
спостерігаl=
3;ося
підвищення
вихідних зн
=
72;чень
маркерів
запалення, і
ці значення
знижувалисn=
3;
після
лікування
руксолітинo=
0;бом.
При
ретельному
вивченні
величини
QT-інтервалу у
здорових
учасників н
=
77;
було
виявлено жо
=
76;них
ознак
подовження QT/Q=
Tc
при
застосуванl=
5;і
руксолітинo=
0;бу
в
одноразовиm=
3;
дозах або в
дозах, що
перевищуваl=
3;и
терапевтичl=
5;і
(до 200 мг), що
свідчить пр
=
86;
те, що
руксолітинo=
0;б
не чинить
ніякого
впливу на
серцеву
реполяризаm=
4;ію.
Фармако
=
82;інетика.
Абсорбція
Р&=
#1091;ксолітиніб
належить до
сполук клас
=
91;
1 за Системою
біофармацеk=
4;тичної
класифікацo=
0;ї
(BCS) з високою
проникністn=
2;,
високою
розчинністn=
2;
і швидким
розчиненняl=
4;.
У ході
проведення
клінічних
досліджень
було
з’ясовано, щ=
086;
руксолітинo=
0;б
швидко
всмоктуєтьl=
9;я
після перор
=
72;льного
застосуванl=
5;я
з
досягненняl=
4;
максимальнl=
6;ї
концентрацo=
0;ї
препарату в
плазмі кров=
10;
(Cmax)
приблизно
через 1
годину післ=
03;
застосуванl=
5;я
дози
препарату. З
урахуванняl=
4;
даних дослі
=
76;ження
балансу мас
=
80;
тіла людини
всмоктуванl=
5;я
руксолітинo=
0;бу
після
пероральноk=
5;о
застосуванl=
5;я
препарату у
вигляді рук
=
89;олітинібу
або
метаболітіk=
4;,
що
утворюютьсn=
3;
під час
першого
проходженнn=
3;,
становить 95% а=
бо
більше.
Середня Cmax
або загальн
=
72;
експозиція (AUC)
руксолітинo=
0;бу
збільшувалk=
2;ся
пропорційнl=
6;
протягом зб=
10;льшення
одноразовоo=
1;
дози в
діапазоні
від 5 до 200 мг.
Клінічно
значущі
зміни у
фармакокінk=
7;тиці
руксолітинo=
0;бу
після
прийому пре
=
87;арату
з їжею з
високим
вмістом жир=
10;в
не
спостерігаl=
3;ися.
Під час
застосуванl=
5;я
препарату з
їжею з
високим
вмістом жир=
10;в
середня Cmax
помірно
знижуваласn=
3;
(на 24%), в той час
як середнє
значення AUC
залишилося
майже без
змін (підвищ=
077;ння
на 4%).
Розподіл
У
пацієнтів з
МФ та ІП
середній об’єм розпо=
076;ілу
у
рівноважноl=
4;у
стані
становить
приблизно 75
літрів. Клін=
110;чно
значущі
концентрацo=
0;ї
руксолітинo=
0;бу
при
зв’язуваннo=
0;
з білками
плазми кров=
10;
(переважно з
альбуміном) =
074;
умовах
in vitro
становлять
приблизно 97%.
Ауторадіогl=
8;афічне
дослідженнn=
3;
всього орга
=
85;ізму
у щурів
показало, що
руксолітинo=
0;б
не проникає
через
гематоенцеm=
2;алічний
бар’єр.
Біотрансфо&=
#1088;мація
Р&=
#1091;ксолітиніб
в основному
метаболізуn=
8;ться
за участю CYP3A4 (>50%),
з додатково=
02;
участю ферм
=
77;нту
CYP2C9. Вихідна
сполука є
домінуючою
формою в
плазмі кров=
10;
людини,
представляn=
2;чи
собою в
кровообігу
=
73;лизько
60% речовини,
пов’язаної
=
79;
препаратом. =
042;
плазмі кров=
10;
виявлені дв
=
72;
основних і
активних
метаболіти,
що становит=
00;
25% і 11% AUC вихідної
сполуки. Ці
метаболіти
від 1/2 до 1/5
пов’язаної
=
79;
JAK,
фармакологo=
0;чної
активності
вихідної
сполуки. В
цілому сума =
074;сіх
активних
метаболітіk=
4;
забезпечує
до 18% загально=
ї
фармакодинk=
2;міки
руксолітинo=
0;бу.
В клінічно
значущих
концентрацo=
0;ях
руксолітинo=
0;б
не пригнічу=
08;
активність
ферментів CYP1A2, CYP=
2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або
печінковогl=
6;
ферменту CYP3A4 і
не є потужни=
084;
індуктором
ферментів CYP1A2, CYP=
2B6
або CYP3A4,
виходячи з р=
077;зультатів
досліджень,
проведених
=
74;
умовах in
vitro. Дані,
отримані в
умовах in
vitro, вказують
на те, що
руксолітинo=
0;б
може пригні
=
95;увати
активність
=
92;ерменту
CYP3A4,
P-глікопроте=
111;ну
та білка
резистентнl=
6;сті
раку
молочної
залози (BCRP) в
кишечнику.
Виведення
Р&=
#1091;ксолітиніб
в основному
виводиться
шляхом
метаболізмm=
1;.
Середній
період
напіввиведk=
7;ння
руксолітинo=
0;бу
становить
приблизно 3
години. Післ=
103;
одноразовоk=
5;о
пероральноk=
5;о
застосуванl=
5;я
дози [14C]-міче&=
#1085;ого
руксолітинo=
0;бу
здоровими
дорослими
виведення
відбувалосn=
3;
переважно ш
=
83;яхом
метаболізмm=
1;,
при цьому 74%
радіоактивl=
5;о-міченої
сполуки
виводилося
=
79;
сечею і 22% – з к
=
72;лом.
Незмінена
вихідна
сполука
становила
менше 1% від
загальної
радіоактивl=
5;о
міченої спо
=
83;уки,
що
виводилася.
Лінійність/=
нелінійнісm=
0;ь
П&=
#1088;опорційніс=
;ть
доз
препарату
була продем
=
86;нстрована
в
дослідженнn=
3;х
застосуванl=
5;я
одноразовиm=
3;
та
багаторазоk=
4;их
доз препара
=
90;у.
Особливі
групи
пацієнтів
Вплив
віку, статі
або раси
У
дослідженнn=
3;х
за участю
здорових
добровольцo=
0;в
різної стат=
10;
і раси ніяки=
093;
суттєвих
відмінностk=
7;й
у
фармакокінk=
7;тиці
руксолітинo=
0;бу
не спостері
=
75;алося.
Під час
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
оцінювання
=
91;
пацієнтів з =
052;Ф
ніякої
очевидної
закономірнl=
6;сті
між перорал=
00;ним
кліренсом і
віком та
расою паціє
=
85;тів
виявлено не
було.
Прогнозоваl=
5;ий
пероральниl=
1;
кліренс у
пацієнтів з
МФ становив 17,7
л/год у жінок
і 22,1 л/год у
чоловіків з
варіабельнo=
0;стю
39%. У пацієнтів
з ІП кліренс
становив 12,7
л/год з варіа=
1073;ельністю
42%. Під час
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
оцінювання
=
91;
пацієнтів з
ІП ніякої за=
083;ежності
між
пероральниl=
4;
кліренсом,
статтю, віко=
084;
та расою
пацієнтів
виявлено не
було.
Педіатр
=
80;чна
популяція
Б&=
#1077;зпека
та
ефективнісm=
0;ь
препарату
Джакаві в
педіатричнo=
0;й
практиці не
встановленo=
0;.
Порушен
=
85;я
функції
нирок
Ф&=
#1091;нкція
нирок
оцінюваласn=
3;
з
використанl=
5;ям
Модифіковаl=
5;ої
дієти при
захворюванl=
5;ях
нирок (MDRD) і
кліренсу
креатиніну.
Після засто
=
89;ування
одноразовоo=
1;
дози
руксолітинo=
0;бу
25 мг
експозиція
руксолітинo=
0;бу
була схожою =
091;
пацієнтів з
різним
ступенем
порушення
функції
нирок та у
пацієнтів з
нормальною
функцією
нирок. Проте
значення AUC
метаболітіk=
4;
руксолітинo=
0;бу
в плазмі
крові, як
правило, зро=
089;тали
зі
збільшенняl=
4;
тяжкості
порушення ф
=
91;нкції
нирок і були
найбільш
помітно збі
=
83;ьшеними
у пацієнтів =
079;
тяжким
порушенням
функції нир
=
86;к.
Невідомо, чи
має значенн=
03;
збільшення
експозиції
метаболітіk=
4;
для питань
безпеки.
Зміна доз
препарату
рекомендуєm=
0;ься
для
пацієнтів з
тяжким
порушенням
функції нир
=
86;к
і
термінальнl=
6;ю
стадією
ниркової не
=
76;остатності.
Застосуванl=
5;я
препарату
тільки в дні
діалізу
знижує
експозицію
метаболітіk=
4;,
а також
фармакодинk=
2;мічний
ефект,
особливо в д=
085;і
між
проведенняl=
4;
процедур
діалізу.
Порушен
=
85;я
функції
печінки
П&=
#1110;сля
застосуванl=
5;я
одноразовоo=
1;
дози руксол=
10;тинібу
25 мг середнє
значення AUC
руксолітинo=
0;бу
збільшувалl=
6;ся
у пацієнтів =
079;
легким,
помірним і
тяжким
порушенням
=
92;ункції
печінки на 87%, 28%
і 65%
відповідно,
порівняно з
пацієнтами
=
79;
нормальною
функцією пе
=
95;інки.
Чіткого
взаємозв’яk=
9;ку
між AUC препара=
ту
і ступенем
порушення
функції печ=
10;нки
з
урахуванняl=
4;
балів за
класифікацo=
0;єю
Чайлда–П’ю
не виявлено.
Термінальнl=
0;й
період
напіввиведk=
7;ння
був
подовжений
=
91;
пацієнтів з
порушенням
функції
печінки у по=
088;івнянні
з
контрольноn=
2;
групою
здорових уч
=
72;сників
дослідженнn=
3;
(4,1–5 години
проти 2,8 годин=
и).
Зниження
дози
препарату
приблизно н
=
72;
50% рекомендує&=
#1090;ься
для
пацієнтів з
порушенням
=
92;ункції
печінки.
Докліні
=
95;ні
дані з
безпеки
Р&=
#1091;ксолітиніб
було оцінен
=
86;
в
фармакологo=
0;чних
дослідженнn=
3;х
безпеки,
дослідженнn=
3;х
токсичностo=
0;
застосуванl=
5;я
повторних
доз препара
=
90;у,
генотоксичl=
5;ості
і токсичног
=
86;
впливу преп
=
72;рату
на
репродуктиk=
4;ну
функцію, а
також в досл=
110;дженнях
канцерогенl=
5;ості.
Органи-міше
=
85;і,
пов’язані з
фармакологo=
0;чною
дією руксол=
10;тинібу
в
дослідженнn=
3;х
застосуванl=
5;я
повторних
доз
препарату,
включають
кістковий
мозок, периф=
077;ричну
кров і
лімфоїдні
тканини.
Інфекції,
зазвичай
пов’язані з
імуносупреl=
9;ією,
були
відзначені
=
91;
собак.
Побічне
зниження ар
=
90;еріального
тиску, а
також
збільшення
=
95;астоти
серцевих
скорочень
було
відзначено
=
74;
дослідженнo=
0;
на собаках з
використанl=
5;ям
телеметричl=
5;их
вимірювань;
побічне
зниження
хвилинного
об’єму
дихання бул
=
86;
відзначено
=
74;
дослідженнo=
0;
функцій
респіраторl=
5;ого
тракту у
щурів.
Допустимі
межі доз
препарату (н=
072;
основі
значень Cmax
незв’язаноk=
5;о
препарату) з
урахуванняl=
4;
рівня, при
якому
відсутній
побічний
вплив
препарату, в
дослідженнn=
3;х
на собаках і
щурах були
відповідно
=
74;
15,7 і 10,4 разу
більше, ніж
максимальнl=
6;
рекомендовk=
2;на
для людини
доза
препарату 25
мг двічі на
день. Наслід=
082;и
впливу
препарату
при оцінці
нейрофармаl=
2;ологічних
ефектів
руксолітинo=
0;бу
виявлені не
були. У
дослідженнn=
3;х
на тваринах =
079;астосуванн&=
#1103;
руксолітинo=
0;бу
призводило
=
76;о
зниження
маси тіла
плодів і
підвищення
=
88;івня
постімпланm=
0;аційної
втрати.
Жодних дока
=
79;ів
тератогеннl=
6;го
впливу
препарату в =
076;ослідження&=
#1093;
на щурах і
кролях не
виявлено.
Проте допус
=
90;имі
межі
експозиції
=
74;
порівнянні
=
79;
найвищою
клінічною
дозою
препарату
були низьки
=
84;и, отже,
результати
мають обмеж
=
77;не
значення дл=
03;
людини.
Наслідки
впливу преп
=
72;рату
на
фертильнісm=
0;ь
виявлені не
були. У
дослідженнn=
3;х
пренатальнl=
6;го
і постнатал=
00;ного
розвитку
тварин були
виявлені
незначно
подовжений
період
вагітності,
зниження
числа місць =
110;мплантації,
а також
народження
меншої кіль
=
82;ості
приплоду. У
приплоду
спостерігаl=
3;ися
знижені
рівні
середніх
значень
початкової
маси тіла та
короткий
період
зниженого
середнього
приросту
маси тіла. У
лактуючих
щурів руксо
=
83;ітиніб
та/або його
метаболіти
виділялися
=
74;
грудне
молоко в
концентрацo=
0;ї,
що була вище
в 13 разів, ніж
концентрацo=
0;я
цих сполук у
плазмі кров=
10;
лактуючих
самок.
Руксолітинo=
0;б
не виявив
мутагенних
або
кластогеннl=
0;х
властивостk=
7;й.
Руксолітинo=
0;б
не виявив ка=
085;церогенних
властивостk=
7;й
в
трансгенніl=
1;
моделі (миші
лінії Tg.rasH2).
Клінічн=
10;
характерисm=
0;ики.
П&=
#1086;казання.
М&=
#1110;єлофіброз
Л&=
#1110;кування
захворюванn=
0;,
пов’язаних
зі спленоме
=
75;алією,
або
симптомів
первинного
=
84;ієлофіброз=
1091;
(також відом=
086;го
як хронічни
=
81;
ідіопатичнl=
0;й
мієлофіброk=
9;)
у дорослих
пацієнтів, м=
110;єлофіброзу
внаслідок і
=
89;тинної
поліцитеміo=
1; або
мієлофіброk=
9;у
внаслідок
есенційної
тромбоцитеl=
4;ії.
І&=
#1089;тинна
поліцитеміn=
3;
Л&=
#1110;кування
істинної
поліцитеміo=
1;
у дорослих
пацієнтів з
резистентнo=
0;стю
або
непереносиl=
4;істю
гідроксисеm=
5;овини.
П&=
#1088;отипоказан=
;ня.
П&=
#1110;двищена
чутливість
до діючої
речовини аб
=
86;
до будь-якої
з допоміжни
=
93;
речовин пре
=
87;арату.
Період
вагітності
та годуванн=
03;
груддю.
Взаємод=
10;я
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій.
Р&=
#1091;ксолітиніб
виводиться
=
79;
організму
шляхом мета
=
73;олізму,
що
каталізуєтn=
0;ся
CYP3A4 і CYP2C9. Таким
чином, засто=
089;ування
лікарських
засобів, що
пригнічуютn=
0;
дію цих
ферментів,
може
призводити
=
76;о
збільшення
експозиції
руксолітинo=
0;бу.
Взаємодії,
що
призводять
до
необхідносm=
0;і
зниження
дози
руксолітинo=
0;бу
Інгібітори
CYP3A4
Потужні
інгібітори CYP3=
A4
(боцепревір,
кларитроміm=
4;ин,
індинавір,
ітраконазоl=
3;,
кетоконазоl=
3;,
лопінавір/р
=
80;тонавір,
мібефрадил,
нефазодон,
нелфінавір,
позаконазоl=
3;,
саквінавір, =
090;елапревір,
телітроміцl=
0;н,
вориконазоl=
3;
тощо)
У
здорових
людей
одночасне
призначеннn=
3;
Джакаві
(одноразова
доза 10 мг) з
потужним ін
=
75;ібітором
CYP3A4
кетоконазоl=
3;ом
призводило
до підвищен
=
85;я
значень Cmax і A=
UC
руксолітинo=
0;бу
на 33% і 91%
відповідно,
порівняно з=
10;
значеннями C
П&=
#1088;и
застосуванl=
5;і
Джакаві з
потужними
інгібітораl=
4;и
CYP3A4 стандартнm=
1;
дозу Джакав=
10;
слід
зменшити
приблизно н
=
72;
50% і застосову=
вати
двічі на
добу.
Пацієнтів
слід ретель
=
85;о
обстежуватl=
0;
(наприклад
два рази на
тиждень) щод=
086;
розвитку
цитопенії, а
титрування
дози
препарату
слід
проводити з
урахуванняl=
4;
безпеки та
ефективносm=
0;і.
Двокомп
=
86;нентні
інгібітори
ферментів CYP2C9 =
10;
CYP3A4
В&=
#1088;аховуючи
результати
віртуальноk=
5;о
моделюваннn=
3;,
слід
розглянути
питання про
зниження
дози
препарату н
=
72;
50% при
застосуванl=
5;і
лікарських
засобів, які
є
двокомпонеl=
5;тними
інгібітораl=
4;и
ферментів CYP2C9 =
10;
CYP3A4 (наприклад
флуконазол).
Індуктори
ферментів
Індукто
=
88;и
CYP3A4 (авасиміб,
карбамазепo=
0;н,
фенобарбітk=
2;л,
фенітоїн,
рифабутин,
рифампін
(рифампіцин),
звіробій
звичайний (Hypericum
perforatum) тощо)
П&=
#1072;цієнти
повинні
перебувати
під ретельн
=
80;м
наглядом, а
дозу
препарату
слід титрув
=
72;ти
на основі
безпеки та
ефективносm=
0;і
застосуванl=
5;я
препарату.
У
здорових
людей, які
застосовувk=
2;ли
руксолітинo=
0;б
(в
одноразовіl=
1;
дозі 50 мг)
після засто
=
89;ування
потужного
індуктора CYP3A4
рифампіцинm=
1;
(в добовій
дозі 600 мг
протягом 10
днів),
значення AUC
руксолітинo=
0;бу
було на 70%
нижче, ніж
після
застосуванl=
5;я
Джакаві
окремо.
Експозиція
=
72;ктивних
метаболітіk=
4;
руксолітинo=
0;бу
не змінилас=
03;.
В цілому,
фармакодинk=
2;мічна
активність
руксолітинo=
0;бу
залишалася
такою ж, цим
самим
підтверджуn=
2;чи,
що індукція
ферменту CYP3A4
мінімально
впливала на
фармакодинk=
2;міку
руксолітинo=
0;бу.
Однак, такий
результат
може бути по=
074;’язаний і=
079;
застосуванl=
5;ям
високої доз
=
80;
руксолітинo=
0;бу,
призводячи
до
фармакодинk=
2;мічного
ефекту, що
наближаєтьl=
9;я
до Emax. Цілком
можливо, що
на початку
лікування р
=
91;ксолітиніб=
1086;м
разом з
потужним
індуктором
ферментів
для окремих
пацієнтів є
необхідним
=
79;більшення
дози
руксолітинo=
0;бу.
Інші
взаємодії, щ=
086;
впливають н
=
72;
руксолітинo=
0;б
Легкі аб=
086;
помірні
інгібітори CYP3=
A4
(ципрофлокс
=
72;цин,
еритроміциl=
5;,
ампренавір,
атазанавір,
дилтіазем,
циметидин
тощо)
У
здорових
людей одноч
=
72;сне
призначеннn=
3;
руксолітинo=
0;бу
(одноразова
доза 10 мг) з
еритроміциl=
5;ом
в дозі 500 мг
двічі на доб=
091;
протягом
чотирьох
днів
призводило
до
підвищення
значень Cmax і A=
UC
руксолітинo=
0;бу
на 8% і 27%
відповідно,
порівняно з=
10;
значеннями C
П&=
#1088;и
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
руксолітинo=
0;бу
з легкими аб=
086;
помірними
інгібітораl=
4;и
CYP3A4 (наприклад,
еритроміциl=
5;ом)
корекція до
=
79;и
руксолітинo=
0;бу
не
рекомендуєm=
0;ься.
Але, на почат=
1082;у
лікування
руксолітинo=
0;бом
разом з
помірним
інгібітороl=
4;
ферменту CYP3A4
пацієнти
повинні
перебувати
під пильним
наглядом
щодо появи
цитопенії.
Вплив
руксолітинo=
0;бу
на інші
лікарські з
=
72;соби
Речовин
=
80;,
що
транспортуn=
2;ться
за участю Р-г=
1083;ікопротеїн=
у
або інших
транспортеl=
8;ів
Р&=
#1091;ксолітиніб
може
пригнічуваm=
0;и
активність
Р-глікопрот
=
77;їну
та білка
резистентнl=
6;сті
раку молочн
=
86;ї
залози (BCRP) в
кишечнику. Ц=
077;
може призве
=
89;ти
до
збільшення
системної
експозиції
субстратів
цих
транспортеl=
8;ів,
таких як даб=
110;гатрану
етиксилату,
циклоспориl=
5;у,
розувастатl=
0;ну
і, можливо,
дигоксину.
Рекомендуєm=
0;ься
терапевтичl=
5;ий
лікарський
моніторинг
=
72;бо
клінічний
моніторинг
задіяних
субстратів.
Цілком
можливо, що
очікуване
пригніченнn=
3;
в кишечнику
Р-глікопрот
=
77;їну
і білка рези=
089;тентності
раку
молочної
залози може =
073;ути
зведено до
мінімуму,
якщо
проміжок ча
=
89;у
між прийомо
=
84;
препаратів
буде якомог
=
72;
довшим.
Гемопое
=
90;ичні
фактори
росту
О&=
#1076;ночасне
застосуванl=
5;я
гемопоетичl=
5;их
факторів
росту і
препарату
Джакаві на
сьогоднішнo=
0;й
день не
вивчено.
Невідомо, чи
інгібуваннn=
3;
янус-кінази (JA=
K)
препаратом
Джакаві зни
=
78;ує
ефективнісm=
0;ь
гемопоетичl=
5;их
факторів
росту або чи
гемопоетичl=
5;і
фактори
росту
впливають н
=
72;
ефективнісm=
0;ь
препарату
Джакаві.
Циторед
=
91;ктивна
терапія
О&=
#1076;ночасне
застосуванl=
5;я
циторедуктl=
0;вної
терапії та
препарату
Джакаві на
сьогоднішнo=
0;й
день не
вивчено.
Безпека та
ефективнісm=
0;ь
цього одноч
=
72;сного
застосуванl=
5;я
не відомі.
Д&=
#1086;слідження
за участю
здорових
добровольцo=
0;в
показало, що
руксолітинo=
0;б
не інгібує м=
077;таболізм
мідазоламу,
який
призначаєтn=
0;ся
перорально =
10;
є субстрато
=
84;
CYP3A4. Тому збіль=
096;ення
концентрацo=
0;ї
субстратів CYP3=
A4
при їх одноч=
072;сному
застосуванl=
5;і
з Джакаві не
очікується. =
042;
іншому
дослідженнo=
0;
за участю
здорових до
=
73;ровольців
встановленl=
6;,
що Джакаві н=
077;
впливає на
фармакокінk=
7;тику
пероральниm=
3;
контрацептl=
0;вів,
що містять е=
090;инілестрад&=
#1110;ол
та
левоноргесm=
0;рел.
Таким чином,
не
очікується,
що руксоліт
=
80;ніб
вплине на
ефективнісm=
0;ь
пероральниm=
3;
контрацептl=
0;вів
при її
одночасномm=
1;
призначеннo=
0;.
О&=
#1089;обливості
застосуванl=
5;я.
Мієлосу
=
87;ресія
Л&=
#1110;кування
препаратом
Джакаві мож
=
77;
призвести д
=
86;
появи
гематологіm=
5;них
небажаних р
=
77;акцій
на
застосуванl=
5;я
препарату,
включаючи
тромбоцитоl=
7;енію,
анемію і
нейтропеніn=
2;. До
початку
лікування
препаратом
Джакаві нео
=
73;хідно
зробити
повний
аналіз кров=
10;,
включаючи
диференційl=
5;ий
підрахунок
лейкоцитів
крові.
Лікування
слід
припинити у
пацієнтів з
кількістю
тромбоцитіk=
4;
менше 50000/мм3
або абсолют
=
85;ою
кількістю
нейтрофіліk=
4;
менше 500/мм3.
Було
визначено, щ=
086;
пацієнти з
низьким рів
=
85;ем
тромбоцитіk=
4;
(<200000/мм3) на
початку
лікування
більш
схильні до
розвитку
тромбоцитоl=
7;енії
під час
лікування. Т=
088;омбоцитопе&=
#1085;ія,
загалом, є
оборотною і,
як правило,
коригуєтьсn=
3;
шляхом
зниження
дози
препарату а
=
73;о
тимчасовогl=
6;
утримання
від
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві.
Однак, за
клінічними
показаннямl=
0;
може
знадобитисn=
3;
переливаннn=
3;
тромбоцитіk=
4;.
Пацієнтам з
анемією мож
=
77; знадобитис&=
#1103;
переливаннn=
3;
крові. Для
пацієнтів, у
яких розвив
=
72;ється
анемія,
можлива
зміна дози п=
088;епарату
або
перериваннn=
3;
лікування.
Пацієнти з
рівнем
гемоглобінm=
1;
нижче 10,0 г/дл н
=
72;
початку
лікування
мають більш
високий риз
=
80;к
розвитку
рівня
гемоглобінm=
1;
нижче 8 г/дл в
процесі
лікування в
порівнянні
=
79;
пацієнтами
=
79;
більш
високим
рівнем
гемоглобінm=
1;
на вихідном
=
91;
рівні (79,3% в
порівнянні
=
79;
30,1%). Для
пацієнтів з
рівнем
гемоглобінm=
1;
на вихідном
=
91;
рівні нижче 10,0
г/дл
рекомендуєm=
0;ься
більш части
=
81;
контроль
гематологіm=
5;них
параметрів =
10;
клінічних
симптомів
пов’язаних
із застосув
=
72;нням
препарату
Джакаві
небажаних р
=
77;акцій.
Нейтропеніn=
3;
(абсолютне
число нейтр
=
86;філів
<500), загалом,
була
оборотною і,
як правило,
коригувалаl=
9;я
шляхом
тимчасовогl=
6;
утримання
від
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві. За
клінічними
показаннямl=
0;
необхідно р
=
86;бити
повний
аналіз кров=
10;,
а дози
препарату
слід коригу
=
74;ати
у міру
необхідносm=
0;і.
Інфекці=
11;
С&=
#1090;ан
пацієнтів
необхідно
оцінити щод
=
86;
ризику
розвитку
тяжких
бактеріальl=
5;их,
мікобактерo=
0;альних,
грибкових і
вірусних
інфекцій. У
хворих, що
приймали
Джакаві для
лікування М
=
60; було
репортованl=
6;
туберкульоk=
9;.
Згідно з лок=
072;льними
рекомендаm=
4;іями,
перед почат
=
82;ом
лікування,
пацієнти
повинні бут
=
80;
обстежені н
=
72;
наявність
активного і
неактивногl=
6;
(«приховано
=
75;о»)
туберкульоk=
9;у.
Це може
включати
історію
хвороби,
можливий
попередній
контакт з хв=
086;рими
туберкульоk=
9;ом,
та / або
відповідниl=
1;
скринінг,
наприклад,
рентген
легень, тубе=
088;кулінові
проби та / або
аналіз
вивільненнn=
3;
інтерферон-
=
75;амма,
залежно від
обставин. Лі=
082;арям
нагадують
про ризик
помилкових
негативних
результатіk=
4;
туберкулінl=
6;вої
проби, особл=
080;во
у пацієнтів,
які мають
важкі
хвороби або
ослаблений
імунітет.
Лікування
препаратом
Джакаві не
слід
розпочинатl=
0;,
поки не буду=
090;ь
усунені
активні
серйозні
інфекційні
захворюванl=
5;я.
Лікарі
повинні
уважно спос
=
90;ерігати
за станом
пацієнтів,
які застосо
=
74;ують
Джакаві, щод=
086;
симптомів
інфекційниm=
3;
захворюванn=
0;
і швидко
розпочати
відповідне
лікування у
разі
необхідносm=
0;і.
У пацієнтів =
079;
хронічним
вірусним
гепатитом В,
що приймали
Джакаві,
спостерігаl=
3;и
підвищення
вірусного
навантаженl=
5;я
(титр ДНК HBV) з т=
072;
без
пов’язаногl=
6;
підвищення
рівнів
аланінамінl=
6;трансфераз=
080;
та
аспартатамo=
0;нотрансфер=
072;зи.
Вплив
Джакаві на
вірусну
реплікацію
=
91;
пацієнтів з
хронічним
вірусним
гепатитом В
не встановл
=
77;ний.
Пацієнти з
хронічною
HBV-інфекцією
повинні
проходити
лікування т
=
72;
нагляд
відповідно
=
76;о
клінічних
рекомендацo=
0;й.
Оперізу
=
74;альний
герпес
Л&=
#1110;карі
повинні
провести
роз’яснюваl=
3;ьну
роботу сере
=
76;
пацієнтів
щодо появи
ранніх симп
=
90;омів
оперізувалn=
0;ного
герпесу, інф=
086;рмуючи
пацієнтів
про те, що
лікування
слід розпоч
=
72;ти
якомога
раніше.
Прогресивн&=
#1072;
мультифокаl=
3;ьна
лейкоенцефk=
2;лопатія
У
хворих, що
приймали
Джакаві для
лікування М
=
60; було
репортованl=
6;
прогресивнm=
1;
мультифокаl=
3;ьну
лейкоенцефk=
2;лопатію
(ПМЛ). Лікарі
повинні бут
=
80;
особливо
уважні до
симптомів, я=
082;і
вказують на
ПМЛ, які
пацієнти
можуть не
помітити
(наприклад,
когнітивні,
неврологічl=
5;і
або
психіатричl=
5;і
симптоми аб
=
86;
ознаки).
Пацієнти
повинні
перебувати
під контрол
=
77;м
щодо
виникнення
нових або
погіршення
наявних
симптомів
або ознак, та
якщо такі си=
084;птоми
/ ознаки
виникають,
слід
розглянути
необхіднісm=
0;ь
звернутися
до невролог
=
72;
та провести
відповідні
діагностичl=
5;і
заходи для
ПМЛ. Якщо ПМЛ
підозрюєтьl=
9;я,
подальший
прийом
препарату
має бути
припинений
доти, поки
підозра на
ПМЛ не буде
виключена.
Немелан
=
86;мний
рак шкіри
Н&=
#1077;меланомний
рак шкіри
(НМРШ), включаю
=
95;и
базально – к=
083;ітинний
рак,
плоскоклітl=
0;нний
рак і клітин=
085;у
карциному
Меркеля,
спостерігаk=
4;ся
у пацієнтів,
що приймали
руксолітинo=
0;б.
Більшість
цих
пацієнтів в
анамнезі
мали тривал
=
77;
лікування
гідроксисеm=
5;овиною
та попередн=
10;
випадки НМР
=
64;
або
передраковo=
0; ураження
шкіри.
Причинний з
=
74;’яз&=
#1086;к
з
руксолітинo=
0;бом
не було
встановленl=
6;.
Для
пацієнтів з
підвищеним
ризиком рак
=
91; шкіри
рекомендовk=
2;ні
періодичні
обстеження
шкіри.
Особлив=
10;
групи
пацієнтів
Пацієнти із
порушеною
функцією
нирок
П&=
#1086;чаткову
дозу
препарату
Джакаві
необхідно
знизити для
пацієнтів з
тяжким
порушенням
ниркової
функції. Для
пацієнтів з
МФ та
термінальнl=
6;ю
стадією
ниркової
недостатноl=
9;ті,
які
перебуваютn=
0;
на
гемодіалізo=
0;,
початкова
доза
препарату
повинна виз
=
85;ачатися
з
урахуванняl=
4;
кількості
тромбоцитіk=
4;.
Наступні
дози
препарату
(одноразова =
076;оза
20 мг або дві
дози по 10 мг, пl=
8;ийняті
з інтервало
=
84;
12 годин окрем&=
#1086;;
одноразова
доза 10 мг або
дві дози по 5
мг, прийняті
з інтервало
=
84;
12 годин, для паціє=
нтів
з ІП) слід
приймати
тільки в дні
проведення
діалізу
після завер
=
96;ення
кожної
процедури
гемодіалізm=
1;. Додаткові
зміни в
режимі
дозування
препарату
слід
проводити н
=
72;
фоні
ретельного
контролю
безпеки та
ефективносm=
0;і
застосуванl=
5;я
препарату.
Пацієнти із
порушеною
функцією
печінки
П&=
#1086;чаткову
дозу
препарату
Джакаві слі
=
76;
знизити
приблизно н
=
72;
50% для
пацієнтів з
порушенням
функції
печінки.
Подальші
зміни доз пр=
077;парату
повинні
проводитисn=
3;
з урахуванн=
03;м
безпеки та
ефективносm=
0;і
застосуванl=
5;я
лікарськогl=
6;
засобу.
Взаємодії
Я&=
#1082;що
Джакаві буд
=
77;
одночасно
застосовуєm=
0;ься
з потужними
інгібітораl=
4;и
CYP3A4 або
двокомпонеl=
5;тними
інгібітораl=
4;и
ферментів CYP2C9 =
10;
CYP3A4 (наприклад,
з флуконазо
=
83;ом),
стандартну
дозу Джакав=
10;
слід зменши
=
90;и
приблизно н
=
72;
50% і
застосовувk=
2;ти
двічі на доб=
091;.
О&=
#1076;ночасне
застосуванl=
5;я
циторедуктl=
0;вної
терапії або
гемопоетичl=
5;их
факторів
росту з
препаратом
Джакаві на д=
072;ний
час не
вивчено.
Безпека і
ефективнісm=
0;ь
таких
супутніх
застосуванn=
0;
препаратів
=
85;евідома.
Синдром
відміни
препарату
С&=
#1080;мптоми
МФ можуть
повернутисn=
3;
протягом
приблизно о
=
76;ного
тижня після
тимчасовогl=
6;
перериваннn=
3;
або припине
=
85;ня
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві.
Випадки
відміни
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві
спостерігаl=
3;ися
серед
пацієнтів,
які
перенесли
більш тяжкі
серйозні не
=
73;ажані
реакції,
зокрема, при
наявності
гострого
супутнього
захворюванl=
5;я.
На даний час
не встановл
=
77;но,
чи сприяє
раптове
припинення
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві
розвитку ци
=
93;
явищ. Крім
випадків,
коли раптов
=
77;
припинення
застосуванl=
5;я
препарату є
необхідним,
слід розгля
=
85;ути
можливість
поступовогl=
6;
зменшення
дози Джакав=
10;,
хоча корист=
00;
такого пост
=
91;пового
зменшення
дози не
доведена.
Допоміжні
речовини
Д&=
#1078;акаві
містить
лактозу.
Пацієнтам з
рідкісними
спадковими
захворюванl=
5;ями
непереносиl=
4;ості
галактози,
дефіцитом
лактази Лап
=
87;а
або
порушенням
мальабсорбm=
4;ії
глюкози-гал
=
72;ктози
не слід
застосовувk=
2;ти
Джакаві.
З&=
#1072;стосування
в період
вагітності
або
годування г
=
88;уддю.
Вагітні
=
89;ть
Д&=
#1072;ні
щодо
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві
вагітним
жінкам
відсутні.
Дослідженнn=
3;
на тваринах
показали, що
руксолітинo=
0;б
є ембріоток
=
89;ичним
і
фетотоксичl=
5;им
препаратом.
Тератогеннo=
0;сть
не
спостерігаl=
3;ася
у щурів або
кролів. Прот=
077;
межа
експозиції
=
87;орівняно
з найвищою
клінічною
дозою була н=
080;зькою,
тому
результати
мають
обмежене зн
=
72;чення
для людини.
Потенційниl=
1;
ризик для лю=
076;ини
невідомий. Я=
082;
запобіжний
захід засто
=
89;ування
препарату
Джакаві під
час вагітно
=
89;ті
протипоказk=
2;но.
Жінки
репродуктиk=
4;ного
віку повинн=
10;
використовm=
1;вати
ефективні
методи
контрацепцo=
0;ї
під час
лікування
препаратом
Джакаві. У
випадку
вагітності,
що може
статися під
час
лікування
препаратом
Джакаві,
оцінку
співвідношk=
7;ння
ризику/кори
=
89;ті
слід провод
=
80;ти
на
індивідуалn=
0;ній
основі.
Годування
груддю
П&=
#1088;епарат
Джакаві не
слід
застосовувk=
2;ти
під час
годування
груддю, тому
якщо лікува
=
85;ня
розпочато,
годування
груддю слід
припинити.
Невідомо, чи
руксолітинo=
0;б
та/або його м=
1077;таболіти
виділяютьсn=
3;
у грудне
молоко люди
=
85;и.
Ризик для
дитини, яку
годують
груддю, не
може бути
виключений.
Наявні
фармакодинk=
2;мічні/токси=
1082;ологічні
дані,
отримані з д=
086;сліджень
на тваринах,
показали, що
руксолітинo=
0;б
і його
метаболіти
виділяютьсn=
3;
в грудне
молоко
тварин.
Фертиль
=
85;ість
Д&=
#1072;ні,
що стосують
=
89;я
впливу
руксолітинo=
0;бу
на фертильн=
10;сть
людей, на
сьогоднішнo=
0;й
день
відсутні. Вп=
083;ив
препарату н
=
72;
фертильнісm=
0;ь
у ході дослі=
076;жень
на тваринах
не
спостерігаk=
4;ся.
З&=
#1076;атність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспl=
6;ртом
або роботі з
іншими меха
=
85;ізмами.
Д&=
#1078;акаві
не чинить аб=
086;
чинить
незначний с
=
77;дативний
ефект. Проте
пацієнтам,
які відчува=
02;ть
запаморочеl=
5;ня
після
застосуванl=
5;я
Джакаві, слі=
076;
утриматися
від
керування а
=
74;тотранспор=
1090;ом
або роботи з
іншими
механізмамl=
0;.
С&=
#1087;осіб
застосуванl=
5;я
та дози.
П&=
#1088;епарат
Джакаві слі
=
76;
застосовувk=
2;ти
перорально,
незалежно
від прийому
їжі. Якщо
прийом дози
препарату
пропущено,
пацієнту не
слід
застосовувk=
2;ти
додатку доз
=
91;
препарату, а =
1085;аступного
разу
необхідно
прийняти
звичайну
призначену
дозу.
Лікування
препаратом
Джакаві пов
=
80;нен
розпочинатl=
0;
лікар, який
має досвід у =
1079;астосуванн=
і
протипухлиl=
5;них
препаратів. =
044;о
початку
терапії
препаратом
Джакаві нео
=
73;хідно
зробити загал=
ьний
аналіз кров=
10;,
включаючи д
=
80;ференційни=
1081;
підрахунок
лейкоцитів
крові. Показ=
085;ики
загального
аналізу
крові, включ=
072;ючи
диференційl=
5;ий
підрахунок
лейкоцитів
крові,
необхідно
контролюваm=
0;и
кожні 2-4 тижні,
а потім за
клінічними
показаннямl=
0;
до
стабілізацo=
0;ї
доз
препарату
Джакаві.
Дозування
Початко
=
74;а
доза
Р&=
#1077;комендован=
;а
початкова
доза
препарату Д
=
78;акаві
при
мієлофіброk=
9;і
становить 15
мг двічі на
добу для
пацієнтів з
кількістю
тромбоцитіk=
4;
в діапазоні
між 100000/мм3 і
200000/мм3 і 20 мг
двічі на доб=
091;
для
пацієнтів з
кількістю
тромбоцитіk=
4;
>200000/мм3. Реком&=
#1077;ндована
початкова
доза Джакав=
10;
для
пацієнтів з =
110;стинною
поліцитеміn=
8;ю
становить 10
мг
перорально
=
76;вічі
на день. Нема=
1108;
достатньо
інформації
про
застосуванl=
5;я
препарату
пацієнтам з
кількістю
тромбоцитіk=
4; у
діапазоні
між 50000/мм3 і 100000/l=
4;м3.
Максимальнk=
2;
рекомендовk=
2;на
початкова д
=
86;за
для таких
пацієнтів
становить 5
мг двічі на
добу;
дозування
препарату с
=
83;ід
підбирати з
обережністn=
2;.
Зміна до=
079;
препарату
Д&=
#1086;зи
препарату
можна
титрувати з
урахуванняl=
4;
безпеки та
ефективносm=
0;і
застосуванl=
5;я
препарату.
Лікування
слід
припинити п
=
88;и
кількості
тромбоцитіk=
4;
менше 50000/мм3
або
абсолютній
кількості
нейтрофіліk=
4;
менше 500/мм3. П=
ри
ІП лікуванн=
03;
також
необхідно
перервати,
якщо рівень
гемоглобінm=
1;
нижче 8 г/дл. Пі=
;сля
встановленl=
5;я
показників
крові вище
цих рівнів
застосуванl=
5;я
препарату м
=
86;же
бути
поновлено в
дозі 5 мг
двічі на доб=
091;
з поступови
=
84;
збільшенняl=
4; дози
на основі
ретельного
моніторингm=
1;
показників
загального
аналізу
крові, включ=
072;ючи
диференційl=
5;ий
підрахунок
лейкоцитів
крові. При
наявності
тромбоцитоl=
7;енії
з метою
уникнення
тимчасовогl=
6;
припинення
=
83;ікування
слід
розглянути
можливість
зниження
дози препар
=
72;ту,
якщо
кількість
тромбоцитіk=
4;
знижується
нижче 100000/мм3.
=
55;ри
ІП зменшенн=
03;
дози також
необхідно
розглянути,
якщо рівень
гемоглобінm=
1;
нижче 12 г/дл, тk=
2;
є рекомендо
=
74;аним,
якщо рівень
гемоглобінm=
1;
нижче 10 г/дл. Яl=
2;що
ефективнісm=
0;ь
застосуванl=
5;я
препарату
вважається
недостатньl=
6;ю,
але
кількісні
показники
крові при
цьому
знаходятьсn=
3;
на відповід
=
85;ому
рівні, дози
препарату
можна збіль
=
96;ити
з 5 мг двічі на
добу до
максимальнl=
6;ї
дози 25 мг двіч=
і
на добу.
П&=
#1086;чаткову
дозу
препарату н
=
77;
слід підвищ
=
91;вати
протягом
перших
чотирьох
тижнів
лікування, а
потім її
підвищують
=
85;е
частіше ніж
через
2-тижневі
проміжки ча
=
89;у.
Максимальнk=
2;
доза
препарату
Джакаві ста
=
85;овить
25 мг двічі на
добу.
Корекці=
03;
дози
препарату
при
супутньому
=
79;астосуванн=
1110;
потужних
інгібіторіk=
4;
CYP3A4 або флукон
=
72;золу
К&=
#1086;ли
Джакаві
застосовуюm=
0;ь
з потужними
інгібітораl=
4;и
CYP3A4 або
двокомпонеl=
5;тними
інгібітораl=
4;и
ферментів CYP2C9 =
10;
CYP3A4 (наприклад =
110;з
флуконазолl=
6;м),
стандартну
дозу Джакав=
10;
слід
зменшити
приблизно н
=
72;
50% і приймати
двічі на
добу. Під час
супутнього
застосуванl=
5;я
препарату з
потужними
інгібітораl=
4;и
CYP3A4 або двоком
=
87;онентними
інгібітораl=
4;и
ферментів CYP2C9 =
10;
CYP3A4
рекомендуєm=
0;ься
проводити
більш части
=
81;
(наприклад
два рази на
тиждень) кон=
090;роль
гематологіm=
5;них
параметрів =
10;
клінічних с
=
80;мптомів
пов’язаних
із
застосуванl=
5;ям
Джакаві
небажаних
реакцій.
Особливі
групи
пацієнтів
Порушен
=
85;я
функції
нирок
П&=
#1072;цієнтам
з легким або
помірним
порушенням
функції
нирок певна
корекція
дози препар
=
72;ту
не потрібна. =
1044;ля
пацієнтів з
тяжким
порушенням
функції нир
=
86;к
(кліренс
креатиніну
менше 30 мл/хв)
рекомендовk=
2;ну
початкову
дозу з
урахуванняl=
4;
кількості
тромбоцитіk=
4; при
МФ необхідн
=
86;
зменшити
приблизно н
=
72;
50% і застосову=
вати
двічі на
день. Рекоме=
085;дована
початкова
доза для
пацієнтів з
ІП та тяжким
порушенням
функції нир
=
86;к
становить 5
мг двічі на
добу. З точки
зору безпек
=
80;
та
ефективносm=
0;і
під час
лікування
препаратом
Джакаві
пацієнти
повинні пер
=
77;бувати
під
ретельним
контролем. Щ=
086;до
дозування
для
пацієнтів з
термінальнl=
6;ю
стадією
ниркової
недостатноl=
9;ті,
які перебув
=
72;ють
на
гемодіалізo=
0;, є
тільки
обмежені да
=
85;і.
Початкова
доза
препарату
для
пацієнтів з =
052;Ф
та термінал=
00;ною
стадією
ниркової
недостатноl=
9;ті,
які перебув
=
72;ють
на
гемодіалізo=
0;
– це разова
доза 15 – 20 мг аб=
086;
дві дози по 10
мг
приймаютьсn=
3;
12 годин
окремо, та за=
1089;тосовуєтьс=
я
після
процедури д=
10;алізу
і тільки в
день
проведення
гемодіалізm=
1;.
Для пацієнт=
10;в
з МФ та кільк=
1110;стю
тромбоцитіk=
4;
в діапазоні
між 100000/мм3 і
200000/мм3 призна=
;чається
разова доза 15
мг. Для
пацієнтів з =
052;Ф
та кількіст=
02;
тромбоцитіk=
4;
>200000/мм3 – разо&=
#1074;а
доза 20 мг або
дві дози по 10
мг приймают=
00;ся
12 годин
окремо.
Наступні
дози
препарату
слід
застосовувk=
2;ти
тільки в дні
проведення
гемодіалізm=
1;,
після завер
=
96;ення
кожної
процедури
гемодіалізm=
1;. Рекомендов&=
#1072;на
початкова
доза для
пацієнтів з
ІП та
термінальнl=
6;ю
стадією
ниркової не
=
76;остатності,
що
перебуваютn=
0;
на
гемодіалізo=
0;,
становить 10
мг
одноразово
або 5 мг двічі
на добу з
інтервалом 12
годин та пов=
080;нна
бути
призначена
після
діалізу та л=
080;ше
в день
процедури
гемодіалізm=
1;. Ці
рекомендацo=
0;ї
щодо
дозування
базуються н
=
72;
моделюваннo=
0;
та будь-які
модифікаціo=
1;
дози для
пацієнтів з
термінальнl=
6;ю
стадією
ниркової
недостатноl=
9;ті
слід
проводити з
ретельним
моніторингl=
6;м
безпеки та
ефективносm=
0;і
застосуванl=
5;я
препарату.
Дані, що стос=
1091;ються
застосуванl=
5;я
препарату
пацієнтам,
які перебув
=
72;ють
на
перитонеалn=
0;ному
діалізі або
тривалій
вено-венозн=
10;й
гемофільтрk=
2;ції,
відсутні.
Порушен
=
85;я
функції
печінки
Д&=
#1083;я
пацієнтів з
будь-яким
порушенням
функції печ=
10;нки
рекомендовk=
2;ну
початкову
дозу з ураху=
074;анням
кількості
тромбоцитіk=
4;
необхідно
зменшити
приблизно н
=
72;
50% і
застосовувk=
2;ти
двічі на
день. Наступ=
085;і
дози
препарату с
=
83;ід
коригувати
на основі
ретельного
моніторингm=
1;
безпеки та
ефективносm=
0;і.
Пацієнтам, у
яких
діагностовk=
2;но
порушення
функції печ=
10;нки,
під час
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві
необхідно
проводити
повний
аналіз кров=
10;,
включаючи
диференційl=
5;ий
підрахунок
лейкоцитів
крові,
принаймні к
=
86;жні
один-два
тижні
протягом
перших 6
тижнів післ=
03;
початку
лікування
препаратом
Джакаві, а
потім за
клінічними
показаннямl=
0;, поки
функція
печінки та
показники
крові стабі
=
83;ізуються.
Дозу
препарату
Джакаві
можна титру
=
74;ати
з метою
зменшення
ризику появ
=
80;
цитопенії.
Пацієнт
=
80;
літнього
віку (≥65 років=
)
П&=
#1072;цієнтам
літнього
віку
додаткове
коригуваннn=
3;
дози
препарату н
=
77; потрібне.
Припине
=
85;ня
лікування
Л&=
#1110;кування
препаратом
може бути
подовжено д
=
86;
тих пір, поки
співвідношk=
7;ння
«користь-ри
=
79;ик»
залишаєтьсn=
3;
позитивним.
Проте лікув
=
72;ння
необхідно
припинити
через 6 місяц=
1110;в,
якщо після
початку
терапії не
спостерігаn=
8;ться
зменшення
розмірів
селезінки а
=
73;о
полегшення
симптомів.
Пацієнтам,
які продемо
=
85;стрували
деякий
ступінь
клінічного
поліпшення,
лікування
руксолітинo=
0;бом
рекомендуєm=
0;ься
припинити,
якщо у них
спостерігаn=
8;ться
подальше
збільшення
розміру
селезінки н
=
72;
40% порівняно з
розміром на
вихідному
рівні (що
приблизно
еквівалентl=
5;о
збільшенню
об’єму
селезінки н
=
72;
25%), а також
відсутнє
подальше ві
=
76;чутне
полегшення
симптомів,
пов’язаних =
10;з
захворюванl=
5;ям.
Діти.
Н=
;е
застосовувk=
2;ти
дітям та
підліткам
віком до 18
років,
оскільки
застосуванl=
5;я
препарату
Джакаві
дітям не
вивчалося.
Передоз
=
91;вання.
А&=
#1085;тидот
при
передозуваl=
5;ні
препаратом
Джакаві не
відомий. Зас=
090;осування
одноразовиm=
3;
доз
препарату д
=
86;
200 мг
супроводжуk=
4;алося
прийнятною
гострою
переносиміl=
9;тю
препарату.
Застосуванl=
5;я
вищих доз
препарату,
ніж
рекомендовk=
2;ні
повторні
дози,
супроводжуk=
4;алося
підвищенимl=
0;
рівнями
мієлосупреl=
9;ії,
включаючи
лейкопенію,
анемію і
тромбоцитоl=
7;енію.
В таких
випадках
слід застос
=
86;вувати
відповідну
підтримуваl=
3;ьну
терапію. Не
очікується,
що
проведення
гемодіалізm=
1;
призведе до
прискореноk=
5;о
виведення
руксолітинo=
0;бу
з організму.
П&=
#1086;бічні
реакції.
Резюме
профілю
безпеки
О&=
#1094;інка
безпеки
проводиласn=
0;
на основі
даних від 855
пацієнтів (з
МФ або ІП), що
отримували
Джакаві у 2 та 3
фазах
досліджень.
Мієлофі
=
73;роз
Н&=
#1072;
етапі
рандомізацo=
0;ї
у двох
базових дос
=
83;ідженнях
COMFORT-I та=
COMFORT-II
середня
тривалість
призначеннn=
3;
Джакаві ста
=
85;овила
10,8 місяця (діаl=
7;азон
0,3 до 23,5 місяця).
Більшість
пацієнтів (68,4%)
отримували
препарат
щонайменше 9
місяців. З 301
пацієнта 111 (36,9%)
мали вихідн
=
91;
кількість
тромбоцитіk=
4;
між 100000/мм3 та
200000/мм3, а 190
пацієнтів (63,1%)
мали вихідн
=
91;
кількість
тромбоцитіk=
4;
більше 200000/мм3.
У
цих
клінічних
дослідженнn=
3;х
припинення
=
83;ікування
через
побічні
реакції
незалежно
від
причинного
зв’язку
спостерігаl=
3;ося
в 11,3% пацієнтіk=
4;. Найбільш
частими
небажаними
реакціями, п=
088;о
які
повідомлялl=
6;ся,
були
тромбоцитоl=
7;енія
та анемія.
Гематологіm=
5;ні
небажані
реакції
(будь-який
ступінь Заг
=
72;льних
критеріїв
термінологo=
0;ї
для позначе
=
85;ня
небажаних
явищ [CTCAE])
включали
випадки ане
=
84;ії
(82,4%),
тромбоцитоl=
7;енії
(69,8%) і нейтропе=
085;ії
(16,6%). Анемія,
тромбоцитоl=
7;енія
і
нейтропеніn=
3;
є дозозалеж
=
85;ими
ефектами. Тр=
080;
найбільш
часті
негематолоk=
5;ічні
небажані
реакції: син=
094;і
(21,3%),
запаморочеl=
5;ня
(15,3%) і головний
біль (14,0%). Три
найбільш
часті
негематолоk=
5;ічні
відхилення
лабораторнl=
0;х
показників
від норми
були
представлеl=
5;і
підвищенимl=
0;
рівнями
аланінамінl=
6;трансфераз=
080;
(27,2%),
підвищенимl=
0;
рівнями
аспартатамo=
0;нотрансфер=
072;зи
(19,9%) і гіперхол=
077;стеринеміє&=
#1102;
(16,9%).
Д&=
#1072;ні
довгострокl=
6;вого
вивчення бе
=
79;пеки
були
отримані у
двох базови
=
93;
дослідженнn=
3;х
3 фази за
участю 457
пацієнтів з
мієлофіброk=
9;ом,
які приймал
=
80; руксолітин&=
#1110;б.
З&=
#1072;гальна
частота
побічних
явищ в цих
дослідженнn=
3;х
збільшувалk=
2;сь
пропорційнl=
6;
збільшенню
часу
спостережеl=
5;ня.
За даними
досліджень
припинення
терапії спо
=
89;терігалося
через побіч
=
85;і
ефекти у 27,4%
пацієнтів,
які отримув
=
72;ли
руксолітинo=
0;б.
Істинна
поліцитеміn=
3;
Б&=
#1077;зпеку
Джакаві
оцінювали у
дослідженнn=
3;х
за участю 110
пацієнтів з =
030;П
у 3 фазі
відкритого,
рандомізовk=
2;ного,
контрольовk=
2;ного
дослідженнn=
3; RESPONSE.
Побічні
реакції при
застосуванl=
5;і
препарату,
наведені
нижче,
відображаюm=
0;ь
початковий
період
дослідженнn=
3;
(до 32 тижня) з
однаковою
експозицієn=
2;
для
руксолітинo=
0;бу
та оптималь
=
85;ого
доступного
лікування
відповідно
до середньо=
11;
тривалості
застосуванl=
5;я
Джакаві 7,8
місяця.
Середній ві
=
82;
пацієнтів, щ=
086;
отримували
Джакаві,
становив 60
років.
П&=
#1088;ипинення
лікування
через
побічні реа
=
82;ції
незалежно
від
причинного
зв’язку
спостерігаl=
3;ося
у 3,6% пацієнтів=
;,
що
отримували
Джакаві, та 1,8%
пацієнтів, щ=
086;
отримували
найкраще до
=
89;тупне
лікування.
Г&=
#1077;матологічн=
;і
побічні
реакції
(будь-якого
ступеня CTCAE)
включали
анемію (43,6%) та
тромбоцитоl=
7;енію
(24,5%). Анемія або
тромбоцитоl=
7;енія
3 та 4 ступенів=
CTCAE
спостерігаl=
3;ися
у 1,8% та 5,5%
пацієнтів
відповідно.
Т&=
#1088;ьома
найбільш
частими
негематолоk=
5;ічними
побічними
реакціями
були
запаморочеl=
5;ня
(15,5%), запор (8,2%) та
оперізувалn=
0;ний
герпес (6,4%).
Т&=
#1088;ьома
найбільш
частими
негематолоk=
5;ічними
відхиленняl=
4;и
лабораторнl=
0;х
показників
(будь-якого с=
1090;упеня
CTCAE)
були
гіперхолесm=
0;еринемія
(30,0%), підвищенн=
103;
рівнів
аланінамінl=
6;трансфераз=
080;
(22,7%) та
аспартатамo=
0;нотрансфер=
072;зи
(20,9%). Всі ці
випадки
належали до 1
та 2 ступенів <=
/span>CTCAE, за
винятком
одного
випадку
підвищення
рівня
аланінамінl=
6;трансфераз=
080;
3 ступеня CTCAE.
Безпека
довготриваl=
3;ого
застосуванl=
5;я. Середня
тривалість
застосуванl=
5;я
Джакаві
становила 18,6
місяця
(діапазон 0,3 до
35,9 місяця). При
збільшенні
тривалості
застосуванl=
5;я
частота
побічних
реакцій
зростала; од=
085;ак
нових
побічних
реакцій не
виникало. Пі=
089;ля
коректуванl=
5;я
експозиції
побічні реа
=
82;ції,
як правило,
були порівн=
03;нними
з тими, що
спостерігаl=
3;ися
в початкови
=
81;
період
дослідженнn=
3;.
Резюме
побічних
реакцій під
час клінічн
=
80;х
досліджень
=
74;
таблиці
У
програмі
проведення
клінічних
досліджень
тяжкість
небажаних
реакцій на
застосуванl=
5;я
препарату
була оцінен
=
72;
на основі CTCAE, щ=
086;
визначають
ступінь 1 –
легкий
ступінь,
ступінь 2 –
помірний
ступінь,
ступінь 3 –
тяжкий
ступінь і ст=
091;пінь
4 –
небезпечниl=
1;
для життя.
Н&=
#1077;бажані
реакції на
застосуванl=
5;я
препарату, щ=
086;
спостерігаl=
3;ися
в ході
проведення
=
82;лінічних
досліджень
(Таблиця 1)
перераховаl=
5;о
за
класами
систем
органів MedDRA. У
кожному
класі
системи орг
=
72;нів
найбільш
часті
небажані
реакції
наводяться
=
74;
першу чергу. =
1063;астоту
для кожної
небажаної
реакції виз
=
85;ачали
так: дуже
часто (≥1/10);
часто (від ≥1/100
до <1/10); нечасто
(від ≥1/1000 до <1/100;
рідко (≥1/10000 до <1/10=
00);
дуже рідко (<1/100=
00).
Частота
побічних
реакцій на
препарат у 3
фазі
досліджень (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE)
Небажан=
1110;
реакції |
Частота у п
=
72;цієнтів
з МФ |
Частота у п
=
72;цієнтів
з ІП |
Інфекції тk=
2;
інвазії |
|
|
Інфекці=
1111;
сечовивідн=
080;х
шляхівa,d |
Дуже часто |
Часто |
Оперізу=
1074;альний
герпесa,d |
Часто |
Часто |
Туберку=
1083;ьозе |
Нечасто |
- |
Розлади з
боку крові
та
лімфатично=
111;
системиb=
span>,d |
|
|
Анемія |
- |
- |
Ступінь 4=
CTCAEc (<6,5 г/дл) |
Дуже часто |
Нечасто |
Ступінь 3=
CTCAEc (<8,0 – 6,5 г/=
span>дл) |
Дуже часто |
Нечасто |
Будь-яки&=
#1081;
ступінь CTCAEc |
Дуже часто |
Дуже часто |
Тромбоц=
1080;топеніяb |
|
|
Ступінь 4=
CTCAEc (<25000/мм3) |
Часто |
Нечасто |
Ступінь 3=
CTCAEc (50000 – 25000/мм3)=
|
Часто |
Часто |
Будь-яки&=
#1081;
ступінь CTCAEc |
Дуже часто |
Дуже часто |
Нейтроп=
1077;ніяb |
|
|
Ступінь 4=
CTCAEc (<500/мм3) |
Часто |
- |
Ступінь 3=
CTCAEc (<1000 – 500/мм3)=
|
Часто |
- |
Будь-яки&=
#1081;
ступінь CTCAEc |
Дуже часто |
- |
Кровоте=
1095;і
(будь-які
кровотечі,
включаючи
внутрішньо=
095;ерепні
крововилив=
080;,
кровотечі ш=
1083;унково-кишк=
;ового
тракту,
синці та
інші кровот=
1077;чі) |
Дуже часто |
Дуже часто |
Внутріш=
1085;ьочерепні
крововилив=
080; |
Часто |
- |
Кровоте=
1095;і
шлунково-ки=
1096;кового
тракту |
Часто |
- |
Синці |
Дуже часто |
Дуже часто |
Інші
кровотечі
(включаючи
носові
кровотечі,
кровотечі
після
проведення
процедур та
гематурію) |
Часто |
Дуже часто |
Розлади з
боку обміну
речовин і
харчування |
|
|
Збільше=
1085;ня
маси тілаа |
Дуже часто |
Часто |
Гіперхо=
1083;естеринемі=
яb Ступінь <=
/span>CTCAEc 1 і 2 |
Дуже часто |
Дуже часто |
Гіпергл=
1110;церинемія=
b Ступінь <=
/span>CTCAEc 1 |
- |
Дуже часто |
Розлади з
боку
нервової
системи |
|
|
Запамор=
1086;ченняa |
Дуже часто |
Дуже часто |
Головни=
1081;
більa=
span> |
Дуже часто |
- |
Розлади з
боку
шлунково-ки=
1096;кового
тракту |
|
|
Метеори=
1079;м |
Часто |
- |
Запор |
- |
Часто |
Розлади з
боку
печінки та
жовчовивід=
085;их
шляхів |
|
|
Підвище=
1085;ий
рівень
аланінамін=
086;трансфераз&=
#1080;b |
|
|
Ступінь <=
/span>CTCAEc 3 (> 5 × ̵=
1;
20 × В=
;МН) |
Часто |
Нечасто |
Будь-яки&=
#1081;
ступінь CTCAEc |
Дуже часто |
Дуже часто |
Підвище=
1085;ий
рівень
аспартатам=
110;нотрансфер&=
#1072;зиb |
|
|
Будь-яки&=
#1081;
ступінь CTCAEc |
Дуже часто |
Дуже часто |
Розлади з
боку
судинної
системи |
|
|
Артеріа=
1083;ьна
гіпертензі=
103;a |
- |
Дуже часто |
а Ча&=
#1089;тота
на основі
даних про
небажані
явища.
- &n=
bsp;
Уч&=
#1072;сник
дослідженнn=
3;
з декільком
=
72;
випадками
небажаних
реакцій на
застосуванl=
5;я
препарату
(НРП)
враховуєтьl=
9;я
тільки один
раз в цій
категорії
НРП.
- &n=
bsp;
НР&=
#1055;,
про які
повідомлялl=
6;ся,
з’являютьсn=
3;
під час
лікування
або впродов
=
78;
28 днів після
закінчення
лікування.
b Частота
на основі
лабораторнl=
0;х
значень.
- &n=
bsp;
Уч&=
#1072;сник
дослідженнn=
3;
з декільком
=
72;
випадками
НРП
враховуєтьl=
9;я
тільки один =
088;аз
в цій
категорії
НРП.
- &n=
bsp;
НР&=
#1055;,
про які
повідомлялl=
6;ся,
з’являютьсn=
3;
під час
лікування
або впродов
=
78;
28 днів після з=
акінчення
лікування.
с Зага=
;льні
критерії
термінологo=
0;ї
для позначе
=
85;ня
небажаних
явищ (CTCAE),
версія 3.0;
ступінь 1 – ле&=
#1075;кий
ступінь,
ступінь 2 – по&=
#1084;ірний
ступінь,
ступінь 3 –
тяжкий
ступінь і
ступінь 4 –
небезпечниl=
1;
для життя.
d Ці
НРП описано =
074;
тексті
інструкції.
е Частота
на основі
всіх
пацієнтів, щ=
086;
брали участ=
00;
в клінічних
дослідженнn=
3;х
руксолітинo=
0;бу
(N =3D 4755)
П&=
#1110;сля
відміни
препарату у
пацієнтів з
МФ може
спостерігаm=
0;ися
повернення
симптомів М
=
60;,
таких як
втомлюваніl=
9;ть,
біль у
кістках,
лихоманка,
свербіж, ніч=
085;е
потіння,
симптоматиm=
5;на
спленомегаl=
3;ія
і втрата мас=
080;
тіла. В
клінічних
дослідженнn=
3;х
при МФ загал=
100;на
оцінка
симптомів М
=
60;,
виражена в
балах, щодо
симптомів
мієлофіброk=
9;у
поступово п
=
86;вертається
до значення
вихідного
рівня протя
=
75;ом
7 днів після
припинення
застосуванl=
5;я
препарату.
Термін
придатностo=
0;.
2
роки (для таблеток у б=
083;істерах); 2 роки
(для
таблеток у
флаконах).
Умови
зберігання.
Збері&=
#1075;ати
при
температурo=
0;
не вище 30°C.
Зберігати у
недоступноl=
4;у
для дітей
місці.
Упаковк
=
72;.
По 14
таблеток у
блістері, по 4
блістери у
коробці з ка=
088;тону
пакувальноk=
5;о.
По 60 таблеток
у флаконі. По 1
флакону у
коробці з
картону
пакувальноk=
5;о.
Категор=
10;я
відпуску. За рецеп=
090;ом.
Виробни
=
82;.
Н&=
#1086;вартіс
Фарма Штейн
АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Місцезн
=
72;ходження
виробника т
=
72;
адреса місц=
03;
провадженнn=
3; його
діяльності.
Ш&=
#1072;ффхаусершт=
;рассе,
4332 Штейн,
Швейцарія /
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.