ІНСТРУКЦІЯ =

для медичного застосування лікарського засобу

<= /span>

ЦИРАМЗА

(CYRAMZA®)

<= /span>

= Склад:=

діюча речовина: рамуцирумаб;

1 мл концентрату для розчину для інф= узій містить 10 мг рамуцирумабу;

допоміжні речовини: гістидин, гістидину моногідрохлорид, натрію хлорид, гліцин, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.=

<= /span>

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.=

Основні фізико= -хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесцентного, від безбарвн= ого до злегка жовтого кольору розчин, що не містить видимих часток.

<= /span>

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори VEGF/VEGFR (фактори рос= ту ендотелію судин). Код АТХ L01F G02.

<= /span>

Фармакологіч= ні властивості. = =

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рецептор фактора росту ендотелію судин 2-го типу (VEG= F) є ключовим медіатором VEGF-індукованого ангіогенезу. Рамуцирумаб є людським таргетним антирецепторним антитілом, яке специфічно зв’= язується з рецептором VEGF 2-го типу і блокує зв’язування VEGF–A, VEGF–C і VEGF–D. В результаті рамуцирумаб інгібує ліганд-стимульовану активацію рецептора VEGF 2-го типу та компоненти його сигна= льного каскаду, в тому числі р44/р42 мітоген-активовані протеїнкінази, що призводи= ть до нейтралізації ліганд-індукованої проліферації і міграції людських ендотеліальних клітин.

Клінічна ефективність і безпека

Рак шлунка

RAINBOW=

RAINBOW – глобальне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з паклітакселом в порівнянні = з застосуванням плацебо у комбінації з паклітакселом – проводилось за участю 665 пацієнтів з місцево поширеним і неоперабельним або метастатичним раком шлунка (в тому ч= ислі аденокарциномою гастроезофагеального переходу (ГЕП)) після хіміотерапії на основі препаратів платини і фторпіримідину, із застосуванням антрациклінів<= /span> або без них. Загальна виживаність статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з паклітакселом, порівняно = з тими, хто отримував плацебо з паклітаксе= лом (співвідношення ризиків (СР) 0,807; 95 % довірчий інтервал (ДІ): від 0,678 до 0,962; р =3D 0,0169). Виживаність без прогресування статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з паклітакселом, порівняно з тими, хто отримував плацебо з паклітакселом = (СР 0,635; 95 % ДІ: від 0,536 до 0,752; р < 0,0001).

REGARD=

REGARD – багатонаціональне, рандомізоване, подвійно с= ліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з оптимальною підтримуючою терапією (ОПТ) в порівнянні із застосуванням плацебо у комбінації з ОПТ – проводилось за участю 355 пацієнтів з місцево поширеним і неоперабельним або метастатичним раком шлунка (в тому числі аденокарциномою ГЕП) після хіміотерапії на основі препаратів платини і фторпіримідину. Загальна виживаність статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (СР 0,776; 95 % ДІ:= від 0,603 до 0,998; р =3D 0,0473), що відповідає зниженню ризику смерті на 22 %= і збільшенню медіани виживаності до 5,2 місяця для групи застосування Цирамзи порівняно з 3,8 місяця для групи прийому плацебо. Виживаність без прогресув= ання статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу, порівн= яно з тими, хто отримував плацебо (СР 0,483; 95 % ДІ: від 0,376 до 0,620; р <= ; 0,0001), що відповідає зниженню ризику прогресування або смерті на 52 % і збільшенню медіани виживаності без прогресування захворювання до 2,1 місяця для групи = застосування Цирамзи порівняно з 1,3 місяця для групи прийому плацебо.

= Колоректальний рак

RAISE=

RAISE — глобальне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з FOLFIRI у порівнянні із застосуванням плацебо у комбінації з FOLFIRI – проводилось за участю пацієн= тів з метастатичним колоректальним раком з прогресуванням захворювання під час = або після першої лінії терапії бевацизумабом, оксаліплатином і фторпіримідинами= .

Загальна виживаність статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з FOLFIRI, порівняно з тими, хто отримував плацебо з FOLFIRI (СР 0,844; 95 % ДІ: від 0,730 до 0,976; р =3D 0,0219). Виживаність без прогресування статистично значимо покращилась у пацієнтів, = які отримували Цирамзу з FOLFIRI, порівняно з тими, хто отримував плацебо з FOL= FIRI (СР 0,793; 95 % ДІ: від 0,697 до 0,903; р =3D 0,0005).

= Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ)

RELAY

RELAY – глобальне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження фази 3 застосування Цирамзи у комбінації з ерлотинібом у порівн= янні із застосуванням плацебо у комбінації з ерлотинібом, в якому було рандомізо= вано (1:1) 449 раніше не лікованих пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним р= аком легенів (НДКРЛ) з активуючими мутаціями рецептора епідермального фактора ро= сту (EGFR) з делецією екзону 19 або мутацією в екзоні 21 (L858R) при включенні = до дослідження.

У пацієнтів, які отримували Цирамзу з ерлотинібом, спостерігалося статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання (ВБП) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс ерлотиніб. Результати ефективності= RELAY наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Підсумкові дані з ефективності у дослідженні RELAY – Популяція всіх пацієнтів, рандомізованих для отримання препарату

<= b>Показник	Цирамза плюс ерлотиніб, N = =3D 224	Плацебо плюс ерлотиніб, N =3D 225
Виживаність без прогресування захворювання
Число яв= ищ (%)	122 (54,5)	158 (70,2)
Медіана, місяці (95 % ДІ)	19,4 (15,38; 21,55)	12,4 (10,97; 13,50)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,591 (0,461; 0,760)
Стратифіковане лог-рангове p-значення	< 0,0001
Частота об’єкти= вної відповіді (повна відповідь + часткова відповідь)
Частота, відсотків (95 % ДІ= )	76 (70,8; 81,9)	75 (69,0; 80,3)
ПВ, n (%)	3 (1,3)	2 (0,9)
ЧВ, n (%)	168 (75,0)	166 (73,8)
Тривалість відповіді =	N =3D 171	N =3D 168
Число явищ (%)	101 (59,1)	128 (76,2)
Медіана, місяці (95 % ДІ)	18,0 (13,86; 19,78)	11,1 (9,69; 12,29)
Відношення ризиків (95 % ДІ= )	0,619 (0,477; 0,805)
Стратифіковане лог-рангове p-значення	0,0003

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал, НД – не досягнуто= , ПВ – повна відповідь, ЧВ – часткова відповідь. Кінцеві точки були захищені від помилки першого роду.

REVEL=

REVEL – рандомізоване, подвійно сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з доцетакселом в порівнянні із застосуван= ням плацебо у комбінації з доцетакселом за участю 1253 пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним плоскоклітинним чи неплоскоклітинним НДКРЛ з прогресуванням захворювання під час або після терапії із застосуванням препаратів платини.

ЗВ статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з доцетакселом, у порівнянні з тими, хто отримував плаце= бо з доцетакселом (СР 0,857; 95 % ДІ: від 0,751 до 0,979; р =3D 0,024). У групі терапії Цирамзою у комбінації з доцетакселом спостерігалось збільшення медіани виживаності на 1,4 місяця: 10,5 місяця у групі застосування Цирамзи у комбінації= з доцетакселом і 9,1 місяця в групі застосування плацебо з доцетакселом. Вижи= ваність без прогресування (ВБП) статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу у комбінації з доцетакселом, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо з доцетакселом (СР 0,762; 9= 5 % ДІ: від 0,677 до 0,859; р < 0,001). Спостерігалось збільшення медіани ВБ= П на 1,5 місяця у групі застосування Цирамзи у комбінації з доцетакселом: 4,5 мі= сяця в групі застосування Цирамзи у комбінації з доцетакселом і 3 місяці в групі= застосування плацебо з доцетакселом.

Пацієнти з показниками загального стану за шкалою Схі= дної об’єднаної онкологічної групи (ECOG PS) ≥ 2

Пацієнти з показником ECOG ≥ 2 були виключені з основних досліджень за всіма показаннями, тому безпека та ефективність заст= осування Цирамзи цій популяції пацієнтів невідомі.

Імуногенність

У ході двох досліджень 3 фази, RAINBOW і REGARD, у пацієнтів перевірялась в кількох часових точках наявність антитіл до лікарс= ьких засобів (АЛЗ). Зразки лікарських засобів досліджувались за участю 956 паціє= нтів: 527 пацієнтів групи лікування рамуцирумабом і 429 пацієнтів групи контролю. У одинадцятьох пацієнтів (2,2= %) групи лікування рамуцирумабом і двох пацієнтів (0,5 %) контрольної групи були ная= вні АЛЗ. У жодного з пацієнтів із АЛЗ не розвинулась інфузійна реакція (ІР). У жодно= го пацієнта не визначались нейтралізуючі антитіла до рамуцирумабу. Немає доста= тніх даних для оцінки впливу АЛЗ на ефективність або безпеку застосування рамуци= румабу.

Діти

Безпека та фармакокінетика рамуцирумабу як монотерапії оцінювалися у I4T‑MC‑JVDA — багатоцентровому, відкрит= ому дослідженні фази 1 за участю дітей та молодих дорослих віком від 1 до 21 ро= ку з метою визначення рекомендованої дози для фази 2 (RP2D). Дослідження складал= ося з 2 частин. У частині A рамуцирумаб вводили у дозі 8 мг/кг або 12 мг/кг внутрішньовенно протягом 60 хвилин кожні 2 тижні 23 пацієнтам= з рецидивуючими або рефрактерними пухлинами за межами ЦНС. Максимальна перено= сима доза не була досягнута. RP2D визначалася на рівні 12 мг/кг при введенні кожні 2 тижні. У частині B рамуцирумаб вводили у RP2D 6 пацієнтам з рецидивуючими або рефрактерними пухлинами = в ЦНС для оцінки переносимості у цій популяції. Ні в частині А, ні в частині B відповідь пухлини не спостерігалася.

Ефективність та безпеку рамуцирумабу у комбінації з гемцитабіном та доцетакселом порівняно з гемцитабіном та монотерапією доцетакселом оцінювали у J1S-MC-JV02 (JV02), рандомізованому, багатоцентров= ому, глобальному дослідженні фази 2 за участю 23 дітей та молодих дорослих віком= від 36 місяців до 29 років з загостренням, рецидивом або прогресуванням синовіа= льної саркоми (СС). Рандомізація (2:1) була стратифікована за стадією при рецидиві (метастатичне захворювання порівняно з місцево поширеним). Дослідження було припинено без формальної оцінки первинної кінцевої точки виживаності без прогресування (ВБП), оскільки при проміжному аналізі доцільності JV02 не відповідав попередньо встановленим 60 % впевненості в перевазі лікування (С= Р (ВБП) менше 1 для СС). В експериментальній групі була одна часткова відповідь і не було повної відповіді. Жодних реакцій, повних чи часткових, у контрольній г= рупі не спостерігалося.

Фармакокінетика. =

Після застосування дози 8 мг/кг кожні 2 тижні як моно= терапії середнє геометричне значення C_{min рамуцирумабу в сироватці пацієнтів з поширеним раком
шлунка становило 49,5 мкг/мл (діапазон 6,3–228 мкг/мл) і 74,4 мкг/мл (діапа=
зон
13,8–234 мкг/мл) перед введенням четвертої та сьомої дози відповідно. =}

При застосуванні дози 8 мг/кг кожні 2 тижні в комбіна= ції з FOLFIRI середнє геометричне значення C_min рамуцирумабу в сироватці пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (мКРР) становило 46,3 мкг/мл (діапазон 7,7–119 мкг/мл)= і 65,1 мкг/мл (діапазон 14,5–205 мкг/мл) перед введенням третьої й п’ятої дози відповідно.

При застосуванні дози 10 мг/кг кожні 3 тижні середнє геометричне значення C_min рамуцирумабу в сироватці пацієнтів з НДКРЛ становило 28,3 мкг/мл (діапазон 2,5–108 мкг/мл) і 38,4 мкг/мл (діапазон 3,1–128 мкг/м= л) перед введенням третьої й п= ’ятої дози відповідно, коли рамуцирумаб застосовували у комбінації з доцетакселом.

Після режиму дозування 10 мг/кг рамуцирумабу один раз= на 2 тижні у сироватці крові пацієнтів з НДКРЛ середні геометричні значення C<= sub>min рамуцирумабу становили 68,5 мкг/мл (діапазон 20,3–142 мкг/мл) та 85,7 мкг/мл (діапазон 36,0–197 мкг/мл) до прийому відповідно четвертої та сьомої дози рамуцирумабу, який застосовували у комбінації з ерлотинібом.

Абсорбція=

Цирамзу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Не п= роводили жодних досліджень щодо застосування лікарського засобу з використанням інших шляхів введення.

Розподіл=

На основі популяційного фармакокінетичного підходу (П= ФП) середнє значення (% коефіцієнта варіації [КВ %]) об’єму розподілу в стаціонарному стані для рамуцирумабу становило 5,4 л (15 %).

Біотрансформація

Метаболізм рамуцирумабу не вивчений. Антитіла виводят= ься переважно шляхом катаболізму.

Елімінація=

На основі ПФП середній (КВ %) кліренс рамуцирумабу становив 0,015 л/год (30 %), а середній період напіввиведення — 14 днів (20= %).

Залежність від часу прийому і дози

Не спостерігалось жодного помітного відхилення пропор= ційності дози в фармакокінетиці рамуцирумабу при зміні дози від 6 мг/кг до 20 мг/кг. Коефіцієнт накопичення 1,5 для рамуцирумабу спостерігався при застосуванні = дози кожні 2 тижні. На основі симуляційних досліджень з використанням моделі ПФП стану рівноваги було досягнуто при введенні шостої дози.<= /p>

Пацієнти літнього віку

На основі застосування ПФП не було виявлено жодної різниці в експозиції рамуцирумабу у пацієнтів віком від 65 років та пацієнт= ів віком до 65 років.

Ниркова недостатність

Жодних офіційних досліджень впливу ниркової недостатн= ості на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилось. На основі ПФП експозиція рамуцирумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну [КК] від ≥ 60 до < 90 мл/хв), середнього ступеня (КК від ≥ 30 до < 60 мл/хв) або тяжкого ступеня (КК від 15 до 29 мл/хв) бу= ла подібною до такої у пацієнтів без порушення функції нирок (КК ≥ 90 мл= /хв).

Печінкова недостатність

Жодних офіційних досліджень впливу печінкової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилось. На основі ПФП експозиція рамуцирумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступ= еня (загальний білірубін > 1,0–1,5 верхньої межі норми (ВМН) і будь–які рівні АСТ або загального білірубіну ≤ 1,0 ВМН та АСТ > ВМН) або печінков= ою недостатністю середнього ступеня (загальний білірубін > 1,5–3,0 ВМН і бу= дь-які рівні АСТ) була подібною до такої у пацієнтів без порушення функції печінки (загальний білірубін і АСТ ≤ ВМН). Застосування рамуцирумабу пацієнта= м з тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін > 3,0 ВМН і будь-які рівні AСT) не вивчалось.

Діти

Експозиція рамуцирумабу у дітей та молодих дорослих пацієнтів (віком від > 12 місяців до < 21 року) з рефрактерними солід= ними пухлинами, включаючи пухлини ЦНС, після одноразової дози або багаторазових = доз 8 мг/кг або 12 мг/кг була подібною до такої у дорослих пацієнтів. Крім того, експозиція рамуцирумабу після дози 12 мг/кг була подібною у пацієнтів віком= від > 12 місяців до < 21 року.

Інші особливі групи пацієнтів

На основі ПФП було встановлено, що на фармакокінетику рамуцирумабу не впливають такі показники, як вік, стать, раса пацієнта та рівень альбуміну.

Зв’<= u>язок експозиція–відповідь

Ефективність

Дані аналізу експозиція–відповідь, проведеного під час основних досліджень, показали, що ефективність рамуцирумабу корелює з його експозицією. Ефективність, що визначається покращеннями загальної виживанос= ті (ЗВ) і виживаності без прогресування (ВБП), була пов’язана зі збільшенням експоз= иції рамуцирумабу при застосуванні у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні і 10 мг/кг кожні= 3 тижні.

Безпека

За даними дослідження RAINBOW число випадків гіпертен= зії, нейтропенії та лейкопенії ≥ 3 ступеня збільшувалось з підвищенням експозиції рамуцирумабу.

За даними дослідження RAISE число випадків нейтропенії ≥ 3 ступеня збільшувалось з підвищенням експозиції рамуцирумабу.

У дослідженні RELAY не було визначено взаємозв’язку експозиція–безпека для обраних кінцевих точок безпеки, включаючи гіпертензію ≥ 3 ступеня, діарею, протеїнурію та акнеформний дерматит.<= /span>

За даними дослідження REVEL число випадків фебрильної нейтропенії і гіпертензії ≥ 3 ступеня збільшувалось з підвищенням експозиції рамуцирумабу.

<= /span>

Клінічні характеристики.=

Показання.

Рак шлунка

Цирамза в комбінації з паклітакселом показана для лікування дорослих пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії або з аденокарциномою гастроезофагеального переходу з прогресуванням захворювання після хіміотерапії із застосуванням сполук платини і фторпіримідинів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Цирамза у вигляді монотерапії показана для лікування дорослих пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії або з аденокарциномою гастроезофагеального переходу з прогресуванням захворювання після хіміотера= пії із застосуванням сполук платини і фторпіримідинів, коли не показана комбіно= вана терапія з паклітакселом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

= Колоректальний рак

Цирамза в комбінації з FOLFIRI (іринотеканом, фолінов= ою кислотою і 5-фторурацилом) показана для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (мКРР) з прогресуванням захворювання під= час або після терапії бевацизумабом, оксаліплатином і фторпіримідином.

= Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ)

Цирамза в комбінації з ерлотинібом показана як терапія першої лінії дорослим пацієнтам з метастатичним недрібноклітинним раком лег= енів з активуючими мутаціями рецептора епідермального фактору росту (EGFR) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Цирамза в комбінації з доцетакселом показана для лікування дорослих пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі платини.

= Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Цирамза як монотерапія показана для лікування дорослих пацієнтів з нерезктабельною гепатоцелюлярною карциномою або гепатоцелюлярною карциномою на пізній стадії, у яких визначається альфа-фетопротеїн у сирова= тці крові (АФП) ≥ 400 нг/мл, та після попередньої терапії сорафенібом.

<= /span>

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Для пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів рамуцирумаб протипоказаний за наявності кавітації пухлини або залучення до пухлини магістральних судин (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. = =

Випадки міжлікарської взаємодії між рамуцирумабом і паклітакселом не спостерігались. Супутнє застосування рамуцирумабу з пакліт= акселом не впливало на фармакокінетику цих препаратів. Фармакокінетика іринотекану і його активного метаболіту SN-38 не порушувалась при супутньому застосуванні= з рамуцирумабом. Супутнє застосуванні з рамуцирумабом не впливало на фармакокінетику доцетакселу або ерлотинібу.

= Особливості застосування.

Простеження

Для покращення про= стеження біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного лікарського засобу.

Випадки артеріальної тромбоемболії

В клінічних дослідженнях повідомлялося про серйозні, іноді летальні, випадки артеріальної тромбоемболії (АТЕ), включаючи інфаркт міокарда, зупинку серця, порушення мозкового кровообігу та ішемію головного мозку. Пацієнтам з явищами тяжкої ATЕ терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Перфорації шлунково-кишкового тракту

Рамуцирумаб є антиангіогенним препаратом і може збіль= шити ризик розвитку перфорацій шлунково-кишкового тракту. У пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, були зареєстровані випадки перфорації шлунково-кишк= ового тракту. Пацієнтам з перфораціями шлунково-кишкового тракту терапію рамуциру= мабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжка кровотеча

Рамуцирумаб є антиангіогенним препаратом і може збіль= шити ризик розвитку тяжкої кровотечі. Пацієнтам з кровотечею 3 або 4 ступеня тер= апію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам зі станами, що сприяють виникненню кровотечі, слід проводити анал= ізи крові і контролювати параметри коагуляції, як і пацієнтам, які отримують антикоагулянти або інші супутні лікарські засоби, що підвищують ризик кровотечі. У пацієнтів з ГЦК, які мають ознаки портальної гіпертензії або м= али попередні випадки стравохідної варикозної кровотечі, обстеження та лікування варикозу стравоходу слід проводити відповідно до стандартів лікування перед початком лікування рамуцирумабом.

Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, включаючи летальні = випадки, були зареєстровані у пацієнтів з раком шлунка, які отримували рамуцирумаб в= комбінації з паклітакселом, а також у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, = які отримували рамуцирумаб у комбінації з FOLFIRI.

= Легенева кровотеча у пацієнтів з НДКРЛ=

Пацієнти, у яких гістологічно підтверджено плоскоклітинний рак, мають більш високий ризик розвитку тяжких легеневих кровотеч, однак у дослідженні REVEL при застосуванні рамуцирумабу у пацієнт= ів з гістологічно підтвердженим плоскоклітинним раком не спостерігалося легеневих кровотеч, які б перевищували ступінь 5. Пацієнти з діагнозом НДКРЛ, у яких нещодавно була легенева кровотеча (> 2,5 мл або кров яскраво-червоного кольору), а також пацієнти з ознаками кавітації початкової пухлини, незалеж= но від її гістології, або ті, хто має ознаки інвазії пухлини або ураження магістральних кровоносних судин, були виключені з клінічних випробувань (ди= в. розділ «Протипоказання»). Пацієнти, які отримували терапію будь-якими антикоагулянтами, були виключені з клінічного дослідження НДКРЛ REVEL, і пацієнти, які отримували тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами чи антитромбоцитарними агентами, = були виключені з клінічних досліджень НДКРЛ REVEL та RELAY. Було дозволено застосування аспірину в дозах до 325 мг/добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Реакції, пов’язані з інфузією

В клінічних дослідженнях з рамуцирумабом повідомлялось про реакції, пов’язані з інфузією. Більшість подій відбувались протягом або після першої чи другої інфузії рамуцирумабу. Під час інфузії необхідно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення= ознак гіперчутливості: оніміння/тремор кінцівок, болі в спині/болі спастичного характеру, біль у грудях і/або відчуття стиснення, озноб, припливи жару, за= дишка, утруднене дихання, гіпоксія і парестезії. У тяжких випадках відмічались так= і симптоми, як бронхоспазм, суправентрикулярна тахікардія і гіпотонія. Пацієнтам з інфузійними реакціями (ІР) 3 або 4 ступе= ня терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія

Тяжка артеріальна гіпертензія спостерігалася частіше у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, порівняно з групою плацебо. У більшо= сті випадків лікування артеріальної гіпертензії проводилось= із використанням стандартної антигіпертензивної терапії. Пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією були виключені з досліджень: лікування рамуцирумабом не слід розпочинати доти, доки у пацієнтів з передіснуючою артеріальною гіпертензією цей стан не буде контрольованим. У пацієнтів, які отримують лікування рамуцирумабом, необхідно контролювати ар= теріальний тиск. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити в разі виникнення тяжк= ої артеріальної гіпертензії до досягнення її медикаментозного контролю. Застосування рамуцирумабу потрібно припинити, якщо значна з медичної точки = зору артеріальна гіпертензія не контролюється за допомогою антигіпертензивної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром зворотної задньої енцефалопа= тії

У пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, рідко повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), включаючи летальні випадки. Симптоми PRES можуть включати судоми, головний біль, нудоту/блювання, сліпоту або зміну свідомості, з гіпертензією або без неї. Діагноз PRES може бути підтверджений за допомогою томографії (наприклад магнітно-резонансної томографії). Необхідно припинити прийом рамуцирумабу пацієнтам, у яких спостерігається = PRES. Безпечність повторного застосування рамуцирумабу пацієнтам, у яких розвиває= ться PRES та які одужують, невідома.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріаль= ною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Це слід ретельно враховувати у пацієнтів з такими факторами ризику= , як гіпертензія або аневризма в анамнезі, перш ніж розпочати лікування Цирамзою= .

Порушення загоєння ран

Вплив рамуцирумабу не оцінювався у пацієнтів з тяжкими або такими, що не загоюються, ранами. В дослідженні, проведеному на тварина= х, застосування рамуцирумабу не погіршувало загоєння ран. Однак, оскільки застосування рамуцирумабу є антиангіогенною терапією, яка потенційно може несприятливо впливати на загоєння ран, застосування рамуцирумабу потрібно тимчасово припинити принаймні за 4 тижні до планової операції. Рішення про відновлення терапії рамуцирумабом після хірургічного втручання повинно ґрун= туватись на клінічній оцінці адекватного загоєння ран.

Якщо у пацієнта під час терапії розвиваються ускладне= ння загоєння ран, застосування рамуцирумабу слід припинити до повного їх загоєн= ня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Рамуцирумаб слід призначати з обережністю пацієнтам з тяжким цирозом печінки (клас B або C за класифікацією Чайлда – П’= ю), цирозом печінки з печінковою енцефалопатією, клінічно значущим асцитом, що розвинувся внаслідок цирозу печінки, або гепаторенальним синдромом. Існують дуже обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування препарату таким пацієнтам. Рамуцирумаб таким пацієнтам слід застосовувати тільки тоді, коли потенційні переваги лікування переважають потенційний ризик прогресування печінкової недостатності.

У пацієнтів з ГЦК про печінкову енцефалопатію повідомлялося з більшою частотою у разі лікування рамуцирумабом, ніж у разі застосування плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Слід контролювати клінічні ознаки та симптоми печінкової енцефалопатії у пацієнтів. Терапію рамуцирумабом слід припинити у разі виникнення печінкової енцефалопатії або гепаторенального синдрому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серцева недостатність

У зведених даних клінічних досліджень рамуцирумабу серцева недостатність була зареєстрована з чисельно вищою частотою у пацієн= тів, які отримували рамуцирумаб у поєднанні з різними схемами хіміотерапії або з= ерлотинібом, порівняно з пацієнтами, які отримували хіміотерапію або ерлотиніб окремо. Т= акого підвищення частоти не спостерігалося у пацієнтів, які отримували рамуцирума= б, порівняно з тими, хто отримував плацебо, в клінічних дослідженнях застосува= ння рамуцирумабу як монотерапії. У постмаркетинговий період серцева недостатніс= ть спостерігалася при застосуванні рамуцирумабу переважно у комбінації з паклітакселом. Необх= ідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення клінічних ознак та симптом= ів серцевої недостатності під час лікування, а у разі їх появи слід розглянути доцільність припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Нориці=

При лікуванні Цирамзою у пацієнтів може підвищуватися ризик утворення нориць.

У пацієнтів з утворенням нориці терапію рамуцирумабом= слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протеїнурія

Випадки протеїнурії були зареєстровані частіше у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, в порівнянні з тими, хто отримував плацебо. Під час терапії рамуцирумабом необхідний контроль стану пацієнтів<= /span> щодо виникнення чи погіршення протеїнурії. Якщо за да= ними експрес-аналізу білок в сечі ≥ 2+, необхідний збір добової сечі. Тера= пію рамуцирумабом слід тимчасово припинити, якщо рівень білка в сечі ≥ 2 г/добу. Після повернення рівня білка в сечі до значення < 2 г/добу, лікування слід відновити із застосуванням нижчих доз. Друге зниження дози рекомендується, = якщо при повторному визначенні рівень білка в сечі становить ≥ 2 г/добу. Т= ерапію рамуцирумабом слід припинити на невизначений термін, якщо рівень білка в се= чі становить > 3 г/добу або у разі нефротичного синдрому (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»).

Стоматит=

Більше число випадків стоматиту було зареєстровано у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб у комбінації з хіміотерапією, порівня= но з пацієнтами, які отримували плацебо з хіміотерапією. При виникненні стоматиту симптоматичне лікування слід розпочинати негайно.

Ниркова недостатність

Існують обмежені дані з безпеки застосування рамуциру= мабу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну від 15 до 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості»).

Дієта з обмеженим споживанням солі

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в кожному флаконі по 10 мл, тобто фактично не містить натрію. Цей лікарський засіб містить приблизно 85 мг натрію в кож= ному флаконі по 50 мл, що еквівалентно приблизно 4 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози натрію для дорослого (2 г).

Полісорбат

Цей лікарський засіб містить приблизно 1 мг полісорба= ту 80 в кожному флаконі по 10 мл та 5 мг полісорбату 80 в кожному флаконі по 50 мл.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;color:windowt= ext; mso-ansi-language:RU'>

Пацієнти літнього віку з НДКРЛ

Тенденція до зменшення ефективності терапії зі збільшенням віку пацієнта спостерігається у разі застосування рамуцирумабу у комбінації з доцетакселом для лікування НДКРЛ з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі сполук платини (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Перед початком лікування літніх = пацієнтів слід ретельно оцінювати супутні захворювання, пов’язані з похилим віком, загальний стан пацієнта і переносимість хіміотерапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «<= /span>Фармакологічні властивості»).

При застосуванні рамуцирумабу в комбінації з ерлотині= бом як терапії першої лінії НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями у пацієнтів віком від 70 років спостерігали вищу частоту побічних реакцій ≥ 3 ступеня та серйозних побічних реакцій усіх ступенів порівняно з молодшими пацієнтами.<= o:p>

<= /span>

= Застосування в період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / Застосування контрацепці= ї у жінок

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування Цирамзою. Вони повинні бути поінформовані про потенційну небезпеку лікування для перебігу вагітності і розвитку плода. Жі= нки репродуктивного віку під час лікування рамуцирумабом і до 3-х місяців після введення останн= ьої дози повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність=

Відсутні дані про застосування рамуцирумабу вагітним = жінкам. Для визначення репродуктивної токсичності досліджень на тваринах було недостатньо. Оскільки для підтримки вагітності і розвитку плода ангіогенез = має вирішальне значення, його пригнічення внаслідок застосування рамуцирумабу м= оже призвести до несприятливого впливу на вагітність та розвиток плода. Цирамзу слід застосовувати тільки у випадках, коли потенційна користь для жінки виправдовує потенційний ризик для плода. Якщо пацієнтка завагітніла під час лікування рамуцирумабом, її слід поінформувати про потенційний ризик щодо п= еребігу вагітності та розвитку плода. Застосування Цирамзи вагітним та жінкам репро= дуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції, не рекомендується.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється рамуцирумаб в грудне молоко. Як очікується, його екскреція в грудне молоко і пероральна абсорбція будуть низькими. У зв’язку= з неможливістю виключення ризику для новонароджених/немовлят, що харчуються грудним молоко= м, годування груддю слід припинити на час лікування Цирамзою і принаймні протя= гом 3 місяців після введення останньої дози.

Фертильність

Відсутні дані про вплив рамуцирумабу на людську фертильність. На основі досліджень, проведених на тваринах, лікування рамуцирумабом, найімовірніше, несе загрозу жіночій фертильності.=

<= /span>

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. = =

Цирамза не впливає або має незначний вплив на здатніс= ть керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Якщо у пацієнтів виникають симптоми, які можуть вплинути на швидкість реакції і здатність до концентрації уваги, рекомендується припинити керування транспортними засоба= ми та іншими механізмами, поки вплив не зменшиться.

<= /span>

= Спосіб застосування та дози. =

Терапію рамуцирумабом слід розпочинати і проводити під наглядом лікарів, які мають досвід в онкології.

Дози<= /p>

= Рак шлунка і аденокарцинома гастроезофагеального пере= ходу (ГЕП)

Цирамза в комбінації з паклітакселом

Рекомендована доза рамуцирумабу становить 8 мг/кг в 1= -й та на 15-й дні 28-денного циклу перед інфузією паклітакселу. Рекомендовану дозу паклітакселу, що становить = 80 мг/м², вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизн= о 60 хвилин в 1-й, на 8-й і 15-й дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнтам слід провес= ти загальний і біохімічний аналізи крові для оцінки функції печінки. Критерії, яких потрібно дотримуватись перед кожною інфузією паклітакселу, представлен= о в таблиці 2.

Таблиця 2. Критерії, яких потріб= но дотримуватись перед кожною інфузією паклітакселу

Критерії= День 1: ≥ 1,5 × 10⁹/л

Дні 8 і = 15:Тромбоцити

День 1:<= /span>Дні 8 і = 15:Білірубін

≤ 1,5 × верхня межа нормальних значень (ВМН)

Відсутні= сть метастазів у печінці: АЛТ/АСТ ≤3 × ВМН

Метастази печінки: АЛТ/АСТ ≤

Застосування Цирамзи як монотерапії

Рекомендована доза рамуцирумабу як монотерапії станов= ить 8 мг/кг кожні 2 тижні.

= Колоректальний рак

Рекомендована доза рамуцирумабу становить 8 мг/кг кож= ні 2 тижні, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії перед введенням FOLFIRI.= До початку хіміотерапії пацієнтам слід провести загальний аналіз крові. Критерії, яких= необхідно дотримуватись перед інфузією FOLFIRI, представлено в таблиці 3.

Таблиця 3. Критерії, яких потріб= но дотримуватись перед інфузією FOLFIRI

Критерії= ≥ 1,5 × 10⁹/л

Тромбоцити

≥ 100 × 10⁹/л

≤ 1 cтупеня (за загальними термінологічними критеріями для неба= жаних реакцій (CTCAE= Національного інституту раку США (NCI

= Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ)

Цирамза в комбінації з ерлотинібом для лікування НДКР= Л з EGFR-активуючими мутаціями

Рекомендована доза рамуцирумабу в комбінації з ерлотинібом становить 10 мг/кг один раз на два тижні.

Статус мутації EGFR слід визначати до початку лікуван= ня рамуцирумабом та ерлотинібом, використовуючи валідований метод дослідження. Інформація про спосіб застосування та дози ерлотинібу представлена в інстру= кції для медичного застосування ерлотинібу.

Цирамза в комбінації з доцетакселом для лікування НДК= РЛ після хіміотерапії на основі платини

Рекомендована доза рамуцирумабу становить 10 мг/кг в = 1-й день 21-денного циклу перед інфузією доцетакселу. Рекомендовану дозу доцетакселу, що становить 75 мг/м², вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизн= о 60 хвилин в 1-й день 21-денного циклу. Для пацієнтів зі Східної Азії слід розглянути можливість застосування зменшеної початкової дози доцетакселу – 60 мг/м² – = в 1-й день 21-денного циклу. Особливі рекомендації щодо дозування дивіться в інструкції із застосування доцетакселу.

= Гепатоцелюлярна карцинома

Рекомендована доза рамуцирумабу як монотерап= ії становить 8 мг/кг кожні 2 тижні.

= Визначення альфа-фетопротеїну (АФП) при гепатоцелюлярній карциномі

Пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою слід відбират= и за показниками концентрації АФП у сироватці крові ≥ 400 нг/мл, що визнач= ається валідованим тестом до початку лікування рамуцирумабом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

= Тривалість лікування

Рекомендована тривалість лікування — до початку прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Премедикація

Перед інфузією рамуцирумабу рекомендується премедикац= ія з антагоністом H₁-гістамінових рецепторів (наприклад дифенгідрамін= ом). Якщо у пацієнта розвинулась інфузійна реакція 1 або 2 ступеня, премедикацію потрібно застосовувати перед усіма наступними інфузіями. Якщо у пацієнта вд= руге розвинулась інфузійна реакція (ІР) 1 або 2 ступеня, йому с= лід призначити дексаметазон (або еквівалент), а перед подальшими інфузіями проводити премедикацію з нижчезазначеними або еквівалентними лікарськими засобами: введеним внутрішньовенно антагоністом H₁-гістамінових рецепторів (наприклад дифенгідраміну гідрохлоридом), парацетамолом і дексаметазоном.

Дивіться інструкцію із застосування паклітакселу, компонентів схеми FOLFIRI і доцетакселу щодо вимог до премедикації і додатк= ової інформації у відповідних випадках.

Коригування дози рамуцирумабу

Інфузійні реакції (ІР)

Швидкість інфузії рамуцирумабу слід зменшити на 50 % протягом часу інфузії та протягом всіх наступних інфузій, якщо у пацієнта розвивається ІР 1 або 2 ступеня. Інфузію рамуцирумабу слід негайно припинит= и у разі виникнення ІР 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальна гіпертензія

Артеріальний тиск у пацієнтів необхідно контролювати перед кожним введенням рамуцирумабу та вживати відповідних заходів. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити в разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії до встановлення за нею медикаментозного контролю. Якщо виникає значна з медичної точки зору артеріальна гіпертензія, яку неможливо безпечно контролювати за допомогою антигіпертензивної терапії, застосування рамуциру= мабу потрібно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Протеїнурія

Слід здійснювати моніторинг щодо розвитку або погірше= ння протеїнурії у пацієнтів під час терапії рамуцирумабом. Якщо за даними експр= ес-аналізу білок сечі ≥ 2+, повинен бути виконаний збір добової сечі. Терапію ра= муцирумабом слід тимчасово припинити, якщо рівень білка в сечі становить ≥ 2 г/до= бу. Після того, як рівень білка в сечі повертається до значення < 2 г/добу, лікування слід відновити із застосуванням нижчих доз (таблиця 4). Друге зниження дози (таблиця 4) рекомендується при повторенні значення рівня білка= в сечі ≥ 2 г/добу.

Терапію рамуцирумабом слід припинити, якщо рівень біл= ка в сечі становить > 3 г/добу або у разі розвитку нефротичного синдрому.

Таблиця 4. Зниження дози рамуцирумабу при протеїнурії

Початкова доза рамуцирумабу

Перше зниження дози

Друге зниження дози

8 мг/кг

6 мг/кг

5 мг/кг

10 мг/кг

8 мг/кг

6 мг/кг

Планова операція або порушення загоєння ран

Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити принай= мні за 4 тижні до планової операції. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припи= нити у разі виникнення ускладнень загоювання ран до їх повного загоєння (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Терапію рамуцирумабом слід припинити у разі: <= /i>

– Розвитку тяжкої артеріальної тромбоемболії (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

– Виникнення перфорації шлунково-кишкового тракту (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

– Тяжкої кровотечі: кровотеча 3 або 4 ступеня за зага= льними термінологічними критеріями для небажаних реакцій (CTCAE) Національного інституту раку США (NCI) (див. розділ «Особливості застосування»).

– Спонтанного розвитку нориці (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

– Печінкової енцефалопатії або гепаторенального синдр= ому (див. розділ «Особливості застосування»).

= Коригування дози паклітакселу

Зниження дози паклітакселу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. У разі ступеня 4 гематологічної токсичнос= ті або ступеня 3 пов’язаної з паклітакселом негематологічної токсичності (за загальними термінологічними критеріями для небажаних реакцій (CTCAE) Національного інституту раку США (NCI)) рекомендується зменшити дозу паклітакселу на 10 мг/м² протягом усіх наступних циклів лікуванн= я. Друге зменшення дози на 10 мг/м² рекомендується, якщо ці токсичні явища зберігаються або повторюються.

= Коригування доз FOLFIRI

У разі розвитку специфічної токсичності можливе зниже= ння дози окремих компонентів FOLFIRI. Коригування доз кожного з компонентів FOL= FIRI потрібно здійснювати незалежно одна від одної; дози наведено в таблиці 5. Таблиця 6= містить детальну інформацію про відтермінування введення або зниження дози компонен= тів FOLFIRI в наступному циклі з урахуванням максимального ступеня специфічних побічних явищ.

Таблиця 5. Зниження доз FOLFIRI=

Компонент FOLFIRI^а
Значення дози

Початкова доза

–1

–2

Іринотекан

5-ФУ, болюс

5-ФУ, інфузія

2000 мг/м² протягом 46—= 48 годин

1600 мг/м² протягом 46—= 48 годин

а 5-ФУ — 5-фторурацил.

Таблиця 6. Модифікації д= ози компонентів FOLFIRI у зв’язку з розвитком специфічних= побічних реакцій (ПР)

ПР

Ступінь за загальними термінологіч= ними критеріями для небажаних реакцій (CTCAE) Національного інституту раку США (NCI)
Модифікація дози в 1-й день ц= иклу після ПР

Діарея

2

Якщо діарея слабшає до ступеня = 804; 1, дозу 5-ФУ зменшують на 1 рівень.<= /span>

У разі рецидивуючої діареї ступеня= 2 дози 5-ФУ та іринотекану зменшують на 1 рівень.<= /p>

3

Якщо діарея слабшає до ступеня = 804; 1, дози 5-ФУ та іринотекану зменшують на 1 рівень.

4

Якщо діарея слабшає до ступеня = 804; 1, дози 5-ФУ та іринотекану зменшують на 2 рівні.

Якщо діарея ступеня 4 не слабшає д= о ступеня ≤ 1, 5-ФУ та іринотекан відміняють на термін максимум 28* дн= ів до досягнення ступеня ≤ 1.

Нейтропенія або тромбоцитопенія

Гематологічні критерії відповідають вказаним у таблиці 3

Гематологічні критерії не відповідають вказаним у табл= иці 3

2

Відсутність модифікації дози.=

Зниження на 1 рівень дози 5-ФУ = та іринотекану.

3

Зниження на 1 рівень дози 5-ФУ = та іринотекану.

Відкласти введення 5-ФУ та іринотекану на термін максимум 28* днів до досягнення ступеня діареї X= 04; 1, потім знизити дозу 5-ФУ та іринотекану на 1 рівень.

4

Зниження на 2 рівні дози 5-ФУ та іринотекану.

Відкласти введення 5-ФУ та іринотекану на термін максим= ум 28* днів до досягнення ступеня діареї ≤ 1, потім знизити дозу 5-ФУ та іринотекану на 2 рівні.=

Стоматит/ Мукозит

2

Якщо стоматит/мукозит слабшає до ступеня ≤ 1, знизити

на 1 рівень дозу 5-ФУ.

У разі рецидивуючого стоматиту ступеня 2 знизити до= зу 5-ФУ на 2 рівні.

3

Якщо стоматит/мукозит слабшає до с= тупеня ≤ 1, знизити дозу 5-ФУ на 1 рівень.

Якщо мукозит/стоматит ступеня 3 не слабшає до ступе= ня ≤ 1, відкласти введення 5-ФУ на термін максимум 28* днів до досягнення ступ= еня         ≤ 1, потім знизити дозу 5= -ФУ на 2 рівні.

4

Відкласти 5-ФУ на термін максимум = 28* днів до досягнення ступеня ≤ 1, потім знизити дозу 5-ФУ на 2 рівні.=

Фебрильна нейтропенія

Гематологічні критерії відповідають вказаним у таблиці 3, зникнення лихоманки=

Гематологічні критерії не відповідають вказаним у таблиці 3, зникнення лихоманки

Зниження на 2 рівні дози 5-ФУ та іринотекану.

Відкласти введення 5-ФУ та іринотекану на термін максим= ум 28* днів до досягнення ступеня нейтропенії ≤ 1, потім знизити дози 5-ФУ= та іринотекану на 2 рівні. Перед наступним циклом розглянути застосування колонієстимулюючого фактора.

* Період часу 28 днів починається з 1-го дня циклу, наступного за ПР.

Коригування дози доцетакселу

Зниження дози доцетакселу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією, рівн= ем нейтрофілів < 500 клітин/мм³ протягом більше 1 тижня, тяжкими= або кумулятивними шкірними реакціями або іншими проявами негематологічної токсичності ступенів 3 або 4 під час лікування доцетакселом слід відкласти терапію до зменшення токсичності. Рекомендується зменшити дозу доцетакселу = на 10 мг/м² протягом усіх наступних циклів. Друге зменшення дози на= 15 мг/м² рекомендується, якщо ці токсичні явища зберігаються або повторюються. У цьому випадку пацієнтам зі Східної Азії, які отримували початкову дозу 60 мг/м², слід припинити лікування доцетакселом (= див. підрозділ «Дози»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У базових дослідженнях існують обмежені дані про те, = що пацієнти віком від 65 років мають підвищений ризик розвитку побічних реакцій порівняно з па= цієнтами віком до 65 років. Зниження дози не потрібно (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості= »).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не проводилось жодних формальних досліджень застосува= ння Цирамзи пацієнтам з нирковою недостатністю. Клінічні дані свідчать, що кори= гування дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступ= еня не потрібне (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»). Знижувати дозу не потрібно.=

Пацієнти з порушенням функції печінки

Не проводилось жодних формальних досліджень застосува= ння Цирамзи пацієнтам з порушенням функції печінки. Клінічні дані свідчать про = відсутність необхідності коригування дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня. Відсутні дані про застосування рамуцирумабу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості= »). Знижувати дозу не потрібно.

Спосіб застосування

Цирамза призначена для внутрішньовенного застосування= . Після розведення Цирамзу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблиз= но 60 хвилин. Препарат не слід вводити внутрішньовенно болюсно або струменево.= Для досягнення необхідної тривалості інфузії (приблизно 60 хвилин) максимальна = швидкість інфузії не повинна перевищувати 25 мг/хв, при цьому тривалість інфузії може бути збільшена. Під час інфузії слід контролювати стан пацієнта щодо ознак інфузійних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»), також слід забезпечити наявність відповідного обладнання для реанімації.

Інструкції з розведення.

Не струшувати флакон.

Підготовку інфузійного розчину слід проводити з використанням асептичної техніки для забезпечення стерильності приготовлено= го розчину.

Кожен флакон призначений лише для одноразового використання. Перед розведенням слід перевірити вміст флаконів на наявність твердих часток і зміну кольору. Концентрат для розчину для інфузій повинен = бути від прозорого до злегка опалесцентного, від безбарвного до злегка жовтого кольору без видимих часток. У разі виявлення твердих часток або зміни кольо= ру флакон з препаратом слід утилізувати.

Потрібно розрахувати дозу і об’єм рамуцирумабу, необх= ідні для приготування інфузійного розчину. Флакони містять 100 мг або 500 мг роз= чину рамуцирумабу, 10 мг/мл; як розчинник дозволяється використовувати лише натр= ію хлорид, розчин для ін’єкцій, 9 мг/мл (0,9 %).

У разі використання попередньо заповненого контейнера= для внутрішньовенних інфузій=

На основі розрахованого об’єму рамуцирумабу з поперед= ньо заповненого контейнера (250 мл) для внутрішньовенних інфузій слід видалити відповідний об’єм розчину хлориду натрію для ін’єкцій (9 мг/мл (0,9 %)). Ро= зрахований об’єм рамуцирумабу необхідно перенести із дотриманням асептичної техніки до контейнера для внутрішньовенних інфузій. Кінцевий об’єм рідини в контейнері повинен становити 250 мл. Для забезпечення адекватного змішування контейнер слід обережно перевернути. Розчин для інфузій не можна заморожувати і струшувати, не можна розводити інш= ими розчинами і застосовувати разом з іншими електролітами або лікарськими засобами.

У разі використання порожнього контейнера для внутрішньовенних інфузій=

Розрахований об’єм рамуцирумабу необхідно перенести із дотриманням асептичної техніки

до порожнього контейнера для внутрішньовенних інфузій= . В контейнер слід додати достатню кількість розчину дл= я ін’єкцій хлориду натрію (9 мг/мл (0,9 %)), щоб загальний об’єм становив 250 мл. Для забезпечення адекватного змішування контейнер слід обережно перевернути. Ро= зчин для інфузій не можна заморожувати і струшувати, не можна розводити іншими розчинами і застосовувати разом з = іншими електролітами або лікарськими засобами.

Парентеральні лікарські засоби перед введенням слід візуально перевіряти на наявність твердих часток. При виявленні твердих час= ток розчин для інфузії використовувати не можна.

Будь-яка невикористана частина розчину рамуцирумабу, = що залишилась у флаконі, підлягає утилізації, тому що препарат не містить антимікробних консервантів.

Введення за допомогою інфузійної помпи. Для інфузії с= лід використати окрему інфузійну лінію з протеїнзберігаючим фільтром з діаметром пор 0,22 мкм. В кінці інфузії лінію потрібно промивати розчином хлориду нат= рію (9 мг/мл (0,9 %)) для ін’єкцій.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його ві= дходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

= <= /span>

= Діти.

Не вивчали безпеку та ефективність застосування Цирам= зи дітям та підліткам (віком до 18 років). Наявні дані описано в розділах «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості». Через обмеженість даних не можна = надати жодних рекомендацій щодо дозування.

Відсутні дані щодо застосування рамуцирумабу в педіатричній популяції за показаннями рак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу, аденокарцинома товстої і прямої кишки, рак легенів та гепатоцелюлярна карцинома.

= <= /span>

= Передозування.

Відсутні дані про передозування у людей. Цирамзу ввод= или у дослідженні фази 1 в дозі до 10 мг/кг кожні два тижні, не досягаючи максимальної переносимої дози. У разі передозування слід застосовувати підтримуючу терапію.
= <= /span>

Побічні реакції. =

= Короткий опис профілю безпеки

= Найбільш серйозними побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням рамуцирумабом (при= застосуванні як монотерапії або в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією), були:<= /o:p>

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;          = Перфорація шлунково–кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;          = Тяжка шлунково-кишкова кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;          = Явища артеріальної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;          = Синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»).

= Найбільш поширеними побічними реакціями, що спостерігаються у пацієнтів, які отримув= али рамуцирумаб як монотерапію, є периферичний набряк, гіпертензія, діарея, біл= ь у животі, головний біль, протеїнурія і тромбоцитопенія.

= Найбільш поширені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб в комбінації з хіміотерапією, включають втому/астенію, нейтропе= нію, діарею, носову кровотечу та стоматит.

= Найбільш поширеними побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримува= ли рамуцирумаб в комбінації з ерлотинібом, є інфекція, діарея, гіпертензія, ст= оматит, протеїнурія, алопеція та носова кровотеча.

= Перелік побічних реакцій.

У таблицях 7 та 8 наведено побічні реакції (ПР), про які повідомлялося у ході= плацебо-контрольованих досліджень фази 3 як про пов’язані з монотерапією рамуцирумабом раку шлунка= та гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) або із застосуванням рамуцирумабу в комбінації різними хіміотерапевтичними режимами чи ерлотиніб= ом для лікування раку шлунка, метастатичного колоректального раку (мКРР) та НД= КРЛ.

= ПР перераховано нижче за класами систем органів згідно з MedDRA. Для класифікації частоти П= Р була використана така термінологія:

= дуже часто (≥ 1/10), часто ( від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), = дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити з наявних даних).

У кожній групі реакцій, згрупованих за частотою, ПР представлено в порядку зменшення тяжкості.

=

= Таблиця 7. ПР, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували монотерапію рамуцир= умабом в дослідженнях фази 3 (REGARD, REACH-2 та REACH з АФП ≥ 400 нг/мл)<= /span>

=

Клас системи органів (MedDRA)=

Дуже часто

Часто

Нечасто

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Тромбоцитопенія^а

Нейтропенія^а=

Порушення з боку метаболізму і харчування

Порушення з боку нервової системи<= o:p>

Головний біль

Печінкова енцефалопатія=

Судинні порушення

Артеріальні тромбоемболічні явища<= sup>а

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Носова кровотеча=

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Біль у животі^a,e

Діарея

Кишкова непрохідність^a =

Перфорація шлунково-кишкового трак= ту^a

Порушення з боку шкіри та підшкірн= ої тканини

Висип^a

Порушення з боку сечовидільної сис= теми

Загальні порушення та реакції у мі= сці введення

Реакції, пов’язані з інфузією= ^а

=

^а Терміни являють собою групу подій, = що описують медичне поняття, а не окрему подію чи заявлений термін.=

^b Включає гіпокаліємію та зниження рі= вня калію в крові.

^с На основі досліджень REACH-2 та REA= CH (при застосуванні рамуцирумабу як монотерапії при ГЦК). Включає печінкову енцефалопатію та печінкову кому.

^dВключає підвищення артеріального тис= ку та гіпертензію.

^eВключає біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота та біль у печінці.=

^f Включає один випадок нефротичного синдрому.

=

=

= Таблиця 8. ПР, що спостерігалися у = пацієнтів, які проходили лікування рамуцирум= абом в комбінації з хіміотерапією або ерлотинібом в дослідженнях фази 3 (RA= INBOW, REVEL RAISE та RELAY)<= /span>

=

Клас системи органів (MedDRA)=

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції^j,k<= /span>

Сепсис^a,b

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Нейтропенія^а

Лейкопенія^a,c

Тромбоцитопенія^а

Анемія^j

Фебрильна нейтропенія^d<= o:p>

Порушення з боку метаболізму і харчування

Порушення з боку нервової системи<= o:p>

Головний біль^j

Серцеві порушення

Серцева

недостатні= сть

Судинні порушення

Артеріальні тромбоемболічні явища<= sup>а<= /span>

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Носова кровотеча=

Легенева кровотеча^j,l

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Стоматит<= /p>
Діарея

Шлунково-кишкові кровотечі^a,f=

Перфорація шлунково-кишкового трак= ту^a

Кровотеча з ясен^j<= /o:p>

Порушення з боку шкіри та підшкірн= ої тканини

Алопеція^j

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії^g

Порушення з боку сечовидільної сис= теми

Загальні порушення та реакції у мі= сці введення

=

^а Терміни являють собою групу подій, = що описують медичне поняття, а не окрему подію чи заявлений термін.=

^bНа основі дослідження RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклітаксел).

^cНа основі дослідження RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклітаксел). Включає лейкопенію та зменшення кількості б= ілих кров’яних клітин.

^dНа основі дослідження REVEL (рамуцир= умаб плюс доцетаксел).

^e Включає підвищення артеріального ти= ску, гіпертензію та гіпертензивну кардіоміопатію.

^f На основі дослідження RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклітаксел), дослідження REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел) та дослідження RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIR= I). Включає анальну геморагію, геморагічну діарею, шлункову геморагію, шлунково-кишкову= геморагію, гематемез, гематохезію, гемороїдальну геморагію, синдром Маллорі – Вейсса, = мелену, стравохідну геморагію, ректальну геморагію та геморагію верхнього відділу ш= лунково-кишкового тракту.

^g На основі дослідження RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI).

^h Включає один випадок нефротичного синдрому.

ⁱ На основі дослідження RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклітаксел) та дослідження REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел). Включає втому та астенію.

^j На підставі дослідження RELAY (рамуцирумаб плюс ерлотиніб).

^k Інфекції включають всі терміни переважного використання, які належать до класу системи органів «Інфекції та інвазії». Найбільш поширені (≥ 1 %) інфекції ступеня ≥ 3 включа= ють пневмонію, запалення сполучної тканини, пароніхію, інфекцію шкіри та інфекц= ію сечовивідних шляхів.

^l Включає кровохаркання, кровотечу в гортань, гемоторакс (смертельний випадок, що стався) та легеневу кровотечу.=

=

= Клінічно релевантними реакціями (включаючи ступінь ≥ 3), пов’язаними з антиангіогенною терапією, які спостерігались у пацієнтів, що проходили лікування рамуцирумабом у всіх клінічних дослідженнях, були перфорації шлун= ково-кишкового тракту, інфузійні реакції та протеїнурія (див. розділи «Спосіб застосування= та дози» і «Особливості застосування»).

=

= Колоректальний рак

= Рамуцирумаб у комбінації з FOLFIRI

У дослідженні RAISE у пацієнтів з мКРР, що отримували лікування рамуцирумабом= з FOLFIRI, найбільш поширеною ПР (≥ 1 %), що призвела до припинення тер= апії рамуцирумабом, була протеїнурія (1,5 %). Найпоширенішими ПР (≥ 1 %), = що призводили до відміни одного або декількох компонентів FOLFIRI, були нейтропенія (12,5 %), тромбоцитопенія (4,2 %), діарея (2,3 %) і стоматит (2= ,3 %). Компонентом FOLFIRI, застосування якого припинялось найчастіше, був болюс 5= -ФУ.

=

= ПР, про які повідомлялося з інших джерел

=

= Таблиця 9. ПР, пов’язанні з прийомом рамуцирумабу, про які повідомлялось у кліні= чних дослідженнях та у постмаркетингових звітах

Клас системи органів (MedDRA)

Часто

Нечасто <= /span>

Рідко

Невідомо<= /p>

Доброякісні, злоякісні та неуточне= ні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Гемангіома

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Тромботична мікроангіопатія

Порушення з боку ендокринної систе= ми

Гіпотиреоз

Порушення з боку нервової системи<= o:p>

Синдром зворотної задньої енцефалопатії

Серцеві порушення

Серцева <= /p>
недостатність^a<= /span>

Судинні порушення

Аневризма та розшарування артерій<= o:p>

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Дисфонія<= /p>

= <= /span>

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-fam=
ily:
"Times New Roman";color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>а}У постмаркетинговий період серцева недостатність спостерігалася при застосуванні рамуцирумабу п= ереважно у комбінації з паклітакселом (див. розділ «Особливості застосування»).=

Діти

Жодних нових пробл= ем з безпеки не було виявлено на підставі інформації щодо обмеженої кількості ді= тей, які отримували монотерапію рамуцирумабом у дослідженні I4T-MC-JVDA (див. ро= зділ «Фармакологічні властивості»). У одного пацієнта у цьому дослідженні спостерігалося прогресуюче розширення дистальної платівки зростання стегнов= ої кістки. Вплив цих даних на зростання невідомий. У дослідженні J1S-MC-JV02 не повідомлялося про нові проблеми з безпеки серед обмеженої кількості дітей, = які отримували рамуцирумаб у складі комбінованої терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

= Термін придатності.

Невідкритий флакон

2 роки.

Після приготування розчину для інфузій

Приготовлений відповідно до інструкцій розчин для інф= узій не містить антимікробних консервантів.

Хімічна і фізична стабільність під час застосування Цирамзи в розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) була продемонстрована протягом 24 год при температурі 2—8 °С або протягом 4 годин при температурі 25 °C. З мікробіологічної точки зору, препарат слід викорис= тати негайно. Якщо негайне використання неможливе, відповідальність за умови та час зберігання препарату= до його застосування несе користувач. Термін зберігання в такому випадку не мо= же перевищувати 24 години при температурі 2—8 °C, крім випадків, коли розведен= ня відбулось у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при темпе= ратурі 2—8 °С в зовнішній упаковці з метою з= ахисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожуват= и.

Щодо умов зберігання після приготування розчину для інфузій див. розділ «Термін придатності».

<= /span>

Несумісність.

Цирамзу не слід вводити або змішувати з розчинами декстрози.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які вказані в розділі «Спосіб застосування= та дози».

Упаковка.= =

Концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл у скляному флаконі по 10 мл та 50 мл; по 1 флакону в картонній упаковці.

<= /span>

Категорія відпуску.

За рецептом.

<= /span>

Виробник.

Ліллі С.А. / Lilly S.A.

Ліллі Франс / Lilly France

<= /span>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. =

Авда де ля Індустрія, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Іспанія / Avda de= la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.

Промислова зона 2, вул. Полковника Ліллі, 67640 Фегершайм, Франція / Zone Industrielle, 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France.

------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

=                                                                            =                                                                            =       1

------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0 Content-Location: file:///C:/68125265/UA168890101_C31E.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBE1E2.8873A3A0--