ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАПЕТАЗОН

(CAPETAZON)

Склад:

діюча
речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою
оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: лактоза
безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскарме-лоза, гіпромелоза, магнію
стеарат;

плівкова оболонка:

для таблеток по 150 мг – Opadry Pink 04F540000
(гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макроголи, тальк, заліза оксид червоний
(Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172));

для таблеток по 500 мг – Opadry Pink 04F540005
(Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська
форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні
властивості:

таблетки по 150
мг: таблетки двоопуклі,
довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, з
гладенькою поверхнею з обох сторін;

таблетки по 500
мг: таблетки
двоопуклі, довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, з
гладенькою поверхнею з обох сторін.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні
засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін – нецитотоксична
похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки
5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів.
Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому
рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін
продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселем, що може бути
пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази
доцетакселем.

Докази свідчать, що метаболізм
5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до
тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової
кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів.
Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти
дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи
на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з
вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика
капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502-3514 мг/м2/добу.
Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-ий і 14-ий були подібними. На день 14-ий показник AUC
5-ФУ був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження
експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно дозі внаслідок нелінійної
фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Після
перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого
проходить його біотрансформація у метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує
швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину
площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ.
При призначенні препарату у дозі 1250 мг/м2 після прийому їжі на
14-й день максимальні концентрації Сmах капецитабіну, 5'-ДФЦР,
5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл.
Час досягнення максимальної концентрації Тmах дорівнює 1,50, 2,00,
2,00, 2,00 і 3,34 години, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг ×
год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і
5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно  54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією
карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується у 5'-ДФУР
під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці та пухлинних
тканинах. Подальша каталітична активація
5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у
каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних
тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація
капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У
випадку колоректальних пухлин значна частина
5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухлини. Після перорального
застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення
концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих
тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ
у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до
59,9, N=8), у той час як відношення концентрації у здорових тканинах до
концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). При
вимірюванні активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній
колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними
імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізується у
стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується
дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного
дигідро-5-фторурацилу (ФУН2). Дигідропіримідиназа розщеплює
піримідино-ве кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК).
Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до
α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність
дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може
призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення

Період
напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ
становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та
метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею –
95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57
% від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у
незміненому стані.

Комбінована
терапія

У дослідженнях фази І не було виявлено впливу
капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (Cmax та
AUC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику препарату
капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Популяційний
фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі
1250 мг/м2 двічі на добу 505
пацієнтів з колоректальним раком. Стать,
наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс
загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну,
сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і
ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень
у пацієнтів із легким і помірним ступенем
порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну
та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без
порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо хворих із тяжким
порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При
різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих
фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу
креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % –
при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50
%). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. Базуючись
на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів
широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були
віком від 65 років, вік не впливає на
фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку
на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено
зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після
перорального застосування 825 мг/м2 капецитабіну двічі на добу
протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) Cmax
капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у пацієнтів
європеоїдної раси (N=22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національності
мали Cmax капецитабіну нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з
пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не
спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ,
5’-ДФУР і 5-ФУ).

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

–
рак
ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку               ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

–
метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

–
препарат для першої лінії
лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі
платини.

Рак молочної залози:

–
місцевий розповсюджений або
метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після
неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

–
місцевий розповсюджений або
метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної
хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при
наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Протипоказання.

Тяжкі, у тому числі неочікувані
реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до
капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. Відома
повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ
«Особливості застосування»).

Період вагітності або годування
груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія,
тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність
(кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Нещодавнє застосування або
одночасний прийом бривудину.

Протипоказання для застосування
будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінації.

Взаємодія
з  іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були
виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами

Субстрати цитохрому Р450 2С9.

Дослідження щодо взаємодії капецитабіну
та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому
Р450, за винятком варфарину, не проводили. Необхідно з обережністю призначати
капецитабін із цими препаратами (наприклад з фенітоїном).

Антикоагулянти кумаринового ряду.

Капецитабін посилює ефекти
непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до
порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або
місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом          1 місяця після закінчення лікування
препаратом Капетазон. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії
після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування препаратом
Капетазон призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %.
Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що
капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У
пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти –
похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання
крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації чи протромбіновий час) і підбирати
дозу антикоагулянта.

Фенітоїн.

При одночасному застосуванні
препарату Капетазон та фенітоїну повідомляли про окремі випадки підвищення
концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням
симптомів інтоксикації фенітоїном. У пацієнтів, які приймають капецитабін
одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію
фенітоїну у плазмі крові.

Фолінова кислота/фолієва кислота.

Фолінова кислота суттєво не
впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова
кислота впливає на фармакодинаміку препарату Капетазон, що може призвести до
збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза препарату
Капетазон у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000
мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою
(30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг/м2 на добу.
Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікування
капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з
метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та
фолієвою кислотами.

Бривудин.

У літературі описана клінічно
значуща взаємодія між бривудином та флуоропіримідинами (наприклад,
капецитабіном, 5-флуороурацилом, тегафуром) у результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази бривудином.
Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення
токсичності фторпіримідинів. Тому бривудин не можна одночасно застосовувати із
капецитабіном (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Період між закінченням лікування бривудином та початком лікування препаратом
Капетазон має становити щонайменше 4 тижні. Лікування бривудином може бути
розпочате через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну.

Антациди.

Вивчали вплив антацидів, що
містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику препарату Капетазон.
Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують
концентрації капецитабіну і одного його метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі крові; на
три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол.

Спостерігалася взаємодія між алопуринолом
та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з
цим слід уникати одночасного застосування препарату Капетазон та алопуринолу.

Інтерферон альфа.

Максимальна переносима доза
препарату Капетазон становить 2000 мг/м2 на добу при комбінованому
застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно
з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні препарату Капетазон у режимі
монотерапії.

Променева терапія.

Максимальна переносима доза
препарату Капетазон у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування
становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з
променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м2 на добу при
безперервному курсі променевої терапії або щоденному 6-тижневому курсі
променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин.

При комбінованому застосуванні
капецитабіну та оксаліплатину з або без бевацизумабу не відзначено клінічно
значущої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної
платини і сумарної платини.

Бевацизумаб.

Не відзначено клінічно значущої
дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів
присутності при наявності оксаліплатину.

Взаємодія
лікарський засіб – їжа

У всіх клінічних дослідженнях
пацієнти були проінструктовані про прийом препарату Капетазон протягом 30
хвилин після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності
базуються на застосуванні препарату Капетазон з їжею, рекомендується приймати
препарат Капетазон з їжею. Прийом препарату Капетазон з їжею призводить до
сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Особливості  застосування.

Токсична дія, що залежить від дози.

Токсична дія, що залежить від
дози, виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті,
долонно-підошовному синдромі (долонно-підошовні шкірні реакції,
долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не
потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність у
корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм
регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути
призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ
ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як
збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу або дефекації вночі; діарея
ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу або
нетримання калу і мальабсорбція. Діарея 4 ступеня визначається як збільшення
кількості дефекацій ≥10/добу або масивна діарея з домішками крові, або
необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу
препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та
здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може
швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або
діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у
пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або якщо капецитабін
застосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією.
Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно
летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування препаратом
Капетазон необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації.
Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та
корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводити у
разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром

Долонно-підошовний синдром також
відомий як долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна
еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією.
Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності пацієнта і
проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним
набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ
ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або
підошов; викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність
хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ
ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і
гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає
можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю.
Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня 2 або вище) може
зрештою привести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію
пацієнта. У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом
капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І
ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно
зменшити. Пацієнтам, які одночасно отримують препарат Капетазон і цисплатин,
застосування вітаміну B6 (піридоксин) не рекомендується з метою
симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного
синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження
ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефективний
для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували
препарат Капетазон.

Кардіотоксичність.

Спектр кардіотоксичності при
лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших
фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний
шок, раптовий летальний наслідок, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни
ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні
ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При
застосуванні препарату Капетазон повідомляли про випадки серцевих аритмій
(включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію),
стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При
призначенні препарату Капетазон пацієнтам із клінічно значущим захворюванням
серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- або гіперкальціємія.

Під час лікування препаратом
Капетазон повідомляли про гіпо- або гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи.

При призначенні препарату
Капетазон пацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової
системи, наприклад, метастазами у головний мозок або невропатією, необхідно
виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів.

При призначенні препарату
Капетазон пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів
необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може
призводити до погіршання їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину.

У дослідженні взаємодії з
одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої
величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) S-варфарину (на 57 %), що
свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, у результаті пригнічення
капецитабіном ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450. У пацієнтів, які
одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину,
необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне
нормалізоване співвідношення або протромбіновий час) і підбирати дозу
антикоагулянту.

Бривудин.

Бривудин не можна приймати
одночасно з капецитабіном. Повідомляли про летальні випадки після такої
взаємодії лікарських засобів. Період між закінченням лікування бривудином та
початком лікування препаратом Капетазон має становити щонайменше      4 тижні. Лікування бривудином може бути
розпочате через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див.
розділ «Протипоказання», «Взаємодія з
іншими  лікарськими засобами та
інші види взаємодій»). У разі випадкового застосування бривудину пацієнтам, які
отримують лікування капецитабіном, слід вжити ефективних заходів для зниження
токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Слід розпочати
всі заходи щодо запобігання виникнення системних інфекцій та зневодненню.

Порушення функції печінки.

У зв’язку з відсутністю даних з
безпеки та ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки застосування
препарату Капетазон необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням
функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості незалежно від наявності
або відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном
спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у
3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT)
більше ніж у 2,5 рази порівняно з верхньою межею норми, застосування
капецитабіну слід призупинити. Лікування капецитабіном як монотерапією можна
відновити при зниженні рівня білірубіну та активності печінкових трансаміназ
нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок.

Частота виникнення побічних
реакцій ІІІ та ІV ступеня у пацієнтів із порушенням функції нирок помірного
ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою
у загальній групі пацієнтів.

Дефіцит
дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД
спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея,
запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з
5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів із низькою активністю ДПД або
відсутністю активності ДПД, фермента, який бере участь у розщепленні
фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя
або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД
неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів із певними гомозиготними або
деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD
(наприклад, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 варіації),
які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної
активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий
ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не
слід лікувати препаратом Капетазон (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю
активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Було продемонстровано, що пацієнти з відомими
гетерозиготними DPYD варіаціями (зокрема DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T та
c.1236G>A/HapB3 варіації) мають підвищений ризик розвитку тяжкої токсичності
у разі лікування із застосуванням капецитабіну.

Частота гетерозиготного DPYD*2A генотипу в DPYD
гені у пацієнтів європеоїдної раси становить близько, 1 %, 1,1 % для
c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 варіацій та 0,07–0,1 %
для c.1679T>G. Рекомендується проведення генотипування даних алелів з метою
виявлення пацієнтів, які мають підвищений ризик виникнення тяжкої токсичності.
Дані щодо частоти даних DPYD варіацій у різних популяціях європеоїдної раси
обмежені. Не слід виключати, що інші рідкісні варіації також можуть бути
пов’язані з підвищеним ризиком виникнення тяжкої токсичності.

Пацієнтів із частковим дефіцитом ДПД (зокрема з
гетерозиготними мутаціями гена DPYD) (і якщо лікар вважає, що користь застосування
препарату Капетазон переважає ризики
(враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на
основі фторпіримідину)), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити
частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Слід розглянути
можливість зниження початкової дози для таких пацієнтів з метою уникнення
виникнення серйозної токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати
певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного
тесту. Повідомляли, що DPYD*2A, c.1679T>G варіації призводять до більшого
зниження ферментної активності з вищим ризиком розвитку побічних реакцій, ніж
інші види варіацій. Вплив зменшення дози на ефективність на даний момент
невизначений. Таким чином, у разі відсутності серйозної токсичності доза
препарату може бути підвищена за умови ретельного контролю стану пацієнта.

Пацієнти, які мали негативний результат тесту на
алелі, вказані вище, однак все ще можуть мати ризик виникнення тяжких побічних
реакцій.

У пацієнтів з нерозпізнаним
дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, а також у пацієнтів з негативним
результатом тесту на наявність специфічних DPYD варіацій можуть спостерігатися
прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування
(див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ–IV ступеня
лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну
лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості
спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення.

Стан пацієнтів слід ретельно
контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з
боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в
анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції.

Лікування
препаратом Капетазон може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром
Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити
застосування препарату пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції
протягом застосування препарату.

Оскільки препарат, як допоміжну
речовину, містить безводну  лактозу,
пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа,
порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат
Капетазон.

Утилізація невикористаного
препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до
мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи.
Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при
наявності такої.

Таблетку препарату не можна
подрібнювати або розламувати. У разі контакту пацієнта або медичного працівника
з подрібненою або розламаною таблеткою препарату можуть виникнути побічні
реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування у період вагітності
або  годування груддю.

Жінки репродуктивного
віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід
порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні
вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний
вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом
лікування і протягом 6 місяців після останньої дози капецитабіну.

Виходячи з результатів генетичної
токсичності, пацієнти чоловічої статі з жінками партнерами репродуктивного
потенціалу повинні застосовувати ефективні методи контрацепції протягом
лікування і протягом 3 місяців після останньої дози капецитабіну.

Вагітність

Застосування препарату Капетазон
вагітним не вивчали, однак можна припустити, що застосування препарату може
бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях
репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та
тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період
вагітності не слід застосовувати препарат Капетазон.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат
Капетазон у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу капецитабіну на
продукування молока або присутності капецитабіну у грудному молоці людини не
проводили. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості
капецитабіну та його метаболітів. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які
отримують грудне годування, невідома, слід припинити годування груддю під час
лікування капецитабіном та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність

Відсутні дані про вплив препарату
Капетазон на фертильність. У базові дослідження
застосування препарату Капетазон були включені тільки ті жінки репродуктивного
віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю
народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний
термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має
незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та
працювати зі складними механізмами. Препарат Капетазон може спричинити
запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб
застосування та дози.

Препарат Капетазон може призначати лише кваліфікований лікар,
який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх
пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування
слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної
токсичності.

Таблетку препарату ковтати цілою
не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Таблетку препарату не можна
подрібнювати або розламувати.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак
молочної залози. Рекомендована
початкова добова доза препарату Капетазон як ад’ювантної терапії становить
2 500 мг/м2 поверхні тіла, і застосовувати у вигляді
тритижневих циклів: приймати щодня протягом
2 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу
препарату Капетазон розподіляти на 2 прийоми (по 1250 мг/м2 поверхні
тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у
пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована
терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування
метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів
з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м2 1
раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними
кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводити перед введенням
доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам,
які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Капетазон
необхідно зменшити до 800–1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою
перервою або до 625 мг/м2 2 рази на добу при безперервному
застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м2 в день 1-ий)
рекомендована початкова доза становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою
перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на
початкову дозу препарату Капетазон.

Протиблювальні
засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначати
пацієнтам, які отримують препарат Капетазон у комбінації з цисплатином або
оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для
застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість
ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6
місяців.

Дозу препарату Капетазон
розраховувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено
розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування»)
початкової дози препарату Капетазон 1250 мг/м2 чи 1000 мг/м2.

Розрахунки
стандартної та зниженої початкової дози препарату Капетазон 1250 мг/м2 залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 1

Доза 1250
мг/м2 (2 рази на добу)

Площа поверхні тіла, м2

Повна доза

1250 мг/м2

Кількість
таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і
ввечері)

Знижена доза

(75 %)

950 мг/м2

Знижена доза

(50 %)

625 мг/м2

Доза на          1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом,
мг

Доза на           1 прийом, мг

≤1,26

1500

-

3

1150

800

1,27–1,38

1650

1

3

1300

800

1,39–1,52

1800

2

3

1450

950

1,53–1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67–1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79–1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93–2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07–2,18

2650

1

5

2000

1300

≥2,19

2800

2

5

2150

1450

Розрахунки
стандартної та зниженої початкової дози препарату Капетазон 1000 мг/м2 залежно від площі поверхні тіла

Таблиця
2

Площа поверхні тіла, м2

Доза 1000
мг/м2 (2 рази на добу)

Повна доза

1000 мг/м2

Кількість
таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і
ввечері)

Знижена доза

(75 %)

750 мг/м2

Знижена доза

(50 %)

500 мг/м2

Доза на           1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1
прийом, мг

Доза на            1 прийом, мг

≤1,26

1150

1

2

800

600

1,27–1,38

1300

2

2

1000

600

1,39–1,52

1450

3

2

1100

750

1,53–1,66

1600

4

2

1200

800

1,67–1,78

1750

5

2

1300

800

1,79–1,92

1800

2

3

1400

900

1,93–2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07–2,18

2150

1

4

1600

1050

≥2,19

2300

2

4

1750

1100

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні
препаратом Капетазон можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози
препарату Капетазон (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо
дозу довелося зменшити, надалі її не слід збільшувати.

При
явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозними
або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів,
зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не
перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують
лікування препаратом Капетазон, необхідно попередити, що лікування потрібно
припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через
токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози
не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність

Пацієнтам
із початковим рівнем нейтрофілів <1,5 × 109/л і/або
тромбоцитів <100 × 109/л не можна призначати терапію
капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час
позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів
<1,0 × 109/л або тромбоцитів <75 × 109/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ
відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним
онкологічним інститутом Канади (NCIC
СТС, версія 1).

Схема
зниження дози препарату Капетазон (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Таблиця
3

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу
терапії

Корегування дози для наступного
циклу (% початкової дози)

Ступінь І

Дозу не змінювати

Дозу не змінювати

Ступінь II

– з першою появою ознак
токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсично-сті не зменшаться до ступеня 0-1

100 %

– з другою появою ознак
токсичності

75 %

– з третьою появою ознак
токсичності

50 %

– з четвертою появою ознак
токсичності

Відмінити препарат

не
застосовувати

Ступінь III

– з першою появою ознак
токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсично-сті не зменшаться до ступеня 0-1

75 %

– з другою появою ознак
токсичності

50 %

– з третьою появою ознак
токсичності

Відмінити препарат

не
застосовувати

Ступінь IV

– з першою появою ознак
токсичності

Відмінити препарат або, якщо
в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки
ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1

50 %

– з другою появою ознак
токсичності

Відмінити препарат

не
застосовувати

*   відповідно до загальних критеріїв токсичності
(версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту
раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побічних
реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США,
версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії
див. у розділі «Особливості застосування».

Зміна дози у разі виникнення явищ
токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у
комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну
дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату
Капетазон протягом 3-тижневого
циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно
до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного
застосування інших лікарських засобів.

На
початку курсу лікування при необхідності відтермінування терапії препаратом Капетазон або іншим
лікарським засобом слід відтермінувати також призначення інших препаратів до
періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При
виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані
із застосуванням капецитабіну, терапію препаратом Капетазон необхідно продовжувати та провести корекцію
дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для
медичного застосування.

У разі
необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування препаратом Капетазон можна
продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення
препарату Капетазон.

Указані
рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ
токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у
комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну
дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування
капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити
відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для
медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих
випадках

Пацієнти з порушеннями функції
печінки

Даних з безпеки та ефективності
для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій
щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок
цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції
нирок

Капецитабін протипоказаний
пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче
30 мл/хв за Кокрофтом–Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних
реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок
(кліренс креатиніну 30–50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з
таким у загальній популяції. Для пацієнтів з початковою помірною нирковою
недостатністю  рекомендовано зменшити
початкову дозу до 75 % від стандартної
(1250 мг/м2). Для пацієнтів з початковою помірною нирковою
недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м2 не потрібне.
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну
51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельний
моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2, 3
або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При
зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування препаратом Капетазон
необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій
недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій
терапії.

Пацієнти літнього віку

Коригування початкової дози при
монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років
побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше,
ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні препарату
Капетазон в комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього віку
(≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 та            4 ступенів токсичності, які
призвели до відміни лікування, порівняно з пацієнтами молодшого віку.
Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів віком ≥ 60 років.

При лікуванні препаратом Капетазон у комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних
реакцій 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при
комбінованому лікуванні препаратом Капетазон та доцетакселом рекомендується зменшити
початкову дозу препарату Капетазон до 75 % (950 мг/м2 двічі на
добу). При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥
60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселем
дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м2 двічі на
добу.

Діти.

Безпеку та ефективність препарату Капетазон
для дітей не вивчали.

Передозування.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит,
подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення
кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та
підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих
ускладнень.

Побічні
реакції.

Резюме
профілю безпеки

Загальний
профіль безпеки препарату Капетазон базується на
основі даних більше        3000
пацієнтів, які отримували лікування препаратом Капетазон у режимі монотерапії або у комбінації з
різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль
безпеки монотерапії препаратом Капетазон при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному
раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найчастішими
та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були
реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у
животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна
еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність,
прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю,
тромбоз/емболія.

Побічні
реакції, які, на думку дослідника, розглядали як можливо, імовірно або
віддалено пов’язані із застосуванням препарату Капетазон, були отримані у клінічних дослідженнях
монотерапії препаратом Капетазон
та в клінічних дослідженнях застосування препарату Капетазон у комбінації з різними схемами хіміотерапії
для різних показань для застосування.

Для
опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже
часті               (≥1/10), часті
(від  ≥1/100 до <1/10), нечасті
(від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000),
дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції
представлені у порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія препаратом Капетазон

Нижче
наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі
об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з
участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у
відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція),
назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт
(запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини,
грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені
новоутворення: нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія,
лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого
співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості; рідко
– ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади
апетиту, недостатнє харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний
стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часті – головний біль, загальмованість,
запаморочення, парестезії; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, порушення рівноваги,
чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко – токсична
лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт,
подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий
кератит.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда,
фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття
серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

З боку судин: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна
гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття
холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки
та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі,
кашель, ринорея; нечасті –
легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному
навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у
животі; часті – шлунково-кишкові
кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм,
сухість у роті; нечасті –
кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх
відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна
рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів;
нечасті – жовтяниця; рідко
– печінкова недостатність та
холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі
постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної
еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців (див.
розділ «Особливості застосування»); часті – висипання, алопеція, еритема,
сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення
шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті –
утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції
фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий
синдром; рідко – шкірний червоний
вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона і
токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної
тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль
обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня
креатиніну крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – гіпертермія, периферичні набряки,
нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, гарячка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури
тіла.

У
даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія препаратом
Капетазон» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують
життю        (3–4 ступеня), або медично
значущі побічні реакції.

Комбінована терапія

Нижче
наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату
Капетазон у
комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування
на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже
зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою у
будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі
побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична
чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції
підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити
посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні препарату
Капетазон.

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції
сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних
шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна
гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія,
гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часті – парестезії
та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія,
спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія,
реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість очей, біль
в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: часті – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

З боку судин: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія,
тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний
криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки
та середостіння: дуже часті – ангіна,
дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі
з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової
порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у
роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії
ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини,
дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних
печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення з боку нігтів;
часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена
пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної
тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у
кінцівках; часті – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу
креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок
зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*,
чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових
оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці,
грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення,
біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – забій.

*Частота
включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком
«*», що включали лише побічні реакції 3–4 ступеня.

Окремі
побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При
застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2
тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх
ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової
кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочної
залози) реєструвався у    53–60 %
пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі
лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000
мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою
долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 %
хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз
даних, отриманих від понад 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень,
продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при
застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з
різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак
ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у
43 % (2066) у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном
(95 % ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при
всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні
коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення
кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності
дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні),
збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий
загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення
діареї під час лікування препаратом Капетазон спостерігали у майже 50 % хворих. За
результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході
14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх
досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні
коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення
тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років),
жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були
пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну
(0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім
вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні
реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі
об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7
клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному
колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія,
серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптовий летальний наслідок.

Енцефалопатія

Окрім
указаних побічних реакцій, монотерапія препаратом Капетазон на основі об’єднаного аналізу даних з
безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням
енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Контакт із подрібненою або розламаною таблеткою
препарату Капецитабін

При
контакті з подрібненою або розламаною таблеткою перпарату Капецитабін були
зафіксовані наступні побічні реакції: подразнення слизової оболонки очей,
набряк очей, шкірні висипання, головний біль, парестезія, діарея, нудота,
подразнення шлунка та блювання.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію препаратом Капетазон та комбіноване
лікування препаратом Капетазон
та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних
реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням,
порівняно з пацієнтами віком      <60
років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥60 років, які отримували
комбіноване лікування препаратом Капетазон та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування
внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком             <60 років.

Мета-аналіз
даних від понад 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень
продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку
на             10 років) спостерігали
статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного
синдрому та діареї, а також зниження
ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Мета-аналіз
даних від понад 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень при
об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично
достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного
синдрому та діареї, а також зниженням
ризику розвитку нейтропенії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У
пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували
монотерапію препаратом Капетазон (з приводу
колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3 і 4
ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією
нирок (36 % – у пацієнтів без порушення функції нирок (N=268), 41 % – у
пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54 % – у
пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У пацієнтів з помірною
нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %)
порівняно з 33 % та 32 % пацієнтів без ниркової недостатності і нирковою
недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна
відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та
8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю
легкого ступеня.

Термін
придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при
температурі не вище 30 °С.

Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток
у блістері, по 6 блістерів в картонній коробці (для дозування 150 мг); по         12 блістерів в картонній коробці (для
дозування 500 мг).

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ (ДАЛC), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ,
НАВІ МУМБАЙ, 400701, ІНДІЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Заявник.

М.БІОТЕК ЛіміТеД

M.BIOTECH LimiteD

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ,
Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY,
Surrey, United Kingdom