ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосува= ння лікарського засобу

ІНТАГРА^® ІС<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

(INTAGRA IC)<= o:p>

= ;

Склад:

діюча речовина: sildenafil= citrate;

1 таблетка містить силденафілу цитрату= (у перерахунку на силденафіл) 25 мг (0,025 г), 50 мг (0,05 г) або 100 �= �г (0,1 г);

допоміжні= речовини: лактози моногідра= т, кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, кро= хмаль картопляний, натрію кроскармелоза, натрію гідрокарбонат, жел= атин, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, гіпроме= лоза (гідроксипропілметилцелюлоза), поліетиленгліколь (макрогол), титану діо�= �сид (Е 171), калію ацесульфам, кандурин (для таблеток по 25 мг – калію = алюмосилікат (Е 555), заліза оксид червоний (Е 172); для таблеток по 50&= nbsp;мг – калію алюмосилікат (Е 555), титану діоксид (Е 171); для табле= ток по 100 мг – калію алюмосилікат (Е 555), титану діоксид (Е&nbs= p;171), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська �= �орма. Таблетки, вкриті о�= �олонкою.

�= �сновні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою по= верхнею, вкриті оболонкою, бронзового (дозування 0,025 г) або срібного (дозуван�= �я 0,05 г), або золотистого (дозування 0,1 г) кольору.

Фармакот�= �рапевтична група. =

Засоби, щ�= � застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Код АТХ G04B E03.

Фармакологічні вл�= �стивості.

Фармакодин= аміка.

Механізм дії.

Силденафіл є препаратом для пероральн�= �го застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При ст= атевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посил�= �ння притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ер= екцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час с�= �атевого збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатцик�= �азу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), щ�= �, у свою чергу, спричиняє розслаблення гладкої мускулатури каверн= озних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним і= нгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тіл= ах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мают�= � периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії н�= � ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на да�= �у тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбуваєт�= �ся при статевій стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводит�= � до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденаф= іл спричиняв потрібний фармакологічний ефект, необхідне статев�= � збудження.

Вплив на фармакодинамік= у.

Дослідження in vitro= продемонстрували, що силденафіл є селект= ивним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФД�= �5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів п�= �тужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення = у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селекти= вність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність �= �о ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та Ф= ДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищ�= �є його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосф�= �діестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.<= /span>

Фармакокін= етика.

Абсорбція.

Силденафіл швидко абсорбується. Макси�= �альні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30-120 хвилин (із ме= діаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середн�= � абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41&nbs= p;% (з діапазоном значень від 25 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (в= ід 25 до 100 мг) показники AUC та С_max силденафілу піс�= �я його перорального застосування підвищуються пропорційно д= о дози.

При застосуванні силденафілу під час п= рийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T_max= до 60 хвилин і середнім зниженням C_max на 29 %.

Розподіл.

Середній рівноважний об’єм розподілу = (V_d) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тка�= �инах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в= дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденаф= ілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Ос�= �ільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з бі= лками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрац= ія вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв’язуван�= �я з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.<= o:p>

У здорових добровольців, які застосову= вали силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті в�= �значалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосован�= �ї дози.

Біотрансформація.=

Метаболізм силденафілу здійснюється г= оловним чином з участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) = та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюєт= ься шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 п= орівнянна з селективністю силденафілу, а in vitro активні= сть метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % а= ктивності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту �= �тановлять приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові.= N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його на�= �іввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація.

Загальний кліренс силденафілу станови= ть 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 год�= �н. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування ек= скреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином= із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею= (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокін= етика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.<= /span>

У здорових добровольців літнього віку = (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденаф= ілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активн�= �го N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідн�= �ми концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років= ). У зв’язку з віковими відмінностями у зв= ’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концент= рації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців із порушеннями функції = нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакок= інетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перо�= �ального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C_max N-деметильованого м= етаболіту підвищувалися на максимум 126 % та максимум 73 % відпові�= �но порівняно з такими показниками у добровольців такого ж в�= �ку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельніс= ть ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими пор�= �шеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силд�= �нафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C_max на 100&= nbsp;% та 88 % відповідно порівняно із добровольцям�= � такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C_maxN-= деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % в= ідповідно.

Печінкова недостатніст�= �.

У добровольців із цирозом печінки легк= ого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс с�= �лденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та C_max (47 %) по�= �івняно з добровольцями такого ж віку без порушень= функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями ф= ункцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Клінічні характеристик�= �.

Показання.

Препарат ІНТАГР= А^® ІС рекомендується застосовувати чоловікам = з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або = підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату ІНТАГРА^® ІС потрібне статеве збудження.

<= o:p>

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до д= іючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Одночасне застосування з донорами окс�= �ду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказан= е, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболізму оксиду азоту/�= �иклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний ефект нітрат�= �в.

Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стиму= ляторами гуанілатциклази, т= акими як ріоцигуат, = протипоказане, оск= ільки <= /span>може призвести до �= �имптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій»).

Стани, при яких не рекомендована стате�= �а активність (наприклад, тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабі�= �ьна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

Втрата зору на одне око внаслідок неар�= �еріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від = того, чи пов’язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів фо= сфодіестерази 5 (ФДЕ5).

Наявність таких захворювань як поруше�= �ня функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний ти�= �к нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесе= ний інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенератив�= �і захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість т= аких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпе= ка силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Взаємодія з іншими= лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефекти інш�= �х лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro.

Метаболізм силденафілу відбувається п= ереважно з участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядн�= �й шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зниж�= �вати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати клі�= �енс силденафілу.

Дослідження in vivo.

Популяційний фармакокі�= �етичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зн= иження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами= CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночас= ному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побіч�= �их явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування поча= ткової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ= -протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної ко�= �центрації (500 мг двічі на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг)= призводило до підвищення максимальної концентрації (C_max) сил�= �енафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення системної експоз�= �ції (AUC) силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години пла= змові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл пор= івняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування с= илденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий сп= ектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З= огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та р�= �тонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості зас= тосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силд= енафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.<= o:p>

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ= -протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну кон�= �ентрацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) при�= �водило до підвищення C_max силденафілу на 140 % та збільшення AUC сил= денафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику с�= �квінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, щ= о більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, буду�= �ь мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг �= �азово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважн�= �му стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підв= ищення АUC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі = не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, Сmax, T_max, константу швидкості елімінації та подал�= �ший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метабол�= �ту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800&= nbsp;мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 = мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових кон= центрацій силденафілу на 56 %.=

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітор�= �м CYP3A4 у стінці кишечнику і може спричинити помірне підвищення рівнів си�= �денафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (ма�= �нію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силдена= філу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії= з усіма лікарськими засобами не проводили, за даними популяційного фарма= кокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одно= часному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібітор�= �в CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких я�= � селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні анти�= �епресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових т�= � калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювально= го ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або інд�= �кторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових �= �обровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну бос= ентану (помірний індуктор CYP3A4, індуктор CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівнов= ажному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважн= ому стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та Cmax силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночас�= �е застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може= призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу у пла�= �мі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активат�= �ра кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість= його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти сил�= �енафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізофор= м 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК50 > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації с�= �лденафілу дорівнюють приблизно 1 мкмоль, вплив препарату ІНТАГРА^® ІС при застосуванні у рекомендованому діап�= �зоні доз на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденаф�= �лу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази як теофілін та дипірида�= �ол.

Дослідження in vivo.

Оскільки відомо, що силденафіл має впл�= �в на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (ц�= �МФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, том= у його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами у б= удь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічні дослід�= �ення <= /span>продемонстрували адитивний системн�= �й ефект зниження артеріального тиску при одночасному зас�= �осуванні інгібіторів ФДЕ5 <= /span>з ріоцигуатом. Клінічні дослідже�= �ня продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у досл�= �дженні, не спостерігалось позитивного клінічного ефекту від одноч�= �сного застосування інгібіторів ФДЕ5<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'> <= /span>з ріоцигуатом. Про�= �ипоказане одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).=

Одночасне застосування силденафілу та= блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної = гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виник= ала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «С�= �осіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході 3 дос�= �іджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорец�= �пторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100= мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із �= �оброякісною гіперплазією передміхурово= ї залози, ст�= �білізація стану яких була досягнута при застосуванні док= сазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додат= кове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. с�= �., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст= . та середнє зниження артеріального тиску у положе= нні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одноч= асному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, <= span class=3Dlongtext>стабілізація стану яких б�= �ла досягнута при застосуванні доксазозину, іноді п�= �відомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензі�= �. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомніс�= �ю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих вза�= �модій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 �= �г) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до под= овження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліци�= �ової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіп�= �тензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальн�= �х рівнях етанолу у крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силдена= філ, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів п�= �рівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних= лікарських засобів як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітор�= � АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (суд�= �норозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блока�= �ори кальцієвих каналів та блокатори α-адренорецепторів.

У спеціальному дослідженні взаємодії �= �ри одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну паціє= нтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систо= лічного артеріального тиску у положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне з= ниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм �= �т. ст. За величиною ці додатк= ові зниження артеріального тиску були співставними з тими, що спосте= рігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на= фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та= ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.<= /span>

У здорових добровольців чоловічої ста�= �і застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу)= призводило до підвищення AUC та C_max босентану (125 мг двічі на добу) на 49,8 = % 42 % відповідно.

Застосування разової дози силденафілу пацієнтам з арт= еріальною гіпертензією на тлі терапії комбінацією сакубітрил/валсартан, фарма�= �окінетичні параметри якої досягли в організмі рівноважн�= �го стану, було пов’язано зі значно більшим зниженням артеріально�= �о тиску порівняно з застосуванням лише комбінації сакубітрил/валсартан. То= му пацієнтам, які отримують терапію комб�= �нацією сакубітрил/валсартан, слід виявляти обер= ежність на початковому етапі лікування силденафілом.

Особливості засто�= �ування.

До початку терапії слід зібрати медичн= ий анамнез пацієнта та провести фізикаль= не обстеження для діагностики еректильної �= �исфункції та визначення її можливих причин.

Фактори ри�= �ику серцево-судинних захворювань.

Оскільки статева активність супроводж= ується певним ризиком з боку серця, до початку будь-якого лікування еректильно�= � дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силде= нафіл чинить судинорозширювальну дію, що проявляється легким та короткочасним = зниженням артеріального тиску. До призначення силденафілу лікар має ретел�= �но зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із пе= вними основними захворюваннями, особливо у комбінації зі статевою активн= істю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать �= �ацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти,= гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти із рідкісни= м синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення р= егуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.=

Силденафіл потенціює гіпотензивний еф= ект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

У постмаркетинговому періоді повідомл= ялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфа= ркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцево-судинну подію з летал�= �ним наслідком, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзито= рну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, я= кі за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більш�= �сті пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворю�= �ань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після �= �татевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу= без статевої активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток таких = побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовле�= �ий іншими чинниками.

Пріапізм.

Засоби для лікування еректильної дисф�= �нкції, у тому числі і силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнт= ам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз = або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (= такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).=

Після виходу препарату силденафілу на = ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ер�= �кція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутися за �= �едичною допомогою. У разі відсутності негайного лікування пріапіз= м може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потен�= �ії.

Одночасне �= �астосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими преп�= �ратами для лікування еректильної дисфункції.

Безпека та ефективність одночасного з�= �стосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами= для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл, чи з і= ншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Том= у застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зі= р.

Спонтанні повідомлення про виникнення= дефектів зору надходили асоційовано з застосуванням силденафілу та інших інгі�= �іторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної пе�= �едньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили с�= �онтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано і�= � застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні ре�= �кції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосов= ування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ= «Протипоказання»).

Одночасне �= �астосування з ритонавіром.

Одночасне застосування силденафілу та= ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне �= �астосування з блокаторами α-адренорецепторів.

Пацієнтам, які застосовують блокатори = α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскіль�= �и така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схил�= �них до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4&nbs= p;годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливо= го розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокато�= �и α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою б= локаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Так�= �ж слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див= . розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати па�= �ієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кр= овотечі.

Дослідження тромбоцитів людини продем= онстрували, що in vitro силденафіл потенціює анти�= �грегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації що= до безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання кро�= �і або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнт�= �ми цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі= та ризиків.

Препарат містить лактозу, тому його не = слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушенням= и як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабс�= �рбція глюкози-галактози.

Після зас= тосування дози 100 мг здоровим добровольцям не спостер= ігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Ф�= �рмакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Втрата слу�= �у.

Лікарям слід порадити пацієнтам припи�= �ити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, та негайно звернут= ися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ц= і явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запа= мороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5,= включаючи силденафіл. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванн�= �м інгібіторів ФДЕ5, чи з іншими фактор�= �ми, неможливо.

Одночасне �= �астосування з гіпотензивними препаратами.

Силденафіл чинить системну судинорозш= ирювальну дію та може у подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів,= які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні= лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 �= �г) та силденафілу(100 мг) перорально спостерігалося середнє додат= кове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного= – на 7 мм рт. ст.

Захворюван= ня, що передаються статевим шляхом.

Застосування препарату ІНТАГРА^® ІС не захищає від захворювань, що передають�= �я статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щ= одо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються �= �татевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю.

Препарат ІНТАГРА^® ІС не призначений �= �ля застосування жінкам.

Здатність впливат�= � на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншим�= � механізмами.

Лікарський засіб ІНТАГРА^® ІС <= /span>м= оже мати незначний вплив на керування автотрансп�= �ртом або іншими механізмами. Оскіл= ьки у ході клінічних досліджень застосування силде= нафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органі= в зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з мех= анізмами, пацієнтам необхідно з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реа= кція на застосування препарату ІНТАГРА^® ІС.<= /span>

Спосіб застосуван�= �я та дози.

Препарат застосовувати перорально.<= /o:p>

Дорослі.

Рекомендована доза препарату ІНТАГРА^® ІС становить 50 мг та застосовується у раз= і необхідності приблизно за 1 годину до статевої активності. Залеж�= �о від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 м�= � або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становит= ь 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препар= ату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату ІНТАГРА^® ІС під час прийому їжі дія препарату може на= ставати пізніше, ніж при його застосуванні натще.

Пацієнти л�= �тнього віку.

Необхідність у корекції дози пацієнта�= � літнього віку (≥ 65 років) відсутня.

Пацієнти і�= � нирковою недостатністю.

Пацієнтам із нирковою недостатністю л�= �гкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекоменд= ована доза препарату є такою ж, як наведено вище у розділі «Дорослі».

Оскільки у пацієнтів з нирковою недост= атністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс си�= �денафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози= 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідност= і дозу можна збільшити поступово до 50 мг та 100 мг.

Пацієнти і�= � печінковою недостатністю.

Оскільки у пацієнтів із печінковою нед= остатністю (наприклад, цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розгл= янути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та пере�= �осимості препарату при необхідності дозу можна збільшити посту�= �ово до 50 мг та 100 мг.

Пацієнти, які застосову�= �ть інші лікарські засоби.

Як�= �о пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за �= �инятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не ре�= �омендується, див. розділ «Особливості застосування»).

З метою мінімізації можливого розвитк�= � постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренореце�= �торів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепто�= �ів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можли= вість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Особливості застосу�= �ання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій»).

Діти.

Препарат не показаний для застосуванн�= � особам віком до 18 років.

Передозування.=

У ході клінічних досліджень за участю �= �обровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побі�= �ні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силд�= �нафілу у нижчих дозах, але виникали частіше та були більш тяжкими. З= астосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефек�= �ивності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних ре�= �кцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності н= оса, порушень з боку органів зору).

Лікування. У разі передозування пр= и необхідності слід вдатися до звичайних підтримуючих заход�= �в. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок висо= кого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елім= інації силденафілу із сечею.

Побічні реакції.

У подвійних сліпих плацебо-контрольов�= �них клінічних дослідженнях найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції я= к головний біль, припливи, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморо= чення, нудота, порушення зору, ціанопсія та затьмарення зору. =

Усі клінічно значущі побічні реакції, �= �о спостерігалися під час клінічних досліджень частіше, ніж при застосуванні= плацебо, наведено нижче відповідно до класифікації «Система-орган-клас» та час= тоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100) та рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000). Крім того, час�= �ота клінічно значущих побічних реакцій, про які повід�= �млялося у рамках досвіду застосування препарату силденафілу після виходу на ри= нок, визначена як невідома. У межах кожної частотної групи побічні реакції н= аведені у порядку зменшення їх серйозності.

Інфекцій�= �і та інвазивні захворювання: нечасто – риніт.

З боку ім�= �нної системи: нечасто – гіпе�= �чутливість.

З боку не�= �вової системи: дуже часто – го= ловний біль; часто – запаморочення; нечасто – с�= �нливість, гіпестезія; рідко – інсульт, транзиторна ішемічна атака, суд�= �ми*, рецидиви судом*, синкопе.

З боку ор�= �анів зору: часто – поруше�= �ня сприйняття кольору (хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритр= опсія, ксантопсія), розлади зору, затьмарення зору; нечасто – розлади с�= �ьозовиділення (сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення= сльозовиділення), біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскр= авість зору, кон’юнктивіт; рідко – неартеріальна передня ішеміч�= �а невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, = артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефе= кти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваюч= і помутніння скловидного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, м= ідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк �= �чей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подраз= нення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.<= /span>

З боку ор�= �анів слуху та вестибулярного апарату: нечасто – запаморочення, дзвін у ву= хах; рідко – глухота.

З боку се�= �ця: нечасто – тахі�= �ардія, пальпітація (посилене серцебиття); рідко – серцево= -судинна подія з летальним наслідком*, інфаркт міокарда, шлуночкова = аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку су�= �ин: часто – припли�= �и; нечасто – гіпертензія, гіпотензія.

З боку респірато= рної системи, грудної клітки та середостіння: часто – закладеність= носа; нечасто – носова кровотеча, закладеність придатко�= �их пазух носа; рідко – відчуття стиснення у горлі, набряк слизової обо= лонки носа, сухість у носі.

З боку шл�= �нково-кишкового тракту:= часто – нудота, диспепсія; нечасто – гастроез�= �фагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній частині живота, �= �ухість у роті; рідко – гіпестезія ротової порожнини.
З боку шк�= �ри та підшкірної тканини: нечасто – висипання; рідко – синдр�= �м Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку оп�= �рно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто – міалгія, біль у кінцівках= .

З= боку сечовидільної системи: нечасто – гематурія.

З боку ре�= �родуктивної системи та молочних залоз: рідко – кровотеча зі статевого чле�= �а, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні = розлади та реакції у місці введення: нечасто – біль у грудях, підвищена �= �томлюваність, відчуття жару; рідко – подразнення.

Обстежен�= �я: нечасто – підв�= �щена частота серцевих скорочень.

* Повідомлялося лише пі�= � час дослідження після виходу препарату силденафілу на ринок.

Нижчезазначені явища спостерігалися у < 2 % паці= єнтів у ході контрольованих клінічних досліджень силденафілу; причи�= �ний взаємозв’язок не визначений. Повідомлення включали явища, що мали вір�= �гідний зв’язок із застосуванням силденафілу. Явища, які не були зазначені= , були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Загальні: набряк обличчя, реакції= фоточутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у жив= оті, раптове пошкодження.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>З боку серцево-суд�= �нної системи: стенокардія, АV-бло= када, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда,= тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на �= �КГ, кардіоміопатія.

З боку шлун= ково-кишкового тракту: г�= �осит, коліт, дисфагія, г�= �стрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, поруш�= �ння результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.<= /p>
<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>З боку системи кро�= �і та лімфатичної системи: �= �немія, лейкопенія.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>З боку метаболізму= та харчування: спрага, набряк, под= агра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набря= ки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку скел= етно-м’язової системи: �= �ртрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кіс= тках, міастенія, синовіт.

З боку нерв= ової системи: атаксія, невралгі�= �, невропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, бе�= �соння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З боку диха= льної системи: астма, диспное, лар= ингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділенн= я, посилення кашлю.

З боку шкір= и: кропив’янка, герп�= �с, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексф�= �ліативний дерматит.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Специфічні відчут�= �я: раптове зниження а= бо втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухіс�= �ь в очах.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>З боку урогеніталь= ної системи: цистит, ніктурія, �= �ідвищена частота сечовипускань, збільшення молочних зало�= �, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Досвід застосування після виходу на ри= нок.

Після виходу препарату силденафілу на ринок бу= ли ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакц�= �ї повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції не�= �ідомого розміру, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встанов= ити причинний зв’язок з експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазнач�= �ні як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альте�= �нативного зв’язку, так і через комбінацію цих факторів.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Серцево-судинні та= цереброваскулярні явища. По�= �ідомлялося про серйозні серцево-судинні, цереброваскул�= �рні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахної= дальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були = пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів, але не = всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося,= що багато з цих явищ виникли під час або одразу після статевої активності, та = декілька явищ виникли одразу під час застосування силденафілу без статевої а�= �тивності. Інші явища виникли протягом наступних годин або днів після застосува= ння силденафілу та статевої активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища п= рямий зв’язок із застосуванням силденафілу, з статевою активністю, з ная= вними факторами ризику або з комбінацією цих факторів, чи з іншим�= � факторами.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Кровоносна та лімф= атична системи: вазооклюзивний кр= из. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застос= ування препарату силденафілу для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпе�= �тензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при засто�= �уванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували го= спіталізації, повідомлялося частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне= значення цієї інформації для пацієнтів, які застосовують препарат сил= денафілу з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Нервова система: тривожність, транзитор�= �а глобальна амнезія.

Специфічні= відчуття.

Слух.<= /u> Після виходу препа= рату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки раптово�= �о зниження або втрати слуху, пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. У де= яких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факто= рів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слу= ху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження= відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням силденафілу,= з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів або з і�= �шими факторами, неможливо.

<= u>Зір. Тимчасова втрата зору, п= очервоніння очей, печія в очах, підвищення внутрішньоочного тиску,= набряк сітківки, судинні захворювання сітківки або кровотеча, відшарування скл= оподібного тіла.

Після виходу препарату силденафілу на = ринок рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невр= опатії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату= зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаюч= и силденафіл. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинн= і фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невр= опатії зорового нерва, включаючи (але необов’язково обмежуючись) такі: низьке = співвідношення діаметра екскавації та диску зорового нерва (застійний диск зор�= �вого нерва), вік більше 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних ар�= �ерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо по= в’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з наявними анатомічн�= �ми або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з інш�= �ми факторами.

Звітування про підозрювані п= обічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реак�= �ії після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу провод= ити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, п�= �в’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітува= ти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодав= ства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Зберігати в оригінальній упаковці при = температурі не вище 25 °С.

Зб�= �рігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 0,025 г, 0,05 = г та 0,1 г № 1, № 2 (2 × 1) та № 4 (2 × 2) у блістері в&nbs= p;пачці.

К= атегорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

�= �овариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ= ».

Місцезнаходження �= �иробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиї= вської дороги, 40-А.