ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

ЕВЕРОНАТ

(EVERONAT)

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 табл= етка містить 5 мг або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (Е 321); гіпромелоза; лактоза, безводна; ацетон; кросповідон; магнію стеарат.

&= nbsp;

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивос= ті:

5 мг: = таблетки від білого до майже білого кольору, овальні, плоскої форми, з гравіюванням «EVR» з одного боку і «5» з іншого б= оку;

10 мг:= таблетки від білого до майже білого кольору, овальні, плоскої форми, з гравіюванням «EVR» з одного боку і «» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку бага= тьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шля= ху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаріотного фактора елонгації 4E-зв’язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційн= ої функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), я= кий посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з ТСК лікування еверолімус= ом призводить до підвищення концентрацій VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; = він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (C_max) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з ле= гкою нежирною їжею. Значення C_max пропорційне до дози в діапазоні від= 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі.

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експоз= ицію

10 мг еверолімусу (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а C_max – на = 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а C_max – на 42 %.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентр= ація – час» для постабсорбційної фази.

Розподіл.

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5= до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі крові, становить приблизно 20 %= від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують еверолімус по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми крові с= тановить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

= У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм.

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є осно= вним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метабол= іти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводили дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у = 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну р= оль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація.

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії становило 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин. =

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводили, проте є дані досліджень з участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосув= ання одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею= . У калі та сечі початкова речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану.

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC₀-τ було пропорційне до дози в діапа= зоні денних доз від 5 до

10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення C_max пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення t_max спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC_=
0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.=

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз еверолімусу з участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінк= и.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом–П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні з участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція препарату (тобто AUC_0‑inf) у пацієнтів = із легкими (клас А за Чайлдом – П’ю), помірними (клас В за Чайлдом – П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П’ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6; 3,3 та 3,6 раза вищою, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики препарату при багаторазовому застосуванні свідч= ать на користь дозування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки залеж= но від їхнього статусу за класифікацією Чайлда – П’ю.

Зважаючи на результати двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25–178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Пацієнти літнього віку.

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27–85 ро= ків) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.=

Етнічна приналежність.

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функцією печін= ки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантац= ію, в середньому на 20 % вищий.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами арома= тази призвела до рецидиву або прогресування.

= - Лікування неоперабельних або метастатичних, добр= е чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у доро= слих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

= - Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Еверонат призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня= 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих з прогресивним захворюванням.

- Лікування пацієнтів із нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, = на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що д= іють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6= .

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначено у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в кр= ові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Вплив інших діючих речовин на еверолімус.

Таблиця 1

Акти= вна речовина за видом взаємодії	Взає= модія – зміна AUC/C_max еверолімусу Коеф= іцієнт значень середнього геометричного (спостережуваний діапазон)	Рекомендації щодо одночасного застосування<= /span>
Потужні інгібітори CYP3A4/PgP<= o:p>
Кето= коназол	Знач= ення AUC збільшилося у 15,3 раза (діапазон 11,2–22,5). Знач= ення C_max збільшилося у 4,1 = раза (діапазон 2,6–7).	Не рекомендоване одночасне застосування Еверонату та потужних інгібіторів.
Ітра= коназол, поза= коназол, вори= коназол	Не досліджували. Можливе сильне підвищення концентрації еверолімусу.
Телі= троміцин, клар= итроміцин
Нефа= зодон
Рито= навір, атазанавір, сакв= інавір, дарунавір, інди= навір, нелфінавір
Помірні інгібітори CYP3A4/PgP<= o:p>
Ерит= роміцин	Знач= ення AUC збільшилося у 4,4 = раза (діапазон 2–12,6). Знач= ення C_max збільшилося у 2 раза (діапазон 0,9–3,5).	Якщо застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP уникнути не можна, слід виявляти обережність. Якщо пацієнт потребує одночасн= ого застосування помірного CYP3A4 або PgP інгібітору, можна розглянути доцільність зниження дози до 5 мг або 2,5 мг на добу. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні.= У зв’язку з міжсуб’єктною варіабельністю рекомендована корекція дози може не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується проводити ретель= ний моніторинг побічних ефектів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).<= /span> Якщо застосування помірного інгібітору припиняється, с= лід враховувати, що період виведення препарату з організму становить щонаймен= ше 2–3 дні (середній час виведення для більшості помірних інгібіторів, які застосовують), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат Еверонат у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.
Імат= иніб	Знач= ення AUC збільшилося у 3,7 раза. Знач= ення C_max збільшилося у 2,2 раза.
Вера= паміл	Знач= ення AUC збільшилося у 3,5 = раза (діапазон 2,2–6,3). Знач= ення C_max збільшилося у 2,3 раза (діапазон 1,3–3,8).
Цикл= оспорин для перорального застосування	Знач= ення AUC збільшилося у 2,7 = раза (діапазон 1,5–4,7). Знач= ення C_max збільшилося у 1,8 раза (діапазон 1,3–2,6).
Флук= оназол	Не досліджували. Можл= иве підвищення концентрації еверолімусу.
Дилт= іазем
Дрон= едарон	Не досліджували. Можл= иве підвищення концентрації еверолімусу.
Ампр= енавір, фоза= мпренавір	Не досліджували. Можл= иве підвищення концентрації еверолімусу.
Канабідіол (інгібітор P-gp)	AUC ↑ у 2,5 рази<= /o:p> Cmax ↑ у 2,5 рази
Грей= пфрутовий сік або інші харчові продукти, що впливають на CYP3A4/PgP	Не досліджували. Можл= иве підвищення концентрації еверолімусу (варіанти ефекту можуть бути різними)= .	Слід уникати цієї комбінації.
Потужні та помірні індуктори CYP3A4
Рифампіцин	Знач= ення AUC зменшилося на 6<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>3 % (діапазон 0–80 %). Знач= ення C_max зменшилось на 58 % (діапазон 10–70 %).<= /p>	Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3= A4. Якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужно= го індуктора CYP3A4, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату з= 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг на 4-й день= та 8-й день після початку застосування індуктора. Передбачається, що така до= за препарату корегує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. Якщо застосування індуктора припиняється, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3–5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення можна знову застосову= вати препарат у дозі, що застосовувал= и до початку одночасного застосування препаратів.
Дексаметазон=	Не досліджували. Можливе зниже= ння концентрації.
Прот= иепілептичні засоби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн)=	Не досліджували. Можливе зниже= ння концентрації.
Ефавіренц, невірапін	Не досліджували. Можливе зниже= ння концентрації.
Звір= обій (Hypericum perforatum)=	Не досліджували. Можливе значне зниження концентрації.	Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій.

<= /o:p>

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус.

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорально= го застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 = та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосув= ання перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання= C_max мідазоламу на 25 %, AUC_(0‑inf) – на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлен= ий пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами,= що є субстратами CYP3A4 та/або PgP. Однак клінічно значущого впливу на експози= цію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило C_minоктрео= тиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало C_min і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням екземеста= ну, не спостерігалося у пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим рак= ом молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Малоймовірно, що збільшення рівнів екземестану впливатиме на ефективність або безпеку.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвище= ний ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація.

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування еверолімусом= ефективність вакцинації може зменшитися. Під час лікування еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина про= ти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта – Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Особливості застосування.=

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Еверонат. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) сп= остерігався у пацієнтів, які застосовували еверолімус, зокрема у пацієнтів, які застосовували еверолімус за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційног= о, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт.= У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози с= лід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційн= ий пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Еверонат без корекції дози. Якщо симптоми є помірними (ступінь 2) або тяжкими (ступінь 3), може бути показано застосува= ння кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої PJP/PCP.

Інфекції.

Еверолімус має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибко= ві інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена PJP/PCP, = та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфе= кцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, включаючи септичний шок, респ= іраторної або печінкової недостатності), а іноді – летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосува= нні Еверонату. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресув= ати до початку лікування Еверонатом. Під час застосування Еверонату слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання слід негайно призначати адекватне лікування, а також переривати застосування або зовсім відмінити Еверонат.

У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції Еверонат слід відмінити негайно, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.<= o:p>

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої PJP/PCP, іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібне проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, зокрема, такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).<= /span>

Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищен= ий ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Стоматит.

Стоматит, у т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Еверонат. Стоматит виникає переважно протягом перших 8 тижнів лікування. Неконтрольоване дослідження з участю жінок у період постменопаузи з раком молочної залози, = які отримували лікування еверолімусом і ексеместаном, показало, що безалкогольн= ий кортикостероїдний оральний розчин, який застосовують у вигляді ополіскувача= для порожнини рота протягом перших

8 тижнів лікування, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. Таким чином, лікування стоматиту може включати профілактичне (у дорослих) та/або терапевтичне лікування лікарськими засобами для місцевого застосування, такими як безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин у вигляді ополіскувача для порожнини рота. Однак не слід застосовувати засоби= , що містять спирт, перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть загострювати перебіг захворювання. Рекомендується контроль та лікування грибкових інфекцій, особливо пацієнтам, які приймають стероїдні препарати.<= /span> Протиг= рибкові засоби не слід застосовувати до встановлення діагнозу грибкової інфекції. <= o:p>

= Випадки ниркової недостатності.<= /u>

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі= з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Слід проводити моніторинг функцій нирок у пацієнтів з додаткови= ми факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок. =

Лабораторні аналізи та моніторинг.=

Функція нирок.=

У ході клінічних досліджень повідомляли про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Еверонатом та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові.

У клінічних дослідженнях повідомляли про розвиток гіперглікемії. До початку терапії Еверонатом та періодично потому слід проводити моніторинг сироватко= вого рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо Е= веронат застосовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічн= ого контролю до початку застосування Еверонату.

Рівень ліпідів у крові.

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії Еверонатом та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а т= акож регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові.

У ході клінічних досліджень повідомляли про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Еверонатом та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

= Карциноїдні пухлини.<= /span>

= Під час рандомізованого подвійно сліпого багатоцентрового дослідження з участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR^®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Т= ому безпека та ефективність застосування препарату еверолімусу для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

= Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень.

У пацієнтів із нефункціонуючими нейроендокринними пухлин= ами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлин= и та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Еверонат. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів з клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини.

Взаємодії.

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо не вдається уникнути одночасного застосування індуктора CYP3A4 та/або інгібітора PgP помірного рівня, слід ретельно контролювати клінічний стан пацієнта. Коригування дози можна проводити на основі прогнозованої AUC (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»).

= Одночасне застосування з потужними інгібіторами CY= P3A4/PgP призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування Еверонатом та потужними інгібіторами CYP= 3A4/PgP не рекомендоване.

= Слід з обережністю застосовувати Еверонат у комбін= ації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо Еверонат застосовувати із субстратами CYP3A4 для перорального застосув= ання з вузьким терапевтичним індексом (наприклад пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків або кабамазепіном), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції для застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки.

= Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із лег= кими (клас А за Чайлдом – П’ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П’ю) порушеннями функції печінки.

= Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (= клас С за Чайлдом – П’ю) Еверонат рекомендується застосовувати, лише я= кщо можлива користь перевищує ризик.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для уникнення небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація.

Під час лікування Еверонатом вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза.

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, зага= льна лактазна недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не мож= на призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран.

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміци= ну, включаючи Еверонат. Тому протягом передопераційного періоду Еверонат слід застосовувати з обережністю.

=

Застос= ування у період вагітності або годування груддю.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU'>

Контрацепція.

= Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та впродовж 8 тижнів після завершення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомі= ю, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих стосунків, бар’єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізац= ію). У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Вагітність.

= Достатніх даних щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонструв= али репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Еверолімус не рекомендований у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко жінок. Проте дослідження дії еверолі= мусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини проникають у моло= ко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

= Фертильність.<= /u>

= Дані щодо можливості еверолімусу призводити до чоловічої та жіночої безплідності відсутні, однак у пацієнтів жіночої статі= під впливом препарату спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші поруше= ння менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормо= ну (ЛГ)/фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено= , що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують еверолімус.

&= nbsp;

Здатні= сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еверонат має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Якщо під час лікування Еверонатом пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.<= /o:p>

=

Спосіб застосування та дози.

Лікування Еверонатом слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досв= ід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

Доза.

= Рекомендована доза Еверонату становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до п= ояви неприйнятних проявів токсичності.

= Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосову= вати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

= Коригування доз у зв’язку з виникненням побічних реакцій.

= Для усунення тяжких побічних реа= кцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Д= озу Еверонату можна зменшити або тимчасово відмінити препарат. При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.=

У таблиці 2 стисло викладено рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату еверолімусу внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуал= ьної оцінки співвідношення користь/ризик.

Корекція дози препарату Еверонат та рекомендації щодо ведення пацієнтів

у зв’язку із побічними реакціями.

Таблиця 2

Небажана реакція

Тяжкість¹

Корекція дози препарату Еверонат та рекомендації щодо ведення пацієнтів

Неін= фекційний пневмоніт

2 ступінь

Розглянути доцільність призупинення лікування до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у д= озі 5 мг на добу.

Припинити лікування у разі відсутності послаблення сим= птомів протягом 4 тижнів.

3 ступінь

Призупинити лікування препаратом Еверонат до послаблен= ня симптомів до ≤ 1 ступеня.

Розглянути доцільність повторного застосування препара= ту Еверонат у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсично= сті 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.<= /p>

4 ступінь

Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>

Стом= атит

2 ступінь

Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у т= ій самій дозі.

У разі повторного розвитку проявів стоматиту

2 ступеня призупинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ст= упеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у дозі 5 мг на добу.

3 ступінь

Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у д= озі 5 мг на добу.

4 ступінь

Припинити застосування препарату Еверонат. =

Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень)

2 ступінь

У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна.

Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у тій самій д= озі.

У разі повторного розвитку проявів токсичності

2 ступеня призупинити застосування препарату Еверонат = до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосуван= ня препарату у дозі

5 мг на добу.

3 ступінь

Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Розглянути доцільність повторного застосування препара= ту Еверонат у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсично= сті 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.<= /p>

4 ступінь

Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>

Мета= болічні порушення (наприклад гіперглікемія, дисліпідемія)

2 ступінь

Корекція дози не потрібна.

3 ступінь

Тимчасове призупинення застосування препарату.

Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у д= озі 5 мг на добу.

4 ступінь

Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>

Тром= боцитопенія

2 ступінь
(< 75, ≥ 50 × 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 1 ступеня (≥ 75 × = 10⁹/л). Поновлювати застосування препарату у тій самій дозі.

3 та 4 ступінь

(< 50 × 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 1 ступеня (≥ 75 × = 10⁹/л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.

Нейт= ропенія

2 ступінь
(≥ 1 × 10⁹/л)

Корекція дози не потрібна.

3 ступінь
(< 1, ≥ 0,5 × 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 2 ступеня (≥ 1 × 1= 0⁹/л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі.

4 ступінь
(< 0,5 × 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 2 ступеня (≥ 1 × 1= 0⁹/л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.

Фебр= ильна нейтропенія

3 ступінь

Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до &poun= d; 2 ступеня (≥ 1,25 × 10^=
9/л) та зникнення пропасниці.

Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.

4 ступінь

Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>

¹Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТ= САЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI).

&= nbsp;

= Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки.

= • Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом – П’ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.

= • Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом – П’ю): рекомендована доза становить = 5 мг на добу.

= • Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом – П’ю): рекомендовано застосовувати препарат Еверонат ли= ше тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

= Слід проводити корекцію дози у р= азі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда –П’ю) у пацієнта протя= гом лікування.

= Спосіб застосування.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>

Еверонат слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час незал= ежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Діти.<= /span>

= Безпеку та ефективність застосування препарату Еверонат дітям (віком до 18 років) не встановлено. На даний час інформації немає.

Передозування.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи.~~<= /o:p>~~

=

Побічні реакції.

= Пацієнти із = НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

= Профіль безпеки встановлено за об’єднаними даними стосовно 2879 пацієнтів, які приймали еверолімус за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 11 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізованими подвійно сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями фази ІІІ, а 6 – відкритими дослідженн= ями фази І та фази ІІ.

Згідно з об’єднаними даними з безпеки, найбільш поширеними небажаними реакціями (частота виникнення ≥ 1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, вис= ип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смаков= их відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головн= ий біль.

Найбільш поширеними небажаними реакціями 3–4 ступеня тяжкості (частота ≥ 1/100= та

< 1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмо= ніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія, висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

= Таблиця 3 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічн= их досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівня= но з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об’єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійно сліпих та відкрите додаткове дослідження). У таблицях 4 та 5 побічні реакції наведено відповідно до класифікації систем і органів MedDRA= і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже ча= сто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 00= 0 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/100= 00); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної= групи за частотою побічні реакції зазначено у порядку зменшення проявів.

Таблиця 3

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Інфе= кції^а*

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Анем= ія

Част= о

Тром= боцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія

Неча= сто

Панц= итопенія

Рідк= о

Істи= нна еритроцитарна аплазія

З боку імунної системи

Неча= сто

Гіпе= рчутливість

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія

Част= о

Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабе= т, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія

Психічні розлади

Част= о

Безс= оння

З боку нервової системи

Дуже часто

Пору= шення смакових відчуттів, головний біль

Неча= сто

Агресія

З боку органів зору

Част= о

Набр= як повік

Неча= сто

Кон’= юнктивіти

З боку серця

Неча= сто

Заст= ійна серцева недостатність

З боку судинної системи

Част= о

Кров= отечі^b, артеріальна гіпертензія

Неча= сто

Прип= ливи, тромбоз глибоких вен

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Дуже часто

Пнев= моніт^c, епістаксис, кашель

Част= о

Дисп= ное

Неча= сто

Кровохаркання, легенева емболія

Рідко

Гост= рий респіраторний дистрес-синдром

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Стом= атит^d, діарея, нудота <= /o:p>

Част= о

Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, = запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепсія, дисфагія

З боку печінки

Част= о

Підв= ищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Виси= пання, свербіж

Част= о

Сухі= сть шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошов= ний еритродизестезійний синдром, шкірна ексфоліація, ураження шкіри

Рідк= о

Ангі= оневротичний набряк*

З боку скелетної системи та сполучних тканин

Част= о

Біль= у суглобах

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів<= /span>

Част= о

Прот= еїнурія*, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність*

Неча= сто

Підвищена частота сечовипускання у денний час, гостра ниркова недостатність*

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Част= о

Нере= гулярні менструації^e<= o:p>

Неча= сто

Аменорея^e*

Загальні розлади

Дуже часто

Втом= люваність, астенія, периферичні наб= ряки

Част= о

Пропасниця

Неча= сто

Біль у грудях некардіологічного походження, пору= шення загоєння ран

Дослідження

Дуже часто

Змен= шення маси тіла

*Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій».

^aВключаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувал= ьний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприкл= ад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія PJP/PCP та гепатит B (див. розділ «Особливості застосуванн= я»)] і (рідко) вірусний міокардит.

^bВключаючи різні випадки кровот= еч з різних місць, які не зазначено окремо.

^cВключаючи (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, леге= неві інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичні= сть і альвеоліт.

^=
dВключаючи (дуже часто) стомати= т, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці ротової порожнини та язика та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія.

^=
eЧастота базується на кількості жінок віком від 10 до 55 років, що зазначені в узагальнених даних.

=

= Опис окремих небажаних реакцій.

= Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

= У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки кро= ві. Рекомендується моніторинг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (втори= нної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов’язано з випадками пневмонії PJP/PCP, іноді з летальним наслідком.

= За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, т= ак і без нього.

= Пацієнти літнього віку.<= /o:p>

В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали еверолімус, були віком ≥ 65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ≥ 65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, б= ули пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, вто= ма та задишка.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має ве= лике значення. Це дає змогу надалі контролювати співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров’я просять повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 2 роки.

&= nbsp;

Умови зберігання. Зберігати при температурі не = вище 30 °С. Зберігати в оригінальний упаковці для захисту від світла та вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

&n= bsp;

Упаковка. По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

&= nbsp;

Категорія відпуску. за рецептом.

=

Вир= обник. Натко Фарма Лімітед.

Міс= цезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фар= ма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія.

Небажана реакція	Тяжкість¹	Корекція дози препарату Еверонат та рекомендації щодо ведення пацієнтів
Неін= фекційний пневмоніт	2 ступінь	Розглянути доцільність призупинення лікування до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у д= озі 5 мг на добу. Припинити лікування у разі відсутності послаблення сим= птомів протягом 4 тижнів.
3 ступінь	Призупинити лікування препаратом Еверонат до послаблен= ня симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препара= ту Еверонат у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсично= сті 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.<= /p>
4 ступінь	Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>
Стом= атит	2 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у т= ій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту 2 ступеня призупинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ст= упеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у дозі 5 мг на добу.
3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у д= озі 5 мг на добу.
4 ступінь	Припинити застосування препарату Еверонат. =
Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень)	2 ступінь	У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у тій самій д= озі. У разі повторного розвитку проявів токсичності 2 ступеня призупинити застосування препарату Еверонат = до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосуван= ня препарату у дозі 5 мг на добу.
3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препара= ту Еверонат у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсично= сті 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.<= /p>
4 ступінь	Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>
Мета= болічні порушення (наприклад гіперглікемія, дисліпідемія)	2 ступінь	Корекція дози не потрібна.
3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату. Повторно розпочати застосування препарату Еверонат у д= озі 5 мг на добу.
4 ступінь	Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>
Тром= боцитопенія	2 ступінь (< 75, ≥ 50 × 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 1 ступеня (≥ 75 × = 10⁹/л). Поновлювати застосування препарату у тій самій дозі.
3 та 4 ступінь (< 50 × 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 1 ступеня (≥ 75 × = 10⁹/л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
Нейт= ропенія	2 ступінь (≥ 1 × 10⁹/л)	Корекція дози не потрібна.
3 ступінь (< 1, ≥ 0,5 × 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 2 ступеня (≥ 1 × 1= 0⁹/л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі.
4 ступінь (< 0,5 × 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послабле= ння симптомів до &p= ound; 2 ступеня (≥ 1 × 1= 0⁹/л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
Фебр= ильна нейтропенія	3 ступінь	Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до &poun= d; 2 ступеня (≥ 1,25 × 10^= 9/л) та зникнення пропасниці. Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
4 ступінь	Припинити застосування препарату Еверонат.<= /span>
¹Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТ= САЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI).

Інфекції та інвазії
Дуже часто	Інфе= кції^а*
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Анем= ія
Част= о	Тром= боцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія
Неча= сто	Панц= итопенія
Рідк= о	Істи= нна еритроцитарна аплазія
З боку імунної системи
Неча= сто	Гіпе= рчутливість
З боку обміну речовин та харчування
Дуже часто	Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія
Част= о	Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабе= т, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія
Психічні розлади
Част= о	Безс= оння
З боку нервової системи
Дуже часто	Пору= шення смакових відчуттів, головний біль
Неча= сто	Агресія
З боку органів зору
Част= о	Набр= як повік
Неча= сто	Кон’= юнктивіти
З боку серця
Неча= сто	Заст= ійна серцева недостатність
З боку судинної системи
Част= о	Кров= отечі^b, артеріальна гіпертензія
Неча= сто	Прип= ливи, тромбоз глибоких вен
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Дуже часто	Пнев= моніт^c, епістаксис, кашель
Част= о	Дисп= ное
Неча= сто	Кровохаркання, легенева емболія
Рідко	Гост= рий респіраторний дистрес-синдром
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Стом= атит^d, діарея, нудота <= /o:p>
Част= о	Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, = запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепсія, дисфагія
З боку печінки
Част= о	Підв= ищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто	Виси= пання, свербіж
Част= о	Сухі= сть шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошов= ний еритродизестезійний синдром, шкірна ексфоліація, ураження шкіри
Рідк= о	Ангі= оневротичний набряк*
З боку скелетної системи та сполучних тканин
Част= о	Біль= у суглобах
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів<= /span>
Част= о	Прот= еїнурія, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність
Неча= сто	Підвищена частота сечовипускання у денний час, гостра ниркова недостатність*
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Част= о	Нере= гулярні менструації^e<= o:p>
Неча= сто	Аменорея^e*
Загальні розлади
Дуже часто	Втом= люваність, астенія, периферичні наб= ряки
Част= о	Пропасниця
Неча= сто	Біль у грудях некардіологічного походження, пору= шення загоєння ран
Дослідження
Дуже часто	Змен= шення маси тіла
*Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій». ^aВключаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувал= ьний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприкл= ад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія PJP/PCP та гепатит B (див. розділ «Особливості застосуванн= я»)] і (рідко) вірусний міокардит. ^bВключаючи різні випадки кровот= еч з різних місць, які не зазначено окремо. ^cВключаючи (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, леге= неві інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичні= сть і альвеоліт. ^= dВключаючи (дуже часто) стомати= т, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці ротової порожнини та язика та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія. ^= eЧастота базується на кількості жінок віком від 10 до 55 років, що зазначені в узагальнених даних.