ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЛУТЕГРАВІР 50 МГ

(DOLUTEGRAVIR 50 MG)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Склад:

діюча речовина: долутегра= вір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить до= лутегравіру натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальглікол= ят, повідон, натрію стеарилфум= арат;

покриття Opadry II Pin= k (85F540358): спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивос= ті: рожевого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «I77» з одно= го боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакот= ерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори інтегрази. Долутегравір. Код ATХ J05AJ03.

Фармакологічні властивості.

Фармакод= инаміка.

Механізм дії. Долутеграв= ір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись із активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інте= грації ретровірусної дезоксирибон= уклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту лю= дини (ВІЛ).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування із середнім T_max 2–3 го= дини після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчуванн= я: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0=
–_¥₎ долутегравіру на 33 %, 41 % і 66 %, збільшували C<= sub>max на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували T<= sub>max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бу= ти клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препа= рат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ= , з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегра= зи (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл. Долутегравір має високу здатність до зв’язування (>= ; 99 %) з білками плазми, що було встановлено на основі даних = in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17= –20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, відповідно до результатів популяційного аналі= зу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, в крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,44= 1 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л= ), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визн= ачається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, а під час дослідження постійно отримували д= олутегравір у комбінації з абакавіром/= ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви складала 6–10 % відповідно= го показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині= та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотр= ансформація. Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою — ф= ерментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином,= в плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1<= /span> % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної <= span class=3DSpellE>перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекалі= ями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югата глюкуроніду, який може далі розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. = 32 % загальної дози препарату, вв= еденої перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру= (18,9 % загальної дози), метаболіту = N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення. Період напіввивед= ення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий зага= льний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/год = у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного ана= лізу фармакокінетики.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб показаний у комбінації з іншими а= нтиретровірусними препаратами для лікування дорослих, підлітків та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включно= з фампридином (також відомим як да= лфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp = та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (ди= в. таблицю 1 нижче). Одночасне застосування долутегравіру= з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. табли= цю 1).

Всмоктування долутегравіру зменшується певн= ими антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на= фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутеграв= ір не впливає на мідазолам — детектор CYP3A4. На о= снові іn vivo = та іn vitro= даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокі= нетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутеграв= ір пригнічує нирковий білок — переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегр= авір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фамприди= н (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю 1).

In vitro долутеграв= ір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in= vivo. Долутегравір мо= же збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.=

Встановлені та можливі взаємодії з певними антирет= ровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження — ↓, відсутність зм= ін — ↔, площа під кривою «концентрація — час» — AUC, максимальна зареєстро= вана концентрація — C_max, концентрація в = кінці періоду дозування — C_τ.

= = Таблиця 1

= Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%= )	Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненукл= еозидні інгібітори зворотної транс= криптази<= /o:p>
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 71 % C_max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при лікуванні етрав= ірином без бустованих інгібіторів протеази. Для дітей добову дозу, що розрахована= на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Долутегр= авір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. = нижче у таблиці).
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір «<= /o:p> AUC 11 %= C_max<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> 7 % C_τ 28 % Лопінавір «<= /o:p> Ритонавір «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етавірин	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 25 % C_max<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> ¯ 12 % C_τ ¯ 36 % Дарунавір «<= /o:p> Ритонавір «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренц	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 57 % C_max ¯ 39 % C_τ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичні контролі) (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)<= /o:p>	Рекоме= ндована доза долутегравіру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Для ді= тей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми= . Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інт= егрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть ефавіренц.
Невірапін	Долутегравір ¯<= /o:p> (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з інду= кцією)	Рекоме= ндована доза долутегравіру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтег= рази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір «<= /o:p> AUC 12 % C_max<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> 13 %<= o:p> C_τ 22 %<= o:p> Рилпівірин «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклео= зидні інгібітори зворотної транс= криптази<= /o:p>
Тенофовір	Долутегравір «<= /o:p> AUC 1 % C_max ¯ 3 % C_τ ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібі= тори протеази
Атазанавір	Долутегравір <= /o:p> AUC 91 %<= o:p> C_max 50 %<= o:p> C_τ 180 %= Атазанавір « (історичні контролі) (пригн= ічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних долутегравір не слід призна= чати у дозі вище 50 мг двічі на добу в комбінації з атазана= віром.
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір <= /o:p> AUC 62 %<= o:p> C_max 34 %<= o:p> C_τ 121 %= Атазанавір « Ритонавір « (пригн= ічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних долутегравір не слід призна= чати у дозі вище 50 мг двічі на добу в комбінації з атазана= віром.
Типранавір/ ритонавір	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 59 %<= o:p> C_max ¯ 47 %<= o:p> C_τ ¯ 76 %<= o:p> (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекоме= ндована доза долутегравіру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасному застосуванні з <= span class=3DSpellE>типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтег= рази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампренавір/ ритонавір	Долутегравір¯<= /o:p> AUC ¯ 35 %<= o:p> C_max ¯ 24 %<= o:p> Cτ ¯ 49 % (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтег= рази, слід розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір= .
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 22 %<= o:p> C_max ¯ 11 %<= o:p> C_= 24 ¯ 38 %<= o:p> (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір «<= /o:p> AUC ¯ 4 % C_max « 0 % C_= 24 ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Даклатасвір	Долутегравір « AUC 33 % C_max 29 % Ct 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концен= трації даклатасвіру в плазмі крові Немає необхідності в корекції дози.
Інші препарати
Протис= удомні препарати
Карбамазепін &= nbsp;	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 49 % C_max ¯ 33 % Ct ¯ 73 %	Рекоме= ндована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на до= бу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на д= ва прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів і= нтегрази слід по можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.
Окскарбазепін Фенітоїн Феноба= рбітал &= nbsp;	Долутегравір ¯<= /o:p> (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекоме= ндована доза долутегравіру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Для д= ітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми= . Пацієнтам з резистентністю до інгібіто= рів інтегрази слід по можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Блокат= ори калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ↑	Одноча= сне застосування долутегравіру може викликати суд= оми у зв’язку з підвищенням концентрації фампридину в плазмі через пригнічення переносника O= CT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане.
Азольн= і протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол <= /o:p> Вориконазол	Долутегравір «<= /o:p> (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.
Рослин= ні препарати<= /o:p>
Звіроб= ій	Долутегравір ¯<= /o:p> (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT= 1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекоме= ндована доза долутегравіру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід = по можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антаци= ди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 74 %<= o:p> C_max ¯ 72 %<= o:p> (компл= ексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або = за 6 годин до його прийому).
Біодоб= авки з кальцієм	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 39 %<= o:p> C_max ¯ 37 %<= o:p> C_= 24 ¯ 39 %<= o:p> (компл= ексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодоб= авки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або = за 6 годин до його прийому).
Біодоб= авки з залізом	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 54 %<= o:p> C_max ¯ 57 %<= o:p> C_= 24 ¯ 56 %<= o:p> (компл= ексне зв’язування з полівалентними іонами)
Поліві= таміни	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 33 %<= o:p> C_max ¯ 35 %<= o:p> C_= 24 ¯ 32 %<= o:p> (компл= ексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортик= остероїди<= /o:p>
Преднізон	Долутегравір «<= /o:p> AUC 11 %<= o:p> C_max 6 % C_τ 17 %<= o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Протид= іабетичні препарати
Метформін	Метформін При сумісному застосуванні долутегравіру у дозува= нні 50 мг один раз на добу показн= ики метформіну: AUC 79 % C_max 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозува= нні 50 мг два рази на добу показн= ики метформіну: AUC 145 % C_max 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути коре= кцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації= метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).
Протит= уберкульозні препарати<= /o:p>
Рифампіцин	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 54 %<= o:p> C_max ¯ 43 %<= o:p> C_τ ¯72 % (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекоме= ндована доза долутегравіру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Якщо і= снує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтег= рази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).= <= /o:p>
Рифабутин	Долутегравір «<= /o:p> AUC ¯ 5 % C_max 16 %<= o:p> C_τ ¯ 30 %<= o:p> (стиму= ляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Перора= льні контрацептиви
Етинілестрадіол та норелгестромін <= o:p>	Долутегравір «<= /o:p> Етинілестрадіол «<= /o:p> AUC 3 % C_max ¯ 1 % Норелгестромін «<= /o:p> AUC ¯ 2 % <= o:p> C_max ¯ 11 %<= o:p>	Долутегравір не має фармакодинамічного<= /span> впливу на лютеїнізувальний гормон (ЛГ), фолікулостимулювальний гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналге= тики<= /o:p>
Метадон	Долутегравір «<= /o:p> Метадон « AUC ¯ 2 % C_max « 0 % C_t ¯ 1 %	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія в= ірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик = його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вж= ити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до чинних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів = інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміл= о, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіт= орів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні долутегравіру повідомлялос= я про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді — дисфункцією органів, включаю= чи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та і= нші препарати, які можуть бути причиною виникнення реакцій підвищеної чутливост= і, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжуєт= ься підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження рото= вої порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Слід контролювати клі= нічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубін= у. Затримка у припиненні лікування долутегравіром = або іншими діючими речовинами, які можуть бути причиною виникнення реакцій підвищеної чутливості, може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) м= оже виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є = цитомегаловірусний ретиніт, гене= ралізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які вин= икали в процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через бага= то місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірус= ом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром.

Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнт= ів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на початку та під час підтримання ефективної терапії гепатиту В (згідно з настановами щодо лікування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуні= стичні інфекції.

Пацієнтів потрібно попередити про те, що долутегра= вір або будь-який інший антиретровірусний препарат = не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфе= кції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентра= цію долутегравіру (таких як антациди= , які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни= та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), тип= ранавір/ритонавір, рифампіцин, зв= іробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікем= ічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долут= егравіром і метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і то= му важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів підвищує ри= зик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [КК] 45–59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз= .

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвище= ний індекс маси тіла), повідомлялося про випадки цього захворювання у пацієнтів= з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів по= трібно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломо= та та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.<= /span>

Вага та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може спостерігати= ся збільшення ваги, рівня ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як щодо збільшення ваги немає вагомих доказів, що пов’язують це з якимось конкретним лікуванням. Для контролю рівня ліпідів та глюкози в крові слід керуватися ч= инними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної необхідності.

Ламівудин і долутегравір <= /span>

У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях GEMINI 1 та GEMINI 2 вивчалася двокомпонентна схема при= йому долутегравіру 50 мг один раз на добу і ламівудину 300 мг один раз на добу. Така схема призна= чена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 за відсутності відомої резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.

= Застереження щодо допоміжних речовин.

= Таблетки, вкриті плівковою оболо= нкою, містять маніт, що може чинити м’яку проносну ді= ю.

= Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

=

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінок дітородного = віку перед застосуванням долутегравіру слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. нижче) т= а попередити п= ро необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність.

У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продем= онстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксова= них під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у жінок, які застосовували схему лікуван= ня, що містила долут= егравір, з моменту запліднення, у порівнянні з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %)= у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.

У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на 4448 пологів (0,0= 4 %) мали дефект нервової трубки, у порівнянні з п’ятьма випадками на 6748 (0,07= %) пологів у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення станов= ить 0,5–1 випадок на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тиж= нів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструаці= ї). Якщо планується вагітність або якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги і ризики прийому долутегравіру= та розглянути перехід на інші антиретровірусні схе= ми лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровір= усних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral<= /span> Pregnancy Registry)= , не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітн= ості. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нерв= ової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тва= ринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефе= ктів нервової трубки. Долутегравір проникав через пл= аценту тварин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі вагітності свідчать про відсутність підвищеного ризику фето/не= онатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрі вагітності лише у випадку, коли очікувана кор= исть для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Грудне годування.

Долутегравір екскретується = у грудне молоко людини у невеликих кілько= стях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати грудьми немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктив= ну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують вп= ливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність долутегравіру= впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін= шими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутег= равіром. Слід пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, = коли приймається рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.=

Лікарський засіб повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дози.

Дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ= -1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить = 50 мг (1 таблетка) перорально один раз на добу.

Долутегравір можна застосовувати два рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або = рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ= -1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтег= рази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).

Рекомендована доза долутегравіру становить = 50 мг (1 таблетка) два рази на добу. За наявності документованої резистентності, = що включає Q148 + ≥2 вторинних мутацій G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделювання передбачає, що для пацієнтів з обмеженими можливостями лікування (менше 2 активних агентів) у зв’язку з розвиненою муль= тикласовою резистентністю може бути доцільним збільшення дози препарату. Приймаючи ріш= ення про застосування долутегравіру таким пацієнтам, необхідно враховувати резистентність до інгібіторів ін= тегрази.

Пропущений прийом дози.<= o:p>

Якщо пацієнт пропу= скає прийом дози препарату, він повинен прийняти препарат якомога швидше за умов= и, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наст= упну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен прий= мати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму прийому.<= /span>

Діти віком від 12 років.=

Для дітей (віком ві= д 12 до 17 років, маса тіла яких щонайменше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегра= зи рекомендована доза долутегравіру становить 50 м= г один раз на добу. За наявності резистентності до інгібіторів інтегрази недостатньо даних, щоб рекомендувати дозу <= span class=3DSpellE>долутегравіру підліткам.

Пацієнти літнього віку.<= /span>

Наявна кількість д= аних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком= від 65 років обмежена. Докази того, що пацієнтам літнього віку потрібна інша доза,= ніж більш молодим дорослим пацієнтам, відсутні.

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатніс= тю легкого, середнього або тяжкого ступеня (КК [кліренс креатиніну] < 30 мл= /хв, не перебувають на діалізі). Стосовно пацієнтів на діалізі дані відсутні, хо= ча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується. <= /span>

Печінк= ова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатн= істю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда — П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсу= тні (клас С за шкалою Чайлда — П’ю); отже, таким пацієнтам долутегравір треба застосовувати з обережністю.

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від їди.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, лікарський засіб необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148).

Діти.

Лікарський засіб застосовують дітям віком від 12 років. Безпека та ефективність застосування долутегравіру дітям в= іком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних = для того, щоб рекомендувати застосування препарату дітям= та підліткам, недостатньо.<= /o:p>

Передозування.

На сьогодні досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 2= 50 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід= ним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки

Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієн= тів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаним= и із застосуванням долутегравіру, зазначені за систе= мами організму та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначає= ться таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000= ), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 2

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

Нечасто

Підвищ= ена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*

Психічні порушення

Часто=

Безсон= ня, патологічні сни, депресія, тривога

Нечасто

Суїцидальні думки= *, спроби самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічні атаки.

З боку нервової системи

Дуже часто

Головн= ий біль

Часто=

Запамо= рочення<= /o:p>

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто=

Блюван= ня, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомф= орту в животі

З боку гепатобіліарної системи=

Нечасто

Рідко

Гепати= т

Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну**.=

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто=

Висип, свербіж

Загальні розлади та порушення в місці введення

Часто=

Втомлю= ваність<= /o:p>

Відхилення показників лабораторних аналізів або інших обстежень від н= орми

Часто

=

Підвищ= ення рівня креатинфосфокінази (КФК)<= /o:p>

З боку= скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини<= /o:p>

Нечаст= о<= /o:p>

Артралгія

Міалгі= я<= /o:p>

* Див. нижче в розділі «Опис окремих побічних реакці= й».

**У поєднанні з підвищенням рівня трансаміназ.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром= та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відмічалося серед= нє відхилення від вихідного показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни= не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкост= і клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

В дослідження фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфі= куванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми більше ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ (аспартатамінотрансфераза) та АЛТ (аланінамінотрансфераза) бу= ли вищими в підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С у в= сіх групах лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатит= у В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцито= м на початку комбінованої антиретровірусної терапії = (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні= або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболі= чні параметри

Під час антиретровірусної терапії вага пацієнта та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть підвищуват= ися.

Діти

Згідно з деякими даними, у дітей віком від 12 рокі= в з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів побічних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу ма= є велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності.

2 роки.<= /p>

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці;

по 30 таблеток у флаконі.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед, Індія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26,= 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищ= ена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*
Психічні порушення	Часто=	Безсон= ня, патологічні сни, депресія, тривога
Нечасто	Суїцидальні думки= , спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічні атаки.
З боку нервової системи	Дуже часто	Головн= ий біль
Часто=	Запамо= рочення<= /o:p>
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
Часто=	Блюван= ня, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомф= орту в животі
З боку гепатобіліарної системи=	Нечасто Рідко	Гепати= т Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну**.=
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто=	Висип, свербіж
Загальні розлади та порушення в місці введення	Часто=	Втомлю= ваність<= /o:p>
Відхилення показників лабораторних аналізів або інших обстежень від н= орми	Часто =	Підвищ= ення рівня креатинфосфокінази (КФК)<= /o:p>
З боку= скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини<= /o:p>	Нечаст= о<= /o:p>	Артралгія Міалгі= я<= /o:p>