MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8649.51DA30B0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8649.51DA30B0 Content-Location: file:///C:/680A5E70/UA140820101_3620.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 <= /p>

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС
(IMATINIB= GRINDEKS)<= /b>

 =

Склад:

діюча речов= ина: іматиніб  (іmatinib<= /span>);

1 капсула тверда містить 100 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);<= /o:p>

допомiжнi речовини: просолв (целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводни= й), кросповідон, тальк, магнію стеарат;

капсула (ко= рпус та кришечка): заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: тверді желатинові капсули коричнево-оранжевого кольору. Вміст капсул – порошок від білого до світло-жовтого або коричнювато-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, інгібітори тирозинкінази

BCR-ABL. Код АТХ L01E A01.

 =

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Іматиніб є низькомолекулярним інгібітором протеїнтирозинкінази, який си= льно пригнічує Bcr Abl тирозинкін= азу (ТК), а також багато з рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбуров= их клітин (ФСК) (SCF - <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Stem Cell Factor), який кодує c= Kit протоонког= ен, рецептори домену дискоїдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстимулюючого фактора (CSF 1R= ) та альфа-= і бета-рецептори тромбоцитарного фактора росту (альфа-PDGFR та бета-PDGFR). Іматиніб може також пригнічувати процеси в клітинах, медійовані активацією кінази цих рецепторів.

Фармакодинамічна дія

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-A= bl in vitro на клітинному та in vivo = рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосо= ми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) та з гострою лімфобластною лейкемією.

In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивн= их пухлинних клітин у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) (Platelet‑derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R і фактора ембріональної клітини (ФЕК) (SCF – Stem Cell Factor) с-Кit та пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ), котрі які експресують активуючу мутацію kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-A= bl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різними білками або стимуля= ції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез МДС/МПЗ (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випинаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує передачу клітинних сигнал= ів та проліферацію клітин, зумовлену порушеною активністю кіназ рецепторів ТФР і = Abl що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.=

Ефективність препарату базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді = на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+-ГЛЛ, МДС/МПЗ (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та неоперабельній DFSP (випинаючих дерматофібросарком).=

Фармакокіне= тика.

Дію іматинібу вивчали при введенні в діапазоні = доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися у 1-й день, а так= ож на 7-й день або на 28-й день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій іматинібу у плазмі крові.

Всмоктування

Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98 %.

Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі = крові має різні рівні у пацієнтів при пероральному прийомі.

При призначенні препарату з їжею із високим вмі= стом жирів порівняно з прийомом натщесерце відзначається незначне зниження ступе= ня всмоктування (зменшення Сmaх іматинібу на 11 % та подовження tmaх на 1,5 години з незначним зменшенням AUC на

7,4 %).

Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчали.

Розподіл=

За даними досліджень in vitro при клінічно значущих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим

α-глікопротеїдом, незнач= ною мірою – з ліпопротеїном).

Метаболізм=

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, що демонструє in vitro потужність, подібну до потужності початкової речовини. Плазмова AUC цього метаболіту  становить  тільки  16 %  AUC  для іматинібу.  Зв’язування з білками плазми крові  N-деметильова= ного метаболіту подібне до зв’язування початкової сполуки.

Іматиніб та = N-деметильо= ваний метаболіт разом становлять близько 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють чисельні другорядні метаболіти.=

За даними досліджень in vitro встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, як= ий каталізує біотрансформацію іматинібу. Із групи потенційних препаратів для одночасного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC50 50 мкм) і флуконазол (IC50    118 мкм) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro,<= /i> показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення Кі у мікросомах печінки людини становило 27, 7,5= і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму одночасно введених лікарських засобів. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-ф= торурацилу, але гальмує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (Ki =3D 34,7 мкм). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмо= ва концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії = при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення=

Після перорального застосування 14С-= міченого іматинібу приблизно 81 % виводиться протягом 7 днів, з калом – 68 % введеної дози, з сечею – 13 % дози. У незміненому стані виводиться приблизно 25 % до= зи (5 % із сечею, 20 % з калом). Решта виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі кров= і

Період напіввиведення t1/2 іматинібу= у здорових добровольців становить приблизно

18 годин, що підтверджує той факт, що призначен= ня препарату 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу становила від 1,5 до 2,5 раза більше від початкового значення. <= /span>

Фармакокінетика у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами  

У пацієнтів з ГІСТ експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ, при застосуванні тієї ж дози (400 мг). За попереднім аналізом фармакокінетики у пацієнтів з ГІСТ були встановлені три змінні (альбумін, лейкоцити і біліруб= ін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження рівня альбуміну спричиняло зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущими, щоб коригува= ти дози. У цій категорії пацієнтів ная= вність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності = та зниження метаболізму.=

Фармакокіне= тика популяцій

За фармакокінетичними даними у пацієнтів із ХМЛ був встановлений невеликий вплив віку  на об’єм розподілу (12 % збільшення у п= ацієнтів віком від 65 років). Цю зміну не можна вважати клінічно значущою. Був відзнач= ений невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу; для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс становить 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній клір= енс зростатиме до 11,8 л/год. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, яку визначають відповідно до маси тіла. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі. 

Фармакокінет= ика у дітей

Як і у дорос= лих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктувався після прийому внутрішньо в = обох фазах досліджень. Застосування дітям у дозах 260 та 340 мг/м2/до= бу досягає такого ж клінічного значення, як при дозах 400 мг та 600 мг у дорос= лих пацієнтів. Порівняння  AUC(0-24) на 8-й день  і у 1-й день на рівні дози 340 мг/м= 2/добу виявлено 1,7-разове накопичення після повторного прийому 1 раз= на добу.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей із гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшен= ням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають кл= інічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м2 один раз на = добу (без перевищення дози 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/м2 (без перевищення дози 600 мг

1 раз на до= бу), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг 1 раз на добу.

Пацієнти з порушенням функції органів=

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким = та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж паціє= нти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня альфа-глікопротеїну плазми крові, з = яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматиніб= у є, імовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча резуль= тати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів= з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

 =

Клінічні характеристики.

Показання.

Іматиніб Гріндекс показаний для:

-&nb= sp; лікування п= ацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейке= мією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша л= інія терапії;

-&nb= sp; лікування п= ацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;

-&nb= sp; у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей)  з уперше діагностованою позитивною гостр= ою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

-&nb= sp; як монотера= пія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії реци= диву або такою, що важко піддається лікуванню;

-&nb= sp; лікування д= орослих пацієнтів із мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/= МПЗ, пов’язаними з перебудовою гена рецептора фактора росту тромбоцитів (ФРТ);

-&nb= sp; лікування д= орослих із прогресуючим гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) із перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;=

-&nb= sp; лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними шлунково-кишковими стромальними пухлинами (ГІСТ)= ;

-&nb= sp; ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних шлунково-кишкових стромальних пухлин (ГІСТ) п= ісля резекції (пацієнти, у яких існує низький або мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію);

-&nb= sp; лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (DESP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DESP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

 =

Вплив іматинібу на результат трансплантації кісткового мозку не з’ясова= ний.

У дорослих і дітей ефективніс= ть іматинібу оцінюється на основі даних про частоту загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживання без прогресування при ХМЛ, про частоту гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MДС/MПЗ, про частоту гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ і частоту об’єктивної відповіді у доро= слих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ і DFSP, а також виживання без прогресування при ад’ювантній терапії пацієнтів із ГІСТ. Досв= ід застосування іматинібу у пацієнтів із MДС/MПЗ, асоційованими з реаранжируванням гена PDG= FR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі контрольованих досліджень, які доводили б клінічну користь або збільшення виживання, при цих захворюваннях не проводилося.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або допомі= жних речовин, які входять до складу препарату.

 

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові

Речовини, що пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому P450 (наприклад, інгібіторі протеаз= и, такі як індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати групи азолу, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Відзначалося значне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення Сmax i AUC підвищувалося на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців, коли препарат призначали сумісно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід дотримуватися обережності при признач= енні іматинібу одночасно з інгібіторами класу CYP3A4. 

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові

Реч= овини, які є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як звіробій продірявлений), можуть значно знижувати концентрації іматинібу у плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування.

При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням іматинібу у д= озі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (Cmax) і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.=

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу

Іма= тиніб підвищує середнє значення Сmax i AUC симвастатину (субстрат CYP3= A4) у 2 та 3,5 раза відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи іматиніб одночасно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (такими як циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, диерготамін, фентан= іл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин). Іматиніб  може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобі= в, метаболізованих CYP3A4 (триазолбензодіазепінів, блокаторів кальцієвих канал= ів групи дигідропіридину, певних інгібіторів HMG-CoA, таких як статини тощо).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’я= зку з застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro іматиніб пригнічує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу проявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням Cmax= і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьк= им терапевтичним діапазоном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосову= ють метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронізацію парацетамолу (Ki значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози іматинібу та парацетамолу не вивчали.<= /span>

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз іматинібу та парацетамолу необхідна обережність.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватися при одночасному введенні іматинібу. У таких випадках рекомендується дотримуватися обережності. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії = між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватися побічні явища іматинібу, а саме – гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомляли також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чин= ом, застосування іматинібу у= складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

 

Особливостi застосування. 

При признач= енні іматинібу одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії.= Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстрат= ами CYP3А4 з вузьким терапевтичним діапазоном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, диерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похід= ними кумарину.

При одночас= ному введенні іматинібу з лікарськими засобами, які індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом аб= о звіробоєм продірявленим), експозиція іматинібу може значно зменшуватися, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Та= ким чином, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані= у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксино= м, під час лікування іматинібом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці, і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно контролю= вати рівень показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвест= и до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функ= ції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом із хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рі= дини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевраль= ний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомляли прибл= изно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. То= му рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і = при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У хо= ді клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні іматинібу у пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти із захворюваннями серця=

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з захворюваннями серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У пацієнів із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігал= ися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом= . Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Спостерігались рідки випадки побічних реакцій з боку серця при застосуванні іматинібу, тому до початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопр= оліферативні захворювання з генним реаранжуванням PDGFR, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із МДС/МПЗ, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, провести їм ехокардіограму та визначити ріве= нь тропоніну сироватки крові. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування систе= мних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наяв= них даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення у= сіх пацієнтів із кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка, рідкісну причину шлунково-кишкової кровотечі під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захво= рюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування іматині= бу.

Синдром ліз= ису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.

Реактивація гепатиту В

У пацієнтів, які є хронічними носіями вірусу гепатиту B, спостерігалася реактивація даного вірусу після застосування Bcr= -Abl інгібіторів тирозинкінази. У деяких випадках відзначено розвиток гострої пе= чінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, коли необхідна трансплантація печінки, інакше настане летальний наслідок.

Перед початком терапії іматинібом пацієнтів слід обстежити на наявність HVB інфекції. Пацієнтам з позитивним результатом серологічного тестування гепатиту B (в т.ч. при активному інфекційному проц= есі) перед початком терапії і пацієнтам з позитивним тестом на інфекцію HVB під = час лікування слід консультуватися у фахівців з лікування захворювань печінки та інфекційного гепатиту B. Стан пацієнта, що є носієм вірусу гепатиту B, при необхідності лікування іматинібом слід ретельно контролювати на предмет розвитку ознак і симптомів активного інфекційного процесу як під час терапії препаратом, так і протягом декількох місяців після її закінчення.

Фототоксичн= ість

Слід зменшити або уникати впливу прямих сонячних променів через ризик фототоксичности, пов'язаного із застосуванням іматиніб= у. Пацієнта слід інформувати про такі запобіжні заходи як користування захисним одягом і нанесення сонцезахисного крему з високим сонцезахисним фактором (S= PF).

Тромботична мікроангіопатія

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL (ІТК) були асоційовані з тромботичною мікроангіопатією (TMA), включаючи звіти про окре= мі випадки застосування іматинібу. Якщо у пацієнта, який отримує іматиніб, з’являються лабораторні або клінічні показники, пов’язані з ТМА, лікування = слід припинити, і повинна бути здійснена ретельна оцінка ТМА, включаючи активніс= ть ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіла підвищені у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування іматинібом продовжувати не слід.

Лабораторні тести<= /span>

Під час терапії іматинібом необхідно регулярно проводити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хроні= чним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше виникає у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерац= ії або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхід= но регулярно контролювати функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиц= ії іматинібу у плазмі крові вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок сл= ід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати пацієн= тів з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Довгострокове лікування іматинібом може бути пов'язано з клінічно значущим зниженням функцій нирок. З цієї причини перед лікуванням іматинібом слід оцінити функції нирок і ретельно контролювати під час терапії, приділяючи особливу увагу пацієнтам з ризиком порушення діяльн= ості нирок. Якщо спостерігаються порушення діяльності нирок, слід призначити відповідний догляд і лікування відповідно до стандартних вказівок щодо лікування.

Діти

Повідомляли про випадки затримки розвитку у діт= ей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. У спостережному дослідженні в педіатричній популяції пацієнтів із ХМЛ через 12 та 24 місяці лікування повідомили про статистично значуще зниження показника стандартного відхилення зросту (але таке, що не = має клінічної значущості) у двох невеликих підгрупах, незалежно від статусу статевого дозрівання та статі. Подібні результати повідомлялися у спостереж= ному дослідженні в педіатричній популяції пацієнтів з ALL. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримую= ть іматиніб.

 

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовув= ати ефективні контрацептивні засоби під час лікування та протягом щонайменше 15 днів після припинення лікування іматинібом.

Вагітність.=

Кількість даних щодо застосування препарату у період вагітності обмежена. У післяреєстраційному періоді були повідомлення= про спонтанні аборти та вроджені дефекти новонароджених у жінок, які застосовув= али іматиніб. Проте дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Препа= рат можна застосовувати у період вагітності, якщо це дійсно необхідно. У разі необхідності застосування у період вагітності пацієнтку слід проінформувати= про потенційний ризик для плода.

Годування груддю.<= u>

Є обмежена інформація про проникнення іматинібу= у грудне молоко у жінок. У дослідженнях на двох жінках, які годують груддю, констатовано, що як іматиніб, так і його активний метаболіт можуть проникат= и у материнське молоко. У дослідженні в однієї жінки встановлено, що відношення= між концентраціями іматинібу і його метаболіту в материнському молоці і плазмі = крові становить відповідно 0,5 і 0,9, що свідчить про те, що метаболіт більше про= никає у материнське молоко. Беручи до уваги загальну концентрацію іматинібу і його метаболіту та максимальну кількість грудного молока, отриманого немовлям, очікувана загальна дія ліків буде низькою (~ 10 % від терапевтичної дози). = Однак, оскільки  вплив малих доз іматинібу= на немовлят невідомий, жінкам, які приймають іматиніб, не можна годувати дитину груддю під час лікування та протягом щонайменше 15 днів після припинення лікув= ання іматинібом.

Фертильність.

У ході доклінічних досліджень фертильність самц= ів і самок щурів не підвищувалася, хоча спостерігався вплив на репродуктивні параметри. Дослідження= з участю пацієнтів, які отримують іматиніб для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність,  йому слід проконсультуватися з лікарем.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочен= ня, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та ро= боті з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами. =

Препарат застосовувати внутрішньо під час їжі, запиваючи великою кількі= стю води для мінімізації ризику шлунково-кишкових ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовувати 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800= мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, її вміст можна розчинити в 1 склянці води або яблучного соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційн= ого ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою, очима, а також під час вдихання.

Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.=

Дози при ХМЛ для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) у хронічній фазі становить 400 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за такими критеріями: бластні форми < 15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові < 20 %, тромбоцити > 100×109/л.<= /span>

Рекомендована доза для доросл= их пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу.

Фаза акселерації диференціюється за наявністю одного з таких показників: бластні форми ≥15 %, але <30 % у крові = та кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥ 30 % у крові чи у кістково= му мозку (дає <30 % бластів), базофіли у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцити <100×109/л, що не пов’я= зано з лікуванням.

Рекомендована доза для пацієнтів під час  бластного кризу та становить  600 мг/добу.

Фаза баластного кризу диференціюється за наявні= стю бластів ≥ 30 % у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб, за винятком гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної = дози 800 мг (призначати по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглянути за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при таких стан= ах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після

12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакцій при підвищених дозах.

Дози при ХМЛ для дітей.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>=

Дози для дітей визначати відповідно до площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей із хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати 1 раз на добу = або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендо= вана доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатрич= них хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей  серйозних  побічних реакцій і серйозних порушень, пов’язаних із лейкемією, нейт= ропенією або тромбоцитопенією, дозу поступово можна збільшувати з =

340 мг/м² на добу до 570 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (= на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 = місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяц= ів терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених до= зах.

Дози при (Ph+ГЛЛ) для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для  пацієнтів  із  гострою  лімфобластною  лейкемією  (Ph+ГЛЛ)  становить 600 мг/добу. Пацієнти підляга= ють пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: препарат ефективний та безпечн= ий у дозі 600 мг/добу у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримувальній хіміотерапії для дорослих пацієнтів із гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph+ГЛЛ важко піддається лікуванню, слід застосовувати препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечною та ефективною, та може трива= ти, поки є прогресування захворювання.

Дози при Ph+ ГЛЛ у дітей.

Дози для дітей повинні ґрунтуватися на площі поверхні тіла (мг/м²). Дітям з Ph+ ГЛЛ рекомендована доза становить 340 мг/м2 на день (не перевищувати загальну дозу 600 мг).

Дози при МДС/МПЗ.=

Рекомендов= ана доза для  пацієнтів з МДС/МПЗ стано= вить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжуєт= ься до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривало= сті лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дози при ГЕС та ХЕЛ.

Рекомендована доза для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки спостерігається покращання стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту.

Рекомендована доза для пацієнтів з неоперабельн= ими і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Є обмежені дані про вплив збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг на добу у пацієнтів із прогре= суючим захворюванням, які приймають найменшу дозу.

Тривалість лікування. Лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами ст= роми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує. Медіана тривалості лікування становить  7 місяців (від 7 днів до= 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався. Рекомендована доза для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції = ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводилися з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 міся= ців.

Дози при DFSP.

Рекомендована доза для пацієнтів із дерматофібросаркомами (DFSP) становить=

800 мг/добу.

Корекція до= зи при появі побічних реакцій.

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при терапії з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з’ясування та усунення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну, що більш ніж у 3 рази вищий за верхню межу норми,= або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів  порівняно з верхньою межею норми слід припинити терапію до зниження перевищення рівня білірубіну < 1,5 раза від верхньої межі норми та рівня трансаміназ до < 2,5 раза від верхньої межі норми, після чого лікування може бути продовжене до зниження добових доз. Д= ля дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити від 400 мг до 300 мг або від 600= мг до 400 мг, або від 800 мг до 600 мг, у дітей  ̶  від 340 до 260 мг/м<= sup>2/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендовано зменшити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці нижче.

Корекція дози при нейтропенії або тромбоцитопенії:

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг)

АНС =

< 1×109<= /sup>/л та/або тромбоцити < 50×109/л

1.  Зупинити терапію до АНС = 805; 1,5×= ;109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109<= /sup>/л.

2.  Продовжити терапію з таким = же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ та ГІСТ (початкова доза 400 мг)=

ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг)

АНС < 1×= ;109/л та/або тромбоцити < 50×109<= /sup>/л

1. Зупинити терапію до АНС = 805; 1,5×= ;109/л та/або рівня тромбоцитів  ≥75×= ;109/л.

2. Продовжити терапію з таким = же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3. У випадку рецидиву, коли АНС< 1×= ;109/л та/або рівень тромбоцитів  < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 300 мг.

Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м²)<= /p>

АНС < 1×= ;109/л та/або тромбоцити < 50×109/л=

1. Припинити терапію до АНС ≥ 1,5×= ;109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109<= /sup>/л.

2. Продовжити терапію з таким = же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

3. У випадку рецидиву, коли АНС < 1×= ;109/л та/або рівень тромбоцитів  < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі до 260 мг/м2. <= /span>

Фаза акселерації ХМЛ та бластного кризу, Ph+ГЛЛ (початкова доза 600 м= г)

аАНС

< 0,5×= ;109/л та/або тромбоцити< 10×109/л=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2. Якщо цитопенія не пов’язана= з лейкемією, зменшити дозу до 400 мг.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3. Якщо цитопенія зберігається протягом

2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг.

4. Якщо цитопенія зберігається протягом

4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥ 1×109/л та/або рівня тромбоцитів

≥ 20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 300 мг.

Фаза акселерації ХМЛ та бластний криз у дітей (початкова доза                  = 340 мг/м2)

аАНС

< 0,5×= ;109/л та/або тромбоцити< 10×109/л=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2. Якщо цитопенія не пов’язана= з лейкемією, зменшити дозу до 260 мг/м2.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3. Якщо цитопенія зберігається протягом

2 тижнів, зменшити дозу до 200 мг/м2.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>4. Якщо цитопенія зберігається протягом

4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥ 1×109/л та/або рівня тромбоцитів

 ≥ 20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 200 мг/м2.

DFSP (доза

800 мг)

АНС < 1×= ;109/л та/або тромбоцити< 50×109/л=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>1. Зупинити терапію до АНС = 805; 1,5×= ;109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109<= /sup>/л.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>2. Продовжити терапію у дозі 6= 00 мг.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>3. У випадку рецидиву, коли АНС  < 1×109<= /sup>/л та/або рівень тромбоцитів  < 5= 0×109<= /sup>/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 400 мг. <= /p>

АНС – абсолютне нейтрофільне число.

аРезультат після одного міся= ця лікування.

Печінкова недостатність. Іматиніб метаболізується головним чином у печі= нці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат = слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Класифікація печінкової недостатності

Печінкова недостатність

Печінкові функціональні тести

Легка

Загальний білірубін: 1,5 ВМН

АСТ: > ВМН (може бути нормальною або  < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)

Помірна

Загальний білірубін: > 1,5–3 ВМН

АСТ: деяка кількість

Тяжка

Загальний білірубін: > 3–10 ВМН

АСТ: деяка кількість

ВМН – верхня межа норми.

АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам з порушенням функці= ї нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати у мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 <= /span>мг 1 раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали 20 % пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів літнього віку відсутні.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям не встановлені. На даний час  існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату дітям.

Немає досві= ду застосування іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років, а  також  дітям з  Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з МДС/МПЗ, випинаючою дерматофібросарком= ою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з МДС/МПЗ, DFSP, ГІС= Т і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

 

Передозування.

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. Дані про перевищення терапевтичних доз обмежені. Окремі випадки передозування іматинібу описані в літературі, отримані також спонтанні повідомлення. У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом= і забезпечити відповідну симптоматичну терапію.Загалом у даних випадках повідомлялося про «покращення стану» або «одужання». Отримані повідомлення стосуються деяких інтервалів доз, які описані далі.

Передозуван= ня у дорослих пацієнтів.

У пацієнтів, які отримали дозу від 1200 мг до 1= 600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до   10 днів), мали місце нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У пацієнтів, які застосовували дозу від 1800 мг= до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищ= ення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий бі= ль.

Повідомляли про один випадок застосування дози = 6400 мг (одноразово), при цьому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль= у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшен= ня рівня трансаміназ.

У пацієнтів, які застосовували дозу від 8 г до 10 г (одноразово), спостерігалися блювання та шлунково-кишковий біль. 

Передозуван= ня у дітей.

У хворого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 4= 00 мг, мали місце нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 980 мг, відзначалося зниження кількості лейкоцитів= та діарея.

 =

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів че= рез наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень з участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів= з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат був відмінений через пов’язані з лікарським засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів із ХМЛ спостерігалося більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, імовірно, у зв’язку з основним з= ахворюванням. У ході дослідження з участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатични= ми шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулася шлунково-кишкова кровотеча 3/4 ступеня згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3=  пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). М= ісце розміщення пухлини ШКТ може бути джерелом ШК-кровотеч. ШКТ та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюван= нях найчастіше (≥ 10 %) повідомл= яли про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції як легка нуд= ота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання= . Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко б= ули тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримувальних заходів або зменшенням дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієн= тів з Ph+ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дан= і з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося раніше, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нової інформації щодо безпеки виявлено не бу= ло.

Різні небаж= ані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшен= ня маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затр= имка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому іматинібу або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтриму= вальних заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричн= их клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що виникали частіше, ніж поодинокі випадки, класифіков= ано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: ду= же часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко

(< 1/10000), невідомої частоти (неможл= иво встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені у табли= ці 1.

 <= /p>

Таблиця 1. Резюме побічних реакцій у формі таблиці

 

Інфекції та паразитарні захворювання

Нечасто

Оперізувальний герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх д= ихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис

Рідко

Грибкова інфекція

Частота невідома

Реактивація гепатиту В*

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)

Рідко

Синдром лізису пухлини

Частота невідома

Крововилив у пухлину/некроз пухлини*

З боку імунної системи=

Частота невідома

Анафілактичний шок*

З боку функції крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія

Часто

Панцитопенія, фебрильна нейтропенія

Нечасто

Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілі= я, лімфаденопатія

Рідко

Гемолітична анемія, тромботична мікроангіопатія

З боку обміну речовин та харчування

Часто

Анорексія

Нечасто

Гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія

Рідко

Гіперкаліємія, гіпомагніємія

З боку психіки

Часто

Безсоння

Нечасто

Депресія, зниження лібідо, тривожність

Рідко

Сплутаність свідомості

З боку функції нервової системи

Дуже часто

Головний біль2

Часто

Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія <= o:p>

Нечасто

Мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’= яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок

Рідко

Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва <= o:p>

Частота невідома

Набряк головного мозку*

З боку функції органів зору

Часто

Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затуманення зору

Нечасто

Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склер= у, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк

Рідко

Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва

Частота невідома

Крововилив у скловидне тіло*

З боку функції органу слуху та рівноваги

Нечасто

Вертиго, шум у вухах, втрата слуху

З боку функції серця

Нечасто

Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень

Рідко

Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт

Частота невідома

Перикардит*, тампонада серця*

 

З боку функції судинної системи4

Часто

Гіперемія, кровотеча

Нечасто

Артеріальна гіпертензія, гематома, с= убдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно

Частота невідома

Тромбоз/емболія*

З боку функції органів дихання, грудної клітки та середостіння

Часто

Задишка, носова кровотеча, кашель

Нечасто

Плевральний випіт5<= /sup>, біль у глотці та гортані, фарингіт

Рідко

Плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева крово= теча

Частота невідома

Гостра дихальна недостатність11*, інтерстиціальні хвороби = легень*

З боку функції шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі6 <= /o:p>

Часто

Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість= у роті, гастрит

Нечасто

Стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровот= еча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит

Рідко

Коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику

Частота невідома

Кишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорація ШКТ*, дивертикуліт*, судинна ектазія антрального відділу шлунка*

З боку функції печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Підвищення рівня печінкових ферментів

Нечасто

Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця

Рідко

Печінкова недостатність8, некроз печінки

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання <= /p>

Часто

Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості

Нечасто

Пустульозний висип, забій, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкі= ри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання, панікуліт12<= /span>

Рідко

Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсо= на, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та ш= кірні висипи (пухирчатка*)

Частота невідома

Синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плескатий лишай*, токсичний епідермальний некроліз*; медикаменто= зний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами*; псевдопор= фірія*

З боку функції опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі міалгі= я9, артралгія, біль у кістках10=

Часто

Набряк суглобів

Нечасто

Скутість у суглобах та м’язах, остеонекроз*

Рідко

М’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія

Частота невідома

Затримка росту у дітей*

З боку функції нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто

Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання

Частота невідома

Хронічна ниркова недостатність

З боку функції репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструальний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки

Рідко

Геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника <= /span>

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>

Дуже часто

Затримка рідини та набряк, втомлюваність

Часто

Слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння

Нечасто

Біль у грудях, загальне нездужання

Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження

Дуже часто

Збільшення маси тіла

Часто

Зменшення маси тіла

Нечасто

Підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень КФК крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові

Рідко

Підвищений рівень амілази крові

* Дані типи реакцій були зафіксовані головним чином у постмаркетинговий період застосув= ання іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйо= зні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та випробувальних дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реа= кції спостерігалися у популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достов= ірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

1 Про пневмо= нію повідомляли найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

2 Про головн= ий біль найчастіше повідомляли у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

3 На основі розрахунку пацієнто-років порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформов= аною ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

4 Відчуття припливу найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

5 Про плевральний випіт частіше повідомляли стосовно пацієнтів зі шлунково-кишков= ими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-В= С), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

6+7<= /sup> Біль у жив= оті та шлунково-кишкові кровотечі були частими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

8 Повідомляли про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

9  М’язово-скелетний біль під час лікування іматинібом або після відміни спостерігали у постмаркетинговий період.<= /o:p>

10 М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнті= в з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

11 Повідомляли про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

12 Включаючи = вузликову еритему.

Відхилення = від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак с= лід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії 3 або 4 ступеня (АКН =

<=  1,0 х 109/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) була у 4–6 разів вищою при бластній кризі та у ф= азі акселерації (59–64 % та 44–63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів з уперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При впер= ше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 109/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 109/л) спостерігались у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2= до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі іматинібу, але в рідкі= сних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найчастішим проявом токсичності є цитопенія 3 або 4 ступеня= , в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

У ході дослідження з участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія 3 або 4 ступеня виявл= ена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинни= ми кровотечами. Нейтропенія 3 та

4 ступеня спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно= , а тромбоцитопенія

3 ступеня&n= bsp; – у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія

4 ступеня. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно прот= ягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) або білірубіну (< 1 %) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалося шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості = цих епізодів становила приблизно 1 тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції мен= ше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальн= ими пухлинами спостерігалось у 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) 3 або 4 ступеня та у 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % пацієнтів= .

Повідомляли= про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатност= і; деякі з них мали летальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Опис окремих небажаних побічних дій

Реактивація гепатиту В

У зв’язку з Bcr-Abl ІТК повідомляли= про реактивації гепатиту В. У деяких випадках відзначено розвиток гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призводять до трансплантації печінки або летального результату.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua= .

 

Термін придатності= . 5 років. <= o:p>

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберiгання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС. <= o:p>

Зберігати в недоступному для дітей місці. =

 

Упаковка. <= o:p>

По 10 капсул у блістері; по 6 або 12 блістерів у пачці з картону.

 

Категорія вiдпуску.

За рецептом= .

 

Виробник.

АТ «Гріндек= с».

 <= /span>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205/+371 67083505.

Ел. пошта: grindeks<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK506'>@grindeks.lv.

 =

&n= bsp;

------=_NextPart_01DB8649.51DA30B0 Content-Location: file:///C:/680A5E70/UA140820101_3620.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8649.51DA30B0 Content-Location: file:///C:/680A5E70/UA140820101_3620.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8649.51DA30B0 Content-Location: file:///C:/680A5E70/UA140820101_3620.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1<= /p>

 

------=_NextPart_01DB8649.51DA30B0 Content-Location: file:///C:/680A5E70/UA140820101_3620.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8649.51DA30B0--