ІНСТРУКЦІЯ

д= ля медичного застосування лікарського засобу

МІЛДРАЛЕКС-ЗДОРОВ’Я<= /span>

(MILDRALEX-ZDO= ROVYE)

Склад:=

діюча речовина: <= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'>meldonium<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>;

1 капсула містить <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>мельдонію дигідрату 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, кальцію стеарат, крем= нію діоксид колоїдний безводний; оболонка капсули м= істить титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули білого кольору. =

Вміст капсул – суміш, що містить гранули та поро= шок білого кольору зі слабким запахом. Допускається наявність агломератів. На капсулу допускається наносити товарний знак підприємства – ЗТ.

<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK11'><= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK38'>= Фармакотерапевтична група.<= /b><= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Інші кардіологічні препарати. Код АТХ С01Е В= 22.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїн= у (ГББ), у якого= один атом вуглецю заміщений на атом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.

Вплив на біосинтез карнітину

Мельдоній, оборотно інгібуючи гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, знижує біосинт= ез карнітину, тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот ч= ерез оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню у клітинах сильного детергента – активованих форм неокиснених жирних кислот. Таким чином, попереджається ушкодження клітинних мембран.

При зменшенні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується бета-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню у клітинах, стимулюється окиснення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті, клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується спожив= ання цих речовин.

У свою чергу, при збільшенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтетаза, у результаті чого покращуються реологічні властивості крові та зменшується периферичний опір судин.

При зменшенні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.

Вважається, що в основі ефективності дії мельдонію лежить підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).

Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній систем= і

Висунута гіпотеза про те, що в організмі існує система переносу нейрональних сигналів – ГББ-ер= гічна система, яка забезпечує перенесення нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину – ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином,<= span style=3D'color:red'> переносячи електричний імпульс, перетворюється = на ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується у печінку, нирки = та яєчники, де перетворюється у карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.

При зменшенні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого збільшується концентрація ефіру ГББ.

Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції «медіатора». На противагу цьому ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, то= му концентрація карнітину не збільшується, а зменшується. Таким чином, мельдон= ій як сам, замінюючи «медіатор», так і сприяючи приросту концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність також в інших системах, наприклад у централ= ьній нервовій системі (ЦНС).

Вплив на серцево-судинну систему. Встановлено, що мельдоній позитивно впливає на скоротливу активність міокар= да, йому притаманна міокардіопротекторна дія (у т. ч. проти катехоламінів та алкоголю), він здатний запобігати порушенням ритму серця, зменшувати зону інфаркту міокарда.

Ішемічна хвороба серця (стабільна стенокардія навантаження). Аналіз клінічних даних про курсове застосування мельдонію при лікуванні стабільної стенокардії навантаження показав, що пре= парат зменшує частоту та інтенсивність нападів стенокардії, а також кількість гліцерилтринітрату, що застосовується. Препарат чинить виражену антиаритміч= ну дію у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) та шлуночковими екстрасистола= ми, менша дія спостерігається у пацієнтів із суправентрикулярними екстрасистола= ми.

Особливо важливою є здатність препарату зменшувати споживання кисню у стані спокою, = що вважається ефективним критерієм антиангінальної терапії ІХС.

Мельдоній сприятливо впливає на атеросклеротичні процеси у коронарних і периферичних судинах, зменшуючи загальний рівень холестерину у сироватці крові та індекс атерогенності.

Хронічна серцева недостат= ність. Відзначена здатність мельдонію збільшувати толерантність до фізичного навантаження, а також до об’єму виконаної роботи пацієнтами із серцевою недостатністю.

Досліджена ефективність мельдонію у випадку серцевої недостатності NYHA I<= span class=3Dhps>‒III функціональног= о класу середнього ступеня тяжкості. Під впливом терапії мельдонієм 59‒78 % пацієнтів,= у яких на початку була діагностована серцева недостатність ІІ функціонального клас= у, були включені до групи І функціонального класу. Встановлено, що застосування мельдонію покращує інотропну функцію міокарда та збільшує толерантність до фізичного навантаження, покращує якість життя пацієнтів, не спричиняючи тяж= ких побічних ефектів. Проте зазначено, що мельдоній може спричиняти незначну гіпотензію. Інші можливі побічні ефекти мельдонію – алергічні реакції шкіри, головний біль, відчуття дискомфорту в епігастрії.

У разі тяжкої серцевої недостатності мельдоній слід застосовувати у комбінаці= ї з іншими традиційними засобами терапії серцевої недостатності.

Вплив на ЦНС. = Встановлені антигіпоксична дія мельдонію та дія, що сприяє мозковому кровообігу. Препар= ат оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.

Препарату притаманна стимулююча дія на ЦНС – підвищення рухомої активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресорна дія – стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку і надниркових залозах, захист внутрішніх органів проти змін, спричине= них стресом.

Ефективність при невролог= ічних захворюваннях. Доведено, що мельдоній є ефективним засобом у комплексній терапії гострих і хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хроні= чна недостатність мозкового кровообігу). Мельдоній нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол головного мозку, відновлює їх реактивність.

Вивчено процес реабілітації пацієнтів із порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).

Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість і відновлення функціональної незалежн= ості у період одужання.

При аналізі змін окремих і сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій у період одужання.

Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за раху= нок оновлення фізичної функції організму), до того ж, він усуває психологічні порушення.

Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи – зменшення поруше= нь у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.

Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головн= ого мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухі= в та вегетативних функцій).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після разової пероральної дози Сmax становить 2,23‒2,43 мкг/мл, а після застосування повторних доз – 2,77 мкг/мл. T_max становить 1‒3 години. Біодоступність при пероральному застосуванні становить 78 %. Їжа тр= охи затримує всмоктування.

Розподіл. Мельдоній із кровотоку швидко розподіляєтьс= я у тканинах. Об’єм розподілу становить 88,07±8,56 л, зв’язок з білками плазми становить 78 %. Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар’єр.

Біотрансформація. Встановлено, що мельдоній головним чином метаболізується у печінці.

Виведення. У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. Після перорального застосування разової дози напівперіод раннього виведення мельдонію становить приблизно 3= ,5‒4 години. При застосуванні повторних доз напівпер= іод виведення відрізняється. Ці результати свідчать про можливе накопичення мельдонію у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку з порушення= ми функції печінки або нирок= , у яких підвищується біодоступність, слід зменшувати дозу мельдонію= .

Порушення функції нирок. = Пацієнтам= із порушеннями = функції нирок, у яких підвищується біодоступність, слід зменшувати= дозу мельдонію. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад,                                      3-гідроксимельдонію) і карнітину,= у результаті якого збільшується ни= рковий кліренс карнітину. Відсут= ній прямий вплив мельдонію, <= span class=3Dhps>ГББ і комбінації мельдоній/ГББ на ренін-ангіотензин-альд= остеронову систему.

Порушення функції печінки. Пацієнтам із порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступ= ність, слід зменшувати дозу мельдонію. При застосуванні мельдонію у дозі більше 100 мг/кг встановлено забарвлення печінки у жовтий колір і денатурація жирів. Після = застосування великих доз мельдонію (400 мг/кг і 1600 мг/кг) встановлено накопичення ліпідів<= /span> у клітинах печінки. Змін показників функції печінки у людей після застосування = великих доз (400‒800 мг) не= спостерігалося. Не можна виключити можливу інфільтрацію = жирів у кліти= ни печінки.

Діти. Немає даних про безпеку та ефективність застосуван= ня мельдонію дітям віком до 18 років, тому застосування препарату такій категорії пацієнтів протипоказан= е.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комплексній терапії у наступних випадках:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = захворювання серця та судинної сис= теми: стабільна стенокардія навантаження, хронічна серцева недостатність (= NYHA I‒IIІ функціональний клас), кардіоміопатія, функціональні порушення діяльності серця та судинної системи;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = гострі та хронічні ішемічні поруше= ння мозкового кровообігу;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = знижена працездатність, фізичне та психоемоційне перенапруження;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = у період одужання після церебровас= кулярних порушень, травм голови та енцефаліту.

&n= bsp;

Протипоказання.

-   &nb= sp;   Підвищена чутливість до мельдонію та= /або до будь-якої допоміжної речовини препарату;

-   &nb= sp;   підвищення внутрішньочерепного тис= ку (при порушенні венозного відтоку, внутрішньочерепних пухлинах);

-   &nb= sp;   тяжка печінкова та/або ниркова недостатність (немає достатніх даних про безпеку застосування).

Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій.

Мельдоній можна застосовувати разом з нітратами пролонгованої дії та іншими антиангінал= ьними засобами (стабільна стенокардія навантаження), серцевими глікозидами і <= span class=3Dhps>діуретичними препаратами (серцева недостатність). Також його можна комбінувати з = антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмічними засобами та іншими препаратами, що поліпшують мікроциркул= яцію.
Мельдоній може посилювати дію препаратів, що містять гліцерилтринітр= ат, ніфедипін, бета-адреноблокатори та інші гіпотензивні засоби і периферичні вазо= дилататори.

У пацієнтів із хронічною серцевою недостатні= стю, які застосовують для зменшення проявів симптомів мельдоній та лізиноприл, виявлена позитивна дія комбінованої терапії (вазодилатація головних артерій, покращення периферичного кровообігу та якості життя, зменшення психічного та фізичного стресу).

У результаті одночасного заст= осування препаратів заліза і мельдонію у пацієнтів з анемією, спричиненою дефіцитом заліза, поліпшувався склад жирних= кислот в еритроцитах.

При застосуванні мельдонію у комбінації з оротовою кислотою для усунення пошкоджень= , спричинених ішемією/реперфузією, спостерігається <= span class=3Dhps>додатковий фармакологічний ефект.

Мельдоній допомагає усунути = патологічні зміни серця, спричи= нені азидотимідином (АЗТ), і опосередковано впливає на= реакції окиснювального стресу, спричинені АЗТ, які призводять до дисфункції мітохондрій. Застосування= мельдонію у к= омбінації з азидотимідином або іншими препаратами для лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу) = має позитивний вплив при ліку= ванні СНІДу.
У тесті втрати рефлексу рівноваги, спричиненої етанолом, мельдоній зменшував тривалість сну. Під час <= span class=3Dhps>судом, спричинених пентилентетразолом<= /span>, встановлена виражена протисудомна дія мельдонію. У свою чергу, = при застосуванні перед терапією мельдонієм альфа₂-адреноблокатора йохімбіну у дозі 2 мг/кг = та інгібітора синтази оксиду= азоту (СОА) N-(G)-нітро-L-аргініну у дозі 10 мг/кг повністю блокується протисудомна= дія мельдонію.

Передозування мельдонію може посилити кардіотоксичність, спричинену циклофосфамідом.

Дефіцит карнітину, що утво= рюється при застосуванні мельдонію, може посилити кардіотоксичність, спричинену іфосфамідом.

Мельдоній чинить захисну дію= у разі кардіотоксичності, сприч= иненої індинавіром, і нейротоксичності, спричиненої ефавірензом.

Не застосовувати разом з іншими препаратами, що містять мельдоній, оскільки може збільшитися ризик виникнення побічних реакцій.

Особливості застосування.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Пацієнтам із порушеннями функції печінки та/або нирок легкого або середнього ступеня тяжкості в анамнезі при застосуванні препарату необхідно дотримуватися обережності (слід проводити контроль функції печінки та/або нирок).

Багаторічний досвід лікування <= span class=3Dhps>гострого інфаркту міокарда та нестабіл= ьної стенокардії у кардіологіч= них відділеннях показує, що <= span class=3Dhps>мельдоній не є препаратом першого ряду при гострому корона= рному синдромі.

Через можливий розвиток збуджувального = ефекту препарат рекомендується застосов= увати у першій половині дня.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. <= /span>

Для оцінки впливу мельдонію на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та= післяпологовий розвиток досліджень на = тваринах недостатньо. Потенційний ризик для людей нев= ідомий, тому мельдоній у <= span class=3Dhps>період вагітності протипоказаний.

Годування груддю. <= /span>

Доступні дані, отримані в дослідже= ннях на тваринах, свідчать про= проникнення мельдонію у молоко матері. Невідомо, чи проникає мельдоній у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик = для новонароджених/немовлят, то= му у період годування груддю мельдоні= й протипоказаний.

Здатність впливати= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. =

Досліджень для оцінки впливу на здатність керувати транспортом та обслуговувати механізми не проводили.

Спосіб застосування та дози.

Для застосування внутрішньо до або піс= ля їди. Капсулу ковтають, запиваючи водою. У зв’язку з можливим збуджувальним ефектом препарат рекомендується застосовувати у першій половині дня.=

Дорослі.

Хвороби серця та кровоносної системи, поруше= ння мозкового кровообігу.

Доза становить 500‒1000 мг = на добу. Добову дозу можна застосовувати всю <= span class=3Dhps>одразу або розподілити на 2 прийоми. Максимальна добова доза становить 1000 мг.=

При зниженій працездатності, перенапруженні,= у період одужання.

Не слід перевищувати добову дозу, що складає= 500 мг.

Тривалість курсу лікування становить 4‒6 тижнів. Курс лікування можна повторити 2‒3 рази на рік.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з порушеннями функції печінки= та/або нирок= може виникнути необхідність у зменшенн= і дози мельдонію.

Пацієнти з порушеннями фун= кції нирок.

Оскільки препарат виводиться з організму нирками, пацієнтам із порушеннями функції нирок від <= span class=3Dhps>легкого до середнього ступеня тяжкості= слід застосовувати меншу дозу <= span class=3Dhps>мельдонію.

Пацієнти<= u> з порушеннями функції печінки.

Пацієнтам із порушеннями функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовувати меншу дозу мельдонію.

&n= bsp;

Діти.

Відсутні дані про безпеку та ефективніс= ть застосування мельдонію дітям віком до 18 років, тому застосування мельдонію цій катег= орії пацієнтів протипоказане.<= /p>

Передозування. =

Не повідомлялося про випадки передозування мельдонію. Препарат малотоксичний т= а не спричиняє виникнення загрозливих побічних ефектів.

При зниженому артеріальному тиску можливі головний біль, запаморочення, тахікар= дія, загальна слабкість. Лікування симптоматичне.

У разі тяжкого передозування необхідно контролювати функції печінки та нирок.=

Гемодіаліз не має суттєвого значення при передозуванні мельдонію у зв’я= зку з вираженим зв’язуванням з білками крові.

Побічні реакції.

Побічні реакції класифіковано за системами органів та частотою виникнення MedDRA: часто (≥1/100, <1/10), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).
Побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях та у постреєстраційному періоді:

З боку імунн= ої системи

Часто

Рідко

Алергічні ре= акції*= .

Підвищена чу= тливість, включаючи алергічний дерматит, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції до шоку.

З боку психі= ки

Рідко

Збудження, п= очуття страху, нав’язливі думки, порушення сну.

З боку нерво= вої системи

Часто

Рідко

Головний біль*, включно з мігренями.

Парестезії, тремор, гіпестезія, шум у= вухах, вертиго, запаморочення, п= орушення ходи, переднепритомний стан, непритомність.

З боку серця=

Рідко

Зміна ритму = серця, відчуття серцебиття, тахікардія/синусова тахікардія, фібриляція передсердь, аритмія, відчуття дискомфорту в грудях/біль у грудях.<= /p>

З боку крово= носної системи

Рідко

Підвищення/з= ниження артеріального тиску, гіпертензивний криз, гіперемія, блідість шкірних покривів.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Часто

Рідко

Інфекції дих= альних шляхів.

Запалення у = горлі, кашель, диспное, апное.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Рідко

Диспе= псія*.

Дисгевзія (металевий смак у роті), втрата апетиту, нудота, блювання, метеоризм, діаре= я, біль у животі (у верхній частині), сухість у р= оті або гіперсалівація.

З боку шкіри= та підшкірної тканини

Рідко

Висипання, загальні/макульозні/папульозні висипання, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Рідко

Біль<= span lang=3DUK> у= спині, м’язова слабкість, м’язові спазми.

З боку нирок та сечовидільної системи

Рідко

Полакіурія.

Загальні порушення і реакції у місці введення

Рідко

Загальна слабкість, озноб, астенія, набряк, набряк обличчя, набряк ніг, відчуття жару, відчуття холоду, холодний піт.

Дослідження<= /span>

Часто

Рідко

Дисліпідемія, підвищення рівня С-реактивного білка.

Відхилення в електрокардіограмі (ЕКГ), прискорення роботи серця, еозинофіл= ія.

* Побічні реакції, які спостерігалися у раніше проведених некон= трольованих клінічних випробуваннях.

Термін придатності.<= /span> 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температ= урі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули по 250 мг № 10×4 у блістерах у коробці або по 500 мг № 10×6 у блістерах у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю «Фармацевтична компанія «Здоров’я».

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Україна, 61013, Харківська обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.

З боку імунн= ої системи
Часто Рідко	Алергічні ре= акції*= . Підвищена чу= тливість, включаючи алергічний дерматит, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції до шоку.
З боку психі= ки
Рідко	Збудження, п= очуття страху, нав’язливі думки, порушення сну.
З боку нерво= вої системи
Часто Рідко	Головний біль*, включно з мігренями. Парестезії, тремор, гіпестезія, шум у= вухах, вертиго, запаморочення, п= орушення ходи, переднепритомний стан, непритомність.
З боку серця=
Рідко	Зміна ритму = серця, відчуття серцебиття, тахікардія/синусова тахікардія, фібриляція передсердь, аритмія, відчуття дискомфорту в грудях/біль у грудях.<= /p>
З боку крово= носної системи
Рідко	Підвищення/з= ниження артеріального тиску, гіпертензивний криз, гіперемія, блідість шкірних покривів.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто Рідко	Інфекції дих= альних шляхів. Запалення у = горлі, кашель, диспное, апное.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто Рідко	Диспе= псія*. Дисгевзія (металевий смак у роті), втрата апетиту, нудота, блювання, метеоризм, діаре= я, біль у животі (у верхній частині), сухість у р= оті або гіперсалівація.
З боку шкіри= та підшкірної тканини
Рідко	Висипання, загальні/макульозні/папульозні висипання, свербіж.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Рідко	Біль<= span lang=3DUK> у= спині, м’язова слабкість, м’язові спазми.
З боку нирок та сечовидільної системи
Рідко	Полакіурія.
Загальні порушення і реакції у місці введення
Рідко	Загальна слабкість, озноб, астенія, набряк, набряк обличчя, набряк ніг, відчуття жару, відчуття холоду, холодний піт.
Дослідження<= /span>
Часто Рідко	Дисліпідемія, підвищення рівня С-реактивного білка. Відхилення в електрокардіограмі (ЕКГ), прискорення роботи серця, еозинофіл= ія.