MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D735DF.C95C0870" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D735DF.C95C0870 Content-Location: file:///C:/68130B45/UA186840101_DA8E.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ = =

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

І = 52;АТИНІБ ШИЛПА

(IMATINIB Shilpa)

 

Склад= :

діюча речовина: імати= ніб (у формі іматинібу мезилату);

1 таблетка містить іматинібу мезилату 119,50 м = 75;, що відповідає вмісту 100 мг іматинібу;=

1 таблетка містить іматинібу мезилату 478,00 м = 75;, що відповідає вмісту 400 мг іматинібу;=

допоміж = 85;і речовини: повідон К-30, магнію стеарат, ком= 087;озиція для плівкової оболонки Opadry Brown 02F86982.

 

Лікарсь = 82;а форма. Таблетк = 80;, вкриті плівковою оболонкою.=

Основ= ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: круглі, двоопуклі, з= 110; скошеними краями, від темно-жовто = 75;о до коричнево-п = 86;маранчевог&#= 1086; кольору, з рискою з одного боку, з написами “S” та “1R= 21;, які розділені рискою;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг: капсулоподo= 0;бної форми, двоопуклі, з= 110; скошеними краями, від темно-жовто = 75;о до коричнев = 86;-помаранчев&= #1086;го кольору, з написами “S” та “2R= 21; з одного боку.

 

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антинео = 87;ластичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Іматиніб.=

Код АТХ L01X E01.

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фарма= кодинаміка.

Іматиніб є низькомолеl= 2;улярним інгібітороl= 4; протеїн-тир = 86;зинкінази, що значно пригнічує активність тирозинкінk= 2;зи (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецепторні ТК: Kit-рецептор фактора стовбуровиm= 3; клітин, закодованиl= 1; c-Kit прото-онког = 77;ном, рецептори домену диск = 86;їдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстиl= 4;улювальног= 086; фактора (CSF-1R) і рецептори тромбоцитаl= 8;ного фактора рос = 90;у альфа і бета (РТФР-альфа і РТФР-бета). Іматиніб може також пригнічуваm= 0;и клітинні пр = 86;цеси, опосередкоk= 4;ані активацією цих рецепто = 88;них кіназ.

Іматиніб є інгібітороl= 4; протеїнтирl= 6;зинкінази, який сильно пригнічує тирозинкінk= 2;зу Bcr-Abl in vitro, на= ; клітl= 0;нному та in vivo р&= #1110;внях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацo= 0;ю і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-= Abl клітинних лініях, а також у щойн= 086; уражених ле = 81;кемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфіl= 1;ської хромосоми при хронічному позитивномm= 1; мієлолейкоk= 9;і (Rh+)= та з гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією. In vivo сполука виявляє протипухлиl= 5;ну активність при монотерапіo= 1; на моделі Bcr-Abl-позитивни = 93; клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітороl= 4; рецептора тирозинкінk= 2;зи відносно тр = 86;мбоцитарно&#= 1075;о фактора росту (ТФР) і фактора ембріональl= 5;ої клітини (ФЕК), с-Кit і пригніч= ує ТФР- та ФЕК-опосере = 76;ковані зміни з боку &#= 1082;літин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацo= 0;ю і стимулює апоптоз у клітинах гастроінтеl= 9;тинальної стромальноo= 1; пухлини (ГІС= 055;), що виражаєтьсn= 3; в активації мутації kit.

Конститути&= #1074;на активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирl= 6;зинкінази є результатоl= 4; інтеграції з різноманітl= 5;ими білками або = 089;тимуляції синтезу ТФР, що були залучені у п= 072;тогенез MDS/MPD (мієлодиспл = 72;стичних/ мієлопроліm= 2;еративних захворюванn= 0;), ГЕС/ХЕЛ (гіпе&#= 1088;еозинофіль= ного синдрому/ хронічної еозинофільl= 5;ої лейкемії) і DFSP (випнутих дерматофібl= 8;осарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферацo= 0;ї клітин, що супроводжуn= 2;ть дезактивовk= 2;ний ТФР та діяльність Bcr-= Abl тирозинкінk= 2;зи.

Ефективніс&= #1090;ь іматинібу базується н = 72; звичайних гематологіm= 5;них та цитогенетиm= 5;них даних рівня відповіді н = 72; лікування т = 72; тривалості життя без прогресуваl= 5;ня хвороби при ХМЛ (хронічному мієлолейкоk= 9;і), на звичайни = 93; гематологіm= 5;них та цитогенетиm= 5;них даних рівня відповіді при
Ph+ ГЛЛ (гострій лімфобластl= 5;ій лейкемії з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах), MDS/MPD (мієло&= #1076;испластичн= ;их/мієлопро= 083;іферативни&= #1093; захворюванl= 5;ях) та на об’єктивниm= 3; відповідях при ГІСП та DFSP [= 085;еоперабель&= #1085;ій випнутій дерматофібl= 8;осаркомі, (dermatofibrosarcoma protuberans)].

Фарма= кокінетика. Дія препарату була вивчен = 72; при введенн = 10; в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінk= 7;тичні профілі у плазмі аналізувалl= 0;ся в 1 день, а також на 7 ден&= #1100; або на 28 день, коли було досягнуто рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові.

Всмок= тування. Середня абсолютна біодоступнo= 0;сть препарату становить 98 %. У пацієнтів спостерігаl= 3;ась виражена варіабельнo= 0;сть рівня AUC іматинібу в плазмі кров = 10; після пероральноk= 5;о прийому препарату. Якщо препарат приймали разом із їже= 102; з високим вмістом жир = 91;, рівень всмоктуванl= 5;я іматинібу зменшувавсn= 3; мінімально (зменшення н= 072; 11 % Cmax та подовження tmax на 1,5 години) із незначни = 84; зменшенням AUC (7,4 %) порівняно зі станом натще. Вплив раніше перенесеноk= 5;о хірургічноk= 5;о втручання н = 72; шлунково-ки = 96;ковому тракті на вс= 084;октування препарату н = 77; вивчався.=

Розподі = 83;. За даними in vitro, при клінічно значущих концентрацo= 0;ях іматинібу його зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10; становить 95 % (головним чином з альбуміном = 10; кислим α-глікопротk= 7;їдом, незначною мірою з ліпопротеїl= 5;ом).

Метаб= олізм. Основни = 84; циркулюючиl= 4; метаболітоl= 4; у людини є N-деметильов= 072;на похідна піперазину, що демонстр = 91;є in vitro пот&= #1091;жність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC дл = 03; іматинібу. Зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми крові N-деметильов= 072;ного метаболіту = 08; близьким до зв’язуваннn= 3; вихідної сполуки.

Імати= ніб та N-деметильов= 072;ний метаболіт р = 72;зом становлять приблизно 65 % циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості (AUC(0-48h)). Решту циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості утворюють численні другорядні метаболіти.

Резул= ьтати in vitro дос&= #1083;іджень свідчать, що CY= P3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансфоl= 8;мацію іматинібу. Н= 072; панелі потенційно взаємодіючl= 0;х лікарських засобів (аце= 090;амінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерициl= 5;, цитарабін, еритроміциl= 5;, флуконазол, = 075;ідроксисеч&= #1086;вина, норфлоксацl= 0;н, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміциl= 5; (ІС50 50 мкмоль) та флуконазол (ІС50 118 мкмо = 83;ь) гальмують метаболізм іматинібу, щ= 086; може мати кл= 110;нічне значення.=

Довед= ено, що in vitro і= матиніб є конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення Кі= ; на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальнk= 2; плазмова концентрацo= 0;я іматинібу у пацієнтів становить 2–4  мкмоль/л, тому можлив = 77; гальмуваннn= 3; метаболізмm= 1; одночасно введених лікарських засобів, що м&#= 1077;таболізуют= ься за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджаn= 8; біотрансфоl= 8;мації 5-фторурацил= 091;, але інгібує метаболізм паклітаксеl= 3;у в результат = 10; конкурентнl= 6;го гальмуваннn= 3; CYP2C8 (Кі =3D 34,7 мкмоль). Таке значення Кі= ; є значно вищим, ніж очікувана плазмова ко = 85;центрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночас = 85;ому введенні 5-фторурацил= 091; або пакліта = 82;селу з іматинібо = 84;.

Виведен = 85;я. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я міченого радіоактивl= 5;им ізотопом 14i= 7; іматинібу приблизно 81 % дози виводиться = 87;ротягом 7 днів з калом (68 % дози) та сечею (13 % дози= ). У незміненомm= 1; вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта препарату виводиться = 91; вигляді метаболітіk= 4;.

Плазм= ова фармакокінk= 7;тика

Після пероральноk= 5;о введення здоровим до = 73;ровольцям період напіввиведk= 7;ння t1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату один раз на добу. Зростання середнього значення AUC пр= и збільшенні дози мало лінійний і дозопропорm= 4;ійний характер у разі прийом = 91; іматинібу внутрішньо = 91; дозі від 25 мг до 1000 мг. Змін m= 1; кінетиці іматинібу після повторного = 74;ведення не спостерігаl= 3;ось, а накопичен = 85;я було у 1,5–2,5 раз= 072; більшим у стані рівноваги п = 88;и введенні препарату один раз на добу.

Фарма= кокінетика у пацієнтів = 079; гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами<= /span>

У пацієнтів з = 075;астроінтес&= #1090;инальними стромальниl= 4;и пухлинами експозиція = 91; рівноважноl= 4;у стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при заст= 086;суванні такого ж дозування (400 мг на добу). На основі даних попередньоk= 5;о популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу для пацієнтів з = 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами було знайдено тр = 80; змінних (аль= 073;умін, лейкоцити т = 72; білірубін), які мали ста= 090;истично значущий взаємозв’яk= 9;ок з фармакокі = 85;етикою іматинібу. Зменшення рівня альбу = 84;іну зумовлювалl= 6; зменшення кліренсу (CL/f); вищий рівен = 00; лейкоцитів призводив д = 86; зменшення CL/f. Однак цей взаємозв’яk= 9;ок не був доста= 090;ньо вираженим, щоб вимагат = 80; корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів = 91; печінці, ймовірно, може призво = 76;ити до печінкової недостатноl= 9;ті та зниження метаболізмm= 1;.

Фарма= кокінетика в популяція = 93;

Резул= ьтати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показал = 80; незначний вплив віку н= 072; об’єм розпо = 76;ілу (збільшення на 12 % у пацієнтів віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іма = 90;инібу є таким, що для пацієнтів з масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як для пацієнтів з масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни н= 077; вважаються достатніми, щоб вимагат = 80; корекції дози на основі маси тіла. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу н = 77; виявлено.=

Фарма= кокінетика у дітей

Як і в дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмо = 82;тувався після пероральноk= 5;о прийому у  педіатричl= 5;их пацієнтів у дослідженнn= 3;х фази І та фази ІІ. При введенні дітям 260 та 340 мг/м2/добу досягалась така ж експозиція, як відповід = 85;о при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих па = 94;ієнтів. Порівняння AUC<= sub>(0-24) на день 8 та в день 1 при застосуванl= 5;і дози 340 мг/м2/&#= 1076;обу виявило 1,7-разове накопиченнn= 3; після повто = 88;ного прийому оди = 85; раз на добу.

На основі узагальненl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу популяцій дітей з гематологіm= 5;ними розладами (ХМЛ, Ph+ ГЛЛ або інші гематологіm= 5;ні розлади, які лікувалися іматинібом) = 073;уло встановленl= 6;, що кліренс іматинібу п = 10;двищується зі збільшенняl= 4; площі поверхні тіла. Після коригуваннn= 3; впливу площ = 10; поверхні ті = 83;а інші демографічl= 5;і фактори, так= 110; як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджуn= 8;, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м2 один раз на день (без перевищеннn= 3; дози 400 мг оди&= #1085; раз на день) або 340 мг/м2 (без перевищеннn= 3; дози 600 мг один раз на день), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймал = 80; іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

Поруш= ення функції органів

Імати= ніб та його метаболіти не виводять = 89;я нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнт = 80; з нормально = 02; функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5–2 рази, що відповідає = 87;ідвищенню у 1,5 раза рівня альфа-гліко = 87;ротеїну плазми, з яким значно = 02; мірою зв’язуєтьсn= 3; іматиніб. Кліренс вільного препарату д = 83;я іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю та нормальною функцією нирок, оскільки ни = 88;кова екскреція є другорядниl= 4; шляхом виведення іматинібу.=

Хоча результати фармакокінk= 7;тичного аналізу показали наявність значної міжсуб’єктl= 5;ої варіабельнl= 6;сті, середня експозиція іматинібу н = 77; була підвищеною = 91; пацієнтів з різними ступенями порушення функції печ = 10;нки порівняно з пацієнтами із нормальн = 86;ю функцією печінки.

 

Клінічн = 10; характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Лікарський засіб Іматиніб Шилпа застосовуєm= 0;ься:

·     &= nbsp;     для лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностовk= 2;ною позитивною (Ph+) [з наявністю в лейкоцита = 93; філадельфіl= 1;ської хромосоми (bcr-abl)] хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантk= 2;ція кісткового мозку не розглядаєтn= 0;ся як перша лінія терапії;

·           = 76;ля лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої те = 88;апії інтерферонl= 6;м альфа або у фазі акселераціo= 1;, або у фазі бластного кризу захворюванl= 5;я;

·           = 91; складі хіміотерапo= 0;ї пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностовk= 2;ною позитивною гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією (Ph+ ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфіl= 1;ської хромосоми;=

·           = 03;к монотерапіn= 2; дорослих пацієнтів з гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією (Ph+ ГЛЛ) у стадії рецидиву аб = 86; яка важко піддається лікуванню;=

·           = 76;ля лікування дорослих пацієнтів з мієлодисплk= 2;стичними/мі&#= 1108;лопроліфер= ативними захворюванl= 5;ями (MDS/MPD), пов’язани&= #1084;и з перебудовоn= 2; гена рецептора т = 88;омбоцитарн&#= 1086;го фактора росту (ТФР);

·           = 76;ля лікування дорослих з гіпереозинl= 6;фільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільl= 5;ою лейкемією (ХЕЛ) з перебудовоn= 2; генів FIP1L1-PDGFRα.

 

Ефект від застосуванl= 5;я іматинібу при трансплантk= 2;ції кісткового мозку недос = 90;атньо вивчений.=

Лікар= ський засіб показаний також для:

·           = 83;ікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивни = 84;и неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (ГІСП);

·           = 72;д’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у &#= 1103;ких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивни = 93; злоякісних гастроінтеl= 9;тинальних стромальниm= 3; пухлин (ГІСП) після резекції. Па= 094;ієнти, у яких існує низький чи мінімальниl= 1; ризик, можут= 100; не отримувати ад’ювантну терапію;

·     &= nbsp;     лікув= 072;ння дорослих пацієнтів з неоперабелn= 0;ною випнутою дерматофібl= 8;осаркомою, [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] та дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю та/або метастатичl= 5;ою дерматофібl= 8;осаркомою (DFSP), як = 10; не можуть бути видалені хірургічниl= 4; шляхом.

 

Протипо = 82;азання. Гіперчу = 90;ливість до діючої речовини аб = 86; будь-якого іншого компонента лікарськогl= 6; засобу.

 

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю іматинібу в плазмі кров = 10;

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментo= 0;в CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад і= 085;динавір, лопінавір/р = 80;тонавір, саквінавір, = 090;елапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкl= 6;ві препарати, включаючи кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, вориконазоl= 3;; макроліди, такі як еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н), можуть знижувати метаболізм = 10; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю іматинібу в плазмі кров = 10;. Спостерігаl= 3;ось значне підвищення показників (середнє Cmax і = AUC іматинібу н = 72; 26 % і 40 % відповідно) = 091; здорових до = 73;ровольців при призначеннo= 0; іматинібу о = 76;ночасно з разовою дозою кетоконазоl= 3;у (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністn= 2; призначати = 90;ерапію іматинібом одночасно з інгібітораl= 4;и CYP3A4.

Препарати, що можуть знижувати концентрацo= 0;ю іматинібу в плазмі кров = 10;

Діючі речов= ини, що є індукторамl= 0; активності CYP3= A4 (наприклад дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л, фосфенітоїl= 5;, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть знач = 85;о знижувати концентрацo= 0;ї іматинібу в = 087;лазмі крові, підвищуючи ризик неефективнl= 6;сті лікування.

У разі призначеннn= 3; багаторазоk= 4;их доз рифампі = 94;ину (по 600 мг) з подальшим разовим при = 79;наченням іматинібу у дозі 400 мг спостерігаl= 3;ося зниження максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (Cmax) і площі під кривою «концентраm= 4;ія – час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % і 74 % відповідно, порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; при режимі без призначеннn= 3; рифампіцинm= 1;. Подібні результати спостерігаl= 3;ись у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб пі = 76; час застосуванl= 5;я ензиміндукm= 1;ючих протиепілеl= 7;тичних препаратів, таких як карбамазепo= 0;н, окскабазепo= 0;н та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі кров = 10; знижувалосn= 0; на 73 % порівняно з таким у паці= 108;нтів, що не приймали ензиміндукm= 1;ючих протиепілеl= 7;тичних препаратів. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; або інших потужних індукторів CYP3= A4 та іматиніб = 91;.

Препар= ;ати, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; може змінюватисn= 0; при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Іматиніб Шилпа

Іматиніб підвищує середнє значення Cmax і AUC симвастатиl= 5;у (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністn= 2; призначати іматиніб і субстрати CYP3A4 = 79; вузьким терапевтичl= 5;им вікном (наприклад циклоспориl= 5; або пімозид, такролімус, сиролімус, е= 088;готамін, діерготаміl= 5;, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Іматиніб може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю в плазмі крові інших препаратів, що метаболі = 79;уються CYP3A4 (наприклад триазолобеl= 5;зодіазепін= 080;, дигідропірl= 0;динові блокатори кальцієвих каналів, певні інгіб = 10;тори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, такі як стат= 080;ни та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванl= 5;ям іматинібу (т= 072;ких як геморагі = 03;) пацієнти, як= 110; потребують = 79;астосуванн&#= 1103; антикоагулn= 3;нтів, повинні отр = 80;мувати низькомолеl= 2;улярний або стандар = 90;ний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоензиму CYP2D6 = 94;итохрому P450 при концентрацo= 0;ях, подібних до тих, що впливають н = 72; активність CYP3= A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на доб= 091; виявляє інгібуючий = 74;плив на CYP2D6-опосередкl= 6;ваний метаболізм метопрололm= 1; з підвищенняl= 4; Cmax і AUC метопрололm= 1; приблизно н = 72; 23 % (90 % ДІ (довірчий інтервал)
[1,16 – 1,30]). Корекці = 03; дози, очевидно, не потрібна пр = 80; одночасномm= 1; введенні іматинібу т = 72; субстратів CYP2= D6, проте реком = 77;ндується обережністn= 0; відносно су = 73;стратів CYP2D6 з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, таки= 093; як метопролол. Якщо пацієн = 90; застосовує метопролол, слід розглянути питання щод = 86; клінічного моніторингm= 1;.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуроні = 76;ацію парацетамоl= 3;у (Ki значення 58,5 мкмоль/л). Тk= 2;ке гальмуваннn= 3; не спостерігаl= 3;ось in vivo піс&#= 1083;я введення 400 мг іматині&#= 1073;у та 1000 мг парацетамоl= 3;у. Високі дози = 110;матинібу та парацетамоl= 3;у не вивчалис = 00;.

Таким чином, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і високих доз = 110;матинібу та парацетамоl= 3;у необхідна обережністn= 0;.

У пацієнтів після тиреоїдектl= 6;мії, які приймаю = 90;ь левотироксl= 0;н, плазмова експозиція левотироксl= 0;ну може знижуватисn= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і іматинібу. У таких випад = 82;ах рекомендуєm= 0;ься обережністn= 0;. Однак механізм виявленої взаємодії н = 72; сьогодні невідомий.=

Існує клінічний досвід одночасногl= 6; застосуванl= 5;я іматинібу з хіміотерапo= 0;єю пацієнтам з
Ph+ ГЛЛ, але характерисm= 0;ики взаємодії між лікарсь = 82;ими засобами дл = 03; іматинібу т = 72; хіміотерапk= 7;втичних режимів недостатньl= 6; визначені. Можуть посилюватиl= 9;ь побічні явища іматинібу, а саме гепато = 90;оксичність, мієлосупреl= 9;ія або інші; пов&#= 1110;домлялось також, що одночасний прийом L-аспа&#= 1088;агінази може посилювати токсичний в = 87;лив на печінку. Таким чином, застосуванl= 5;я іматинібу в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

У разі призначеннn= 3; лікарськогl= 6; засобу Імат = 80;ніб Шилпа одночасно з іншими препаратамl= 0; існує потенційниl= 1; ризик взаємодії. С= 083;ід бути обережними при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Іматиніб Шилпа з інгібітораl= 4;и протеази, аз= 086;льними протигрибкl= 6;вими засобами, деякими макролідамl= 0; (дивись розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), субстратамl= 0; CYP3А4 з вузьким терапевтичl= 5;им вікном (таки= 084; як циклоспориl= 5;, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, д= 110;ерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, = 073;ортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасномm= 1; введенні іматинібу з лікарськимl= 0; засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазl= 6;ном, фенітоїном, карбамазепo= 0;ном, рифампіцинl= 6;м, фенобарбітk= 2;лом або звіробо = 08;м звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватиl= 9;ь, підвищуючи ризик неефе = 82;тивності терапії. Таким чином, одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP3= A4 та іматинібу слід уникат = 80;.

Г = 10;потиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозm= 1; були зареєстровk= 2;ні у пацієнтів після тиреоїдектl= 6;мії, які отримув = 72;ли замісну терапію левотироксl= 0;ном, під час застосуванl= 5;я іматинібу. У таких паціє = 85;тів слід ретельно контролюваm= 0;и рівень тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ).<= o:p>

Г = 77;патотоксич&#= 1085;ість

Метаболізм іматинібу відбуваєтьl= 9;я в основному = 091; печінці і лише 13 % метаболізуn= 8;ться нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцієn= 2; (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слі= 076; ретельно перевіряти рівні показників периферичнl= 6;ї крові та печінкових ферментів. С= 083;ід ураховуватl= 0;, що пацієнти = 079; ГІСП можуть = 084;ати метастази у печінку, що може призвести д = 86; печінкової недостатноl= 9;ті.

Спостеріга&= #1083;ося ушкодження печінки, вкл= 102;чаючи печінкову недостатніl= 9;ть та некроз пе= 095;інки.

Під час комбінованl= 6;ї терапії іматинібом = 79; високими до = 79;ами хіміотерапk= 7;втичних препаратів = 89;постерігал&#= 1080;ся серйозні порушення функції печінки. Слі= 076; ретельно контролюваm= 0;и функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб ра = 79;ом з хіміотерапo= 0;єю може спричинити її дисфункц = 10;ю.=

Затри= мка рідини

Виражена затримка рідини (плев= 088;альний випіт, набряк, набряк легенів, асц= 080;т, поверхневі набряки) спостерігаl= 3;ася приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосовувk= 2;ли іматиніб. Тому рекоме = 85;дується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого зб = 10;льшення маси тіла слід провести ретельне об = 89;теження пацієнта і при необхідносm= 0;і призначити відповідні підтримуваl= 3;ьні та терапевт = 80;чні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігаl= 3;ася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього ві = 82;у та пацієнті = 74; із серцево-суд = 80;нними хворобами в анамнезі. Тому рекомендуєm= 0;ься обережністn= 0; щодо пацієн = 90;ів з дисфункцієn= 2; серця.

Паціє= нти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и з хворобами серця, факторами ризику серц = 77;вої недостатноl= 9;ті або нирково = 02; недостатніl= 9;тю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатніl= 9;ть, слід ретель = 85;о обстежити т = 72; призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинl= 6;фільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацo= 0;єю ГЕС-клітин у міокарді спост= ерігалися поодинокі випадки кардіогеннl= 6;го шоку/ ліво<= /span>шлуно= чкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-деграну = 83;яцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища бул= 080; оборотними при застосуванl= 5;і системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іма = 90;инібу. Побічні реакції з боку серця при застосу = 74;анні іматинібу спостерігаl= 3;ися нечасто. До початку терапії слі = 76; ретельно оц = 10;нити користь/риз = 80;к терапії іматинібом для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспл= ;астичні/міє= 083;опроліфера&= #1090;ивні захворюванl= 5;я з генним реаранжуваl= 5;ням РТФР, можливо, бул= 080; пов’я= зані з високим рівнем еозинофіліk= 4;. Пацієнтам і = 79; ГЕС/ХЕЛ та пацієнтам і = 79; MDS/MPD, що пов’яза&#= 1085;і з високим рівнем еозинофіліk= 4;, до початку терапії іматинібом потрібна консультацo= 0;я у кардіолог = 72;, а також їм слід зробит = 80; ехокардіогl= 8;аму та визначит = 80; у них рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаn= 2;ться патологічнo= 0; реакції, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня кардіолога та профілактиm= 5;не застосуванl= 5;я системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом 1–2 = 090;ижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі почат = 82;ової фази лікування.=

Шлунк= ово-кишкові кровотечі<= /span>

У ході досліджень = 91; пацієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими ГІСП були за= 088;еєстровані шлунково-ки = 96;кові та інтратум = 86;ральні кровотечі. За наявними даними, відс= 091;тні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та ї= 111; локалізаціn= 3;, порушення з = 75;ортання крові), які б збільшувалl= 0; ризик виник = 85;ення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСП. Оскільки збільшення кровопостаm= 5;ання і схильніст = 00; до кровотеч = 10; є частиною к= 083;інічної картини та клінічного перебігу ГІ = 57;П, слід застосовувk= 2;ти стандартну практику і процедури для моніторингm= 1; та ведення всіх хворих = 079; кровотечею.

Додатково були повідомленl= 5;я про судинні = 077;ктазії астральногl= 6; відділу шлунка, як рі&#= 1076;ку причину шлунково-ки = 96;кових кровотеч пі = 76; час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня у пацієнтів = 079; ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюванl= 5;ями. У разі потреби можна розгл = 03;нути питання про припинення застосуванl= 5;я іматинібу.=

Синдр= ом лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненняl= 4; синдрому лізису пухл = 80;ни рекомендуєm= 0;ься корекція клінічно ви = 88;аженої дегідратацo= 0;ї та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іма = 90;инібом.

Реактив = 72;ція гепатиту B

Реакт= ивація гепатиту B у пацієнтів, які є хроніч= 085;ими носіями цього вірус = 91;, відбуваласn= 3; після того, як ці пацієн= 090;и отримували інгібітори BCR-ABL-тирокіназ = 80;.

У деяких випадках це спричиняло гостру печі = 85;кову недостатніl= 9;ть або гепатит = 079; фульмінантl= 5;им перебігом, щ= 086; вимагало трансплантk= 2;ції печінки або призводило до летальни = 93; наслідків. Перед початком лікування п = 72;цієнтів необхідно обстежити н = 72; наявність В = 43;В-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічнl= 6;ю реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність ВГВ-інфекці = 11;, слід направити н = 72; консультацo= 0;єю до інфекціоніl= 9;тів та гепатоло = 75;ів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребу = 02;ть лікування препаратом Іматиніб Шилпа, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час лікування т = 72; протягом декількох місяців після закінчення = 90;ерапії.

Фототок = 89;ичність<= /p>

Необх= ідно уникати або мінімізуваm= 0;и вплив прями = 93; сонячних променів через ризик фототоксичl= 5;ості, пов’язаної = 79; прийомом ім = 72;тинібу. Пацієнтів слід навчит = 80; використовm= 1;вати такі засоби, як захисний одяг та сонцезахисl= 5;ий крем із високим кое = 92;іцієнтом сонячного захисту (SPF).

Тромбот = 80;чна мікроангіоl= 7;атія

Інгіб= ітори BCR-ABL-тирокін= 072;зи асоціювалиl= 9;ь із тромботичнl= 6;ю мікроангіоl= 7;атією (ТМА), включаючи окремі пові = 76;омлення при застосуванl= 5;і іматинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнтів, які застосо = 74;ують іматинібу, з’являютьсn= 3; лабораторнo= 0; або клінічн = 10; показники, пов’язані з ТМА, терапію слід припинити т = 72; має бути здійснена ретельна оцінка ТМА, включаючи а = 82;тивність ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13 а&= #1085;титіл. Якщо анти-ADAMTS13 антитіла підвищені у поєднанні з низькою акт = 80;вністю ADAMTS13, терапію лікарським засобом Іматиніб Ши = 83;па продовжуваm= 0;и не слід.

Лабор= аторні тести

Під час терапії іматинібом необхідно регулярно робити розгорнутиl= 1; аналіз кров = 10;. Застосуванl= 5;я іматинібу пацієнтам і = 79; хронічним мієлолейкоk= 9;ом пов’язане з розвитком н = 77;йтропенії або тромбоцитоl= 7;енії. Однак виник = 85;ення цих видів цитопенії залежить ві = 76; стадії захворюванl= 5;я, в якій проводитьсn= 3; лікування, і частіше зустрічаєтn= 0;ся у пацієнтів = 079; ХМЛ у фазі акселераціo= 1; або фазі бластного кризу порівняно з пацієнтами = 79; ХМЛ у хронічній ф = 72;зі. Терапію іматинібом = 91; разі виникнення нейтропеніo= 1; і тромбоцитоl= 7;енії можна припи = 85;ити або зменшит = 80; дозу (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів, які застосо = 74;ують іматиніб, не= 086;бхідно регулярно перевіряти функцію печ = 10;нки (трансаміна = 79;и, білірубін, лужна фосфа = 90;аза).

У пацієнтів з порушення = 84; функції нирок конце = 85;трація іматинібу у плазмі вища, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, вна= 089;лідок підвищеногl= 6; рівня у плазмі альфа-кисло = 75;о глікопротеo= 1;ну, білка, що зв’язуєтьсn= 3; з іматинібо = 84;. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід з= 072;стосовуват&= #1080; мінімальну початкову дозу. Слід з обережністn= 2; лікувати хворих з тяж= 082;ою нирковою недостатніl= 9;тю. При неперен = 86;симості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Тривале застосуванl= 5;я іматинібу може бути пов’язано з клінічно значущим погіршенняl= 4; функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом = 10; контролюваm= 0;и під час терапії, зве= 088;таючи особливу увагу на тих пацієнтів, я= 082;і мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігаn= 8;ться порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандартниm= 3; інструкцій.

Діти

П = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки затримки розвитку у дітей і діте= 081; препубертаm= 0;ного віку, які отр&#= 1080;мували іматиніб. В обсерваційl= 5;ому дослідженнo= 0; за участю дітей з ХМЛ спостерігаl= 3;ося статистичнl= 6; значуще зниження (ал= 077; невизначенl= 6;ї клінічної значущості) середнього індексу стандартноk= 5;о відхилення росту через 12 = та 24 місяці лікування у двох невеликих підгрупах, незалежно від статевого дозрівання та статі. Таким чином, рекомендуєm= 0;ься проводити ретельний контроль за розвитком д = 10;тей, які отримують іматиніб.=

У дорослих та дітей ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іматинібу оцінюється на основі даних щодо частоти заг = 72;льної гематологіm= 5;ної та цитогенетиm= 5;ної відповіді т = 72; виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня при ХМЛ, частоти гематологіm= 5;ної та цитогене = 90;ичної відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологіm= 5;ної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивноo= 1; відповіді у дорослих па = 94;ієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; стромальниl= 4;и пухлинами шлунково-ки = 96;кового тракту та випнутою дерматофібl= 8;осаркомою, а також виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня при ад’ювантноl= 4;у лікуванні пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; стромальниl= 4;и шлунково-ки = 96;ковими пухлинами. Досвід застосуванl= 5;я іматинібу у пацієнтів з MDS= /MPD, асоційованl= 0;ми з реаранжуваl= 5;ням гену PDGFR, дуже обмежений. З= 072; винятком вперше діагностовk= 2;ної ХМЛ у хронічній фазі, контрольовk= 2;них досліджень, = 097;о доводили б клінічну користь або збільшення виживаностo= 0;, при цих захворюванl= 5;ях не проводил = 86;сь.

 

Засто= сування в період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагіт= ність. Не= ;має відповідниm= 3; даних про застосуванl= 5;я іматинібу вагітним. У післяреєстl= 8;аційному періоді бул = 80; повідомленl= 5;я про спонтанні аборти та вр= 086;джені дефекти новонароджk= 7;них у жінок, які застосовувk= 2;ли іматиніб. Однак дослі = 76;ження на тваринах виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, а потенційниl= 1; ризик для плода невідомий. Іматиніб Шилпа не слі= 076; застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком випадків, ко= 083;и є життєві показання. Якщо препарат призначено = 74; період вагітності, пацієнтку необхідно проінформуk= 4;ати щодо потенційноk= 5;о ризику для плода.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні п = 88;отизаплідн&#= 1110; засоби протягом періоду лік = 91;вання.

Годув= ання груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослі= дження за участю двох жінок, які годувал = 80; груддю, виявили, що іматиніб та його активн = 80;й метаболіт можуть потрапляти = 74; грудне молоко. Відношення між концентрацo= 0;єю препарату у плазмі кров = 10; та грудному молоці, досліджене = 91; однієї пацієнтки, дорівнювалl= 6; 0,5 для іматинібу т = 72; 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл ме = 90;аболіту у молоко. З огляду на сумарну кон = 94;ентрацію іматинібу т = 72; метаболіту = 10; максимальнk= 7; добове споживання молока немовлям загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичl= 5;ої дози). Однак, о= скільки вплив низьких доз іматинібу н = 72; немовля невідомий, жінки, які застосовуюm= 0;ь іматиніб, не повинні годувати груддю.

Ферти= льність. У ході доклінічниm= 3; досліджень фертильнісm= 0;ь самців і самок щурів не порушувалаl= 9;я. Дослідженнn= 3; впливу іматинібу н = 72; фертильнісm= 0;ь і гаметогенеk= 9; у людей не проводилисn= 0;. Якщо для пацієнт = 72; є актуальни = 84; питання впл = 80;ву іматинібу н = 72; фертильнісm= 0;ь, то йому слід проконсульm= 0;уватися з лікарем.

 

Здатн= ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнт= и повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочеl= 5;ня, нечіткість зору або сонливість при застосу = 74;анні іматинібу. Тому слід рекомендувk= 2;ти дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом та роботі з іншими меха = 85;ізмами.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями крові і злоякіснимl= 0; саркомами, залежно від нозології.=

Для отримання доз препарату 400 мг та вище (д= ;ив. рекомендацo= 0;ї щодо дозування нижче), засто&#= 1089;овують таблетки 400 мг (не діляться).

Для отримання доз препарату, і= 085;ших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендацo= 0;ї щодо дозування нижче), застосовуюm= 0;ь таблетки 100 м&#= 1075;, що можуть ділитися.=

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю в = 86;ди, щоб звести д= 086; мінімуму ризик подразненнn= 3; шлунково-ки = 96;кового тракту. Препарат у дозах 400 або 600  = 84;г призначаютn= 0; один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вран&#= 1094;і і ввечері.

Для пацієнтів, які не можут= 100; проковтнутl= 0; таблетку, вкриту оболонкою, ї= 111; можна розчи = 85;ити у склянці мінеральноo= 1; води або яблучного соку. Необхі= 076;ну кількість таблеток слід поміст = 80;ти у відповідниl= 1; об’єм рідин = 80; (приблизно 50 &#= 1084;л для таблетк = 80; 100 мг та 200 мл для таблетк = 80; 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки.=

Дозув= ання при хронічн = 86;му мієлолейкоk= 9;і (ХМЛ) у дорослих па = 94;ієнтів

= Реком= ендована доза лікарськогl= 6; засобу Імат = 80;ніб Шилпа для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній ф = 72;зі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначаєтьl= 9;я, якщо задовольняn= 2;ться усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кі&#= 1089;тковому мозку, базофілів у периферичнo= 0;й крові < 20 %, тромбоцитіk= 4; > 100 × 109/л.<= /span>

= Реком= ендована доза іматинібу для доросли = 93; пацієнтів з ХМЛ у фазі акселераціo= 1; становить 600 мг/добу. Фаза акселераціo= 1; визначаєтьl= 9;я за наявніст = 02; будь-якого з таких крите = 88;іїв: бластів ≥ 15 = ;%, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та про лімфоци = 90;ів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умо&#= 1074;и, що бластів < 30 %), базофілів у периферичнo= 0;й крові ≥ 20 %, тромбоцитіk= 4; < 100 × 109/л незалежно від лікування.=

= Реком= ендована доза іматинібу для доросли = 93; пацієнтів з бластним кризом становить 600 &#= 1084;г/добу. Бластний криз визначаєтьl= 9;я за такими кр= 080;теріями: якщо кількість бластів ≥ 30 = ;% у крові або в кістковому мозку або якщо наявні = 077;кстрамедул&= #1103;рні прояви захворюванl= 5;я, крім гепатосплеl= 5;омегалії.

= Трива= лість лікування: під час клінічних д = 86;сліджень застосуванl= 5;я іматинібу продовжуваl= 3;ось до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 77; вивчався.

= Питан= ня щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів і = 79; хронічною фазою захво = 88;ювання або з 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселераціo= 1; або бластни = 84; кризом може розглядатиl= 9;ь за умови від= 089;утності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної = 79; лейкемією н = 77;йтропенії або тромбоцитоl= 7;енії у таких ситу= 072;ціях: прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (в будь-який час); відсутністn= 0; задовільноo= 1; гематологіm= 5;ної відповіді після принаймні 3  = 84;ісяців лікування; відсутністn= 0; цитогенетиm= 5;ної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологіm= 5;ної та/або цитогенетиm= 5;ної відповіді. Після збіль = 96;ення дози пацієнти потребують ретельного моніторингm= 1; з огляду на ймовірністn= 0; підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванl= 5;і вищих доз.

= Дозуван = 85;я при хронічному мієлолейкоk= 9;і (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей сл= 110;д визначати залежно від площі поверхні ті = 83;а (мг/м2). Для дітей з ХМЛ у хронічній т = 72; прогресуючo= 0;й фазі рекомендовk= 2;на доза становить 340 мг/м2 на добу (не перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; добову дозу 800 мг). Препарат можна застосовувk= 2;ти один раз на добу або добову дозу розділити н = 72; 2 прийоми ­­– вранці та ввечері. Рекомендовk= 2;ні дози на цей час встановленo= 0; з огляду на досвід заст = 86;сування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосуванl= 5;я іматинібу дітям віком до 2 років.

= Питан= ня щодо збільшення дози із 340 мг/м= 2 до 570 мг/м2 (не перевищуваm= 0;и загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутностo= 0; тяжких небажаних лікарських реакцій та т= 103;жкої не пов’язаної = 79; лейкемією нейтропеніo= 1; або тромбоцитоl= 7;енії у таких ситуаціях: прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (в будь-який час); відсутністn= 0; задовільноo= 1; гематологіm= 5;ної відповіді після прина = 81;мні 3 місяців лікування; відсутністn= 0; цитогенети&#= 1095;ної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої = 75;ематологіч&#= 1085;ої та/або цитогенетиm= 5;ної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують = 88;етельного спостережеl= 5;ня з огляду на ймовірністn= 0; підвищеної частоти небажаних р = 77;акцій при застосуванl= 5;і вищих доз.

Дозув= ання при гострій лімфобластl= 5;ій лейкемії з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для доросли = 93; пацієнтів<= i>

= Реком= ендована доза лікарськогl= 6; засобу Імат = 80;ніб Шилпа для дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванl= 5;і слід проводити під наглядо = 84; експерта в галузі гематологіo= 1; впродовж усіх етапів лікування.=

= Схема лікування: доведено ефективнісm= 0;ь та безпеку іматинібу при застосуванl= 5;і в дозі 600 мг/добу в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю у фазах індукції, консолідацo= 0;ї та у підтрим= 091;вальній фазі хіміотерапo= 0;ї для доросли = 93; пацієнтів із вперше діагностовk= 2;ною Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії іматинібом може змінюв = 72;тися залежно від обраної програми лі = 82;ування, але в більшості випадків більш трива = 83;ий прийом іматинібу дає кращі результати.

= Для дорослих пацієнтів з рецидивною або рефракт = 77;рною Ph+ ГЛЛ монотерапіn= 3; іматинібом = 74; дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною = 10; може провод = 80;тись, доки хвороб = 72; не почне прогресуваm= 0;и.

= Дозуван = 85;я при гострій лімфобластl= 5;ій лейкемії з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей

= Дозув= ання для дітей слід визначати залежно від площі поверхні тіла (мг/м2). Рекомендовk= 2;на добова доза для дітей з гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м2 (не перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; добову дозу 600=  мг).

Дозу= ;вання при мієло= диспластичl= 5;их/мієлопро&#= 1083;іферативни= х захворюванl= 5;ях (MDS= /MPD)<= /span>

Рекомендов&= #1072;на доза лікарськогl= 6; засобу Імат = 80;ніб Шилпа для пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу. <= /o:p>

= Трива= лість лікування: н= 072; цей час є дані тільки одного клінічного дослідженнn= 3;, в якому лікування іматинібом продовжуваl= 3;ось до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування с = 90;ановила 47 місяців (24 дні–60 міся&#= 1094;ів).

Дозу= ;вання при гіпереозинl= 6;фільному синдромі та/або хронічній еозинофільl= 5;ій лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Іматиніб Ши = 83;па для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ стан= 086;вить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати, якщо у пацієнта не спостерігаn= 8;ться побічних реакцій і якщо відпов = 10;дь на лікуванн = 03; недостатньl= 6; ефективна.=

= Лікув= ання слід продовжуваm= 0;и доти, доки па&#= 1094;ієнт продовжує отримувати від нього ко= 088;исть.

Дозу= ;вання для пацієнтів = з Kit (CD117)-позитивни = 84;и неоперабелn= 0;ними та/або метас= 090;атичними злоякіснимl= 0; гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (ГІСП) та для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивни = 93; злоякісних гастроінтеl= 9;тинальних стромальниm= 3; пухлин (ГІСП) після резекції <= /span>

= Реком= ендована доза препарату Іматиніб Ши = 83;па для лікування дорослих пацієнтів з = 085;еоперабель&= #1085;ою та/або метастатичl= 5;ою злоякісною = 89;тромальною пухлиною шлунково-ки = 96;кового тракту становить 400 мг на добу. Дані щодо вп= 083;иву збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороб = 72; прогресує н = 72; тлі низьких доз, обмежені.

= Трива= лість лікування: в ході клінічних досліджень = 79;а участю пацієнтів і = 79; г&= #1072;строінтест= ;инальними стромальниl= 4;и пухлинами терапія іматинібом продовжуваl= 3;ася до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. На момент проведення аналізу мед = 10;ана тривалості лікування становила 7  = 84;ісяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді н = 77; вивчався.

= Реком= ендована доза іматинібу для ад’юван = 90;ного лікування дорослих пацієнтів після резекції г&= #1072;строінтест= ;инальних стромальниm= 3; пухлин становить 400 мг/добу. Опт= имальну тривалість лікування поки що не встановленl= 6;. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводилисn= 0; з метою обґр= 091;нтування застосуванl= 5;я препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозу= ;вання при лікуванні пацієнтів = з неоперабе = 83;ьною випнутою дерматофібl= 8;осаркомою [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] та пацієнті = 74; з рецидивно = 02; та/або метастатичl= 5;ою дерматофібl= 8;осаркомою (DFSP), як = 10; не можуть бути видалені хірургічниl= 4; шляхом

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Іматиніб Ши = 83;па для лікування дорослих па = 94;ієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Коре= ;кція дози у разі розвитку побічних еф = 77;ктів

Неге= ;матологічн = 10; побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематолоk= 5;ічних побічних ефектів при застосуванl= 5;і іматинібу слід припинити лікування д = 86; покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити = 79; урахуванняl= 4; тяжкості побічних ефектів, що спостерігаl= 3;ись при попередньоl= 4;у дозуванні.=

При рівні білірубіну, = 074; 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печін = 82;ових трансамінаk= 9; більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосуванl= 5;я препарату Іматиніб Шилпа доти, доки буде спостерігаm= 0;ись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансамінаk= 9; – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Терапію іматинібом можна продовжити = 91; знижених добових дозах. Для дорослих до = 79;у слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або з 600 до 400 мг/&#= 1076;обу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – з 340 до 260&= nbsp;мг/м2 на добу.

Гема= ;тологічні побічні ефекти

При розвитк= у вираженої нейтропеніo= 1; і тромбоцит = 86;пенії рекомендовk= 2;но знизити доз = 91; препарату або припинити лікування, я= 082; вказано в таблиці.

 

Табли= ця 1

Покаk= 9;ання

Покаk= 9;ники

Рекоl= 4;ендації

ГЕС (початкова доза 100 мг)

АКН = < 1,0 × 109/л та/або кількість тромбоциті= 074;

< 50 × 10= 9/л

1.      Прип= ;инити терапію іматинібом доти, доки АКН ³ 1,5 × 109/л і кількість тромбоциті= 074; ³ 75&= nbsp;× 109/л.

2.      Поно= ;вити терапію іматинібом у попередні&#= 1081; дозі (тобто у дозі, яку застосовув= 072;ли до розвитку тяжкої побічної реакції).

Хрон= ;ічна фаза ХМЛ, MDS/MPD, <= /span>

ГІСП= ; (початкова доза 400 мг)

ГЕС/Х = 45;Л (доза 400 мг)

АКН = < 1,0 × 109/л

та/аб = 86; кількість тромбоциті= 074; < 50 × 109/л

1.      Прип= ;инити терапію іматинібом доти, доки АКН ³ 1,5 × 109/л і кількість тромбоциті= 074; ³ 75&= nbsp;× 109/л.

2.     Поно= ;вити терапію іматинібом у попередні&#= 1081; дозі (тобто у дозі, яку застосовув= 072;ли до розвитку тяжкої побічної реакції).

3.     У разі рецидиву: АКН < 1,0 × 109= /л та/або кількість тромбоциті= 074; < 50 × 109/л = –  повторити крок 1 і поновити терапію іматинібом у зменшеній дозі 300 мг.

Хрон= ;ічна фаза ХМЛ у дітей

(доза 340 мг/м2)

АКН <&n= bsp;1,0 × 109/л та/ або кількість тромбоциті= 074; < 50 × 109/л

1.      Припинити терапію іматинібом, доки АКН не<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'> становитим= ;е ³ 1,5=  × 109/л і кількість тромбоциті= 074; ³ 75&= nbsp;× 109/л.

2.      Поновити терапію іматинібом у попередні&#= 1081; дозі (тобто у дозі, яку застосовув= 072;ли до розвитку тяжкої побічної реакції).

3.      У разі рецидиву: АКН < 1,0 × 109= /л та/або кіль= ;кість тромбоциті= 074;  < 50 × 109/л – повторити крок 1 і поновити терапію іматинібом у дозі 260 мг/м= 2.

Фаза прогресува= 085;ня і бластного кризу при ХМ&= #1051;, Ph+ ГЛЛ

(поча = 90;кова доза 600 мг)

АКНa=  < 0,5 × 109/л та/або кількість тромбоциті= 074; < 10 × 109/л

1.=      Пере= ;вірити зв’язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку).

2.=      Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, з&= #1085;изити дозу іматинібу до 400 мг.

3.=      Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я протягом
2 тижнів, знизити дозу до 300 мг.=

4.=      Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я протягом
4 тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити терапію іматинібом до досягнення АКН ³ 1 × 109/л і кількості тромбоциті= 074; ³ 20 × 109/= 083;, потім поновити лікування в дозі 300 мг.

Ф&#= 1072;за акселераці= 111; ХМЛ або бластного кризу у педіатричн= 080;х пацієнтів (початкова доза 340 мг/м2)=

А&#= 1050;Нa < 0,5 × 109/л

т&#= 1072;/або

кільl= 2;ість тромбоциті= 074; < 10 × 109/л

1.      Перевір&#= 1080;ти, чи цитопенія пов’язана з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2.      Якщо цитопенія не пов’язан&#= 1072; з лейкемією, зменшити дозу іматинібу до 260 мг/м2.

3.      Якщо цитопенія триває протягом
2 тижнів, додатково зменшити дозу до 200 мг/l= 4;2.

4.      Якщ= 086; цитопенія триває протягом
4&nb= sp;тижнів і надалі не пов’язана з лейкемією, п&= #1088;ипинити прийом іматинібу, доки АКН не п= овернеться до значень&nb= sp;≥ 1 × 109/л, а кількість тромбоциті= 074; до&nb= sp;≥ 20 × 109/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м2.

Неопk= 7;рабельна випнута дерматофіб= 088;осаркома [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] та рецидивна та/або метастатич= 085;а дерматофіб= 088;осаркома (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічни= 084; шляхом (доза 800 мг)

АКН <&n= bsp;1,0 × 109/л та/або кількість тромбоциті= 074; < 50 × 109/л

1.=     Прип= ;инити терапію іматинібом, доки АКН не с= тановитиме ³ 1,5=  × 109/л і кількість тромбоциті= 074; ³ 75&= nbsp;× 109/л.

2.    Поно= ;вити терапію іма&#= 1090;инібом в дозі 600 мг.<= /span>

3.    У разі рецидиву АКН < 1,0 × 109= /л та/або кількості тромбоциті= 074; < 50 × 109/л повторити крок 1 і поновити терапію іматинібом у дозі 400 мг.<= /span>

АКН =3D абсолютна кількість нейтрофілі= 074;

a Спосm= 0;ерігається щонайменше через місяц&#= 1100; лікування.

 

О = 89;обливі популяції<= /span>

Поруше= ;ння функції печінки

Іматиніб метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати = 74; мінімальніl= 1; рекомендовk= 2;ній добовій доз = 10; 400 мг. При непереносиl= 4;ості дозу можна зменшити.=

 

Класи= фікація порушення функції печінки        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;     Таблиця 2

П&#= 1086;рушення функції печінки

П&#= 1077;чінкові функціонал= 100;ні тести

Легкk= 7;

Загаl= 3;ьний білірубін: 1,5 ВМН;

АСТ >&n= bsp;ВМН (може бути нормальним або < ВМН, якщо загальний б&#= 1110;лірубін > h= 2;МН)

П&#= 1086;мірне

Загаl= 3;ьний білірубін: > 1,5–3,0 = В&#= 1052;Н;

А&#= 1057;Т – будь-яке значення

Т&#= 1103;жке

Загаl= 3;ьний білірубін > 3–10 ВМН;=

А&#= 1057;Т – будь-яке значення

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальніl= 1; установі.

АСТ – k= 2;спартатамі= 085;отрансфера&= #1079;а.

 

Поруш= ення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або ти= 084;, хто знаходитьсn= 3; на діалізі, лікарський засіб слід призначати = 74; мінімальніl= 1; рекомендовk= 2;ній початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам п = 88;епарат призначаютn= 0; з обережністn= 2;. Дозу можна з= 084;еншити при непереносиl= 4;ості препарату а = 73;о підвищити при недостатніl= 1; ефективносm= 0;і.

Паціє= нти літнього віку

Фармакокін&= #1077;тика іматинібу у пацієнтів л = 10;тнього віку спеціально не вивчалас = 00;. У ході клінічних досліджень, = 091; пацієнтів віком від 65 років, які становили 20 % від загальної кількості учасників, особливостk= 7;й у фармакокі = 85;етиці препарату, пов’язаних = 79; віком, не спо&#= 1089;терігалось. Спеціальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування для пацієнтів літнього ві = 82;у не потрібні.

 =

Д = 10;ти.

Немає досвіду застосуванl= 5;я іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям = 079; Ph+ ГЛЛ до 1 року= ;. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випнутою дерматофібl= 8;осаркомою, ГІСП та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.=

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD= , DFSP, ГІС = 55; і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановленk= 2; не була. Наявні на це= 081; час опубліковаl= 5;і дані не дают= 100; змоги надат = 80; рекомендацo= 0;ї щодо дозування.=

 

Передоз = 91;вання.

Інформk= 2;ція про випадки прийому препарату в дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ні терапевтичl= 5;і, обмежена. Повідомлялl= 6;ся (спонтанно або у науков= 110;й літературі) про поодинокі випадки передозуваl= 5;ня препаратів на основі іматинібу. У випадку передозуваl= 5;ня пацієнта слід обстеж = 80;ти і призначит = 80; відповідну підтримуваl= 3;ьну терапію. Загал= ом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. П= 086;відомлялос&= #1103; про нижчезазнаm= 5;ені явища при різних діапазонах доз.

Пере&= #1076;озування у дорослих= .

Від 1200 до 1600<= /span> м = 75; (тривалістю від 1 до 10 д = 85;ів): нудота, блювання, діарея, виси= 087;, еритема, набряк, припухлістn= 0;, втомлюваніl= 9;ть, м’язові спазми, тромбоцитоl= 7;енія, панцитопенo= 0;я, абдомінальl= 5;ий біль, головний бі = 83;ь, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення = 88;івня креатинфосm= 2;окінази, білірубіну, гастроінтеl= 9;тинальний біль.

6400 м = 75; (разова доза): в одного пацієнта (дані з науко&#= 1074;ої літератури) спостерігаl= 3;ись нудота, блювання, абдомінальl= 5;ий біль, гарячка, при= 087;ухлість обличчя, зменшення кількості н = 77;йтрофільни&#= 1093; лейкоцитів, підвищення рівня трансамінаk= 9;.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтеl= 9;тинальний біль.

Пере&= #1076;озування у дітей.

У трирічного хлопчика, який прийня = 74; разово 400 м = 75;, спостерігаl= 3;ись блювання, діарея, анор= 077;ксія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 м = 75; – зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозуваl= 5;ня пацієнт потребує сп = 86;стереження і відповідноk= 5;о симптоматиm= 5;ного лікування.=

 

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальнl= 6;ю стадією злоякісногl= 6; процесу можуть знах = 86;дитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних еф = 77;ктів через наявність великої кількості с = 80;мптомів основного захворюванl= 5;я, його прогре = 89;ування і одночасне призначеннn= 3; багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями н = 72; лікарський = 79;асіб, спостерігаl= 3;ася у 2,4 % пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ною ХМЛ, у 4 % пацієнтів з ХМЛ у пізній хронічній фазі після неефективнl= 6;ї терапії інтерферонl= 6;м, у 4 % пацієнтів з ХМЛ у фазі акселераціo= 1; після неефективнl= 6;ї терапії інтерферонl= 6;м і у 5 % пацієнтів з бластним кризом післ = 03; неефективнl= 6;ї терапії інтерферонl= 6;м. У випадку ГІ= 057;П досліджуваl= 5;ий препарат було відмінено через пов’язані з лікарським засобом поб = 10;чні реакції у 4 % паціn= 8;нтів.

Небаж= ані реакції бул = 80; подібними при усіх пок= 072;заннях, за винятком двох. У пацієнтів з = 061;МЛ спостерігаl= 3;ось більше випадків мієлосупреl= 9;ії, ніж у пацієнтів з = 10; гастроінте&= #1089;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами, ймовірно у зв’язку з основним захворюванl= 5;ям. У ході дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами у 7 (= 5 %) пацієнтів розвинуласn= 0; шлунково-ки = 96;кова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними = 90;оксикологі&#= 1095;ними критеріями (ЗТК), внутріш&= #1085;ьопухлинні крововиливl= 0; (3 паціє= нти) або і те і інше (1 п = 72;цієнт). Місце розміщення шлунково-ки = 96;кової (ШК) пухлини може бути джерелом ШК-кровотеч. Шлунково-ки = 96;кові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними = 10; подеколи летальними. При обох захворюванl= 5;ях найчастіше (= 805; 10 %) повідомлялl= 6;ся про такі пов’язані з досліджуваl= 5;им препаратом небажані реакції, як л&#= 1077;гка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваніl= 9;ть, міалгія, м’язові спазми та висипання. Поверхневиl= 1; набряк був частим під час усіх досліджень = 10; описувався переважно я = 82; параорбітаl= 3;ьний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці наб= 088;яки рідко були тяжкими і могли лікув = 72;тися за допомого = 02; діуретиків, інших підтр = 80;мувальних заходів або шляхом зменшення д = 86;зи іматинібу.=

При застосуванl= 5;і іматинібу в комбінації = 79; високими дозами хіміотерапo= 0;ї у пацієнтів = 079; Ph+ ГЛЛ спостерігаl= 3;ися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансамінаk= 9; та гіпербілірm= 1;бінемії. Згідно з обмеженими даними з безпеки, поб= 110;чні реакції у дітей, про які повідомлялl= 6;ся до цього часу, порівнянні = 79; такими у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки у дітей з Ph+ ГЛЛ n= 8; дуже обмеженим, однак нових побічних реакцій виявлено не було.

Різні небажані реакції, так= 110; як плевраль = 85;ий випіт, асцит, набряк легень та швидке збіл = 00;шення маси тіла з поверхневиl= 4; набряком аб = 86; без, можуть разом бути описані як затримка рі = 76;ини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шл = 03;хом тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я прийому іма = 90;инібу або за допомогою діуретиків та інших відповідниm= 3; підтримуваl= 3;ьних заходів. Однак декол = 80; ці реакції можуть бути серйозними = 72;бо небезпечниl= 4;и для життя, а деякі реакції, що розвинулисn= 3; у пацієнтів із бластним кризом, мали летальні наслідки (в клінічному = 72;намнезі пацієнта були плевральниl= 1; випіт, застійна серцева недостатніl= 9;ть та ниркова недостатніl= 9;ть). У ході педіатричнl= 0;х клінічних досліджень не було особливих випадків, по= 074;’язаних з безпекою препарату.=

Побічні реакції, що зустрічалиl= 9;я частіше, ніж у поодиноки = 93; випадках, класифіковk= 2;но за класами систем органів та з= 072; частотою: ду= 078;е часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), частота невідома (неможливо встановити = 79;а наявними даними).

Небажані реакції та ї= 093; частота наведені у т= 072;блиці 3.

 

Табли= ця 3

Інф = 77;кції та паразита&#= 1088;ні захворюван= 085;я

Н= ;ечасто

Оперo= 0;зувальний герпес, простий герпес, назо&= #1092;арингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис

Р= ;ідко

Грибl= 2;ова інфекція

Ч= ;астота невідома

Реакm= 0;ивація гепатиту В*

Доб = 88;оякісні, злоякісні та неуточнено= 075;о характеру новоутворе= 085;ня (в тому числі кісти і поліпи)

Р= ;ідко

Синдl= 8;ом лізису пухлини

Ч= ;астота невідома

Кровl= 6;вилив у пухлину/ некроз пухлини*

Порушен&#= 1085;я з боку імунної системи

Ч= ;астота невідома

Анафo= 0;лактичний шок*

Пор = 91;шення функції крові та лімфатично= 111; системи

Д= ;уже часто

Нейтl= 8;опенія, тромбоцито= 087;енія, анемія

Ч= ;асто

Панцl= 0;топенія, фебрильна нейтропені= 103;

Н= ;ечасто

Тромk= 3;оцитопенія, лімфопенія, пригніченн= 103; кісткового мозку, еозинофілі= 103;, лімфаденоп= 072;тія

Р= ;ідко

Гемоl= 3;ітична анемія, тромботичн= 072; мікроангіо= 087;атія

Пор = 91;шення обміну речовин та харчування

Ч= ;асто

Анорk= 7;ксія

Н= ;ечасто

Гіпоl= 2;аліємія, підвищений апетит, гіпофосфат= 077;мія, знижений апетит, дегідратац= 110;я, подагра, гіперурике= 084;ія, гіперкальц= 110;ємія, гіпергліке= 084;ія, гіпонатріє= 084;ія

Р= ;ідко

Гіпеl= 8;каліємія, гіпомагніє= 084;ія

Пор = 91;шення психіки

Ч= ;асто

Безсl= 6;ння

Н= ;ечасто

Депрk= 7;сія, зниження лібідо, тривожніст= 100;

Р= ;ідко

 Сплуm= 0;ана свідомість

Пор = 91;шення функції нервової системи

Д= ;уже часто

Голоk= 4;ний біль2

Ч= ;асто

Запаl= 4;орочення, парестезія, порушення смакових ві&#= 1076;чуттів, гіпестезія

Н= ;ечасто

Мігрk= 7;нь, сонливість, синкопе, периферичн= 072; нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдр&= #1086;м неспокійни= 093; ніг, тремор, крововилив у головний мозок

Р= ;ідко

Підвl= 0;щення внутрішньо= 095;ерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва

Ч= ;астота невідома

Набрn= 3;к головного мозку*

Пор = 91;шення функції органів зору

Ч= ;асто

Набрn= 3;к повік, підвищене сльозовиді= 083;ення, крововилив у кон’юнктив= 091;, кон’юнктив= 110;т, сухість очей, затьмаренн= 103; зору

Н= ;ечасто

Подрk= 2;знення очей, біль в очах, орбітальни= 081; набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк

Р= ;ідко

Катаl= 8;акта, глаукома, набряк диска зорового нерва

Ч= ;астота невідома

Кровl= 6;вилив у склисте тіло*

Пор = 91;шення функції органу слуху та рівноваги

Н= ;ечасто

Вертl= 0;го, шум у вухах, втрата слуху

Пор = 91;шення функції серця

Н= ;ечасто

Серцk= 7;биття, тахікардія, застійна серцева нед&#= 1086;статність3<= /sup>, набряк легень

Р= ;ідко

Аритl= 4;ія, фібриляція передсердь, зупинка сер&#= 1094;я, інфаркт міокарда, стенокарді= 103;, перикардіа= 083;ьний випіт

Ч= ;астота невідома

Периl= 2;ардит*, тампонада серця*

Пор = 91;шення функції судинної системи4 =

Ч= ;асто

Гіпеl= 8;емія, кровотеча

Н= ;ечасто

Артеl= 8;іальна гіпертензі= 103;, гематома, субдур = 72;льна гематома, в&= #1110;дчуття холоду в кінцівках, артер= 110;альна гіпотензія, синдром Рей&#= 1085;о

Ч= ;астота невідома

Тромk= 3;оз/ емболія*

Пор = 91;шення функції органів дихання, грудної клітки та середостін= 085;я

Ч= ;асто

Задиm= 6;ка, носова кровотеча, кашель

Н= ;ечасто

Плевl= 8;альний випіт5, біл= 100; у глотці та гортані, фарингіт

Р= ;ідко

Плевl= 8;альний біль, фіброз легень, легенева гіпертензі= 103;, легенева кровотеча

Ч= ;астота невідома

Гостl= 8;а дихальна недостатні= 089;ть11*, інтерстиці= 072;льна хвороба легень*

Пор = 91;шення функції ШКТ <= /span>

Д= ;уже часто

Нудоm= 0;а, діарея, блювання, диспепсія, біль у живот&= #1110;6

Ч= ;асто

Метеl= 6;ризм, здуття живота, гаст&= #1088;оезофагеал= ;ьний рефлюкс, запор, сухість у ро&= #1090;і, гастрит

Н= ;ечасто

Стомk= 2;тит, утворення виразок у порожнині р&#= 1086;та, шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлу&#= 1085;ка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, па&= #1085;креатит

Р= ;ідко

Коліm= 0;, кишкова непрохідні= 089;ть, запальне захворюван= 085;я кишечнику

Ч= ;астота невідома

Кишкl= 6;ва непрохідні= 089;ть/ кишкова обструкція*, перфорація ШКТ*, дивертикул= 110;т*, судинна ект&#= 1072;зія астральног= 086; відділу шлунка*

Пор = 91;шення функції печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Ч= ;асто

Підвl= 0;щення рівня печінкових ферментів

Н= ;ечасто

Гіпеl= 8;білірубіне= 084;ія, гепатит, жовтяниця

Р= ;ідко

Печіl= 5;кова недостатні= 089;ть8, некроз печінки

Пор = 91;шення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Д= ;уже часто

Періl= 6;рбітальний набряк, дерматит/ екзема/ виси&= #1087;ання

Ч= ;асто

Сверk= 3;іж, набряк обличчя, сухість шкіри, ерите&= #1084;а, алопеція, нічна пітливість, реакція фот&#= 1086;чутливості

Н= ;ечасто

Пустm= 1;льозний висип, забиття, посилена пітливість, кропив’янк= 072;, екхімоз, підвищена с&#= 1093;ильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігмен= 090;ація шкіри, ексфоліати= 074;ний дерматит, ламкість ні&#= 1075;тів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігме= 085;тація шкіри, бульозні висипи

Р= ;ідко

Гостl= 8;ий фебрильний нейтрофіль= 085;ий дерматоз (синдром Світа), зміна забарвленн= 103; нігтів, ангіоневро= 090;ичний набряк, везикулярн= 110; висипи, мультиформ= 085;а еритема, лейкоциток= 083;астний васкуліт, синдром Стівенса – Джонсона, гострий генералізо= 074;аний екзематозн= 080;й пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи

Ч= ;астота невідома

Синдl= 8;ом пальмарно-п&#= 1083;антарної еритродизе= 089;тезії*, ліхеноїдни= 081; кератоз*, червоний плескатий лишай*, токсичний е&#= 1087;ідермальни= й некроліз*, медикамент= 086;зний висип, що супроводжу= 108;ться еозинофілі= 108;ю та системними проявами*, псевдопорф= 110;рія

Пор = 91;шення функції опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Д= ;уже часто

М’язl= 6;ві спазми та судоми, м’язово-ске&#= 1083;етний біль, у тому ч= ;ислі міалгія9, артралгія, біль у кістках10

Ч= ;асто

Набрn= 3;к суглобів

Н= ;ечасто

Скутo= 0;сть у суглобах та м’язах

Р= ;ідко

М’язl= 6;ва слабкість, артрит, рабдоміолі= 079;/міопатія

Ч= ;астота невідома

Асепm= 0;ичний некроз/ некроз голо&#= 1074;ки стегна*, затримка росту в дітей*

Пор = 91;шення функції нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Н= ;ечасто

Ниркl= 6;вий біль, гематурія, гостра ниркова нед&#= 1086;статність, підвищення частоти сечовипуск= 072;ння

Ч= ;астота невідома

Хронo= 0;чна ниркова недостатні= 089;ть

Пор = 91;шення функції реп&#= 1088;одуктивної системи та молочних залоз

Н= ;ечасто

Гінеl= 2;омастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярн= 080;й менструаль= 085;ий цикл, статев&= #1072; дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки

Р= ;ідко

Гемоl= 8;агічна кіста жовтого тіла/ гемора&= #1075;ічна кіста яєчника

Заг = 72;льні порушення та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату

Д= ;уже часто

Затрl= 0;мка рідини та набряк, втомлювані= 089;ть

Ч= ;асто

Слабl= 2;ість, підвищення температур= 080; тіла, анасар&= #1082;а, озноб, тремтіння

Н= ;ечасто

Біль = 91; грудях, загальне нездужання

Від = 93;илення від норми, виявлені в результаті обстеження

Д= ;уже часто

Збілn= 0;шення маси тіла

Ч= ;асто

Зменm= 6;ення маси тіла

Н= ;ечасто

Підвl= 0;щений рівень креатиніну в крові, підв= ищений рівень креатинфос= 092;окінази крові, підвищений рівень лактатдегі= 076;рогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові

Р= ;ідко

Підвl= 0;щений рівень амілази крові

* Ці типи реакцій бул = 80; зафіксованo= 0;, головним чином, у постмаркетl= 0;нговий період заст = 86;сування іматинібу, включаючи спонтанні п = 86;відомлення, а також серйозні небажані еф = 77;кти, які спостерігаl= 3;ися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, до= 089;ліджень клінічної фармакологo= 0;ї та іспитови = 93; досліджень застосуванl= 5;я поза затвер = 76;женими показаннямl= 0;. Оскільки вказані реа = 82;ції спостерігаl= 3;ися в популяція = 93; невизначенl= 6;ї чисельностo= 0;, не завжди можна достовірно визначити їхню частот = 91; або встановити причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям іматинібу.=

1 Пневмонія спостерігаl= 3;ася найчастіше = 91; пацієнтів і = 79; трансформоk= 4;аною ХМЛ та паціє= 085;тів з г = 72;строінтест&#= 1080;нальними стромальниl= 4;и пухлинами.=

2 Головний біль найчастіше спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 079; г = 72;строінтест&#= 1080;нальними стромальниl= 4;и пухлинами.=

3 Н= 072; основі розрахунку пацієнто-ро = 82;ів, порушення функції серця, в тому числі застійна се = 88;цева недостатніl= 9;ть, частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів із трансфор = 84;ованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

4 Відчуття припливу крові найчастіше спостерігаl= 3;ось у пацієнтів = 079; г = 72;строінтест&#= 1080;нальними стромальниl= 4;и пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів = 079; г = 72;строінтест&#= 1080;нальними стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; трансформоk= 4;аною ХМЛ (ХМЛ у фазі акселераціo= 1; та ХМЛ у фазі баластного кризу).

5 Плевральниl= 1; випіт частіше спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 079; г = 72;строінтест&#= 1080;нальними стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; пацієнтів і = 79; трансформоk= 4;аною ХМЛ (ХМЛ у фазі акселераціo= 1; та ХМЛ у фазі баластного кризу), ніж у пацієнтів і = 79; хронічною ХМЛ.

6+7 Біль у живот= 110; та шлунково-ки = 96;кові кровотечі найчастіше виникали у пацієнтів з гастр= оінтестинаl= 3;ьними стромальниl= 4;и пухлинами.=

8 Повідомлялl= 6;ся про деякі летальні випадки печінкової недостатноl= 9;ті та некрозу п= 077;чінки.

9 М’язово-ске = 83;етний біль під час лікування і = 84;атинібом або після припинення лікування спостерігаl= 3;и під час постмаркетl= 0;нгових досліджень.

10 М’язово-ске = 83;етний біль та подібні реакції частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 079; ХМЛ, ніж у пацієнтів з гастр= оінтестинаl= 3;ьними стромальниl= 4;и пухлинами.=

11 Повідомлялl= 6;ся про летальн = 10; випадки у па= 094;ієнтів з пізніми стадіями захворюванl= 5;я, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропеніn= 8;ю та іншими серйозними супутніми розладами.

 

Відхи= лення від норми у результатаm= 3; лабораторнl= 6;го обстеження=

Загал= ьний аналіз кров = 10;

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропеніn= 3; та тромбоци = 90;опенія, були постійними = 74; усіх дослід = 78;еннях з вищою частотою пр = 80; застосуванl= 5;і високих доз ≥ 750 мг (дослідженн = 03; фази І). Однак поява нейтропеніo= 1; також має чіткий зв’язок зі с= 090;адією захворюванl= 5;я; частота нейтропеніo= 1; ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 × 109/л) т = 72; тромбоцитоl= 7;енії (кількість тромбоцитіk= 4; < 50 × 109/л) була у 4–6 разів вищою при бластному кризі та у фазі акселераціo= 1; (59–64 % та 44–63 % для нейтропеніo= 1; та тромбоцитоl= 7;енії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ною хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропеніn= 3; та 8,9 % тромбоцитоl= 7;енія). При вперше діагностовk= 2;ній хронічній фазі ХМЛ нейтропеніn= 3; ступеня 4 (АКН < 0,5 × 109/л) та тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; < 10 × 109/л) спостерігаl= 3;ись у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів не = 81;тропенії та тромбоцитоl= 7;енії коливалась = 74;ід 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або пер= 077;рви у прийомі іматинібу, але в рідкісних в = 80;падках вони вимагають остаточногl= 6; припинення терапії. У педіатричнl= 0;х пацієнтів з = 061;МЛ найбільш частим проявом токсичностo= 0; є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтр = 86;пенія, тромбоцитоl= 7;енія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаn= 2;ться протягом декількох перших місяців терапії.

У ході дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з = 085;еоперабель&= #1085;ими та/або метастатичl= 5;ими гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами анемія ступеня 3 аб = 86; 4 виявлена у 5,4 = ;% та 0,7 % пацієнт= ів відповідно = 10; принаймні у деяких із ци= 093; пацієнтів могла бути пов’язана з = 10; шлунково-ки = 96;ковими або внутрішньоl= 7;ухлинними кровотечамl= 0;. Нейтропеніn= 3; ступеня 3 та 4 спостерігаl= 3;ась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, = 072; тромбоцитоl= 7;енія ступеня 3 – у 0,7 % пацієнтів. У жодного з пацієнтів н = 77; розвинуласn= 3; тромбоцитоl= 7;енія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофіліk= 4; спостерігаl= 3;ося переважно протягом перших шест = 80; тижнів терапії; надалі показники з = 72;лишались відносно стабільнимl= 0;.

Біохі= мічний аналіз кров = 10;

Вираж= ене підвищення рівня трансамінаk= 9; (< 5 %) або білірубіну (< 1 %) спостерігаl= 3;ось у пацієнтів = 079; ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у те= 088;апії (медіана тривалості цих епізоді = 74; становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхи = 83;ення від норми в лабораторнl= 0;х показниках печінкової функції менше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів з = 10; гастроінте&= #1089;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (дослідженн = 03; В2222) спостеріг= ;алось 6,8 % випадків підвищення = 88;івня АЛТ (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1080;) ступеня 3 аб = 86; 4 та 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (аспартатам = 10;нотрансфер&#= 1072;зи) ступеня 3 аб = 86; 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалоl= 9;ь менше ніж у 3<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US'> % пацієнтів.=

Повід= омлялося про випадки цитолітичнl= 6;го та холестатичl= 5;ого гепатиту і печінкової недостатноl= 9;ті, деякі з яких були летальними, = 091; тому числі в одного пацієнта, який застосовувk= 2;в високі дози парацетамоl= 3;у.

Опис окремих побічних реакцій

Реакт= ивація гепатиту В=

Відомо про реактиваціn= 2; гепатиту В у пацієнтів після прийо = 84;у інгібітору BCR-ABL-тирозинкі = 85;ази (ІТК). У деяких випадках це спричинило гостру печі = 85;кову недостатніl= 9;ть або гепатит = 079; фульмінантl= 5;им перебігом, щ= 086; вимагало трансплантk= 2;ції печінки або призводило до летальни = 93; наслідків.

 

Термін придатностo= 0;.= =

2 роки.

 

Умови= зберігання. З = 73;ерігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 30 oC.

Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упако= вка.

Для таблеток по 100 мг: п&= #1086; 10 таблеток у ПВХ/алюміні = 08;вому блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

Для таблеток по 400 мг: по 10 таблеток у ПВХ/алюміні = 08;вому блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

 

Катег= орія відпуску. За рецептом.

 

= Виро&= #1073;ник. Ш = 80;лпа Медікеа Лімітед, Індія.

=  =

М = 10;сцезнаходж&#= 1077;ння виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності. Ю = 85;іт 4, Фармасьютіl= 2;ал Формулейшиl= 5;с СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, = TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагаl= 8;, Телангана, 509301, Індія.

 

 

------=_NextPart_01D735DF.C95C0870 Content-Location: file:///C:/68130B45/UA186840101_DA8E.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D735DF.C95C0870 Content-Location: file:///C:/68130B45/UA186840101_DA8E.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D735DF.C95C0870 Content-Location: file:///C:/68130B45/UA186840101_DA8E.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D735DF.C95C0870--