ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосува= ння лікарського засобу

РЕЛАСУР

(RELASUR)

Склад:

діюча речовина: мірабегрон;

1 таблетка містить 50 мг мірабегрону;

допоміжні речовини: макрогол 2 000 000, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, бутилгідрокситолуол, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

плівкове покриття: Оpadry II 85F220232 Orange: полі= вініловий спирт, титану діоксид (Е 171), макрогол (поліетиленгліколь), тальк, за= ліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблет= ки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки, вкр= иті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються в урології.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'> Засоби для лікування частого сечовипускання та нетримання сечі. Код АТХ G04B D12.<= /o:p>

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Мірабегрон є потужним селективним аго= ністом бета-3-адренорецепторів. Під дією мірабегрону відбувається розслаблення гладких м`язів сечового міхура у тварин і в ізольованій тканині людини, підвищення концентрації циклічної аденозинмонофосфатази (цАМФ) у тканинах с= ечового міхура тварин і відзначається розслаблювальний вплив на сечовий міхур на функціонуючій моделі сечового міхура у тварин.

Мірабегрон підвищує середній об`єм сечі при сечовипусканні і знижує час= тоту сечовипускання без скорочення м’язів сечового міхура поза сечовипусканням б= ез впливу тиску чи залишкової сечі на порожнину сечового міхура на моделі гіперактивного сечового міхура тварин. У моделях на сечовому міхурі тварин мірабегрон показував зниження частоти сечовипускання. Ці результати показую= ть, що мірабегрон підвищує функцію утримання сечі шляхом стимуляції бета-3-адренорецепторів у м’язах сечового міхура. Симпатична стимуляція нервових рецепторів переважає на етапі утримання сечі, коли сеча накопичуєт= ься в сечовому міхурі. Норадреналін вивільняється з нервових закінчень, стимулю= ючи переважно бета-адренорецептори у м’язовій тканині сечового міхура, і, відповідно, розслаблює гладкі м’язи сечового міхура. Під час фази накопичен= ня сечі сечовий міхур в основному перебуває під контролем парасимпатичної нерв= ової системи. Ацетилхолін, що вивільняється у тазових нервових закінченнях, стим= улює холінергічні М2- і М3-рецептори, спричиняючи скорочення сечового міхура. Активація M2-шляху також пригнічує бета-3-адренорецептори, підвищуючи цAMФ. Тому стимуляція бета-3-адренорецепторів не впливає на процес накопичення се= чі. Це було підтверджено на моделях із частковою уретральною обструкцією, де мірабегрон знижував частоту скорочення сечового міхура без скорочення м’язів сечового міхура поза сечовипусканням без впливу тиску або залишкової сечі на порожнину сечового міхура.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому у здорових добровольців мірабегрон всмоктуєт= ься у кров’яне русло і досягає максимальної концентрації у плазмі крові (C_ma=
x) через 3–4 години після прийому. Абсолютна біодоступність збільшується з 29&= nbsp;% до 35 % після підвищення дози з 25 мг до 50 мг. При цьому середні значення C_max і AUC збільшилися більш ніж пропорційно для вказаного діапазону доз. У загальній популяції чоловіків і жінок при двокра= тному збільшенні дози мірабегрону з 50 мг до 100 мг спостерігалося збільшення Cmax і AUC_tau приблизно у 2,9 і 2,6 раза відповідно, тоді як 4-кратне збільшення дози мірабегрону з 50 мг до 200 мг індукує збільшення C_{max<=
/sub>
і AUC_tau приблизно у 8,4 і 6,5 раза. Стійка концентрація досягає=
ться
протягом 7 днів (прийом мірабегрону один раз на добу). Після багаторазового
застосування 1 раз на добу концентрація мірабегрону у плазмі крові в р=
івноважному
стані приблизно в 2 рази перевищує таку при застосуванні разової дози.=}

Клінічні характеристики

Показання

Симптоматичне лікування термінових позивів до сечовипускання, збільшення частоти сечовипускання та/або нетримання сечі, які можуть виникнути у дорос= лих пацієнтів із синдромом гіперактивного сечового міхура (СГСМ).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Тяжка неконтрольована гіпертензія (систолічний артеріальний т= иск ≥ 180 мм рт. ст. та/або діастолічний артеріальний тиск ≥&n= bsp;110 мм рт. ст.).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій

Дані дослідження in vitro.<= o:p>

Мірабегрон транспортується і метаболізується різними шляхами. Мірабегро= н є субстратом для цитохрому Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолінестерази, уридиндифосфо-глюкуроносил-трансферази (UGT), транспортера Р-глікопротеїну (P-gp) та транспортерів органічних катіонів (ОCТ) OCT1, OCT2, і OCТ3. Дослідження мірабегрону з використанням мікросом печінки людини та рекомбінантних ферментів CYP людини показали, що мірабегрон є помірним інгібітором з залежністю від часу CYP2D6, та слабким інгібітором CYP3A. Мірабегрон у високих концентраціях інгібував транспортування лікарських засобів, опосередковане Р-глікопротеїном.

Дані дослідження in vivo

Поліморфізм CYP2D6

Генетичний поліморфізм CYP2D6 виявляє мінімальний вплив на середню концентрацію мірабегрону у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Не очікується і не досліджувалась взаємодія мірабегрону з відомим інгібітором CYP2D6. У пацієнтів, які приймають інгібітори CYP2D6, та пацієнтів з уповільненим метаболізмом CYP2D6 необхідність у корекції дози мірабегрону відсутня.

Взаємодії з лікарськими засобами

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику мірабегрону і вплив мірабегрону на фармакокінетику інших лікарських засобів досліджували при прийомі разової і багаторазових доз. Більшість медикаменто= зних взаємодій вивчали при призначенні мірабегрону у дозі 100 мг, при застосуван= ні у формі пероральних таблеток з контрольованим вивільненням (OCAS). У дослідже= ннях взаємодії мірабегрону з метопрололом та метформіном використовували мірабег= рон у лікарській формі з негайним вивільненням (IR) у дозі 160 мг. Не очікується клінічно значущої медикаментозної взаємодії між мірабегроном і лікарськими засобами, які інгібують, індукують або є субстратом чи транспортером одного= з ферментів CYP, за винятком інгібуючого впливу мірабегрону на метаболізм субстратів CYP2D6.

Вплив на інгібітори ферментів

У здорових добровольців у присутності кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A/P- глікопротеїну, показники експозиції мірабегрону (AUC) збільшувалис= я в 1,8 раза. При одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A і/або Р-глікопротеїну корекцію дози мірабегрону проводити не потрібно. Проте для пацієнтів із нирк= овою недостатністю від легкого до середнього ступеня тяжкості (ШКФ від 30 до 89 мл/хв/1,73 м²) або з печінковою недостатністю легкого ступеня (к= лас А за Чайлдом–П`ю) при одночасному застосуванні з такими сильними інгібітора= ми CYP3A як ітраконазол, кетоконазол, ритонавір та кларитроміцин, рекомендована доза становить 25 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A не рекомендується застосовувати мірабегрон пацієнтам із тяжкою нирковою недостатн= істю (ШКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м²) або пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас B за Чайлдом–П`ю) (див. роз= діли «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Вплив на індуктори ферментів

Речовини, які є індукторами CYP3А або P-глікопротеїну, знижують концентрацію мірабегрону у плазмі крові. При застосуванні рифампіцину або і= нших індукторів CYP3A в терапевтичних дозах або P-глікопротеїнів не потрібно проводити корекцію дози мірабегрону. Вплив мірабегрону на субстрати CYP2D6

У здорових добровольців мірабегрон помірно інгібує CYP2D6, активність я= кого відновлюється через 15 днів після припинення застосування мірабегрону. Щоде= нний разовий прийом мірабегрону в лікарській формі з негайним вивільненням призв= одив до збільшення C_maxтаAUC метопрололу, який приймали одноразово, на 90 % і на 229 % відповідно. Щоденний разовий прийом мірабегрону призводив до збільшення C_max на 79 % і AUC дезипраміну на 241 % при його прийомі в разовій дозі.

Слід дотримуватись обережності при одночасному прийомі мірабегрону з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом і сильним впливом на метаболізм CYP2D6, такими як тіоридазин, антиаритмічними засобами типу 1С (наприклад з флекаїнідом, пропафеноном) і трициклічними антидепресантами (н= априклад з іміпраміном, дезипраміном). Також слід з обережністю застосовувати мірабе= грон одночасно з субстратами CYP2D6, для яких потрібно індивідуально титрувати д= озу.

Вплив мірабегрону на транспортери ферментів

Мірабегрон є слабким інгібітором Р-глікопротеїну (P-GP). При прийомі дигоксину у здорових добровольців мірабегрон може збільшити його показники = C_max і AUC на 29 % і 27 % відповідно. Для пацієнтів, які одночасно починають приймати мірабегрон і дигоксин, сл= ід призначати найнижчу дозу дигоксину. Для отримання бажаного клінічного ефекту необхідно контролювати концентрацію дигоксину в крові і титрувати дозу дигоксину. Слід брати до уваги потенціал інгібування Р-глікопротеїну мірабегроном при застосуванні лікарського засобу одночасно з лікарськими за= собами, чутливими субстратами P-GP, наприклад з дабігатраном.

Інші взаємодії. Не відзначалося ніяких клінічно значу= щих взаємодій мірабегрону при одночасному застосуванні у терапевтичних дозах із соліфенацином, тамсулозином, варфарином, метформіном або з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етилестрадіол і левоноргестрел. Не потрібно коригувати дозу.

Посилення впливу мірабегрону при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами може виражатися у збільшенні частоти пульсу.

Особливості застосування=

Ниркова недостатність

Не досліджувалося застосування мірабегрону пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ < 15 мл/хв/1,73 м² або пацієнти, які потребують проведення гемодіалізу), тому даний лікарський засіб не рекоменд= ується застосовувати даній категорії пацієнтів. Існують обмежені дані щодо застосування мірабегр= ону пацієнтам із тяжкою нирковою недостатн= істю (ШКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м²); з огляду на дослідження фармакокінетики (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»), даним пацієнт= ам рекомендується зниження дози до 25 мг. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м²) при одночасному застосуванні сильних інгібіторів CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Печінкова недостатність

Не досліджувалося застосування мірабегрону пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас= C за шкалою Чайлда-П’ю), тому не рекомендується застосовувати лікарський засіб даній категорії пацієнтів. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда‑П`ю) при одночасному застосуванні з сильними інгібітора= ми CYP3A («Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Артеріальна гіпертензія

Мірабегрон може підвищувати артеріальний тиск. Необхідно вимірювати артеріальний тиск перед початком лікування та періодично протягом усього ку= рсу лікування, особливо у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Дані щодо застосування лікарського засобу пацієнтам з артеріальною гіпертензією 2 сту= пеня (систолічний АТ ≥ 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ &= #8805; 100 мм рт. ст.) обмежені.

Пацієнти з вродженим або набутим подовженням інтервалу QT

При застосуванні мірабегрону у терапевтичних дозах у ході клінічних досліджень не відзначалося клінічно значущих подовжень інтервалу QT на кардіограмі. Оскільки не досліджувалося застосування мірабегрону пацієнтам,= які приймають лікарські засоби, що можуть подовжити інтервал QT, або пацієнтам з наявністю в анамнезі подовженого інтервалу QT, вплив мірабегрону на стан да= них пацієнтів невідомий. Слід дотримуватися обережності при застосуванні мірабегрону даній категорії пацієнтів.

Пацієнти з обструкцією сечового міхура та пацієнти, які приймають антимускаринові лікарські засоби для ліку= вання синдрому гіперактивного сечового міхура

При застосуванні мірабегрону у постмаркетинговий період повідомляли про затримку сечі у пацієнтів з обструкцією сечового міхура та у пацієнтів, які приймали антимускаринові лікарські засоби для лікування синдрому гіперактив= ного сечового міхура. Контрольовані клінічні дослідження з безпеки з участю пацієнтів з обструкцією сечового міхура не показують підвищення кількості випадків затримки сечі у пацієнтів, які приймали лікарський засіб, однак сл= ід з обережністю застосовувати мірабегрон пацієнтам із клінічно значущою обструк= цією сечового міхура. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнта= м, які приймають антимускаринові лікарські засоби для лікування синдрому гіперакти= вного сечового міхура.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Кількість даних щодо застосування мірабегрон= у у період вагітності обмежена. Дослідження на тваринах показали репродуктивну то= ксичність. Не рекомендується приймати лікарський засіб у період вагітності, а також жі= нкам репродуктивного віку, які не користуються протизаплідними засобами.

У гризунів мірабегрон проникає у грудне молоко, і тому існує ризик попадання мірабегр= ону у грудне молоко людини. Не досліджував= ся вплив мірабегрону на вироблення грудного молока в організмі людини чи його вплив на грудне годування дитини. Мірабегрон не слід призначати жінкам у пе= ріод годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили впливу при застосуванні мірабегрону = не в терапевтичних дозах. Не оцінювався вплив мірабегрону на фертильність людини= .

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами=

Мірабегрон не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем чи працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози<= /b>

Дорослі, у т. ч. пацієнти літньо= го віку

Рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу незалежно від прийо= му їжі.

Ниркова і печінкова недостатність

Не досліджували застосування мірабегрону пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ < 15 мл/хв/1,73 м² або пацієнтам, які потребують проведення гемодіалізу) чи пацієнтам з тяжкою печінковою нед= остатністю (клас C за шкалою Чайлда– П`ю), тому мірабегрон не рекомендується застосовувати даним категоріям пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетичні властивості»). У таблиці 1 наведено рекомендації стосовно щоденного дозування мірабегр= ону для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю в присутності чи без сильних інгібіторів CYP3A (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетичні властивості»).

Таблиця 1

Ниркова / печінкова недостатність

Ступінь тяжкості

Сильні інгібітори CYP3A⁽³⁾

Без інгібітору

З інгібітором

Ниркова недостатність ⁽¹⁾=

легкого ступеня

50 мг

25 мг

середнього ступеня=

50 мг

25 мг

тяжкого ступеня

25 мг

Не рекомендується<= /p>

Печінкова недостатність⁽²⁾

легкого ступеня

50 мг

25 мг

середнього ступеня=

25 мг

Не рекомендується<= /p>

¹= Легкого ступе= ня: ШКФ 60–89 мл/хв/1,73 м²; середня: ШКФ 30–59 мл/хв/1,73 м^{2;
тяжка: ШКФ 15‑29 мл/хв/1,73 м².}

²= Легкого ступе= ня: клас A за шкалою Чайлда-П’ю; середня: клас B за шкалою Чайлда–П`ю.

³= Сильні інгібі= тори CYP3A, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Таблетки слід приймати один раз на добу, запиваючи рідиною; таблетку ко= втати цілою; не слід розжовувати, розділяти на частки або подрібнювати таблетку.<= o:p>

Стать

Залежно від статті відсутня необхідність зміни дози.<= /p>

Діти

Безпеку та ефективність застосування мірабегрону дітям (віком до 18 рок= ів) не досліджували.

Передозування

Симптоми. При застосуванні мірабегрону в разовій= дозі 400 мг здоровим добровольцям відзначалося відчуття серцебиття (в 1 з 6 добровольців) і підвищення частоти пульсу більше ніж 100 ударів на хви= лину (у 3 з 6 добровольців). При щоденному прийомі мірабегрону в дозі 300 м= г на добу протягом 10 днів у здорових добровольців відзначалося підвищення часто= ти пульсу і систолічного артеріального тиску.

Лікування. Лікування передозування симптоматичне= і підтримувальне. У разі передозування рекомендується контролювати частоту пульсу, артеріальний тиск та проводити ЕКГ‑контроль.

Побічні реакції

Більшість побічних реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості= .

Найчастішими побічними реакціями були тахікардія та інфекції сечовивідн= их шляхів. Частота тахікардії становила 1,2 % і призводила до припинення лікування у 0,1 % пацієнтів. Частота інфекцій сечовивідних шляхів становила 2,9 %. Інфекції сечовивідних шляхів не призводили до припине= ння лікування у жодного з пацієнтів. Серйозні побічні реакції включали фібриляц= ію передсердь (0,2 %).

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до &l= t; 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У кожній групі побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 2

MedDRA

Клас органів/системи

Часто=

Нечасто

Рідко=

Дуже рідко=

Частота невідома

Інфекції та інвазії

Інфекція сечових шляхів

Піхвові інфекції

Цистит

Психічні розлади

Безсоння*

З боку органів зору

Набряк повік

З боку серця

Тахікардія

Відчуття серцебиття

Фібриляція передсердь

З боку судинної системи

Гіпертен-зивний криз*

З боку травної системи

Нудота*

Запор*

Діарея*

Диспепсія Гастрит

Набряк губ

З боку шкіри і підшкірної тканини

Кропив’янка Висипання

Макульозне висипання

Папульозне висипання

Свербіж

Лейкоцито-кластичний васкуліт<= /p>
Пурпура

Ангіоневро-тичний набряк*

З боку кістково-м’язової системи

Набряк суглобів

З боку репродуктивної системи і моло= чних залоз

Вульвовагіналь-ний свербіж

Зміни показників лабораторних дослід= жень

Збільшення артеріального тиску, збільшення ГГT, підвищення показників АЛТ/АСT

З боку нирок та сечовивідних шляхів<= o:p>

Затримка сечі*

З боку нервової системи

Головний біль*

Запаморочення*

*Відзначалися у післяреєстраційний період.

= Повідо= млення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для д= ітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній пачці.<= /span>

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Фармадокс Хелскейр Лімітед

або

АДАЛЬВО ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності=

Kw20а Кордін Індастріал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта

або

Мальта Лайф Сайнс Парк Будинок 1 Рівень 4, Сір Темі Замміт Білдінгс, Пр= омислова Зона Сан Гванн, Сан Гванн, SGN 3000, Мальта.

Ниркова / печінкова недостатність	Ступінь тяжкості	Сильні інгібітори CYP3A⁽³⁾
Без інгібітору	З інгібітором
Ниркова недостатність ⁽¹⁾=	легкого ступеня	50 мг	25 мг
середнього ступеня=	50 мг	25 мг
тяжкого ступеня	25 мг	Не рекомендується<= /p>
Печінкова недостатність⁽²⁾	легкого ступеня	50 мг	25 мг
середнього ступеня=	25 мг	Не рекомендується<= /p>

MedDRA Клас органів/системи	Часто=	Нечасто	Рідко=	Дуже рідко=	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Інфекція сечових шляхів	Піхвові інфекції Цистит
Психічні розлади					Безсоння*
З боку органів зору			Набряк повік
З боку серця	Тахікардія	Відчуття серцебиття Фібриляція передсердь
З боку судинної системи				Гіпертен-зивний криз*
З боку травної системи	Нудота* Запор* Діарея*	Диспепсія Гастрит	Набряк губ
З боку шкіри і підшкірної тканини		Кропив’янка Висипання Макульозне висипання Папульозне висипання Свербіж	Лейкоцито-кластичний васкуліт<= /p> Пурпура Ангіоневро-тичний набряк*
З боку кістково-м’язової системи		Набряк суглобів
З боку репродуктивної системи і моло= чних залоз		Вульвовагіналь-ний свербіж
Зміни показників лабораторних дослід= жень		Збільшення артеріального тиску, збільшення ГГT, підвищення показників АЛТ/АСT
З боку нирок та сечовивідних шляхів<= o:p>			Затримка сечі*
З боку нервової системи	Головний біль* Запаморочення*