ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

ФІНГЕЛІЯ

(FINGELIA)=

= Склад:

діюча речовина: = фінголімод;

1 капсул= а тверда містить фінголімоду гідрохлориду 0,56 мг, що еквівалентно фінголімоду = 0,5 мг;

допоміжні речовини: трикальційфосфат 250, трикальційфосфат 500, кислота стеаринова 50;=

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

ссклад чорнила: чорне чорнило (шелак, заліза оксид чорний (Е 172)).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула з жовт= ою непрозорою кришкою і білим непрозорим корпусом; з надрукованим написом «0.5= мг» на кришці чорними чорнилами.

&nb= sp;

Фармакот= ерапевтична група. Антинеоп= ластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Модулятори сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод.

Код АТХ = L04A E01.=

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Механізм= дії

Фінголім= од – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту – фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцита= х. Він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17 у ЦНС, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також м= оже діяти через взаємодію з S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакод= инамічні ефекти

Протягом 4–6 годин після першого застосування фінголімоду в дозі 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує зни= жуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості приблизно 500= клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімал= ьної кількості менше 200 клітин/мкл, принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більш= ість Т- і В-лімфоцитів регулярно проход= ять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімод= у. Приблизно 15–20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті клітин, що є = важливим для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів зазвичай регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1–2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, прибли= зно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду. =

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування (див. розділи «Особлив= ості застосування» та «Побічні реакції»). Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналі= ну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальмете= ролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння, шлуночкових аритмій або ект= опії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автоно= мні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

S1P4 може частково сприяти ефект= у, але не є основним рецептором, що відповідає за виснаження лімфоїдної тканини. Механізм розвитку брадикардії та звуження судин також вивчали = in vitro у морських свинок та на ізольованій аорті кролика і коронарній артерії. Було зроблено висновок, що брадикардія може бути опосередкована активацією внутрішньо випрямляючого калієвого каналу або G-білка, активованого внутрішньо випрямляючим K^{+<=
/sup>-каналом
(IKACh/GIRK), а звуження судин, ймовірно, опосередковується механізмом, що
залежить від Rho-кінази і кальцію.}

Лікування фінголімодом в одній а= бо декількох дозах 0,5 мг і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значн= им збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників об= ’єму форсованого видиху (FEV₁) та швидкості форсованого видиху (FEF) = на рівні 27–75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ≥ 5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5 мг, 1,25 мг або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізи= чних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, я= кі застосовують фінголімод, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.

Фармакокінетика.

Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і в пацієнтів із розсіяним склерозом.

Фармакол= огічно активним метаболітом є фінголімоду фос= фат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Т_max – 12–16 годин) та екстенсивно (> 85 %). Передбачувана абсолютна б= іодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтер= вал (ДІ): 79–111 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1–2 місяців після застосування 1 раз на добу і приблизно у 10 разів вищі, ніж п= ісля застосування першої дози.

Вживання= їжі не впливає на максимальну концентрацію (С_max) або експозицію (AU= C) фінголімоду. C_max фінголімоду фосфату була дещо збільшена (на 34= %), а AUC не змінилася, тому фінголімод можна застосовувати незалежно від вжива= ння їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією у клітинах крові – 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами к= рові – < 17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (> 99 %). ~~<= o:p>~~

Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розпо= ділу становить приблизно 1200 ± 260 літрів. Дослідження, проведене за участю чотирьох здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньове= нну дозу міченого радіоактивним
йодом аналога фінголімоду, показали, що фінголімод потрапляє у головний моз= ок. У 13 пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які у дослідженні отримували фінголімод у дозі 0,5 мг на добу, середня кількість фінголімоду = (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно в 10 000 разів нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації,= що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, та подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголім= оду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений: ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після од= норазового перорального прийому [¹⁴C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їхньою часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).

Виведенн= я

Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3±2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиве= дення (Т_½) становить 6–9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосф= ату знижуються аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періо= ду напіввиведення. =

Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводять= ся в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількі= сть кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виводиться 89 % прийня= тої дози.

Лінійність

Концентр= ація фінголімоду і фінголімоду фосфату зростає практично пропорційно дозі після багаторазового застосування 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів

Стать, етні= чне походження та порушення функції нирок

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чо= ловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів із порушення= ми функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжк= ого ступеня (класи А, В і С за Чайлдом–П’ю) не спостерігали змін C_max фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 10= 3 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом–= П’ю) C_max фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фарма= кокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з легким або середнім ступе= нем печінкової недостатності. Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів зі середньою або тяжкою печінковою недостатні= стю.

Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом–П’ю). Даний лікарський засіб з обережністю потрібно застосовувати пацієнтам із порушенн= ями функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені, тому слід з обережністю застосовувати фінголім= од пацієнтам даної вікової категорії.

Діти

У педіатричних пацієнтів (віком = від 10 років) концентрація фінголімоду фосфату, очевидно, збільшується пропорці= йно дозі при застосуванні в діапазоні 0,25–0,5 мг.

Концентрація фінголімоду фосфату= в стаціонарному стані приблизно на 25 % нижча у дітей (віком від 10 років) пі= сля щоденного введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду порівняно з концентрацією= у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг 1 раз на добу.<= o:p>

Немає даних щодо застосування лі= карського засобу дітям віком до 10 років.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Фінгелія показаний як монотерапія, що модифікує висо= коактивний рецидивуючий ремітуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах доро= слих пацієнтів та дітей віком від 10 років:

·           &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;      Пацієнти з високою активніст= ю

До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) к= урс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»), не показав терапевтичного ефект= у.

·      Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким рецидивуючим ремітуючим перебігом розсіяного скле= розу

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості
Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

&nb= sp;

Протипоказання.

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій,= у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом до терапії).

Підозрюв= ана або підтверджена прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжкі г<= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>острі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам із новоутвореннями.

Протипоказ= ано пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.

Нестабіл= ьна стенокардія.

Інсульт. Транзиторна ішемічна атака.

Декомпен= сована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу ІІІ/ІV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів.

Виражена серцева аритмія, яка потребує одночасного застосування з антиаритмічними засобами класу Іа або класу ІІІ.

Існуючі = або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобітц II або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня.

Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора). Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.<= /p>
Протипок= азано вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефекти= вні методи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій.

Антинеоп= ластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).=

Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон (див. розділ «Особливості застосування»). У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням ча= стоти розвитку інфекцій.

Вакцинац= ія

Вакцинація може бути менш ефективною протягом періоду застосування лікарського засобу Фінгелія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Препарат= и, що індукують розвиток брадикардії

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що зниж= ують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове зниження частоти серцевих скорочень на 15 % на початку лікування фінголімодом, = цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказано застосува= ння лікарського засобу пацієнтам, які отримують бета-адреноблокатори або інші лікарські зас= оби, що можуть зменшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препар= ати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів (верапаміл або дилтіазем), івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитив= ний вплив на частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливості застосування= » та «Побічні реакції»).

Якщо планується комбіноване лікування з лікарським засобом Фінгелія, слід зверну= тись до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму, або щодо відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.

Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголім= оду не змінювало фармакокінетику останнього.

Фармакок= інетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосуван= ня фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення AUC фінголімоду та фінголімоду фосфату в 1,7 раза завдяки інгібуванню CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими лі= карськими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, таким= и як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в д= озі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду = 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих лікарс= ьких засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CYP2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголі= мод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафіні= л, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.=

Вплив на лабораторні тести<= /o:p>

Оскільки фінголімод знижує кільк= ість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення ста= ну лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюю= чих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кільк= ості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакок= інетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами

Малоймов= ірно, що фінголімод взаємодіє з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників. =

При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиц= ії циклоспорину або фінголімоду відзначено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4. Внаслідок супутнього застосув= ання фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції перорал= ьних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій = із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.

&nb= sp;

Особливості застосування.

Брадіаритмія

Початок лікування фінголімодом супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема, є окремі повідомлення про транзиторну повну атріовент= рикулярну блокаду (АВ-блокаду), яка спонтанно зникає (див. розділи «Фармакодинаміка» = та «Побічні реакції»).

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень у середнь= ому повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може = не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були зазвичай тимчасовими та асимптомними, не вимагали проведен= ня лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У р= азі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індукованих фінголімодом, можна припинити введенням парентерально атропіну або ізопреналіну.

До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому перш= ої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму (ЕКГ) та виміряти артер= іальний тиск (АТ). Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та АТ протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протя= гом цього 6-годинного періоду.

Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з дозування 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.

У разі р= озвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Я= кщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після перш= ого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медично= го закладу, а також провести спостереження після другого прийому лікарського засобу Фінгелія.

Якщо частота серцевих скорочень = на 6-ій годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень= становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком в= ід 10 до 12 років, або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи бі= льш високого класу, або інтервал QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади ІІІ ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).

Вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність мо= же виникнути знову при відновленні лікування фінголімодом та залежить від тривалості перерви і часу від початку застосування препарату. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які застосовували фінголімод. У = разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих озна= к або симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.=

Через ри= зик розвитку серйозних порушень серцевого ритму або вираженої брадикардії лікар= ський засіб Фінгелія протипоказано призначати пацієнтам зі синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або рецидивною втратою свідомості в анам= незі, зупинкою серця в анамнезі та пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT = (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночої статі) або >= 450 мс (дорослі та діти чоловічої статі), неконтрольованою гіпертензією або тяж= ким апное уві сні (див. також розділ «Протипоказання»).

Застосув= ання лікарського засобу Фінгелія таким пацієнтам слід розглядати тільки тоді, ко= ли очікувана користь переважає потенційний ризик.

До почат= ку лікування рекомендується одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосув= ання фінголімоду пацієнтам з аритмією, що вимагає лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією (див. розділ «Протипоказання»).

Досвід застосування лікарського засобу Фінгелія пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують часто= ту серцевих скорочень (такими як верапаміл або дилтіазем), або іншими лікарськ= ими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (такими як івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скороч= ень (див. розділ «Побічні реакції» («Брадіаритмія»)), супутнє застосування цих лікарс= ьких засобів на початку застосування лікарського засобу Фінгелія може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можли= вий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікарський засіб Фінгелія в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню тера= пію цими лікарськими засобами (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Призначення лікарського засобу Фінгелія = цим пацієнтам можливе лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний р= изик. У разі призначення лікарського засобу Фінгелія рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, = що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо лікування препаратами, що зниж= ують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провес= ти розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подовжен= ня інтервалу QT

У ретель= ному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 мг або 2,5 мг на інтервал QT= у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, застосування даного лікарського засобу призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ ≤ 13,0 мсек.

Залежнос= ті подовження інтервалу QTc від дози фінголімоду або експозиції/відповіді нема= є. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів із розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT не були включені у клінічні дослідження.

Пацієнта= м із релевантними факторами ризику, наприклад із гіпокаліємією або вродженим подовженням інтервалу QT, рекомендовано уникати застосування лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc.

Імуносуп= ресія

Фінголім= од чинить імуносупресивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку інфек= цій, у тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів = із супутніми захворюваннями або відомими факторами, такими як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожному конкретному випадку (д= ив. також розділи «Особливості застосування» («Інфекції та новоутворення на шкі= рі») та «Побічні реакції» («Лімфома»)).

Інфекції=

Основною фармакодинамічною дією фінголімоду є дозозалежне зниження кількості лімфоци= тів периферичної крові до 20–30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині (див. розділ «Фармакодинаміка»= ).

До почат= ку застосування лікарського засобу Фінгелія повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом останніх 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на 3-й = місяць терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2 &tim= es; 10⁹/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в клінічних дослідже= ннях тимчасово припиняли лікування фінголімодом пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л.

Застосув= ання фінголімоду не розпочинати пацієнтам із гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

Дія лікарського засобу Фінгелія на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід використовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнті= в зі симптомами інфекційного захворювання, що виникли під час лікування. При оці= нці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, слід розглянути можливість звернення до лікаря, який має досвід лікування таких інфекцій. Протягом періоду застосування лікарського засобу Фінгелія пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.

Необхідно тимчасово припинити застосування лікарського засобу Фінгелія у разі розвитк= у в пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії провести оцінку співвідношення користь/ризик.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до 2-х місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження щодо виявлення інфекції. Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність пові= домляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х міс= яців після відміни лікування фінголімодом.

Герпесна вірусна інфекція

Серйозні, небезпечні для життя, а часом і летальні випадки енцефаліту, менінгіту або = менінгоенцефаліту, спричинені вірусами простого герпесу та вітряної віспи, спостерігали у будь-який час протягом лікування фінголімодом. У разі виникнення герпетично= го енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту слід припинити прийом фінголімо= ду та призначити прийнятне лікування відповідної інфекції.
До почат= ку застосування лікарського засобу Фінгелія слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Рекомендується, щоб до початку терапії фінголімодом пацієнти, в яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), пройшли тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Рекомендується, щоб поперед= ньо до початку застосування лікарського засобу Фінгелія (див. розділ «Побічні реакції») пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікува= ння фінголімодом слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Криптококовий менінгіт

Повідомл= ялося про випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду приблизно після 2–3 років лікування, хоча точний зв'язок з тривалістю лікування невідомий (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти зі симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад, із головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/= або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження= . У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад, із лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У післяреєстраційний період під час лікування фінголімодом фіксувалися випадки ПМЛ (див. розділ «Побічні реакції»). ПМЛ – це опортуністична інфекція, яку викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до тяжкої інвалідності або до смерті. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2–3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв'язок з тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ були у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC = у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихід= ному рівні (зазвичай МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікуванн= я). Результати МРТ можуть вказати на захворювання до клінічних ознак або симпто= мів. Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, що знаходяться в групі ризику розвитку ПМЛ. Повідомлялося про випадки безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рі= дині у пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною метою та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.

Повідомл= яли про запальний синдром відновлення імунної системи (ЗСВІС) у пацієнтів, які отримували модулятори сфінгозин-1-фосфатних рецепторів (S1P), включаючи фінголімод, у яких розвинувся ПМЛ і які згодом припинили лікування. ЗСВІС проявляється як клінічне погіршення стану пацієнта, яке може бути швидким, може призвести до серйозних неврологічних ускладнень або смерті та часто пов’язане з характерними зміна= ми на МРТ. Час до появи ЗСВІС у пацієнтів із ПМЛ зазвичай становив від тижнів = до місяців після припинення прийому модулятора рецепторів S1P. Необхідно прово= дити моніторинг розвитку ЗСВІС та відповідне лікування пов’язаного запалення.

Вірус папіломи людини (ВПЛ)=

Повідомлялося про виникнення інфекції, спричиненої= ВПЛ, включаючи папілому, дисплаз= ію, бородавки та рак, пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах (див. розділ «Побічні реакції»). Через імуносупрес= ивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстежен= ня на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду= .

Макулярн= ий набряк

У 0,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк у більшості випадків спостерігався протягом перших = 3–4 місяців лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Таким чи= ном, через 3–4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час протягом лікування паціє= нти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного = дна, включаючи макулу.

У пацієн= тів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений (див. розділ «Побічні реакції»). Не вивчалося застосування фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і супутнім цукров= им діабетом. Пацієнтам із розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом= в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.

Продовже= ння застосування фінголімоду пацієнтам із макулярним набряком не оцінювалось. У= разі розвитку макулярного набряку у пацієнтів рекомендується відміна лікування. = При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набря= ку слід враховувати потенційну перевагу та ризики для кожного окремого пацієнт= а.

Ураження печінки

Повідомл= ялося про підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гаммаглутамілтрансферази (ГГТ) і аспартатамінотрансферази (А= СТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які застосовували фінголімод. Так= ож повідомлялося про окремі випадки гострої печінкової недостатності, що вимаг= али трансплантації печінки, та клінічно значуще ураження печінки. Ознаки уражен= ня печінки, включаючи значуще підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові та підвищений рівень загального білірубіну, спостерігалися вже через = 10 днів після застосування першої дози, а також після тривалого застосування лікарського засобу. Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня= АЛТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8 % пацієнтів, які застосовували фінголі= мод, та у 0,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 ра= зів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало в будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків зафіксовано протягом перших 12 місяців. Підвищений рівень трансаміназ у сироватці крові повертався до норми приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.<= /o:p>

Фінголім= од не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю). Лікарський засіб Фінгелія цим пацієнтам призначати не можна (= див. розділ «Протипоказання»).

Через імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів із вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначен= ня рівня трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку застосув= ання лікарського засобу Фінгелія. При відсутності клінічних симптомів слід прово= дити моніторинг активності печінкових трансаміназ та рівня білірубіну у сироватц= і крові протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично до 2 місяців після припинення прийому фінголімоду. У разі відсутності клінічних симптомі= в, якщо рівень печінкових трансаміназ перевищує ВМН у > 3, але < 5 разів без збільшення рівня білірубіну у сироватці крові, потрібний більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну= та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, щоб визначити, чи відбуватиметься подальше збільшення, та для того, щоб визначити, чи існує альтернативна етіологія дисфункції печінки. Якщо рівень печінкових трансаміназ принаймні = у 5 разів перевищує ВМН або принаймні в 3 рази вище ВМН, що пов’язано з будь-як= им збільшенням рівня білірубіну в сироватці крові, прийом фінголімоду слід припинити. Необхідно продовжувати моніторинг функції печінки. У разі нормалізації рівня трансаміназ у сироватці крові (у тому числі, якщо виявле= на альтернативна причина дисфункції печінки) прийом фінголімоду може бути відновлений на осн= ові ретельної оцінки користі та ризику для пацієнта.

У пацієн= тів із симптомами, що свідчать про порушення функції печінки, такими як нудота з нез’ясованої причини, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча невідомої етіології, слід негайно= перевірити активність печінкових ферментів та білірубіну, а при підтвердженні значущого ураження печінки відмінити терапію.

Лікуванн= я не слід відновлювати, якщо неможливо встановити вірогідну альтернативну етіоло= гію ознак та симптомів ураження печінки.

Хоча дан= их, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні лікарського засобу Фінгелія у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні лікарського засобу Фінгелія пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнта= м з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, які не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, слід дотримуватися особливих застережних заходів при прийомі = фінголімоду.

У клініч= них дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного ти= ску приблизно на 3 мм рт.ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт.ст= ., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Та= ке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії як про побічну= дію повідомлялося у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг= , і у 3,3 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респірат= орні ефекти

Незначне дозозалежне зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV₁= ) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося п= ри застосуванні фінголімоду з 1-го місяця лікування і зберігалося стабільним згодом. Лікарський засіб Фінгелія слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктив= ним захворюванням легенів.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії<= o:p>

У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборо= тної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявл= ені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай маю= ть оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити препарат.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки застосування лікарського засобу Фінгелія при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на фінголімод. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на лікарський засіб Фінгелія= необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується провед= ення загального аналізу крові до початку застосування лікарського засобу Фінгелія, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферон бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом фінголімоду можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирам= еру ацетату або диметилфумарату. Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку застосування лікарського засо= бу Фінгелія.

Наталізумаб або терифлуномід

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу період його виведення зазвичай триває до= 2–3 місяців після припинення застосування.=

Терифлуномід так= ож повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду з плазми крові може становити від декількох місяців д= о 2 років. Як зазначено в короткій характеристиці лікарського засобу терифлуном= ід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива – пер= іод вимивання не менше 3,5 місяця.

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на лікарський засіб Фінгелія= . Рекомендується ретельна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретному випадку.

Алемтузумаб

= Алемтузумаб виявляє глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома,= не рекомендується розпочинати терапію лікарським засобом Фінгелія після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.

= Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначення потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголі= мод разом із потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Злоякісні утворення

Новоутворення шкіри

Фіксувалися випадки базальноклітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланом= у, плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному Меркеля у пацієнтів, які з= астосовували фінголім= од (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкір= и, а також медична оцінка шкіри на початку лікування та кожні 6–12 місяців, зваж= аючи на клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Оскільки існує потенційний ризик росту злоякісних пухлин, пацієнти, які приймають фінголімод, мають бути попередже= ні про ризики, пов’язані із перебуванням під сонячними променями без захисту. = Цим пацієнтам протипоказана супутня УФ-B-фототерапія або ПУВА-терапія (фотохіміотерапія).

Лімфоми

Повідомлялося про випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового застосування (див. ро= зділ «Побічні реакції»). Зафіксовані випадки були неоднорідні за своєю природою, головним ч= ином це була неходжкінська лімфома, включаючи В-клітинні та Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides). Також зафіксовано летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епшт= ейна – Барр (EBV). При підозрі на лімфому слід припинити терапію.

Тумефактивні ураження<= /u>

Рідкісні випадки тумефактивних уражень, пов’язаних із рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових умовах. У разі тяжких рецидивів слід проводити МРТ для виключення тумефактивних уражень. Припинення терапії повинен розглядати лік= ар у кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальної користі та ризиків= .

Повернення активності захворювання (рико= шет) після припинення терапії фінголімодом

У постмаркетинго= вий період рідко спостерігалося тяжке загострення захворювання у деяких пацієнт= ів, які припиняли приймати фінголімод. Зазвичай це відбувалося протягом 12 тижн= ів після припинення прийому фінголімоду, але також виникало протягом періоду д= о 24 тижнів після припинення прийому фінголімоду. Обережність також показана при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припинення прийому фінголімоду вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву надзвичайно високої активності захворювання. Тому стан пацієнтів слід контролювати на наявність відповідних ознак та сим= птомів та за необхідності розпочинати відповідне лікування.

Припинен= ня терапії

У разі прийняття рішення про припинення застосування лікарського засобу Фінгелія необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку (див. розділ «Фармакокінетика»). У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів зазви= чай повертається до нормального діапазону значень протягом 1–2 місяців після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»), проте повне поверненн= я до нормального діапазону у деяких пацієнтів може зайняти значно більше часу. Відновлення лікування протягом цього періоду буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відмін= и лікарського засобу Фінгелія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

Вплив на серологічні дослідження

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у втори= нних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які з= астосовували фінголімод. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменш= ення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Діти

Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливос= ті застосування для дорослих також стосуються і дітей.

Зокрема,= при призначенні лікарського засо= бу Фінгелія дітям сл= ід враховувати наступне:

-    Дотримуватися застережних заходів під = час застосування першої дози (див. «Брадіаритмія»). Такі ж запобіжні заходи, як= і при застосуванні першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на дозу 0,5 мг.

-    У контрольованому педіатричному дослід= женні D2311 повідомлялося про випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою виникнення у пацієнтів, які застосовували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які застосовували інтерферон бета-1а. П= ри застосуванні лікарського засобу цій підгрупі необхідна обережність (див. ро= зділ «Побічні реакції» («Діти»)).

-    Легке ізольоване підвищення білірубіну= зафіксовано у дітей, які застосовували фінголімод.

-    Педіатричним пацієнтам рекомендується = пройти всю вакцинацію відповідно до діючих рекомендацій перед початком застосування лікарського засобу Фінгелія (див. «Інфекції»).

-    Є дуже обмежена кількість даних щодо застосування лікарського засобу дітям віком від 10 до 12 років з масою тіла= менше 40 кг або на стадії Теннера < 2 (див. розділи «Фармакодинаміка» та = «Побічні реакції»). Застосування лікарського засобу цим підгрупам потребує обережнос= ті через дуже обмежені дані, наявні в клінічному дослідженні.

-    Дані щодо безпеки при тривалому застос= уванні дітям відсутні.

&nb= sp;

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Через ризик для плода фінголімод протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовую= ть ефективну контрацепцію (див. розділ «Протипоказання»).

Перед початком застосування лікарського засобу Фінгелія жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час застосування лікарського засобу та отримати негативний результат тесту на вагітність.

Жінки репродуктивного віку повин= ні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 2= -х місяців після припинення застосування препарату. Оскільки виведення фінголі= моду з організму з моменту припинення лікування займає приблизно 2 місяці, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому використання контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.

При припиненні терапії фінголімо= дом для планування вагітності потрібно враховувати можливе повернення активності захворювання.

Вагітність=

Постмаркетингові дані дають змогу припустити, що у людини застосування фінголімоду під час вагітності пов’яза= не з удвічі більшим ризиком виникнення основних вроджених вад розвитку, порівнян= о з таким у загальній популяції (2–3 %; EUROCAT).

Найчастіше повідомлялося про такі основні дефекти:

-    вроджені захворювання серця, такі як д= ефекти передсердної та шлуночкової перегородки, тетрада Фалло;
-    порушення функції нирок;

-    порушення опорно-рухового апарату.

Немає даних про вплив фінголімод= у на перейми та пологи.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загального артеріального стовбура, та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу.

Як наслідок, фінголімод протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Прийом фінголімоду слід припинит= и за 2 місяці до планування вагітності.

Якщо жінка завагітніла під час прийому лікарського засобу Фінгелія, рекомендується припинити застосування препарату.

Необхідно надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаного з лікування= м, та провести ультрасонографічне обстеження.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2–3 рази перевищували концентрацію у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.

Фертильність

Дані доклінічних досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов’язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. <= /o:p>

Фінголімо= д не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобам= и та працювати з іншими механізмами.

Проте запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії фінголі= модом. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти знаходилися під наглядом протягом 6 годин після прийому дози (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Спосіб застосування та дози.

Лікування має бути розпочато та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склер= озу.

Дозування

Для дорослих рекомендована доза фінголімоду – 1 капсула по 0,5 мг = перорально 1 раз на добу. Лікарський засіб Фінгелія можна застосовувати незалежно від = вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Капсули завжди слід ковтати цілими, не відкриваючи їх.

Для дітей (віком від 10 років) рекомендована доза залежить від маси тіл= а:

-&nb= sp;        для дітей з масою тіла ≤= 40 кг – 1 капсула по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) перора= льно 1 раз на добу;

-&nb= sp;        для дітей з масою тіла ≥= 40 кг – 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз на д= обу.

Дітям, які починають приймати капсули по 0,25 мг (за можливості отриман= ня такого дозування) і згодом досягають стабільної маси тіла вище 40 кг, слід перейти на застосування капсул по 0,5 мг.

При переході з добової дози 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) на дозу 0,5 мг рекомендується повторити моніторинг першого прийому дози, як і на початку лікування.

Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, р= екомендується у разі переривання лікування:

• на 1 день або більше протягом перших 2-х тижнів лікування;=

• більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижнів лікування;

• більше 2-х тижнів після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити, застосовуючи наступну дозу (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Дозування для окремих груп паціє= нтів

Порушення функції нирок

Застосування фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і порушеннями фун= кції нирок у базових дослідженнях не вивчалося. Результати досліджень клінічної фармакології свідчать, що немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок = від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

Лікарський з= асіб Фінгелія протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С= за Чайлдом–П’ю) (див. розділ «Протипоказання»). Хо= ча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, = цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію (див. розділи «Фармакокіне= тика» та «Особливості застосування»).=

Пацієнти літнього віку

Лікарський засіб Фінгелія слід з обережністю застосовувати пацієнтам віком = від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності його застосування (див. розділ «Фармакокінет= ика»).

&nb= sp;

Діти.

Безпека та ефективність застосування фінголімоду дітям вік= ом до 10 років не встановлені. Даних немає.

Існують обмежені дані щодо засто= сування препарату дітям віком від 10 до 12 років (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

&nb= sp;

Передозування.=

Разові д= ози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Стосовно дози 40 мг у 5 з 6 осіб повідомлялося про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголім= од може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект фінголімоду зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної АВ-блокади, що зникала спонта= нно (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).<= /span>

Якщо передозування відбувається = при першому застосуванні лікарського засобу Фінгелія, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального ти= ску принаймні протягом перших 6 годин (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Крім тог= о, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів= за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей вік= ом від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей вік= ом від 10 до 12 років, або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc ≥ = 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.

Діаліз а= бо заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму. =

=

Побічні реакції.

Короткий зміст профілю безпеки

Найчасті= шими побічними реакціями (частота ≥10 %) при застосуванні лікарського засо= бу в дозі 0,5 мг були головний біль (24,5 %), зростання активності печінкових ферментів (15,2 %), діарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грип (11,4 %), синусит (10,9 %) та біль у спині (10,0 %).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях та про які відомо з постмаркетингового досвіду через спонтанні повідомлення про випадки захворювання або які наведено у публікаціях, зазначені нижче.

Побічні = реакції наведено відповідно до частоти виникнення: дуже часто (≥1/10); часто= (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); рідко (X= 05;1/10 000, <1/1 000); дуже рідко= (<1/10 000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними). У межах кож= ної групи частота побічних реакцій представлена в порядку зменшення їхньої серй= озності.

Інфекц= ії та інвазії:

дуже часто – інфекції, спричинені вірусом грипу, синусит;

часто – інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, висівкоподібний лишай;

нечасто – пневмонія;

частота невідома – криптококові інфекції**, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)**.

Новоутворення доброякісні, злояк= існі та неуточнені (включаючи додаткові кісти і поліпи):
часто – базальноклітинний рак;

нечасто – злоякісна меланома****;

рідко – лімфома***, плоскоклітинний рак****;

дуже рідко – саркома Капоші****;

частота невідома – карцинома Меркеля***.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – лімфопенія, лейкопенія;

нечасто – тромбоцитопенія;

частота невідома – аутоімунна гемолітична анемія***, периферичні набряки***.

З боку імунної системи:

частота невідома – реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку і набряк Квінке після початку лікування***, запальний синдром відновлення імунної системи (ЗСВІС) **.<= o:p>

Психічні порушення:

часто – депресія;

нечасто – пригнічений настрій.

З боку нервової системи:

дуже часто – головний біль;

часто – запаморочення, мігрень;

нечасто – судоми;

рідко – синдром обо= ротної задньої енцефалопатії (PRES)*;     <= o:p>

частота невідома – тяжке загострення захворювання після відміни фінголімоду***.=

З боку органів зору:

часто – нечіткість зору;

нечасто – макулярний набряк.

Кардіологічні порушення:

часто – брадикард= ія, АВ-блокада;

дуже рідко – інверсія зубця T***.

З боку судинної системи:

часто – артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто – кашель;

часто – диспное.

З боку травної системи:

дуже часто – діарея;

нечасто – нудота***.

З боку печі= нки та жовчовивідних шляхів:

частота невідома – гостра печінкова недостатність***.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – екзема, <= /span>алопеція, = свербіж.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

дуже часто – біль у спині;

часто – міалгія, артралгія.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:=

часто – астенія.<= /span>

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:<= o:p>

дуже часто – зростання активності печінкових ферментів (зростання рівня= АЛТ, ГГТ, АСТ);

часто – зниження маси тіла***, зростання рівня тригліцеридів у крові;

нечасто – зменшення кількості нейтрофілів.

* Категорія частоти ґрунтується на розрахунковій експозиції приблизно у= 10 000 пацієнтів, які отримували фінголімод в усіх клінічних дослідженнях.

** ПМЛ, ЗСВІС та криптококові інфекції, зок= рема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися в рамках постмаркетингового досвіду застосування.

*** Побічні реакції зі спонтанних повідомлень та публікацій.=

**** Категорія частоти та оцінка ризику базувалися на оціненій експозиц= ії фінголімоду в дозі 0,5 мг у понад 24 000 пацієнтів під час клінічних досліджень.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1&nb= sp;%) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною = до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторно= го тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусами герпесу, та пневмонія частіше спостерігались у пацієнтів, які застосовували= фінголімод.

Декілька випадків дисемінованої герпетич= ної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні = дози 0,5 мг.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокре= ма вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вір= ус JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [HSV]), грибкових (у тому числі за участю дріжджоподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) або бактеріальних (зокрема за уча= стю атипових мікобактерій), деякі з них були летальними (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Повідомлялося про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах (див. розділ «Особливості застосування»).

Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.

Макулярний набряк

У клінічних дослідженнях розсіян= ого склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,45 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, та в 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3–4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнт= ів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк зазвичай зменшувався або зникав спонтанно піс= ля відміни терапії. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку підвищена у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування лікарського засобу Фінгелія пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчали. У дослідж= еннях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування фінголімодом у дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадіари= тмія

Початок лікування фінголімодом супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень – 12–13 ударів за хвилину – під час застосування= фінголімоду 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину у доросл= их та менше 50 ударів за хвилину у дітей рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікуван= ня. Брадикардія була зазвичай безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом пер= ших 24 годин після початку лікування (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особли= вості застосування»).

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу АВ-блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на ЕКГ) виникала після початку лікув= ання у 4,7 % пацієнтів при лікуванні фінголімодом 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів= при лікуванні інтерфероном бета‑1а для внутрішньом’язового застосування т= а в 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. АВ-блокада 2-го ступеня спостеріга= лася менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні фінголімодом у дозі 0,5 мг. = За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної А= В‑блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози= фінголімоду. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були в основному тимчасовими, безсимптомн= ими і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більш= ості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовува= в фінголімод у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптоматичній АВ-блокаді 2= -го ступеня типу Мобітца I.

Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, в тому числі тимчасова асистолія і летальний випадок із = нез’ясованої причини. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/а= бо пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ із прийомом фінголімоду не визначений.

Артеріал= ьний тиск

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування фінголімоду в дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт.ст., середнього показника систолічного артеріальн= ого тиску та приблизно на 1 мм рт.ст. – діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 м= г, і у 3,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому фінголімоду (див. також розділ «Особливості= застосування»).

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які застосовували фінголімод. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0 % і 1,8 % пацієнтів, які застосовували ф= інголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткового рівня АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося= в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівня трансаміназ відзначалося в будь-який час протягом лікуванн= я, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівень= АЛТ повертався до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення терапії= . У невеликої кількості пацієнтів (N= =3D10 для 1,25 мг, N=3D2 для 0,5 мг), у яких рівень АЛТ підвищувався більше ніж у 5 р= азів порівняно з ВМН і які продовжували лікування фінголімодом, рівень АЛТ повер= тався до норми протягом приблизно 5 місяців = (див. також розділ «Особливості застосування» («Ураження печінки»)).

Порушення з боку нервової систем= и

У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки порушень з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні фінголімодом у висо= ких дозах (1,25 мг або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та <= /span>неврологічні атипові розлади, та= кі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

Повідомлялося про випадки судом, включаючи епілептичний стан, при застосуванні фінголімоду в клінічних дослідженнях та в постмаркетингових умовах.

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Фінгелія у більш високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.
Респіратор= на система

Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FE= V₁) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися= при застосуванні фінголімоду у перший місяць лікування та зберігалися стабільни= ми згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV₁становило 2,7 % для пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2 % для пац= ієнтів, які одержували плацебо; розходження полягало в тому, що це явище після відм= іни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та п= ри постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна–Барр (EBV). У клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-клітинної та Т-клітинної) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції.

У постреєстраційних дослідженнях також повідомлялось про випадки Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides) (див. також розділ «Особливості застосування» («Лімфоми»)).=

Гемофагоцитарний синдром

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які зас= тосовували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією та різними аутоімунн= ими захворюваннями.

Діти

У контрольованому педіатричному дослідже= нні D2311 профіль безпеки у дітей віком від 10 до 18 років, які отримували 0,25= мг або 0,5 мг фінголімоду щодня, був загалом подібний до такого у дорослих пацієнтів. Однак було виявле= но більше неврологічних та психічних розладів. Застосування лікарського засобу= цій підгрупі потребує обережності через дуже обмежені дані, отримані в клінічно= му дослідженні.

У педіатричному дослідженні були зареєстровані випадки судом у 5,6 % пацієнтів, які застосовували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

Як відомо, депресія та тривожність виник= ають зі збільшенням частоти у пацієнтів з розсіяним склерозом. Повідомлялося так= ож про депресію та тривожність у дітей, які застосовували фінголімод.

Легке ізольоване підвищення білірубіну з= афіксовано у дітей, які приймали фінголімод.

Повідомлення про підозрювані побічні реа= кції

Повідомлення про підозрювані побічні реа= кції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрю= вані побічні реакції через національні системи звітування про небажані реакції.<= o:p>

&nb= sp;

Термін придатності. 2 роки з дати виробництва in bul= k.

&nb= sp;

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для д= ітей місці.

&nb= sp;

Упаковка. По 14 капсул у блістері, по 2 блістери у пачці.

&nb= sp;

Категорія відпуску. За рецеп= том.

&nb= sp;

Виробник= . АТ «Фармак»

(вторинне пакування, контроль якості, випуск серії= з продукції in bulk ф= ірми‑виробника: Фарматен Інтернешнл С.А., Греція або Фарматен СА, Греція).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Україна,= 04080, м. Київ, ву= л. Кирилівська, 74.