ІНСТРУКЦІЯ <= /p>

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

<= /span>

Вориконаз= ол

(Voricona= zole)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

допоміжні речовини: натрію β-циклодекстрину сульфобутиловий ефір.

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок або маса від білог= о до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеро= лу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метилстеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодин= аміка. У ході 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх і максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) і 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу й ефективністю не був установлений у ході терапевтичних досліджень, і такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінк= ових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчалося у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albica= ns) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. К= рім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти но= вих патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusa= rium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.<= /span>

Клінічна ефективність вориконазолу (що визначається як часткова або повна відповідь) була продемонстрована щодо рі= зних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropica= lis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua <= /i>та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. ap= iospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають ок= ремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladospori= um, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella m= ycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи= P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами<= i> Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася щодо різних видів = Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothri= x, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.<= /p>
Контрольні точки.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочат= и до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відпові= дно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні з= ахворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glab= rata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібувальна концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabra= ta MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, н= іж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можлив= их зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встано= влених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1.

Межі чутливості EUCAST.

Види Candida та Aspergillus

Межові значення MIК (мг/= л)

=

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans¹

0,06

0,25

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida glabrata

Доказові дані недостатні=

Candida krusei

Доказові дані недостатні=

Candida parapsilosis1

0,125<= /span>

0,25

Candida tropicalis¹⁼

0,125<= /span>

0,25

Candida guilliermondii2

Доказові дані недостатні=

Інші види Candid= a³

Доказові дані недостатні=

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus<= /o:p>

Доказові дані недостатні= ⁵

Aspergillus niger

Доказові дані недостатні= ⁵

Aspergillus terreus=

Доказові дані недостатні= ⁵

Інші види⁶

Доказові дані недостатні=

¹= Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate – S/I), є рідкісними або п= ро них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати резистентним, док= и не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК ви= ще поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні= 76 %, якщо MIК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C.= albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

² Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values – ECOFFs) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.<= o:p>

³ Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені голо= вним чином на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних і не залежать в= ід розподілу MIК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових значень.<= /p>
⁴ Зона технічної невизначеності становить 2. Реєструвати як «R» з та= кою поміткою: "У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна використовувати за умови забезпечення достатньої експозиції".

⁵ЕCOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus на о= дне двократне розведення.

⁶ Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.

Клінічний досвід застосува= ння. У рамках цього розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus: ефективність у пацієн= тів з аспергільозом з несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активн= ість проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та йо= го переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу б= ули продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні = за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно навантажувальн= ою дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримувальну дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості тер= апії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів). Післ= я внутрішньовенної терапії медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак  та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівн= яно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статист= ично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, також було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як що= до тривалості періоду до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило резуль= тати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» і особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препар= ат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку і паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом= . 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосу= вання амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів п= ісля завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього ана= лізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом і амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконаз= олу становила 65 % і 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2.

Точка часу

Вориконазол (N =3D 248)

Амфотерицин B → флуконазол (N =3D 122)<= o:p>

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida.= У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у = яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, = що не належали до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь) і у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С.&nb= sp;glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими да= ними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різни= ми видами Scedosporium та&nbs= p;Fusarium. Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S. prolifi= cans (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включа= ючи різні види Scedosporium;

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекці= йне захворювання очей, у 1 – інфекцій= не захворювання придаткових пазух носа і 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий резул= ьтат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів= , що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій: ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюва= ної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнюв= али з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередн= ьо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбуров= их гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілакт= ика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримува= ли вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та і= нші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці нижче.

Кінцеві точки дослідженн= я

Вориконазол

N = =3D 224

Ітраконазол

N = =3D 241

Різниця у співвідношення= х і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 %

(7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 %

(6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 %

(5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %

(–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95&nb= sp;% ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективніс= ть на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно представлені в таблиці нижче.

Гострий мієлоїдний лейкоз.=

Кінцева точка дослідженн= я

Вориконазол

(N =3D 98)

Ітраконазол

(N =3D 109)

Різниця у співвідношення= х і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180<= /span>

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки= на рандомізацію.

  Мієлоаблативний режим кондиціонування.

Кінцева точка дослідженн= я

Вориконазол

(N=3D125)

Ітраконазол

(N=3D143)

Різниця у співвідношення= х і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції: ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол = досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентрово= му дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попере= дньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першо= го року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу вхо= дило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому ч= ислі 31 з аспергільозом, 5 із кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-гр= упі становила 95,5 дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаю= чи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії.= Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним асперг= ільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У дру= гому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основ= ної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефект= ивності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. = ;У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді че= рез 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8&nbs= p;% (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а у пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70 % (7 із 10). Сукуп= на частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разо= м) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.<= /span>

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с = здорових добровольців було проведене плацебоконтрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 80= 0, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосува= ння 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтерва= лу QT_c не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учас= ника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хво= рих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме швидкість та рівномірність абсорб= ції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 = рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC_τ) в середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції= , що відповідає застосуванню дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 4 мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі кров= і, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. = Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуван= ні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з C_max через 1–2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконаз= олу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUC_τ= знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 = ;%. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити у всіх зразк= ах спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних осіб.

Дослідження іn vivo продемо= нстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 1= 5–20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осі= б із повільним метаболізмом становить 3–5 %. Дослідження, проведені за учас= тю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC_`=
4;) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид,= що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболі= тів, які циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю і не впливає на загальну ефективність вориконазол= у.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболі= зму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигля= ді.

При використанні міченого радіоактивним ізот= опом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з орган= ізму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазо= лу залежить від дози і становить приблизно 6 годин після перорального застосув= ання дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення = не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні C_max та AUC_τ у здор= ових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні= не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показникам= и у здорових чоловіків і жінок літнього віку (≥ 65 років).= У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасник= ів досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жіно= к і чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_τ у здоров= их чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 = % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C_{max та
AUC_τ у здорових жінок літнього
віку (≥ 65 років) і здорових молодих жінок (18–45 =
;років).}

У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями і віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів і = пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнт= ів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Ре= комендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2–12&n= bsp;років зі зниженим імунітетом та 26 дітей віком 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для при= готування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день з наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У цієї категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів діте= й і дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введен= ня навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_τу дітей після застосування підтримува= льних доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівня= нна з AUC_τу дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC_τу дітей після застосування підтримувальної дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC_τу дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально= .

Вища, ніж для дорослих, підтримувальна доза = для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до еліміна= ції у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.=

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі доз= ування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей, а не у доросл= их. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.= Після разового перорального застосування препарату (200 м= г) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікац= ією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнті= в з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC_τ був поді= бним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієн= тів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Вориконазол застосовувати = для профілактики інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям д= ля лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Вориконазол слід застосовувати = як стартову терапію.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до бу= дь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином – підвищен= ня концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовж= ення інтервалу QT_с та зрідка – до розви= тку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном фенобарбіталом та звіробоєм – ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати  концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище – застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також знач= но підвищує концентрації ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу) –застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).=

Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, – підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування із сиролімусом – вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу із налоксеголом, субстратом CYP3A4, – підвищення концентрації налоксеголу у плазмі крові може викликати симптоми від= міни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу із толваптаном – сильні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, можуть суттєво підвищувати концентрації толваптану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу з люразидоном – вориконазол може суттєво підвищувати експозицію люразидону, що може призвести до серйозних побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з і= ншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу – вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потен= ціал підвищувати  концентрації у плазмі крові речовин, які метаболізую= ться цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є силь= ним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT_с. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімоз= ид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу й інш= их лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього співвідношення.

Символи та скорочення, використані в таблиці= , та їх значення:

↔ — знаходиться у межах 80–125 %;=

↑ — вище 80–125 %;

↓ — нижче 80–125 %;

* — двобічні взаємодії;
AUC_τ — площа під кривою= над дозовим інтервалом;

AUC_t — площа під кривою від = часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC_0–∞ — площа під кри= вою від часу «0» до нескінченності;

н/з — не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядк= у: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози і ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленість у даній терапевтичній галузі.

Таблиця 3.

Лікарський за= сіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації = щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CY= P3A4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, передбачається, що під= вищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT_ста рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует»

Протипоказано (див. розділ «Протипоказ= ання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати концентр= ації вориконазолу у плазмі крові

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (інду= ктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*

C_max ефавірензу ↑ 38 %

AUC_τ ефавірензу ↑ 44 %<= /o:p>

C_max вориконазолу ↓ 61 %<= /o:p>

AUC_τ вориконазолу ↓ 77 %

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

C_max ефа= вірензу ↔

AUC_τ ефавірензу ↑ 17 %<= /o:p>

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 23 %<= /o:p>

AUC_τ вориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосуванні вориконазолу й ефавірензу підтримувал= ьну дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а до= зу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»)

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстра= ти CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, передбачається, що вор= иконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі крові і призводи= ти до розвитку ерготизму

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Луразидон (субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, передбачається, що вор= иконазол може підвищувати концентрації луразидону

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що, вориконазол може спри= чинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі

Протипоказано (див. розділ «Протипоказ= ання»)

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази= на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази= на добу*)

C_max вориконазолу ↓ 69 %

AUC_τ вориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman CYR","se= rif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: #2000'>

C_max вориконазолу ↓ 4 %<= /o:p>

AUC_τ вориконазолу ↓ 32 %

C_max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 104 %<= /p>
AUC_τ вориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і рифабутину, я= кщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримувальна доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/= кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину і вориконазолу рекомендова= но проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)<= /o:p>

C_max вориконазолу ↓ 93 %

AUC_τ вориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстр= ат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τ ритонавіру ͛= 6;

C_max вориконазолу ↓ 66 %

AUC_τ вориконазолу ↓ 82 %

C_max ритонавіру ↓ 25 %

AUC_τ ритонавіру ↓ 13 %<= /span>

C_max вориконазолу ↓ 24 %

AUC_τ вориконазолу ↓ 39 %

Одночасне застосування вориконазолу і високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розд= іл «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу і низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні

AUC_0–∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Толваптан (субстрат CYP3A)

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підв= ищує концентрації толваптану в плазмі

Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу і толватану, рекомендується зменшити дозу толваптану.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Венетоклакс (субстрат CYP3A)

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підв= ищує концентрації венетоклаксу в плазмі

Одночасне застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції для медичного застосування венитиклаксу, під час стабільного щоденного дозуван= ня. Рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу=

C_max вориконазолу ↑ 57 %

AUC_τ вориконазолу ↑ 79 %

C_max флуконазолу — н/з<= /o:p>

AUC_τ флуконазолу — н/з<= /o:p>

Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу і флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази = на добу)*

C_max вориконазолу ↓ 49 %

AUC_τ вориконазолу ↓ 69 %

C_max фенітоїну ↑ 67 %<= /span>

AUC_τ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman CYR","se= rif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: #2000'>

C_max вориконазолу ↑ 34 %

AUC_τ вориконазолу ↑ 39 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і фенітоїну, як= що тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну= і вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові=

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньове= нно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 ра= зи на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на = добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= ня та дози»)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

C_max вориконазолу ↓ 39%

AUC_0-12 вориконазолу ↓ 44%

C₁₂вориконазолу ↓ 51%

Якщо одночасного застосування вориконазолу з летермовіром уникнути неможливо, необхідний моніторинг ефективності вориконазолу

Гласдегіб (субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, м= оже спричинити підвищення концентрації гласдегібу в плазмі крові та збільшити ризик пролонгації QTc

Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується частий ЕКГ-моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»)

Інгібітори тирозинкінази (такі як акситиніб, босутиніб, кабозантиніб, церитиніб, кобіметині= б, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб, ібрутиніб, рибоцикліб)

(субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводили, передбачається, що ворик= оназол може спричинити підвищення концентрації і= нгібіторів тирозинкінази, які метаболізуються CYP3A4, в плазмі крові

Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зниження дози інгібіторів тирозинкінази (див. розділ «Особливості застосування»)

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субст= рати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі<= /o:p>

Хоча відповідні дослідження не проводили, передбачається, що ворик= оназол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів і таким чином спричинити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові, а також відповідно коригувати дози антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати концентрації івакафтору в плазмі, збільшуючи ризик побічних реакцій

Рекомендовано зниження дози івакафтору

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4)

Мідазолам

(разова доза 0,05 мг/кг внутрішньовенно)

(разова доза 7,5 мг перорально)

Інші бензодіазепіни (такі як триазолам, алпразолам)

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC_0–∞ мідазоламу ↑ у 3,7 раза

У незалежному опублікованому дослідженні:

C_max мідазоламу ↑ у 3,8 раза

AUC_0–∞ мідазоламу ↑ у 10,3 раза<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

Еверолімус

(також субстрат р-глікопротеїну)

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок і постійно застосовують циклоспорин)



Такролімус

(разова доза 0,1 мг/кг)

У незалежному опублікованому дослідженні:

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 раза=

AUC_0–∞ сиролімусу ↑ в 11 разів

Хоча відповідні дослідження не проводили, передбачається, що ворик= оназол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

C_max циклоспорину ↑ 13 %

AUC_τ циклоспорину ↑ 70 %

C_max такролімусу ↑ 117 %

AUC_t такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендуєть= ся, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину і, якщо необхідно, підвищи= ти його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рів= ень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і, якщо необхі= дно, підвищити його дозу

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

C_max оксикодону ↑ у 1,7 раза=

AUC_0–∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіат= ів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих= з опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32–100 мг 1 раз на добу)

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %=

AUC_τ R-метадону (активного)    ↑ 47 %

C_max S-метадону ↑ 65 %

AUC_τ S-метадону↑ 103 %<= /span>

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC_0–∞ S-ібупрофену ↑ 100 %<= /o:p>

C_max диклофенаку ↑ 114 %

AUC_0–∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій= та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідно знизити  дози НПЗП

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)<= /p>

40 мг 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τ омепразолу ↑ 280 %

C_max вориконазолу ↑ 15 %
AUC_τ вориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх концентрацій у плазмі крові

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.<= /o:p>

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі

Пероральні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19)<= /o:p>

Норетистерон/

етинілестрадіол

(1 мг / 0,035 мг 1 раз на добу)<= /o:p>

C_max етинілестрадіолу ↑ 36 %=

AUC_τ етинілестрадіолу ↑ 61 %<= /o:p>

C_max норетистерону ↑ 15 %

AUC_τ норетистерону ↑ 53 %

C_max вориконазолу ↑ 14 %

AUC_τ вориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів і вориконазолу

Опіати короткої дії

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл

(20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном)

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC_0–∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:<= /p>
AUC_0–∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендується тривалий ретельний моніторинг щодо пригнічення диха= ння та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)=

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів=

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, передбачається, що ворик= оназол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таки= м чином, спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендуєт= ься розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (субстрати та інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень&n= bsp;in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-проте= ази і метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендується уважно спостерігати за пацієнтами щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також розглянути доцільність корекції дози<= /o:p>

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індук= тори CYP450)

Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro сві= дчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконаз= ол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ.

За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендується уважно спостерігати за пацієнтами щодо будь-яких пр= оявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також розглянути можливість корекції дози<= /o:p>

Третиноїн (субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, передбачається,= що вориконазол може підвищувати рівень тренитоїну у плазмі крові та збільшув= ати ризик побічних реакцій (ідіопатична внутрішньочере= пна гіпертензія, гіперкальціємія)

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози третиноїну під= час прийому вориконазолу та після його відміни

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)<= /o:p>

C_max вориконазолу ↑ 18 %

AUC_τ вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигоксин

(субстрат P-глікопротеїну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

C_max дигоксину ↔

AUC_τ дигоксину ↔<= /o:p>

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази на добу)

C_max вориконазолу ↔

AUC_τ вориконазолу ↔<= /o:p>

C_max індинавіру ↔

AUC_τ індинавіру ↔<= /o:p>

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

(1 г 2 рази на добу)

Азитроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

C_max і AUC_τ вориконазолу U= 96;

C_max і AUC_τ вориконазолу U= 96;

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома=

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

(1 г однократно)

C_max та AUC_t мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортикостероїди

Преднізолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг однократно)

C_max преднізону ↑ 11 %

AUC_0–∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостеріга= ти щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування»)

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

C_max та AUC_τ вориконазолу = 596;

Не вимагає корекції дози

Флу= клоксацилін

[Ін= дуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плаз= мі крові.

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не мож= на виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Особливості застосування.<= /span>

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).=

Тривалість застосування.&n= bsp;Вориконазол не слід застосовувати внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна система.&n= bsp;Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікард= ії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

-&nb= sp;      вроджене або набуте подовж= ення інтервалу QT_с;

-&nb= sp;      кардіоміопатія, особливо п= ри наявності серцевої недостатності;

-&nb= sp;      синусова брадикардія;=

-&nb= sp;      наявність симптомних аритм= ій;

-&nb= sp;      одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати моніторинг таких електроліт= них порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і, якщо необхід= но, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с&n= bsp;однократного застосування вориконазолу в дозах, що майже у 4 рази перевищували звич= айну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шл= яхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із цим шляхом введення, голов= ним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність.<= /i> У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит= та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки були оборотними і зазвичай зника= ли після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки= . Пацієнтів, які застосовують Вориконазол, слід регулярно огляда= ти щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема рівнів аспартаттрансамінази [АС= Т] та аланінтрансамінази [АЛТ]) на початку застосування лікарського засобу Вориконазол і щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікува= ння продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота монітори= нгу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування лікарського засобу Вориконазол слід припин= ити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення ризик/= користь обґрунтовують продовження застосування препарату.

Контроль функції печінки необхідно проводити= як у дітей, так і у дорослих.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

Фототоксичність. Застосування лікарського засобу Вориконазол додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кера= тоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування лі= карського засобу Вориконазол рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим факто= ром захисту (SPF).

Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шк= іри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ або хворобу Боуена), були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У р= азі появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консульта= ції лікарів, припинити застосування лікарського засобу Вориконазол, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом Вориконазол продовжуєтьс= я, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення і лікування можливих передракових уражень. У разі виявле= ння передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування лікар= ського засобу Вориконазол необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

Тяжкі побічні реакції з бо= ку шкіри. При застосуванні вориконазолу  повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та м= едикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-= синдром), що можуть бути небезпечними для життя або летальними.  За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припин= ити застосування лікарського засобу Вориконазол у разі наявності ознак прогресу захворювання.

Порушення з боку надниркових залоз

Відомо про випадки оборотно= ї недостатності надниркових залоз у пацієнтів, які отримували азоли, включаючи вориконазол. Повідомлялося про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримува= ли азоли одночасно з кортикостероїдам= и або без них. У пацієнтів, які отримують азоли без кортикостероїдів, недостатніс= ть надниркових залоз пов’язана з прямим пригніченням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймали кортикостероїди, вориконазол, пов’язаний з інгібува= нням метаболізму CYP3A4, може призвести до надлишку кортикостероїдів та пригніче= ння надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»). Також повідомлялося про синдром Кушинга з подальшою недостатністю надниркових залоз або без неї у пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами.

Стан пацієнтів, які проходя= ть довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід ретельно контролювати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідніс= ть негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являться ознаки і симптоми синдрому Кушинга або недостатності надниркових залоз.

Довготривале лікування.&nb= sp;Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілакт= ики) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі і ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можлив= ість зменшення дози лікарського засобу Вориконазол (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ або хворобу Боуена)= , пов’язані з довготривалим застосуванням лікарського засобу Ворикон= азол.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування лікарського засобу Вориконазол.

Побічні реакції з боку орг= анів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включ= аючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, = які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх ста= нах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. У пацієнтів слід проводити моніторинг функції нирок щодо можливого порушення. Моніторинг пов= инен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сирова= тці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку= , із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведе= на хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Бе= зпека та ефективність застосування лікарського засобу Вориконазол дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та = дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень в бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захи= сту від сонячних променів. Дітям, що мають ознаки фотостаріння, наприклад весня= нки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 = та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну і вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня  фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу і фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає риз= ик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу й ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гласдегіб (субс= трат CYP3A4). Передбачається, що одночасне застосування вориконазолу і гласдегібу спричиняє підвищення концентрації глаздегібу в плазмі крові та збільшує ризик пролонгації QTc (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується частий ЕКГ-моніторинг.

Інгібітори тирозинкінази (субстрат CYP3A4). Передбач= ається, що одночасне застосування вориконазолу з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, спричиняє підвищення концентрації інгібіторів тирозинкінази в плазмі крові та ризик побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зниження дози інгібітора тирозинкінази і ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індукт= ор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу і рифабутину необхід= ний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакці= й, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу і рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індукт= ор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Сл= ід уникати одночасного застосування вориконазолу і низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» = і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Еверолімус (субстрат CYP3A= 4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосуван= ня еверолімусу і вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На цей час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу і налокс= еголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підвищує концентрації налоксеголу. На цей час недостатньо даних для надання чітких вказівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4).= При одночасному застосуванні метадону і вориконазолу рекомендовано ретельно спостерігати за пацієнтом щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT= _с), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконаз= олу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субст= рати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії і вориконазо= лу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу і метаболізу= ються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), враховуючи те, що при одночасному застосуванні з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжуєтьс= я в 4 рази і, відповідно до опублікованих даних одного дослідження, одноча= сне застосування фентанілу і вориконазолу призводило до підвищення середнього р= івня AUC_0–∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субст= рати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії і вориконазо= лу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді= ї, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним рет= ельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2= C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу і флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmax та AUC_τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, я= ке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу і флуконазолу забезпечило б уникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речов= ини

Натрій. Кожен флакон лікарського засобу Вориконазол містить 221 мг натрію, що еквівалентно 11 % рекомендованого ВООЗ максимального споживання натрію – 2 г на добу для дорослих. Це слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини.= Порошок для розчину для інфузій містить циклодекстрини (3200 мг циклодекстринів у кожному флаконі, що еквівалентно 160 мг/мл при відновленні в 20 мл розчинника – див. розділ «Склад»). Це може впливати на властивості (наприклад токсичність) діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечнос= ті циклодекстринів були враховані під час розробки та оцінки безпеки лікарсько= го засобу.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою дисфункцією = можливе накопичення циклодекстрину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: #2000'> Не існує достатньо даних щодо застосування лікарського засобу Ворико= назол вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період в= агітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії лікарським засобом Ворико= назол.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування лі= карського засобу може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприкл= ад керування транспортними засобами та роботи з механізмами.=

Спосіб застосув= ання та дози.

Перед початком застосування лікарського засо= бу Вориконазол та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціє= мія, і за необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано вводити Вориконазол із максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом 1–3 годин.=

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близ= ьких до рівноважних, терапію вориконазолом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність вориконазолу при пероральному застосуванні (96 %) за наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 4.

Таблиця = 4.

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*

Пацієнти з масою тіла ме= нше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримувальні дози

(через 24 години після початку лікування)

4 мг/кг 2 рази на добу

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічн= ої та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препар= ату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі і ризику (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинамік= а»).

Корекція дози для дорослих= . Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препа= рату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікув= ання відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу пероральними формами вориконазолу. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на доб= у пероральними формами вориконазолу.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримувальної дози 200 мг 2 рази на добу пероральними формами вориконазолу (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнт= ам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу і розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400 = ;мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовува= ти початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (ди= в. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення на= трію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі станови= ть 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна, тому немає необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.<= /span>

Порушення функції печінки.= Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжк= ості (клас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхід= но зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування лікарського засобу = Вориконазол пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайл= да – П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, = АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін, що більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування лікарського засобу Вориконазол асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із тяжким порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефе= ктів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод застосування.=

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенн= ої інфузії лікарський засіб слід відновити та розвести. Вориконазол не признач= ений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентра= ту, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл = води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 = ;%) для інфузій. Не слід використовувати флакон із лікарським засобом Вориконаз= ол, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або роз= чину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

Лікарський засіб призначений лише для разово= го використання; застосовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузі= ї, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрац= ією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 5.=

Необхідні об’єми концентрату лікарського засобу Вориконазол (10 мг/мл).

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрату лікарського засобу Вориконазол (10 мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–

4,0 мл (1)

–

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

–

6,0 мл (1)

–

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

–

8,0 мл (1)

–

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

–

10,0 мл (1)

–

20,0 мл (1)

22,5 мл (1)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)<= /span>

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

–

–

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

–

–

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

–

–

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

–

–

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

–

–

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

–

–

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

–

–

Відновлений розчин може бути розведений:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлори= ду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та розчином Рінг= ера лактатним для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньове= нних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв к= алію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування лікарського зас= обу для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей.

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибко= вих інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо, лиш= е якщо триває імуносупресія або наявна реакція «трансплантат проти хазяїна».<= /o:p>

Дозування. Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як = при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 4 і 5).

Тривалість профілактики. Безпечність та ефективність застосування вориконазолу протягом більш= е ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу для профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Коригування дози. Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку побіч= них реакцій не рекомендується при використанні лікарського засобу з метою профілактики.

Діти.

Лікарський засіб застосовують дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ворик= оназол дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату дітям для профілактики наведе= на вище.

Діти віком 2–12 років= та діти віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Рекомендується така схема лікування:

Таблиця 6.=

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальна доза (протягом перших 24 годин)<= /p>

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримувальна доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосування пероральних форм вориконазолу слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечує концентрацію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за концентрацію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12–14 рок= ів із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно в= ід маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітей віко= м 2–12 років та дітей віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, внутрішньовен= ну дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, внутрішньовенну дозу лікарського засобу Вориконазол необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12&= nbsp;років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділ «Побі= чні реакції» та «Фармакокінетика»).

Передозування.<= o:p>

Повідомлялося про 3 випадки ненавм= исного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенн= ому застосуванні препарату в дозі, що була майже у 5 разів вища за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофо= бія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалі= зі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутило= вого ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може = сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефі= ру з організму.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб, включаючи 1603 дорослих пацієнти, які брали уча= сть у терапевтичних дослідженнях, та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієн= тів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропені= ї з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.
До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нуд= ота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритим= и, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об’= єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наве= дені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рі= дко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформа= цією). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх сту= пеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).

Частота невідома: плоскоклітинна карцинома* = або хвороба Боуена.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопен= ія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.<= /p>
Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи= .

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичні набряки.<= /span>

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.=

Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсо= ння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.=

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіперто= нія³, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопат= ія⁴, екстрапірамідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійє= на – Барре, ністагм.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору⁶.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва⁷⁼, набряк диска зорового нерва⁸, окулогірний криз, диплопія, склери= т, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вуха= х.

З боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.<= o:p>

З боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.<= /o:p>

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.=

З боку респіраторної систе= ми, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомега= лія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипи, свербіж, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона^{8,
фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні виси=
пи,
макульозні висипи, екзема.}

Рідко: токсичний епідермальний некроліз^=
8, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірі= я, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апа= рату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Частота невідома: періостит*.

З боку нирок та сечовивідн= их шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематур= ія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїну= рія, нефрит.

Загальні розлади та реакці= ї у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя^{11<=
/sup>,
астенія, озноб.}

Нечасто: реакція в місці введення, грипоподі= бні захворювання.

Результати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.<= o:p>

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

¹Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Вк= лючаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Вк= лючаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Вк= лючаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.<= /span>

⁵ Вк= лючаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Ди= в. «Погіршання зору» нижче.

⁷ Пі= сля виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Ди= в. розділ «Особливості застосування».

⁹ Вк= лючаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Вк= лючаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки= та гепатотоксичність.

¹¹ Вк= лючаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Погіршання зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігало= ся погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, колірна сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі з= ору райдужних  кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтл= ива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванн= ям вориконазолу. Таке погіршання зору мало тимчасовий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили = до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Пог= іршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або до= зами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазо= лу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює електричні потенціали сітківки ок= а. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри. = ;У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних дослідже= нь, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основ= ного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипів були легкими або помірними= за ступенем тяжкості. Під час застосування лікарського засобу Вориконазол вини= кали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса - Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), = медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром) (рідко)= та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).=

При розвитку висипів слід ретельно спостеріг= ати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування лікарського засобу Вориконазол слід припинити.

Повідомлялося про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували Вориконазол впродовж тривало= го часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічн= ої програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхнь= ої межі норми рівня трансаміназ (не обов’язково вважалося побічною реакцією) становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей,= які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату= .

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозн= их гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінко= ву недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування= »).

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії. Повідомл= ялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспн= ое, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).=

Профілактика. = У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу й ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоети= чних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реак= ції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного п= репарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Бе= зпеку вориконазолу вивчали у 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком = від 12 до 18 років (119), яким застосовували вориконазол для профілак= тики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу та= кож вивчали у 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в д= ітей був аналогічним такому в дорослих. Однак у дітей частіше виявляли підвищення рівня печінкових ферментів порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих= ). Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми спостерігали такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових фермен= тів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося = про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітува= ння про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має вел= ике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відпові= дно до вимог законодавства.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a/.

Термін придатно= сті. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Детальні рекомендації щодо зберігання препарату.

З мікробіологічної точки зору відновлений ро= зчин слід використати негайно. Якщо пре= парат не був використаний негайно, за термін та умови його зберігання до використ= ання відповідає користувач; у нормі зберігання препарату до його використання має тривати не більше 24 годин при температурі від 2 °C до 8 °C (в холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Водночас відновлений розчин демонструє хіміч= ну і фізичну стабільність протягом 24 годин при зберіганні при температурі від 2= °С до 8 °С.

Несумісність.=

Інфузію лікарського засобу Вориконазол не мо= жна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії лік= арського засобу Вориконазол крапельницю можна використати для внутрішньовенного введ= ення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів. Електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід відкоригувати до початку терапії вориконазолом (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Ворикон= азол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування. Повне парентеральне харчування не слід припиняти при застосуванні лікарського засобу Вориконазол, але слід уводити через окремі = крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер повне парентеральне харчування сл= ід уводити через окремий порт, а не через порт, за допомогою якого здійснюється інфузі= я лікарського засобу Вориконазол. Вориконазол не можна розводити 4,2 % розчином натр= ію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Лікарський засіб Вориконазол не можна змішув= ати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосуван= ня та дози».

Упаковка.

По 200 мг у скляному флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюміні= євим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою «фліп-оф», що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 фла= кону у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-lang= uage: UK'>

Виробник.

Хайнань Полі Фарм Ко., Лтд.

<= /span>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Гуйліньян Економік Девелопмент Еріа, Мейлань Дістрікт, Хайкоу, Хайн= ань 571127, Китай

Види Candida та Aspergillus	Межові значення MIК (мг/= л)
=	≤ S (чутливий)	> R (резистентний)
Candida albicans¹	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Доказові дані недостатні=
Candida krusei	Доказові дані недостатні=
Candida parapsilosis1	0,125<= /span>	0,25
Candida tropicalis¹⁼	0,125<= /span>	0,25
Candida guilliermondii2	Доказові дані недостатні=
Інші види Candid= a³	Доказові дані недостатні=
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus<= /o:p>	Доказові дані недостатні= ⁵
Aspergillus niger	Доказові дані недостатні= ⁵
Aspergillus terreus=	Доказові дані недостатні= ⁵
Інші види⁶	Доказові дані недостатні=
¹= Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate – S/I), є рідкісними або п= ро них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати резистентним, док= и не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК ви= ще поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні= 76 %, якщо MIК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C.= albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими. ² Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values – ECOFFs) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.<= o:p> ³ Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені голо= вним чином на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних і не залежать в= ід розподілу MIК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових значень.<= /p> ⁴ Зона технічної невизначеності становить 2. Реєструвати як «R» з та= кою поміткою: "У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна використовувати за умови забезпечення достатньої експозиції". ⁵ЕCOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus на о= дне двократне розведення. ⁶ Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.

Точка часу	Вориконазол (N =3D 248)	Амфотерицин B → флуконазол (N =3D 122)<= o:p>
Завершення терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %)

Кінцеві точки дослідженн= я	Вориконазол N = =3D 224	Ітраконазол N = =3D 241	Різниця у співвідношення= х і 95 % довірчий інтервал (ДІ)	P-значення
Ефективність на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Ефективність на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коефіцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

Схема застосування	Внутрішньовенно	Перорально
Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*	Пацієнти з масою тіла ме= нше 40 кг*
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування)	6 мг/кг кожні 12 годин	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Підтримувальні дози (через 24 години після початку лікування)	4 мг/кг 2 рази на добу	200 мг 2 рази на добу	100 мг 2 рази на добу

Маса тіла (кг)	Об’єм концентрату лікарського засобу Вориконазол (10 мг/мл), необхідний для одержання:
дози 3 мг/кг (кількість флаконів)	дози 4 мг/кг (кількість флаконів)	дози 6 мг/кг (кількість флаконів)	дози 8 мг/кг (кількість флаконів)	дози 9 мг/кг (кількість флаконів)
10	–	4,0 мл (1)	–	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	–	6,0 мл (1)	–	12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20	–	8,0 мл (1)	–	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25	–	10,0 мл (1)	–	20,0 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл (1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)<= /span>
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)	–	–
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)	–	–
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)	–	–
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	–	–
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)	–	–
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	–	–
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)	–	–