ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИТАБ^{®
– 50}

(VORITAB^{®<=
/sup>
– 50)}

ВОРИТАБ^{®
– 200}

(VORITAB^{®<=
/sup>
– 200)}

Склад:

діюча речовина: voriconazole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, тал= ьк, магнію стеарат, калію полакрилін, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макр= огол 6000.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольо= ру (для 50 мг); продовгуваті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, в= ід білого до слабо жовтого кольору, з рискою для поділу з одного боку. Допускається мармуровість (для 200 мг).

Фармакотерапевт= ична група.

Протигрибкові засо= би для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.<= o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.<= o:p>

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакоди= намічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок м= іж плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінк= ових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлен= о у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та бе= зпека. Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність проти широкого спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. = krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans)= та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти но= вих патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusar= ium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою. =

Клінічна ефективність (що визначається як ча= сткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulan= s, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii<= /i>, різних видів Scedosporium= , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають ок= ремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatu= s, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsec= aea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними= видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon,<= /i> включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro акти= вність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, <= i>Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.<= /o:p>

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporot= hrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.<= /p>
Контрольні точки. Перед тим як розпочати тер= апію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, = що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.=

Однак = in vitro активність вориконазолу п= роти різних видів Candida не є однак= овою. Зокрема, для С. glabrata M= IК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж д= ля штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом= з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1.

Межі чутливості EUCAST.

Види Candi= da

Межові значення MIC (мг/л)

≤ S (чутливий)<= /span>

> R (резистентний)=

Candida albicans¹

0,06=

0,25

Candida dubliniensis¹

0,06

0,25

Candida glabrata

Доказові дані недостатні

Candida krusei

Доказові дані недостатні

Candida parapsilosis¹

0,125

0,25

Candida tropicalis¹

0,125

0,25

Candida guilliermondii²

Доказові дані недостатні

Non-species related breakpoints for Cand= ida³

Доказові дані недостатні

Aspergillus fumigatus⁴

1

1

Aspergillus nidulans⁴

1

1

Aspergillus flavus

Доказові дані недостатні⁵

Aspergillus niger

Доказо= ві дані недостатні⁵

Aspergillus terreus

Доказо= ві дані недостатні⁵

Non-species related breakpoints⁶

Доказо= ві дані недостатні⁵

¹ Штами зі значеннями MIC вище межі чутливості/проміжної (S/I) є рідкісними= або ще не повідомляються. Тести на ідентифікацію та протигрибкову чутливість будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і якщо результат підтвердиться, ізолят відправити до референтної лабораторії. Поки немає доказів щодо клінічної відповіді на підтверджені ізоляти з МІК вище поточ= ної межі резистентності, їх слід повідомляти як резистентні. Клінічна відпові= дь у 76% була досягнута при інфекціях, спричинених переліченими нижче видами, = коли MIC були нижчими або дорівнювали епідеміологічним порогам. Тому популяції дикого типу C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis і C. tropicalis вважаються сприйнятливими.

² Епідеміологічні порогові значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж= для C. albicans.

³ Граничні значення, не пов’язані з видами, були визначені в основному на основі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК конкретних видів Candida. Вони призначені лише для організмів, які не мають певних контрольних точок.

⁴ Область технічної невизначеності (ATU) становить 2. Повідомте як R із так= им коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) вориконазол можна використовувати за умови забезпечення достатнього вплив= у».

⁵ Коефіцієнти ECOFF для цих видів зазвичай у два рази вищі, ніж для A. fumigatus.<= /p>
⁶ Граничні точки, не пов’язані з видами, не визначено.

Клінічний досвід застосування. У рамках даного розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.=

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективність у па= цієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом. Вориконазол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillu= s. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживання пацієнтів порівнян= о зі стандартним препаратом амфотерицин В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю 277 пацієнтів з порушенням імунітету,= які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенн= о із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протя= гом 7 днів. Шлях введення міг бути змінений на пероральне застосування дози 200= мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривал= ості застосування вориконазолу перорально становила 76 днів (2–232 дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційован= их симптомів та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до поча= тку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували ворикона= зол, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу = була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу = як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження,= в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали= при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового моз= ку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B= із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документа= льно підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом= . 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнтів з нирковою недостатністю не включали у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних оз= нак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікован= их ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат= для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терап= ії.

У рамках вторинного аналізу, в яко= му були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію = вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65 = ;% та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінк= ою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2.

Точка часу

Вориконазол (N=3D248)

Амфотерицин B → флуконазол (N=3D122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії =

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричи= нені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли уча= сть 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видам= и Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, б= ула неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалас= я у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали= до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх= – повна відповідь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata= (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>Була п<= /span>родемонстрована ефективність ворик= оназолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазо= лом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікован= их більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium= ;

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом б= ула успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 – інфекційне захворюв= ання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворюва= ння. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування. =

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказ= аних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості засобу первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у доро= слих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазив= ної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілакти= ку досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових= гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180&n= bsp;днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої гру= пи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з як= их 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбуро= вих гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препар= атом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу.<= o:p>

Коефіцієнти ефективності та інші вторинні критерії оц= інки ефективності представлені в таблиці нижче.

Критерії ефективності

Вориконазол

N=3D224<= /p>

Ітраконазол

N=3D241

Різниця у співвідношеннях= і 95 % довірчий інтервал (ДІ)<= o:p>

P-значення

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 = днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції у період застосування досліджуваного препарату=

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефекти= вності дослідження.

** Різниця у співвідношення= х, значення 95 % ДІ та P-значен= ня, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвази= вної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкоз= ом і кондиціонуванням, відповідно, представлені в таблиці нижче.

Гос= трий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективності

Вориконазол (N=3D98)

Ітраконазол (N=3D109)

Різниця у співвідношеннях= і 95 % довірчий інтервал (ДІ)<= o:p>

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **=

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

= 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефекти= вності дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношенн= ях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативний режим кондиціонування

Критерії ефективності

Вориконазол (N=3D125)

Ітраконазол (N=3D143)

Різниця у співвідношеннях= і 95 % довірчий інтервал (ДІ)<= o:p>

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **=

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***=

* Первинний критерій ефекти= вності дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношенн= ях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інваз= ивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні доро= слих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота розвитку попередньо підтвердж= ених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-гр= упі становила 95,5 дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнт= ів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомі= козу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року становив 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнт= и – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних відкритих непорівняльних багатоцентрових клінічних дослідженн= ях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призна= чено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної чи резервної тера= пії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікова= ної вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді че= рез 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а у пацієнтів вік= ом від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент завершення лікування становила 85,7 %= (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70 % (7 із 10). Сукуп= на частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разо= м) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.=

Клінічні дослідження щодо визначен= ня інтервалу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс пі= сля застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QT_c не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакок= інетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетику вориконазолу досліджували у= здорових добровольців, у групі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 р= ази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC_τ) у середньому у 2,5 рази. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою ті= ла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних д= оз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі кров= і, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. = Якщо режим навантажувальних доз не використовувати, при багаторазовому застосува= нні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягнен= ням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на
6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з C_max через 1–2 години після застосування. Абсолют= на біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUC_τзнижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’= єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/= кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP= 2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою між суб’єктн= ою варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значн= у роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтам монгол= оїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представник= ів європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому= в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ні= ж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усі= єї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю= та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.<= /o:p>

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин = як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та ста= новить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оц= інки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.<= /span>

Стать. У досл= ідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні C_max та AUC_τу здорових молодих жінок були відповідно на 83 % = та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників дослідж= ень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловік= ів були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорал= ьно рівні C_max та AUC_τу здорових чоловіків літнього= віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж= у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статисти= чно значущих відмінностей рівнів C_max та AUC_τу здор= ових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок = (18–45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препара= ту для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі дан= их, отриманих від 112 дітей віком 2–12 років із порушенням імунітету та 26 дітей віком 12–17 років із порушенням імунітету. Застосування багаторазових доз 3= , 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошо= к для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3= фармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази= на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичн= ого дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася біл= ьш виражена між суб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_&#=
964;у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/= кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорос= лих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC_{τ у
дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиц=
ія
вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в
2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. =}

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіл= а. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною такій у дорослих при однаков= ому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримуват= и дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У ході досліджен= ня застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією ниро= к, із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41–60 мл= /хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми було схожим у паціє= нтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікац= ією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнті= в з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC_τбув подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), які застосовували під= тримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печін= ки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показанн= я.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

-         інвазивного аспергільозу;

-         кандидемії, що = не супроводжується нейтропенією;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>-         тяжких інвазивн= их інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

-         тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол слід застосовувати у якості стартової терапії= .

Протипоказання.

-         Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

-         Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином та івабрадином, оскільки підв= ищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовж= ення інтервалу QT_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіно= м та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі к= рові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливос= ті застосування»).

-         Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).=

-         Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів= у плазмі крові може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Одночасне застосування вориконазолу з налоксеголом, субстратом CYP3A4, оскільки підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові може спровокувати симпто= ми відміни опіоїдів (див. розділ «Особливості застосування»).

-         Одночасне застосування вориконазолу з толваптаном, оскільки сильні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, значно підвищують концентрацію толваптану в плазмі (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

-         Одночасне застосування вориконазолу з луразидоном, оскільки значне збільшення експози= ції луразидону може призвести до серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

-         Одночасне застосування з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентр= ацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболі= зується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема, це стосується речовин, які метаболізую= ться CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення = AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягн= ення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп паці= єнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT_с. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімоз= ид), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та ін= ших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці= , та їх значення: ↔ – знаходиться у межах 80–125 %; ↑ – вище 80= –125 %; ↓ – нижче 80–125 %; * – двобічні взаємодії; AUC_{τ –
площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC_t – площа під кривою=
від
часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC_0-∞ –
площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.<=
/o:p>}

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядк= у: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може спричиня= ти клінічну зацікавленість у даній терапевтичній галузі.

Таблиця 3.

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4-субстр= ати)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT_с та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (інду= ктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 р= ази на добу*

Ефавіренз 300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 р= ази на добу*

C_max ефавірензу ↑ 38 %

AUC_τефавірензу ↑ 44 %

C_max вориконазолу ↓ 61 %
AUC_τвориконазолу ↓ 77 %

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

C_max ефавірензу ↔

AUC_τефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:=

C_max вориконазолу ↑ 23 %
AUC_τвориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

При одночасному застосуванні вориконазолу = та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 = рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на доб= у. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості

застосування»).

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстра= ти CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі кров= і і призводити до розвитку ерготизму.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Луразидон

(CYP3A4 субстрат)

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувавс= я, він може значно підвищувати концентрацію луразидону в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Налоксегол

(CYP3A4 субстрат)

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувавс= я, ймовірно, він значно підвищує концентрацію налоксеголу в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу
300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

C_max вориконазолу ↓ 69 %
AUC_τвориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:=

C_max вориконазолу ↓ 4 %

AUC_τвориконазолу ↓ 32 %

C_max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τрифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:=

C_max вориконазолу ↑ 104 %<= /p>
AUC_τвориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.<= /o:p>

Підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 м= г до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт).

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

C_max вориконазолу ↓ 93 %
AUC_τвориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстр= ат CYP3A4)

Високі дози (400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози (100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τритонавіру ↔

C_max вориконазолу ↓ 66 %
AUC_τвориконазолу ↓ 82 %

C_max ритонавіру ↓ 25 %

AUC_τритонавіру ↓ 13 %

C_max вориконазолу ↓ 24 %
AUC_τвориконазолу ↓ 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та вис= оких доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо ті= льки користь не переважає ризик.

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосуван= ня із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC_0-∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказ= ання»).

Толваптан

(субстрат CYP3A)

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувавс= я, він може значно підвищувати концентрацію толваптану в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Венетоклакс

(субстрат CYP3A)

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підв= ищує концентрації венетоклаксу в плазмі.

Одночасне застосуван= ня вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичност= і.

Еверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти знач= не підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 2= 00 мг 1 раз на добу
C_max вориконазолу ↑ 57 %
AUC_τвориконазолу ↑ 79 %

C_max флуконазолу – н/з

AUC_τфлуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазо= лу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом.

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на до= бу)*

C_max вориконазолу ↓ 49 %
AUC_τвориконазолу ↓ 69 %

C_max фенітоїну ↑ 67 %

AUC_τфенітоїну ↑ 81 %=

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:=

C_max вориконазолу ↑ 34 %
AUC_τвориконазолу ↑ 39 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 = ;мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перораль= но 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Летермовір<= /o:p>

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)
C_max вориконазолу ↓ 39 %

AUC_0-12 вориконазолу ↓ 44 %

C₁₂ вориконазолу ↓ 51 %

Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу.

Гласдегіб

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувався, він може підвищувати концентрацію гласдегіб= у в плазмі крові та ризик подовження інтервалу QTc.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, рекомендується частий моніторинг ЕКГ (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Інгібітори тирозинкінази (наприклад, акситиніб, бозутиніб, кабозантиніб, церитиніб, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітініб, ібрутиніб, рибоцикліб)

(Субстрати CYP3A4)

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувався, він може підвищувати плазмові концентрації інгібіторів тирозинкінази, які метаболізуються CYP3A4.<= /p>

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, рекомендується зменшити дозу інгібітору тирозинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).=

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі.

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чи= ном, спричинити подовження протромбінового часу.

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові, та здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів.

Івакафтор

(субстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол = може підвищувати плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів.

Рекомендовано зниження дози івакафтору.

Бензодіазепіни,

Мідазолам Мідазолам (7,5 мг пероральна разова доза)

Інші бензодіазепіни (наприклад, триазолам, алпразолам) <= /span>

У незалежному опублікованому дослідженні,

AUC мідазоламу _0-=
∞↑ 3,7 раза.

У незалежному опублікованому дослідженні,

_maxмідазоламу ↑ 3,8 раза

AUC мідазоламу _0-=
∞↑ 10,3 раза.

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувався, він може підвищувати концентрацію інших бензодіазепінів у плазмі крові, які метаболізуються CYP3A4, і спричиняти тривалий седативний ефект.

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів.

Толваптан

(субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може значно підвищувати плазмові концентрації толваптану.

Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та толваптану, рекомендується зменшити дозу толваптану.=

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(разова доза 2 мг)<= /p>
Еверолімус

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходя= ться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин)

Такролімус =

(разова доза 0,1 мг/кг)

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 разів, AUC_0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів.<= /span>

C_max циклоспорину ↑ 13&nb= sp;%

AUC_τциклоспорину ↑ 70 %

C_max такролімусу ↑ 117&nb= sp;%

AUC_t такролімусу ↑ 221&nb= sp;%

протипоказано (= див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування вориконазолу та еверолімусу не рекомендується, оскільки очікується, що вориконазол значно підвищує концентрацію еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»).

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспори= ну в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності – підвищити його дозу.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу= до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у ра= зі необхідності – підвищити його дозу.

Опіати тривалої дії
(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max оксикодону ↑ у 1,7 рази AUC_{0-∞
оксикодону ↑ у 3,6 рази.}

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий монітор= инг побічних реакцій, асоційованих з опіатами.

Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу)

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC_τR-метадону (активного) ↑ 47 %=

C_max S-метадону ↑ 65 %

AUC_τS-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розви= тку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмо= вими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗ= П)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %
AUC_0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %=

C_max диклофенаку ↑ 114 %
AUC_0-∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розв= итку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП.

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τомепразолу ↑ 280 %

C_max вориконазолу ↑ 15 %
AUC_τвориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх концентрацій у плазмі крові.

Корекція дози вориконазолу не рекомендуєть= ся.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження = дози омепразолу вдвічі.

Пероральні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгіб= ітори CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол =

(1 мг/0,035 мг 1 раз на добу)

C_max етинілестрадіолу ↑ 36 %

AUC_τетинілестрадіолу ↑ 61 %=

C_max норетистерону ↑ 15 %<= /p>
AUC_τноретистерону ↑ 53 %

C_max вориконазолу ↑ 14 %
AUC_τвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розв= итку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів = та вориконазолу.

Опіати короткої дії

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл

(20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном)=

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC_0-∞ альфентанілу ͛= 3; у 6 разів.

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 рази.

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіа= тів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендується частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування вориконазолу зі статинами, які метаболізуються CYP3A4, слід розглянути можливість зниження дози статину.

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі к= рові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюк= ози в крові. Рекомендується розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини.

Алкалоїди барвін= ку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барв= інку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів.

Рекомендується розглянути доцільність зниж= ення дози алкалоїдів барвінку.

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень in vitro свідчать про те, = що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієн= тів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути доцільність корекції дози.<= /span>

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450)

Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися НН= ІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами дослід= жень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм ворикона= золу може бути індукований ННІЗТ.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієн= тів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути можливість корекції дози.

Третиноїн

(CYP3A4 субстрат)

Незважаючи на те, що вориконазол не досліджувався, він може підвищувати концентрацію третиноїн= у та ризик розвитку побічних реакцій (псевдопухлина головного мозку, гіперкальціємія).

Під час лікування вориконазолом та після його припинення рекомендована корекція дози третиноїну.

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищу= є рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

C_max вориконазолу ↑ 18&nb= sp;%

AUC_τвориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигоксин

(субстрат P-глікопротеїну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

C_max дигоксину ↔

AUC_τдигоксину ↔

Не вимагає корекції дози.

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4) =

(800 мг 3 рази на добу)

C_max вориконазолу ↔<= /o:p>

AUC_τвориконазолу ↔<= o:p>

C_max індинавіру ↔

AUC_τіндинавіру ↔

Не вимагає корекції дози.

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

(1 г<= /st1:metricconverter> 2 рази на добу)

Азитроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома.

Не вимагає корекції дози.

Мікофенолова кис= лота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

(1 г разово)

C_max та AUC_tмікофен= олової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози.

Кортикостероїди<= o:p>

Преднізолон

(субстрат CYP3A4= )

(60 мг разо= во)

C_max преднізону ↑ 11 = ;%

AUC_0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози.

За ст= аном пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонід= ом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових= залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

C_max та AUC _τвориконазолу. ↔

Не вимагає корекції дози.

Флуклоксацилін

(Індуктор CYP450)

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконаз= олу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азол= ів (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «піру= ет» у пацієнтів із такими факторами ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол сл= ід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

·      =           вроджене або набуте подовж= ення інтервалу QT_с;

·      =           кардіоміопатія, особливо п= ри наявності серцевої недостатності;

·      =           синусова брадикардія;=

·      =           наявність симптомних аритм= ій;

·      =           одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холе= стаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком= ). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів риз= ику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, сл= ід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами пови= нно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування вориконазолу та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскіль= ки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лік= ування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота монітори= нгу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результ= атах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування вориконазолу = слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвіднош= ення ризик-користь обґрунтовують продовження застосування препарату.<= /span>

Контроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорослих.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR= -SA'>Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

§&nb= sp; Фототоксичність. Застосування ворикон= азолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи ді= тей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих соня= чних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§ Плоскоклітинна карцинома шкіри або хвороба Боуена. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри або хворобу Боуена, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматоло= га. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог має систематич= но та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можл= ивих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми або хвороби Боуена застосуван= ня вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

§&nb= sp; Ексфоліативні реакції з боку шкіри.

§&nb= sp; Повідомляли про важкі шкірні побічні реакції (SCAR), такі як синдром Стівенса–Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN) та реакцію на лікарський засі= б з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними= для життя або летальними під час використання вориконазолу. У разі появи висипа= нь слід проводити ретельний моніторинг, а при прогресуванні уражень слід припи= нити застосування препарату.

Явища з боку надниркових залоз

Відомо про оборотні випадки надниркової недостатності у пацієнтів, які отримували азоли, включаючи вориконазол, а також про надниркову недостатність у пацієн= тів, які отримували азоли з супутнім кортикостероїдом або без нього. У пацієнтів, які отримують азоли без кортикостероїдів, надниркова недостатність пов’язан= а з прямим пригніченням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостероїди, пов’язане з вориконазолом пригнічення метаболізму CYP3A4 м= оже призвести до надлишку кортикостероїдів і пригнічення надниркових залоз (див. розділ «Особливості застосування»). Також повідомлялося про синдром Кушинга= з або без подальшої надниркової недостатності у пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами.

Пацієнти, які отримують тривале лікування вориконазолом та кортикостероїдами (включаю= чи інгаляційні кортикостероїди, наприклад будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під ретельним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнт= ів слід проінструктувати про необхідність негайного звернення за медичною допомогою у разі розвитку ознак та симптомів синдрому Кушинга або наднирков= ої недостатності.

Довготривале лікування. Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілактики) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потреб= ує ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози вориконазолу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (включаючи хворобу Боуена)= , пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перен= если операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищен= ими рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування вориконазолу.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зоро= вого нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.<= /o:p>

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовув= ати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

§&nb= sp; Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри або хворобу Боуена). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карцином= у, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можлив= ість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконаз= олу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до= 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (= див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Гласдегіб (субстрат CYP3A4). Очікується, що одночасне застосування вориконазолу підвищить концентрацію гласдегібу в плазмі та збільшить ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, рекомендується частий моніторинг ЕКГ.

Інгібітори тирозинкінази (субстрат CYP3A4). Очікується, що одночасне застосування вориконазолу з інгібіторами тирозинкінази, які метаболізуються CYP3A4, призведе до підвищення концентрації інгібіторів тирозинкінази в пла= змі крові та ризику розвитку побічних реакцій. Якщо неможливо уникнути одночасн= ого застосування, рекомендується зниження дози інгібітора тирозинкінази та ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосува= нні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосув= ання еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний = час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються = при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у знижен= ні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосува= нні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структ= урою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи,= що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рі= вня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривал= ої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодон= у). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу = та флуконазолу призводить до значущого підвищення значень С_max та A= UC_τвориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефе= кту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, недостатність лакт= ази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичнос= ті. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, у період застосува= ння препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годуван= ня груддю слід припинити на період терапії вориконазолом.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршен= ня фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вор= иконазол має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працюват= и з механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофо= бію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з механізм= ами.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози.

Вориконазол слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування вориконазолу та протягом = його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування.=

Дорослі. Для досягнення= у перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію в= ориконазолом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність вориконазолу при пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань мож= на змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.<= o:p>

Детальні рекомендації = щодо дозування наведені в таблиці 4.

Таб= лиця 4.

Схема застосування

При пероральному застосуван= ні

Пацієнти з масою тіла 40 кг або= більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навант= ажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин <= /span>

200 мг кожні 12 годин

Підтри= муючі дози

(через 24 години після<= span class=3DFontStyle39> початку лікування)<= /span>

200 мг 2 рази на добу=

100 мг 2 рази на добу=

* У= тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної = та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше = 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200= мг 2 рази на добу перорально (або 100 мг 2 рази на добу перорально пацієн= там із масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформа= ція щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.
Профілактика у дорослих і дітей.

Про= філактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування. Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 4 і 5).

Тривалість профілактики. Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше 1= 80 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу як профілактики протягом бі= льше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення кори= сті та ризику.

Наступна інформ= ація відноситься як до лікування, так і до профілактики.
Коригування дози. Кори= гування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищ= ення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнт= ам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід при можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнт= ам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищ= ення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження до= зи ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після від= міни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розді= л «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корек= ції дози препарату пацієнтам із порушеннями функцій нирок від помірного до тяжк= ого ступеня (див. розділ «Фармакокіне= тика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Порушення функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легк= ого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дос= лідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (кл= ас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню ме= жу норми) обмежена.

Застосування вориконазолу а= соціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураже= ння печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтам= и із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти.

Препарат застосовувати дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлен= і.

Дітям віком 2–12 років та дітям віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг рекомендується така схема лікування:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR= -SA'>Таблиця 5.

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальна доза (протягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин<= /p>

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин) <= /span>

8 мг/= кг 2 рази на добу

9&nbs= p;мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна = доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу, приблизно у 2 рази більшу= за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.=

Дітям віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17= років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2–12 років та дітям 12–14 років із масою тіла <50 кг. Якщо відповідь паці= єнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (= або по 50 мг, якщо початково застосовували максимальну дозу 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхідно знижувати= по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально).

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатніс= тю не досліджували (див. розділ «Поб= ічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Передозування.

У х= оді клінічних досліджень повідомляли про 3 випадки ненавмисного передозування. = Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хви= лин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Клі= ренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції.

Про= філь безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої ба= зи даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або з асперг= ільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомля= ли, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Заг= алом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінно= стей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побі= чні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1= /100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможл= иво оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реа= кції представлені у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.=

Д= оброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).<= /o:p>

Невідомо: плоскоклітинна карцинома* або хвороба Боу= ена.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія^{2,
лейкопенія, анемія.}

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.=

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи.=

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.=

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.<= /span>

Часто: депресія, галюцинації, тривожність, безсоння, ажитація, сплутані= сть свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірам= ідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія= .

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре, ністагм.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору⁶.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорово= го нерва⁸, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

Часто: надш= луночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.=

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної систем= и, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.<= /p>
Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З боку гепатобіліарної сист= еми.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’я= на хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, с= вербіж, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона (SJS), фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипанн= я, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (TEN), реакція на лікарський за= сіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Невідомо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Невідомо: періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції= у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.=

Нечасто: реакція у місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень.=

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерин= у в крові.

* Побічні реакції, виявлені= після виходу препарату на ринок.

¹Включаючи фебрильну нейтроп= енію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потил= ичних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемі= чну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршання зор= у» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на = ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задиш= ку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо о= чей, набряк губ і набряк рота.

=

Погіршан= ня зору. У ході клінічних = та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з = боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривали= ми остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату. Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки з участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограм= і не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «<= /span>Особливості застосування».<= /span>

Реакції = з боку шкіри. У пацієнті= в, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкі= ри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів д= ля лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими а= бо помірними за ступенем тяжкості. Однак також повідомляли про важкі шкірні побічні реакції (SCAR), такі як синдром Стівенса–Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN) та реакцію на лікарський засіб з еозинофілією = та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або л= етальними під час використання вориконазолу. У разі появи висипань слід проводити ретельний моніторинг, а при прогресуванні уражень слід припинити застосуван= ня препарату.

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування вориконазолу слід припинити. <= /o:p>

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливо= сті, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривало= го застосування препарату (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в хо= ді клінічного дослідження загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося поб= ічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. = Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика.

У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослими та підлітками, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазив= ної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв’язку= з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу.

Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали з участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол= для профілактики (183) та терапії (105) у ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали з участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років= у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконаз= олу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у діт= ей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей станов= ила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відзначена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідо= мляли про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія = (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препара= ту у постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані побічні реакції= . Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Повідомляли про розвиток реакції фоточутливо= сті, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: =

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступн= ому для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. <= o:p>

Евертоджен Лайф Саєнсиз Лімітед/Evertogen Life Sciences Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

Плот №: Ес-8, Ес-9, Ес-13/Пі та Ес-14/Пі Ті Ec Ай Ай Сі, Фарма Ес І Зет, Грін Індастріал Парк, Полепаллі (Ві), Єдчерла (Ем), Махабубнагар, Телангана, ІH-509 301, Індія/

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park,= Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.<= /span>

Види Candi= da	Межові значення MIC (мг/л)
≤ S (чутливий)<= /span>	> R (резистентний)=
Candida albicans¹	0,06=	0,25
Candida dubliniensis¹	0,06	0,25
Candida glabrata	Доказові дані недостатні
Candida krusei	Доказові дані недостатні
Candida parapsilosis¹	0,125	0,25
Candida tropicalis¹	0,125	0,25
Candida guilliermondii²	Доказові дані недостатні
Non-species related breakpoints for Cand= ida³	Доказові дані недостатні
Aspergillus fumigatus⁴	1	1
Aspergillus nidulans⁴	1	1
Aspergillus flavus	Доказові дані недостатні⁵
Aspergillus niger	Доказо= ві дані недостатні⁵
Aspergillus terreus	Доказо= ві дані недостатні⁵
Non-species related breakpoints⁶	Доказо= ві дані недостатні⁵
¹ Штами зі значеннями MIC вище межі чутливості/проміжної (S/I) є рідкісними= або ще не повідомляються. Тести на ідентифікацію та протигрибкову чутливість будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і якщо результат підтвердиться, ізолят відправити до референтної лабораторії. Поки немає доказів щодо клінічної відповіді на підтверджені ізоляти з МІК вище поточ= ної межі резистентності, їх слід повідомляти як резистентні. Клінічна відпові= дь у 76% була досягнута при інфекціях, спричинених переліченими нижче видами, = коли MIC були нижчими або дорівнювали епідеміологічним порогам. Тому популяції дикого типу C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis і C. tropicalis вважаються сприйнятливими. ² Епідеміологічні порогові значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж= для C. albicans. ³ Граничні значення, не пов’язані з видами, були визначені в основному на основі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК конкретних видів Candida. Вони призначені лише для організмів, які не мають певних контрольних точок. ⁴ Область технічної невизначеності (ATU) становить 2. Повідомте як R із так= им коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) вориконазол можна використовувати за умови забезпечення достатнього вплив= у». ⁵ Коефіцієнти ECOFF для цих видів зазвичай у два рази вищі, ніж для A. fumigatus.<= /p> ⁶ Граничні точки, не пов’язані з видами, не визначено.

Точка часу	Вориконазол (N=3D248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=3D122)
Завершення терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії =	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %)

Критерії ефективності	Вориконазол N=3D224<= /p>	Ітраконазол N=3D241	Різниця у співвідношеннях= і 95 % довірчий інтервал (ДІ)<= o:p>	P-значення
Ефективність на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Ефективність на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 = днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коефіцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції у період застосування досліджуваного препарату=	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

Критерії ефективності	Вориконазол (N=3D98)	Ітраконазол (N=3D109)	Різниця у співвідношеннях= і 95 % довірчий інтервал (ДІ)<= o:p>
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **=
Ефективність на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	= 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

Критерії ефективності	Вориконазол (N=3D125)	Ітраконазол (N=3D143)	Різниця у співвідношеннях= і 95 % довірчий інтервал (ДІ)<= o:p>
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **=
Ефективність на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***=

Схема застосування	При пероральному застосуван= ні
Пацієнти з масою тіла 40 кг або= більше*	Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*
Навант= ажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування)	400 мг кожні 12 годин <= /span>	200 мг кожні 12 годин
Підтри= муючі дози (через 24 години після<= span class=3DFontStyle39> початку лікування)<= /span>	200 мг 2 рази на добу=	100 мг 2 рази на добу=