ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

Іриносиндан

(Irinosindan)

Склад:

діюча
речовина: іринотекан;

1
мл
концентрату
містить 20 мг
іринотекану
гідрохлориду
тригідрату;

допоміжні
речовини: сорбіт (Е 420),
кислота
молочна,
натрію
гідроксид,
кислота
хлористоводнева розведена,
вода для ін’єкцій.

Лікарська
форма. Концентрат
для
приготування
розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: прозорий,
безбарвний
або злегка
жовтуватого
кольору
розчин.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
засоби.
Інгібітори
топоізомерази
І. Код АТХ L01CE02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан
є
напівсинтетичним
похідним камптотецину.
Це
протипухлинний
препарат, що
виступає
специфічним
інгібітором
ДНК-топоізомерази
І. Під дією
карбоксил-естерази
у більшості
тканин
препарат
метаболізується
до сполуки SN-38,
що є більш
активною щодо
очищеної
топоізомерази
І та більш
цитотоксичною
порівняно з
іринотеканом
відносно
ряду ліній
пухлинних
клітин людини
та мишей.
Пригнічення
ДНК-топоізомерази
І під дією
іринотекану або
SN-38 призводить
до
пошкодження
одного ланцюга
ДНК, що
блокує
реплікаційну
вилку та
призводить
до
цитотоксичної
дії. Було
встановлено,
що такий
цитотоксичний
ефект є
залежним від
часу та є
специфічним до
S-фази
клітинного
циклу.

Було
встановлено,
що
іринотекан
та SN-38 in vitro
не
розпізнаються
значною
мірою Р‑глікопротеїном
мультирезистентним
білком та
чинять цитотоксичну
дію на
клітинні
лінії,
резистентні
до впливу
доксорубіцину
та вінбластину.
Більш того,
іринотекан
має широкий
спектр
протипухлинної
активності in vivo
проти
моделей
пухлин у
мишей
(аденокарцинома
протоки
підшлункової
залози Р03,
аденокарцинома
молочної
залози МА16/С,
аденокарциноми
товстої
кишки С38 та С51)
та
ксенотрансплантатів
пухлин
людини
(аденокарцинома
товстої
кишки Со-4,
аденокарцинома
молочної залози
Мх-1,
аденокарциноми
шлунка ST-15 та ST-16).
Іринотекан
також
ефективний
проти пухлин,
що експресують
Р-глікопротеїн
мультирезистентний
білок
(вінкристин-
та доксорубіцинрезистентні
лейкемії Р388).
Крім
протипухлинної
активності
препарату Іриносиндан
найбільш
значущою
фармакологічною
дією іринотекану
є
пригнічення
активності
ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Наприкінці
інфузії при
введенні
рекомендованої
дози 350 мг/м2
поверхні
тіла середні
значення
максимальної
концентрації
у плазмі
крові
становили 7,7
мкг/мл для
іринотекану
та 56 нг/мл для
SN-38, а середні
значення
площі під
фармакокінетичною
кривою (AUC)
становили 34
мкг×год/мл та
451 нг×год/мл
відповідно.
Для SN-38
зазвичай
характерні
виражені
індивідуальні
зміни фармакокінетичних
характеристик.

Розподіл

У
дослідженні І фази
за
участю 60 пацієнтів,
які
отримували
іринотекан у
дозах від 100 до 750 мг/м2
поверхні
тіла у
вигляді
30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії кожні 3 тижні, об’єм
розподілу у
рівноважному
стані (Vss) дорівнював
157 л/м2.

Зв’язування
з білками
плазми крові in vitro
становило
приблизно 65%
для
іринотекану
та приблизно
95% для SN-38.

Біотрансформація

Дослідження
балансу маси
та
метаболізму із
застосуванням
препарату,
міченого ізотопом
14С,
продемонстрували,
що більше 50%
введеної
внутрішньовенно
дози
іринотекану
виводиться у
незміненому
вигляді, причому
33% дози
виводиться з
калом (переважно
за допомогою
жовчі) та 22% – із
сечею.

Кожен
з двох
наступних
шляхів
метаболізму
забезпечує
перетворення
мінімум 12%
дози:

– гідроліз
під дією
карбоксилестерази
з утворенням
активного
метаболіту SN-38,
що виводиться
з організму
переважно за
рахунок глюкуронізації
з подальшим
виведенням
глюкуронового
кон’югату за
допомогою
печінки та
нирок (менш ніж
0,5% дози
іринотекану);
вважається,
що SN‑38-глюкуронід
у подальшому
зазнає
гідролізу у
кишковому
тракті;

– окислення
за допомогою
цитохромів P450 3A
призводить
до розриву
зовнішнього
піперидинового
кільця з
утворенням
похідного амінопепнатоєвої
кислоти та
похідного первинного
аміну.

Незмінений
іринотекан
становить
основну
фракцію
препарату у
плазмі крові.
Далі у порядку
зниження
кількості
йдуть
похідне амінопепнатоєвої
кислоти,
SN-38-глюкуронід
та SN-38. Лише SN-38
проявляє
значущу
цитотоксичну
дію.

Виведення

У
дослідженні І фази
за
участю 60 пацієнтів,
які
отримували
іринотекан у
дозах від 100 до
750 мг/м2 у
вигляді
30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії кожні 3 тижні, було
продемонстровано,
що профіль
виведення
іринотекану
має дво- або
трифазовий
характер. Середній
плазмовий
кліренс
становив 15
л/год/м2. Середній
період
напіввиведення
з плазми крові
у першій фазі
трифазової
моделі становив
12 хвилин, у
другій фазі –
2,5 години, а
період
напіввиведення
у кінцевій
фазі дорівнював
14,2 годинам.
Виведення SN-38
носить
двофазовий
характер, а
середня
тривалість
періоду напіввиведення
у кінцевій
фазі становить
13,8 години.

У
пацієнтів з
рівнем
білірубіну
вище верхньої
межі норми у 1,5-3
рази, кліренс
іринотекану
знижується
на 40%. У
пацієнтів
цієї групи
введення дози
іринотекану
200 мг/м2
призводить
до такої ж
експозиції
препарату у
плазмі крові,
як і при
введенні дози
іринотекану
350 мг/м2 хворим
на рак з
нормальними
показниками
функції
печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз
популяційної
фармакокінетики
іринотекану
був
проведений у
вибірці 148
пацієнтів з
метастатичним
колоректальним
раком. Ці
пацієнти
отримували
іринотекан у
різних дозах
та за різними
схемами
дозування у
дослідженнях
ІІ фази.
Фармакокінетичні
параметри,
встановлені
за допомогою
трикамерної
моделі, були
подібними до
параметрів,
отриманих
під час
досліджень
І фази. Результати
всіх досліджень
свідчать, що
експозиція
іринотекану
(СРТ-11) та SN-38
зростає
пропорційно
до дози СРТ-11.
Фармакокінетика
цих сполук не
залежить від
кількості
попередніх
циклів
лікування та
схеми
дозування.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний
взаємозв’язок

Вираженість
основних
проявів
токсичності,
що мали місце
при
застосуванні
іринотекану
(наприклад
лейконейтропенія
та діарея),
пов’язані з
рівнем
експозиції (AUC)
діючої
речовини та
метаболіту SN-38.
Була
встановлена
значуща
кореляція
між
вираженістю
гематологічної
токсичності
(мінімальні
значення, до яких
знижувалися
рівні
лейкоцитів
та нейтрофілів)
або діареї та
значеннями AUC
для іринотекану
та
метаболіту SN-38
при
монотерапії.

Пацієнти
зі зниженою
активністю UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза
1А1 (UGT1A1) бере
участь у
метаболічній
інактивації
SN-38, активного
метаболіту
іринотекану,
з утворенням
неактивного
SN-38-глюкуроніду
(SN 38G). Ген UGT1A1
характеризується
високим
поліморфізмом,
що
призводить
до різних
варіантів
інтенсивності
метаболізму
у пацієнтів.
Найбільш
вивченими
генетичними
варіантами UGT1A1
є UGT1A1*28 та UGT1A1*6. Ці
варіанти, а
також інші
спадкові
порушення
експресії UGT1A1
(такі, як
синдром
Жильбера або
синдром
Кріглера-Найяра)
пов’язані зі
зниженою
активністю
цього
фермента. Пацієнти,
які є
повільними
метаболізаторами
UGT1A1 (наприклад,
гомозиготи
за
варіантами UGT1A1*28
або *6), мають
підвищений
ризик тяжких
побічних
реакцій,
таких як
нейтропенія
та діарея,
після
введення
іринотекану
внаслідок накопичення
SN-38. Згідно з
даними
кількох
мета-аналізів,
ризик вищий у
пацієнтів,
які
отримують
іринотекан у
дозі >180 мг/м²
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Для
виявлення
пацієнтів із
підвищеним
ризиком
тяжкої
нейтропенії
та діареї
можна використовувати
генотипування
за UGT1A1. Гомозиготи
за UGT1A1*28
зустрічаються
з частотою 8-20% у
європейській,
африканській,
близькосхідній
та
латиноамериканській
популяціях. У
цих
популяціях
майже
відсутній
варіант *6. У
східноазіатській
популяції
частота *28/*28 становить
близько 1-4%, 3-8%
для *6/*28 та 2-6% для *6/*6. У
центрально- і
південноазіатській
популяціях
частота *28/*28
становить
близько 17%, 4% для
*6/*28 та 0,2% для *6/*6.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікування
пацієнтів з
поширеним
колоректальним
раком:

·
у
комбінації з
5-фторурацилом
(5-ФУ) та фолінієвою
кислотою (ФК)
у пацієнтів,
які раніше не
отримували
хіміотерапію;

·
при
монотерапії
у хворих, у
яких
лікування із
застосуванням
5-фторурацилу
було
неефективним.

Іриноcиндан
у комбінації
з
цетуксимабом
показаний
для
лікування
пацієнтів з метастатичним
колоректальним
раком з RAS «дикого»
типу, що
супроводжується
посиленою
експресією
рецептора
епідермального
фактора росту
(РЕФР), які
раніше не
отримували
хіміотерапію,
або після
неефективної
цитотоксичної
терапії, яка
включала
іринотекан.

Іриноcиндан
у комбінації
з
5-фторурацилом,
фолінієвою
кислотою та
бевацизумабом
показаний
для
лікування
метастатичного
раку товстої
і прямої
кишки як
терапія
першої лінії.

У
комбінації з
капецитабіном
(з додаванням
бевацизумабу
або без
нього)
іринотекан
застосовувати
як першу
лінію
терапії
пацієнтам із
метастатичним
колоректальним
раком.

Протипоказання.

– Хронічні
запальні
захворювання
кишечнику
та/або
кишкова
непрохідність
(див. розділ
«Особливості
застосування»);

– гіперчутливість
до
іринотекану
гідрохлориду
або до інших
інгредієнтів
препарату;

–
годування
груддю (див.
розділ
«Застосування
у період
вагітності
або
годування
груддю»);

– рівень
білірубіну
перевищує
верхню межу норми
більше ніж у 3 рази (див.
розділ
«Особливості
застосування»);

– тяжка
недостатність
кісткового
мозку;

– показник
загального
стану
пацієнта >2 (за
класифікацією
ВООЗ);

– супутнє застосування
зі звіробоєм
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»);

– живі
атенуйовані
вакцини (див.
розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та інші
види
взаємодій»).

У
разі застосування
з
цетуксимабом,
бевацизумабом
або
капецитабіном
– додаткові
протипоказання
наведені в
інструкціях
для
медичного
застосування
цих лікарських
засобів.

Особливі
заходи
безпеки.

Як і
при
застосуванні
інших
антинеопластичних
засобів,
потрібно
бути
обережним при
розведенні і
застосуванні
лікарського
засобу
Іриносиндан.
Необхідно
використовувати
захисні
окуляри,
маску і
рукавички.

Якщо
концентрат
або розчин
для інфузій
потрапив на
шкіру,
потрібно
негайно і
ретельно
промити її
водою з
милом. Якщо
концентрат
або розчин
для інфузій
потрапив на
слизові
оболонки,
потрібно
негайно
промити їх водою.

Приготування
розчину для
внутрішньовенного
введення

Подібно
до інших
препаратів
для введення шляхом
ін’єкцій,
розчин
препарату
Іриносиндан
необхідно
готувати з
дотриманням
вимог
асептики.

Якщо
у флаконі або
після
розчинення
спостерігається
будь-який
преципітат,
препарат
слід
утилізувати
з
дотриманням
стандартних
процедур
утилізації
цитотоксичних
препаратів.

Дотримуючись
норм
асептики,
відібрати каліброваним
шприцом
необхідну
кількість концентрованого
розчину
препарату
Іриносиндан
з флакона та
ввести дозу в
пакет або
пляшку
об’ємом 250 мл,
що містить 0,9%
розчин натрію
хлориду або 5%
розчин
глюкози.
Обертаючи
контейнер
вручну,
ретельно
перемішати розчин для інфузій.

Хімічна
і фізична
стабільність
лікарського
засобу була
продемонстрована
після розведення
в
рекомендованих
розчинах для інфузій
протягом 24
годин при
температурі
30 °C та 48 годин
при
температурі
2-8 °C. З
мікробіологічної
точки зору
лікарський
засіб слід
застосовувати
негайно після
розведення.
Якщо його не
використовують
негайно, то
відповідальність
за час і умови
зберігання в
процесі
застосування
покладається
на споживача.
Як правило,
час зберігання
не повинен
перевищувати
24 години при
температурі
від 2 °C
до 8 °C,
крім
випадків,
коли
розведення
проводиться
в
контрольованих
асептичних
умовах, що
пройшли
валідацію.

Утилізація

Невикористаний
лікарський
засіб і усі матеріали,
що
використовувалися
для розведення
і введення
препарату,
повинні бути утилізовані
відповідно
до
стандартних
процедур медичного
закладу.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Супутнє
застосування
протипоказане
(див. розділ
«Протипоказання»)

Звіробій –
зниження концентрації
активного
метаболіту іринотекану,
SN-38, у
плазмі крові.
У невеликому
дослідженні
фармакокінетики
(n=5), де
іринотекан у
дозі 350 мг/м2
поверхні
тіла вводили
у комбінації
зі звіробоєм
(Hypericum perforatum) у дозі 900 мг,
спостерігалося
зниження
концентрації
SN-38, активного
метаболіту
іринотекану,
у плазмі
крові на 42%. Тому
не слід
застосовувати
звіробій з
іринотеканом.

Живі
атенуйовані
вакцини
(наприклад,
вакцина
проти жовтої
гарячки) – ризик
виникнення генералізованої
реакції на
вакцини з
можливим
летальним
наслідком. Супутнє
застосування
протипоказано
в період
лікування
іринотеканом
і протягом 6 місяців
після припинення
хіміотерапії.
Можна
вводити
вбиті або
інактивовані
вакцини, але
відповідь на
такі вакцини
може бути знижена.

Супутнє
застосування
не
рекомендоване
(див. розділ
«Особливості
застосування»)

Одночасне
застосування
іринотекану
з сильними
інгібіторами
або
індукторами
цитохрому P450 3A4
(CYP3A4) може
змінити
метаболізм
іринотекану,
і цього слід
уникати (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Сильні
індуктори CYP3A4
та/або UGT1A1 (наприклад,
рифампіцин,
карбамазепін,
фенобарбітал,
фенітоїн,
апалутамід) –
ризик зниження
експозиції
іринотекану, SN-38,
SN-38-глюкуроніду
і зменшення
фармакодинамічних
ефектів. Результати
декількох
досліджень
продемонстрували,
що супутнє
застосування
протисудомних
лікарських
засобів
індукторів CYP3A4
спричиняє
зниження
експозиції
іринотекану,
SN-38,
SN-38-глюкуроніду
і зменшує
фармакодинамічні
ефекти. Дія
таких
протисудомних
препаратів
полягала у
зниженні AUC
для SN-38 та
SN-38-глюкуроніду
на 50% або
навіть
більше. Крім
індукції
цитохрому P450 3A,
зниження
експозиції
іринотекану
та його
метаболітів
може бути
обумовлене
також
посиленою
глюкуронізацією
та більш інтенсивним
виведенням
із жовчю. Додатково
для
фенітоїну –
ризик
загострення
судом
внаслідок
зменшення всмоктування
фенітоїну у
травному
тракті під
впливом цитотоксических
лікарських
засобів.

Сильні
інгібітори CYP3A4 (наприклад,
кетоконазол,
ітраконазол,
вориконазол,
позаконазол,
інгібітори
протеази,
кларитроміцин,
еритроміцин,
телітроміцин)
– у
результаті
дослідження
було встановлено,
що одночасне
застосування
кетоконазолу
призводило
до зниження AUC
метаболіту APC
на 87% і збільшення
на 109% AUC SN-38
порівняно із
застосуванням
іринотекану
як
монотерапії.

Інгібітори
UGT1A1
(наприклад,
атазанавір,
кетоконазол,
регорафеніб)
– ризик
збільшення системної
експозиції SN-38, активного
метаболіту
іринотекану. Лікарі
повинні це
враховувати,
якщо не можна
уникнути такого
поєднання.

Інші
інгібітори CYP3A4
(наприклад,
кризотиніб,
іделалізиб) –
ризик
підвищення
токсичності
іринотекану
внаслідок
зниження
метаболізму іринотекану
під впливом
кризотинібу
або
ідеалізибу.

Дотримуватись
обережності
при застосуванні

Антагоністи
вітаміну К –
підвищення
ризику
кровотечі і
тромбозів
при
пухлинних
захворюваннях.
Якщо антагоністи
вітаміну К
показані до
застосування,
необхідно
частіше
контролювати
показник
Міжнародного
нормалізованого
відношення
(МНВ).

Звертати
увагу при
супутньому
застосуванні

Імуносупресанти
(наприклад,
циклоспорин,
такролімус) –
надмірна
імуносупресія
з ризиком
лімфопроліферації.

Нервово-м’язові
блокатори – не
можна
виключати
взаємодію
між іринотеканом
і засобами,
що блокують
нервово-м’язову
передачу.
Іринотекан
має
антихолінестеразну
активність,
лікарські
засоби з антихолінестеразною
активністю
можуть збільшувати
тривалість
нервово-м’язової
блокади,
спричиненої
суксаметонієм,
і впливати
антагоністично
щодо
нервово-м’язової
блокади,
спричиненої
недеполяризуючими
лікарськими
засобами.

Інші
комбінації

5-ФУ/ФК –
сумісне
застосування
5-ФУ/ФК у
складі комбінованої
терапії не
змінює
фармакокінетику
іринотекану.

Бевацизумаб –
результати
спеціального
дослідження
взаємодії
між
лікарськими
засобами
продемонстрували
відсутність
значного
впливу
бевацизумабу
на
фармакокінетику
іринотекану
і його
активного
метаболіту SN-38.
Однак це не
виключає
підвищення
токсичності
через їх
фармакологічні
властивості.

Цетуксимаб –
немає
доказів того,
що
цетуксимаб
впливає на
профіль
безпеки
іринотекану
або іринотекан
впливає на
профіль
цетуксимабу.

Антинеопластичні
засоби
(включаючи
флуцитозин
як проліки
5-фторурацилу) –
побічні
ефекти
іринотекану,
такі як мієлосупресія,
можуть
посилюватися
іншими протипухлинними
засобами, що
мають
подібний
профіль
побічних
ефектів.

Особливості
застосування.

Застосовувати
іринотекан
слід лише у
спеціалізованих
закладах, де
проводять
цитотоксичну
хіміотерапію,
і тільки під
контролем
лікаря, який
має досвід
застосування
хіміотерапії
в онкології.

Враховуючи
характер і
частоту
побічних реакцій,
у
нижчезазначених
випадках
іринотекан
слід
застосовувати
лише після
оцінки
співвідношення
очікуваної
користі та
можливих
ризиків від
лікування:

–
лікування
пацієнтів з
наявністю
фактора ризику,
зокрема
пацієнтів з
показником
загального
стану 2 (за
шкалою ВООЗ);

– в
окремих
рідкісних
випадках,
коли вважається,
що пацієнти
навряд чи
будуть
дотримуватися
рекомендацій
щодо
лікування
побічних реакцій
(необхідність
негайного та
довготривалого
лікування
діареї у
поєднанні з
вживанням
великої
кількості
рідини на
початку
відстроченої
діареї); таким
пацієнтам
рекомендується
ретельний нагляд
в умовах
стаціонару.

При
застосуванні
іринотекану
в якості монотерапії,
його зазвичай
призначають
за графіком із
введенням
кожні 3 тижні.
Однак, графік
із
щотижневим
введенням
може бути розглянутий
у пацієнтів,
яким може
знадобитися
більш
ретельне
спостереження
або які мають
особливий ризик
розвитку тяжкої
нейтропенії.

Відстрочена
діарея

Пацієнтів
слід повідомити
про ризик
появи відстроченої
діареї, яка
може
виникати
більш ніж
через 24 години
після
введення
Іриносиндану
та у
будь-який час
перед
наступним
циклом. При лікуванні
у режимі
монотерапії
медіанний час
розвитку
першого
епізоду
рідких випорожнень
складав 5
днів з
моменту
введення препарату.
Пацієнти
повинні не
зволікаючи
повідомити
лікарю про
розвиток
діареї та
негайно розпочати
відповідну
терапію.

До
групи
підвищеного
ризику
розвитку діареї
відносяться
пацієнти, які
раніше отримували
променеву
терапію зони живота
або таза;
пацієнти, у
яких на
вихідному
рівні
наявний гіперлейкоцитоз;
пацієнти із показником
загального стану
≥2; пацієнти
жіночої
статі. За
відсутності
належного
лікування
діарея може
становити
загрозу для
життя, особливо
якщо вона
супроводжується
нейтропенією.

Після першого
епізоду рідких
випорожнень пацієнту
необхідно
призначити
прийом великої
кількості
рідини, що
містить
електроліти,
і негайно
провести
відповідну
протидіарейну
терапію у
відділенні,
де проводилась
інфузія
препарату Іриносиндан.
Після
виписки з
лікарні пацієнту
слід
отримати
призначені
препарати, щоб
мати
можливість
почати
лікування
діареї
одразу після
її
виникнення.
Крім того, пацієнт
повинен
повідомити
про
виникнення
діареї свого лікаря
з відділення,
в якому
пацієнту
вводили
Іриносиндан.

Рекомендована
на
сьогодні протидіарейна
терапія полягає у
застосуванні
великих доз
лопераміду (4 мг на
перший
прийом, потім
по 2 мг кожні 2
години). Цю
терапію слід
продовжувати
ще протягом 12
годин після
останнього
епізоду
рідкого
випорожнення.
Схема
лікування не
підлягає
модифікаціям.
Лоперамід у
таких дозах
ні в якому
разі не слід
застосовувати
довше ніж 48
годин у зв’язку
з ризиком
розвитку паралітичної
кишкової
непрохідності,
водночас
лікування не
повинно
тривати
менше 12 годин.

У разі, коли
діарея супроводжується
тяжкою нейтропенією
(кількість
нейтрофілів
менше 500
клітин на мм3),
додатково
до антидіарейного
лікування
слід
з
профілактичною
метою застосовувати
антибіотики
широкого
спектра дії.

Додатково
до
застосування
антибіотиків
для
лікування
діареї
рекомендовано
госпіталізувати
пацієнтів у
таких
випадках:

–
діарея, що
супроводжується
гарячкою;

–
тяжка діарея
(що вимагає
внутрішньовенної
гідратації);

–
діарея, що
зберігається
протягом 48
годин після
початку
лікування
високими
дозами лопераміду.

Лоперамід
не слід застосовувати
з
профілактичною
метою, навіть
пацієнтам, у
яких протягом
попередніх
циклів
лікування розвивалась
відстрочена
діарея.

Пацієнтам
з тяжкою
діареєю
рекомендовано
знизити дозу
в подальших
циклах
лікування
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Гематологія

У
клінічних
дослідженнях
частота
нейтропенії
III-IV ступеня
відповідно
до Шкали оцінки
загальних
критеріїв
токсичності
Національного
інституту
раку (NCI CTC) була
значно вищою
у пацієнтів,
яким раніше
проводили
опромінення
органів
малого
таза/черевної
порожнини
порівняно з
пацієнтами,
які такого
опромінення
не
отримували.
Пацієнти з початковим
рівнем
загального
сироваткового
білірубіну
1,0 мг/дл або
більше також
мали значно
вищу
ймовірність
виникнення
нейтропенії
III-IV ступеня під
час першого
циклу
терапії порівняно
з пацієнтами,
у яких рівень
білірубіну
був менше
1,0 мг/дл.

Протягом
лікування
Іриносинданом
рекомендується
щотижня
контролювати
показники
клінічного аналізу
крові. Пацієнтів
слід
попереджати
про ризик розвитку
нейтропенії
та про
значущість
гарячки.
Фебрильну нейтропенію
(температура
>38 °C та
кількість
нейтрофілів ≤1000
клітин/мм3),
необхідно
терміново
лікувати у стаціонарі
з внутрішньовенним
введенням
антибіотиків
широкого
спектра дії.

Пацієнтам
з тяжкими
побічними
реакціями з
боку системи
крові при
наступному
введенні
Іриносиндану
рекомендується
знизити дозу
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

У
пацієнтів з тяжкою
діареєю
підвищується
ризик
розвитку інфекцій
і
гематологічної
токсичності. Пацієнтам
з тяжкою
діареєю необхідно
проводити
клінічний
аналіз крові.

Порушення
функції
печінки

Дослідження
функції
печінки слід
здійснювати
перед
початком
терапії та
перед кожним
наступним
циклом.
Пацієнтам із рівнем
загального
білірубіну в
плазмі крові
в 1,5-3 рази вищим за
верхню межу
норми
необхідно
щотижня проводити
клінічний аналіз
крові через
зниження
кліренсу іринотекану
і, таким
чином,
підвищення
ризику гематотоксичності
у цій групі
пацієнтів. Препарат
не можна
призначати
пацієнтам, у яких
рівень
білірубіну
перевищує
верхню межу
норми більше,
ніж у 3 рази
(див. розділ
«Протипоказання»).

Нудота і
блювання

Перед
кожним
введенням
Іриносиндану
рекомендується
профілактичне
лікування протиблювальними
засобами. При
застосуванні
препарату
часто повідомлялося
про
виникнення
нудоти та
блювання. Пацієнтів
з блюванням, що
супроводжується
відстроченою
діареєю,
слід
терміново
госпіталізувати.

Гострий
холінергічний
синдром

У
разі
відсутності
клінічних
протипоказань
при появі
гострого
холінергічного
синдрому
(рання діарея
у комбінації
з різними
іншими
ознаками та
симптомами,
такими як
підвищена
пітливість,
спазми у
животі, міоз
та підвищене
слиновиділення)
необхідно
ввести
атропіну
сульфат 0,25 мг
підшкірно.

Появу
цих
симптомів,
які можуть
спостерігатися
протягом або
одразу після
інфузії іринотекану,
пов’язують з
антихолінестеразною
активністю
початкової
сполуки іринотекану.
Передбачається,
що при
застосуванні
більш
високих доз
іринотекану
частота їх
виникнення
зростатиме.

Слід
бути
обережними
щодо хворих
на бронхіальну
астму.
Хворим, які
перенесли
гострий і
тяжкий
холінергічний
синдром,
рекомендується
профілактично
застосовувати
атропіну
сульфат з наступним
введенням
Іриносиндану.

Дихальні
розлади

Під
час
лікування
іринотеканом
можливі нечасті
випадки
розвитку інтерстиціального
захворювання
легенів, що
проявляється
у вигляді
утворення
інфільтратів
у легенях. Інтерстиціальне
захворювання
легенів може
призводити
до
летального
наслідку. До
факторів
ризику,
можливо пов’язаних
із розвитком інтерстиціального
захворювання
легенів,
відносять
застосування
препаратів,
токсичних
щодо легенів,
променеву
терапію та
колонієстимулюючі
фактори.
Пацієнтів з
наявними
факторами
ризику до
початку та під
час
лікування іринотеканом
слід
ретельно
спостерігати
щодо
виникнення
симптомів з
боку
дихальної
системи.

Екстравазація

Хоча
іринотекан
не належить
до препаратів,
що
спричиняють
утворення
наривів на
шкірі,
препарат
слід вводити
з
обережністю
та контролювати
стан місця
інфузії щодо
ознак
запалення. У випадку
потрапляння
препарату за
межі судини
рекомендовано
промити
місце інфузії
та прикласти
лід.

Пацієнти
літнього
віку

Через
зниження
біологічних
функцій, зокрема
функції
печінки, в
осіб
літнього
віку слід
бути
обережними
при виборі
дози Іриносиндану
для цієї
групи
пацієнтів (див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Хронічні
запальні
захворювання
кишечнику
та/або кишкова
непрохідність

Не
слід
застосовувати
препарат
Іриносиндан
у пацієнтів
до зникнення кишкової
непрохідності
(див. розділ
«Протипоказання»).

Функція нирок

Спостерігалося
підвищення
рівня сироваткового
креатиніну
або азоту
сечовини крові.
Були випадки
гострої
ниркової
недостатності.
Ці явища
зазвичай
були
пов’язані з
ускладненнями
інфекцій або
зневодненням
організму
внаслідок
нудоти,
блювання чи
діареї. Крім
того,
надходили
повідомлення
про
поодинокі
випадки
порушення
функції
нирок
внаслідок
синдрому
лізису
пухлини.

Променева
терапія

Пацієнти,
які раніше
отримували
опромінення
тазової
ділянки або
черевної
порожнини,
входять до
групи
підвищеного
ризику розвитку
мієлосупресії
на тлі
лікування іринотеканом.
Лікарі мають
з
обережністю
застосовувати
даний
лікарський
засіб
пацієнтам,
які в минулому
отримували
екстенсивну
променеву
терапію
(наприклад,
опромінення
>25% кісткового
мозку
протягом 6 тижнів
до початку
лікування
іринотеканом).
Цій групі
пацієнтів
може
знадобитися
коригування
дози
препарату
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Розлади з
боку серця

Після
лікування
іринотеканом
спостерігався
розвиток
ішемії
міокарда,
переважно у
пацієнтів з
наявними
захворюваннями
серця, іншими
відомими
факторами
ризику виникнення
захворювань
серця та у
пацієнтів, які
раніше
отримували
цитотоксичну
хіміотерапію
(див. розділ
«Побічні
реакції»).

Відповідно,
пацієнти з
відомими
факторами
ризику
потребують
ретельного
нагляду. Слід
вжити
заходів для
зведення до
мінімуму
всіх
факторів
ризику, що
піддаються
регулюванню
(наприклад
паління,
артеріальна
гіпертензія
та
гіперліпідемія).

Розлади з
боку судин

У
пацієнтів,
які мали
множинні
фактори ризику
на додаток до
основного
новоутворення,
застосування
іринотекану
в рідкісних випадках
пов’язували
з
виникненням
тромбоемболічних
ускладнень
(легенева
емболія,
венозний
тромбоз та
артеріальна
тромбоемболія).

Пацієнти зі
зниженою
активністю UGT1A1

Пацієнти,
які є
повільними
метаболізаторами
UGT1A1, такі як
пацієнти з
синдромом
Жильбера
(наприклад,
гомозиготи
за
варіантами
UGT1A1*28 або *6), мають
підвищений
ризик
виникнення
тяжкої
нейтропенії
та діареї
після
лікування
іринотеканом.
Цей ризик
зростає з
підвищенням
дози
іринотекану.

Хоча
точний обсяг
зниження
початкової
дози не
встановлювали,
слід
розглянути
можливість
зниження
початкової
дози іринотекану
для
пацієнтів,
які є
повільними
метаболізаторами
UGT1A1, особливо
для
пацієнтів,
яким вводять
дози >180 мг/м²,
або для
ослаблених
пацієнтів. Слід
враховувати
відповідні
клінічні настанови
щодо
дозування у
цій групі
пацієнтів. Подальші
дози можуть
бути
збільшені
залежно від
індивідуальної
переносимості
лікування
пацієнтом.

Генотипування
за UGT1A1 можна
використовувати
для
виявлення
пацієнтів із
підвищеним ризиком
тяжкої
нейтропенії
та діареї,
однак
клінічна
користь
генотипування
перед лікуванням
є
невизначеною,
оскільки
поліморфізм
UGT1A1 не пояснює
всю
токсичність,
що спостерігається
при терапії
іринотеканом.

Інші

Слід
уникати
супутнього
застосування
іринотекану
з потужним
інгібітором
(наприклад,
кетоконазол)
або
індуктором
(наприклад,
рифампіцин,
карбамазепін,
фенобарбітал,
фенітоїн,
апалутамід) CYP3A4,
оскільки
таке поєднання
може змінити
метаболізм
іринотекану
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

У
пацієнтів зі
зневодненням
внаслідок діареї
та/або
блювання, а
також у
пацієнтів із
сепсисом
мали місце
нечасті
випадки ниркової
недостатності,
артеріальної
гіпотензії
або
недостатності
кровообігу.

Цей
лікарський
засіб
містить 45 мг
сорбіту в
кожному мл
концентрату. Сорбіт
є джерелом
фруктози. Пацієнтам
із спадковою
непереносимістю
фруктози
(СНФ) не можна
застосовувати
цей препарат,
окрім
випадків,
коли це є
вкрай необхідним. У немовлят і
маленьких
дітей (віком
до 2 років)
СНФ може бути
ще не
діагностована. Лікарські
засоби (що
містять
фруктозу),
які вводяться
внутрішньовенно,
можуть загрожувати
життю
пацієнтів з
СНФ і не
повинні
призначатися
цій
категорії пацієнтів,
за винятком
випадків
гострої клінічної
необхідності
та
відсутності
альтернативи. Перш ніж
призначати
цей
лікарський
засіб, потрібно
з’ясувати
докладний
анамнез
симптомів
СНФ у кожного
пацієнта.

Цей
лікарський
засіб
містить
менше 1 ммоль натрію
(23 мг) на дозу,
тобто
практично
вільний від
натрію.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Контрацепція

Через
потенційну
генотоксичність
лікарського
засобу
пацієнткам
жіночої
статі, які
здатні
народжувати
дітей, слід
застосовувати
високоефективні
засоби
контрацепції
в період
лікування та
протягом 6
місяців
після
останньої
дози
іринотекану.

Через
потенційну
генотоксичність
лікарського
засобу
пацієнтам
чоловічої
статі з
партнерками
жіночої
статі, які
здатні народжувати
дітей, слід
застосовувати
високоефективні
засоби
контрацепції
в період
лікування та
протягом 3
місяців
після останньої
дози
іринотекану.

Період
вагітності

Дані
щодо
застосування
іринотекану
у вагітних
жінок
обмежені. У
дослідженнях
на тваринах
було
продемонстровано,
що іринотекан
має
ембріотоксичну
та
тератогенну
дію. Таким
чином, беручи
до уваги
результати
досліджень
на тваринах
та механізм
дії іринотекану,
не слід
застосовувати
іринотекан у
період
вагітності,
за винятком
крайньої
необхідності.

Жінкам,
які здатні
народжувати
дітей, не слід
застосовувати
іринотекан,
поки не виключена
вагітність. Слід
уникати
вагітності,
якщо хтось із
партнерів
отримує
іринотекан.

Період
годування
груддю

Наявні
дані
обмежені, але
припускають,
що іринотекан
та його
метаболіт
проникають у грудне
молоко
людини. Відповідно,
через
можливість
виникнення побічних
реакцій у
дітей, яких
годують груддю,
на час
лікування
препаратом
Іриносиндан
годування
груддю слід
призупинити
(див. розділи
«Протипоказання»).

Фертильність

Інформація
стосовно
впливу
іринотекану на
репродуктивну
функцію
людини
відсутня. У дослідженнях
на тваринах
були
документально
зареєстровані
побічні
реакції іринотекану
на
репродуктивну
функцію
потомства
тварин. Перед
початком
застосування
іринотекану
пацієнтам
слід
розглянути
можливість
консервування
статевих
клітин.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Іринотекан чинить
помірний
вплив на
здатність
керувати
транспортними
засобами або
працювати з
механізмами. Необхідно
попереджати
пацієнтів
про можливість
розвитку
запаморочення
або порушень
зору
протягом 24
годин після введення
іринотекану
та
рекомендувати
їм при виникненні
зазначених
вище
симптомів не
керувати транспортними
засобами та не
працювати з
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Препарат
призначений
для
лікування
дорослих
пацієнтів. Після
розведення розчин
іринотекану для
інфузій вводити
у
периферичну
або
центральну
вену.

Рекомендовані
дози

Монотерапія
(для
пацієнтів,
які раніше
отримували
лікування)

Рекомендована
доза
препарату
становить 350
мг/м2
поверхні
тіла, яку
слід вводити
шляхом внутрішньовенної
інфузії
протягом 30‑90 хвилин
кожні 3
тижні (див.
розділи
«Особливі
заходи
безпеки», «Особливості
застосування»).

Комбінована
терапія (для
пацієнтів,
які раніше не
отримували
лікування)

Ефективність
та безпеку
застосування
іринотекану
у комбінації
з 5-ФУ та ФК
оцінювали за
нижчезазначеною
схемою
дозування.

• Іринотекану
гідрохлорид +
5-ФУ/ФК через
кожні 2 тижні

Рекомендована
доза
іринотекану
становить 180
мг/м2 1 раз на 2
тижні, у
вигляді
внутрішньовенної
інфузії тривалістю
30‑90 хвилин, з
подальшою
інфузією фолінієвої
кислоти або
5-фторурацилу.

Інформацію
про дози і
спосіб
супутнього
застосування
цетуксимабу
можна знайти
в інструкції
даного
лікарського
засобу.

Зазвичай
іринотекан
застосовують
у таких самих
дозах,
що
і в останніх
циклах
попередньої
схеми із
застосуванням
іринотекану. Іринотекан
не слід
вводити
раніше, ніж
через 1
годину після
завершення
інфузії цетуксимабу.

Інформацію
про дози і
спосіб
застосування
бевацизумабу
можна знайти
в інструкції для
застосування
бевацизумабу.

Інформаця
про дози та
застосування
іринотекану
в комбінації
з
капецитабіном
наведена у
відповідних
розділах
інструкції
капецитабіну.

Корекція
дози

Іриноcиндан
слід
вводити
після
відповідного
зникнення
всіх
побічних
ефектів до
рівня
токсичності 0
або 1
відповідно
до загальних
критеріїв токсичності
Національного
інституту
раку (NCI-CTC) і лише
після того,
коли діарея,
зумовлена лікуванням,
буде
повністю
усунена.

На
початку
наступної
інфузії дози
іринотекану
гідрохлориду
і 5-ФУ
необхідно
зменшити  залежно
від проявів
побічних
реакцій
найтяжчого
ступеня, які
спостерігалися
під час
попередньої
інфузії. У
разі необхідності
слід
відкласти лікування
на 1-2 тижні до
зникнення
побічних
ефектів, що
виникли під
час
лікування.

Дозу
іринотекану
гідрохлориду
і 5-ФУ необхідно
зменшити на 15-20%
при появі
наступних
побічних
ефектів:

– гематологічна
токсичність [нейтропенія
ІV ступеня,
фебрильна нейтропенія
(нейтропенія III‑IV ступеня,
що
супроводжується
гарячкою II-IV ступеня),
тромбоцитопенія
і лейкопенія
(IV ступеня)];

– негематологічна
токсичність (III-IV ступеня).

Необхідно
дотримуватися
рекомендацій
з коригування
дози
цетуксимабу
при його застосуванні
в комбінації
з
іринотеканом
згідно з
інформацією,
наведеною в
інструкції
для
застосування
цього
лікарського
засобу.

Пацієнтам
віком від 65
років при
застосуванні
іринотекану
та
капецитабіну
рекомендується
знижувати
початкову
дозу капецитабіну
до 800 мг/м2
поверхні
тіла 2 рази на
добу згідно з
інструкцією
для
медичного
застосування
капецитабіну.
Інформація
про
коригування
дози у разі
комбінованої
терапії також
наведена в
інструкції
для
медичного
застосування
капецитабіну.

Тривалість
лікування

Лікування
Іриноcинданом
необхідно
продовжувати
до об’єктивного
прогресування
захворювання
або до розвитку
ознак
неприпустимої
токсичності.

Особливі
групи
пацієнтів

Пацієнти з
порушенням
функції
печінки

Монотерапія

Пацієнтам
з показником загального
стану ≤2 початкову
дозу іринотекану
необхідно
визначати за
рівнем
білірубіну в
крові (при
підвищенні
рівня
білірубіну вище
верхньої
межі норми не
більше ніж у 3
рази). У таких
пацієнтів з
гіпербілірубінемією
і
протромбіновим
часом більше
50% кліренс іринотекану
зменшується,
і тому ризик
гематотоксичності
збільшується. Тому у
цій
популяції
необхідно
щотижнево контролювати
показники клінічного
аналізу крові.

– Пацієнтам
з рівнем білірубіну
в плазмі
крові не
більш ніж у в 1,5
рази вище
верхньої
межі норми
рекомендована
доза
іринотекану
становить 350
мг/м2.

– Пацієнтам
з рівнем
білірубіну в плазмі
крові в 1,5-3 рази
вище
верхньої
межі норми
рекомендована
доза
іринотекану
становить 200
мг/м2.

– Пацієнтам
з рівнем білірубіну
в плазмі
крові в 3 рази
вище
верхньої
межі норми
іринотекан
не
застосовувати
(див. розділи
«Протипоказання»,
«Особливості
застосування»).

Інформація
щодо
застосування
іринотекану
у комбінації
з іншими
препаратами
пацієнтам з
ураженнями
печінки
відсутня.

Пацієнти з
порушенням
функції
нирок

Іриноcиндан
не
рекомендується
для
застосування
у пацієнтів з
порушенням
функції
нирок,
оскільки
дослідження
у цій групі
пацієнтів не
проводилися (див. розділ
«Особливості
застосування»).

Пацієнти
літнього
віку

Спеціальних
досліджень
фармакокінетики
у пацієнтів
літнього віку
не проводили.
Однак слід з
обережністю
підбирати
дозу пацієнтам
цієї групи,
оскільки у
них набагато
частіше
виявляється
зниження
біологічних
функцій. Пацієнти
цієї групи
потребують
більш інтенсивного
спостереження
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Спосіб
застосування

Запобіжні
заходи при застосуванні
лікарського
засобу

Інструкції
щодо
розведення
лікарського засобу
наведені у
розділі
«Особливі
заходи
безпеки».

Діти.

Безпека
та
ефективність
іринотекану
у дітей ще не
встановлені.
Дані
відсутні.

Лікарський
засіб призначати
тільки дорослим
пацієнтам.

Передозування.

Симптоми. Були
отримані
повідомлення
про передозування
при
застосуванні
доз, що
приблизно вдвічі
перевищували
рекомендовану
терапевтичну
дозу; таке
передозування
може мати
летальний
наслідок. Найбільш
значущими
побічними реакціями
були
нейтропенія
і діарея
тяжкого
ступеня.

Лікування. Відомого
антидоту до
іринотекану
не існує. Слід
проводити
максимально
інтенсивне підтримуюче
лікування,
щоб запобігти
зневодненню
внаслідок
діареї, а
також провести
лікування
інфекційних
ускладнень.

Побічні
реакції.

Клінічні
дослідження

Дані
щодо
побічних
реакцій були
ретельно зібрані
у процесі
досліджень
метастатичного
колоректального
раку, частота
їх появи
наведена
нижче. При
застосуванні
препарату
для інших
показань,
окрім
колоректального
раку,
очікується
виникнення
схожих побічних
реакцій.

Найпоширенішими
(≥1/10)
дозолімітуючими
побічними
реакціями
іринотекану
є відстрочена
діарея
(виникає
більше ніж
через 24 години
після
введення
препарату) та
розлади з боку
крові,
включаючи
нейтропенію,
анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія
є
дозолімітуючим
токсичним ефектом.
Нейтропенія
мала
оборотний
характер і не
була
кумулятивною;
під час
монотерапії
або
комбінованої
терапії
середній час
до
досягнення
мінімального
рівня нейтрофілів
становив 8 днів.

Дуже
часто
спостерігався
транзиторний
гострий
холінергічний
синдром
тяжкого ступеня.

Основними
його
симптомами
були рання
діарея та
різні інші
симптоми,
такі як біль
у животі,
підвищена
пітливість,
міоз і підвищене
слиновиділення,
що виникали
протягом інфузії
іринотекану
або впродовж
перших 24 годин
після
інфузії. Ці
симптоми
зникали після
застосування
атропіну
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Монотерапія

Про
перелічені
нижче
побічні
реакції, розцінені
як можливо
або ймовірно
пов’язані із
застосуванням
іринотекану,
повідомлялося
для 765
пацієнтів, які
отримували
рекомендовану
дозу 350 мг/м2 у
вигляді
монотерапії. У межах
кожної
частотної
групи
побічні реакції
наведені у
порядку
зменшення
ступеня
тяжкості. Частота
побічних
реакцій
класифікується
таким чином:
дуже часто (≥1/10);
часто (від ≥1/100
до <1/10); нечасто
(від ≥1/1000 до <1/100);
рідко (від ≥1/10000
до <1/1000); дуже рідко
(<1/10000); частота
невідома (не
може бути
оцінена з
наявних
даних).

Побічні
реакції, про
які
повідомляли
під час
монотерапії
іринотеканом
(за схемою 350 мг/м2
кожні
3 тижні)

Клас
системи
органів

Частота

Побічна
реакція

Інфекції
та інвазії

Часто

Інфекції

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Дуже часто

Нейтропенія,
анемія

Часто

Тромбоцитопенія,
фебрильна
нейтропенія

З
боку
метаболізму
та
харчування

Дуже часто

Зниження
апетиту

З
боку
нервової
системи

Дуже часто

Холінергічний
синдром

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже часто

Діарея,
блювання,
нудота, біль
у животі

Часто

Запор

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Дуже часто

Алопеція
(оборотна)

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення

Дуже часто

Запалення
слизових
оболонок,
гарячка, астенія

Лабораторні
дослідження

Часто

Підвищення
рівня
креатиніну
в крові, підвищення
рівня
трансаміназ
(АЛТ і АСТ),
підвищення
рівня
білірубіну,
підвищення
рівня лужної
фосфатази в
крові

Опис
окремих побічних
реакцій (при
монотерапії)

Тяжка
діарея
спостерігалася
у 20% пацієнтів,
які
дотримувалися
рекомендацій
з контролю
діареї. У
циклах
терапії, що підлягали
оцінюванню, тяжка
діарея
спостерігалася
у 14%. Середній
час до появи
рідких
випорожнень після
інфузії
іринотекану
становив 5 днів.

Нудота і
блювання мали
тяжкий
перебіг у
приблизно 10%
пацієнтів,
які
отримували
протиблювальні
препарати.

Запор
спостерігався
у менш ніж 10%
пацієнтів.

Нейтропенія
спостерігалася
у 78,7% пацієнтів,
серед яких
тяжкий
ступінь перебігу
(кількість
нейтрофілів
<500 клітин/мм3)
спостерігався
у 22,6% пацієнтів.
У циклах
терапії, що
підлягали
оцінюванню, у
18% кількість
нейтрофілів
була менше
1000 клітин/мм3,
включаючи 7,6% з
кількістю
нейтрофілів
<500 клітин/мм3.
Повне
відновлення
показників
зазвичай тривало
до 22 днів.

Фебрильна
нейтропенія спостерігалася
у 6,2% пацієнтів
та 1,7% всіх
циклів
терапії.

Інфекції
траплялися
приблизно у 10,3%
пацієнтів (2,5%
всіх циклів
терапії) та
були
пов’язані з тяжкою
нейтропенією
приблизно у 5,3%
пацієнтів (1,1%
всіх циклів
терапії); у
двох випадках
це
ускладнення
призвело до
летального
наслідку.

Про анемію
повідомляли
приблизно у 58,7%
пацієнтів (8%
із рівнем
гемоглобіну
<8 г/дл та 0,9% із
рівнем
гемоглобіну
<6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія
(<100000 клітин/мм³)
спостерігалася
у 7,4% пацієнтів
(1,8% всіх циклів
терапії),
серед яких у 0,9%
пацієнтів (0,2%
циклів
терапії)
кількість
тромбоцитів
була на рівні
£50000 клітин/мм3.
У майже всіх
пацієнтів
відновлення
показників
тривало до
22 днів.

Гострий
холінергічний
синдром. Транзиторний
гострий
холінергічний
синдром тяжкого
ступеня
спостерігався
у 9% пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.

Астенія
мала
тяжкий
перебіг у
менше 10%
пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.
Причинно-наслідковий
зв’язок між
цим явищем і
застосуванням
іринотекану
не був чітко
встановлений.
Гарячка у
разі
відсутності
інфекції або
супутньої
тяжкої
нейтропенії
траплялася у
12% пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.

Лабораторні
показники. Невелике
або помірне
транзиторне
підвищення
сироваткових
рівнів
трансаміназ,
лужної
фосфатази чи білірубіну
спостерігалося
у 9,2%, 8,1% та 1,8%
пацієнтів
відповідно у
разі
відсутності прогресуючих
метастазів у
печінці.
Невелике або
помірне
транзиторне
підвищення рівня
сироваткового
креатиніну
спостерігалося
у 7,3% пацієнтів.

Комбінована
терапія

Описані
у цьому
розділі
побічні
реакції стосуються іринотекану.
Відомості
про вплив цетуксимабу
на профіль
безпечності
іринотекану
або про вплив
іринотекану
на профіль цетуксимабу
відсутні.
Додаткові
побічні
реакції, що
були
зареєстровані
при
одночасному
застосуванні
іринотекану
з
цетуксимабом,
відповідали
побічним
реакціям,
очікуваним
при застосуванні
цетуксимабу
(наприклад
акнеподібні
висипання у 88%
випадків). Інформацію
щодо
побічних
реакцій на
іринотекан
при його
одночасному
застосуванні
з
цетуксимабом
також можна
знайти в
інструкції
для медичного
застосування
відповідних
препаратів.

Далі
наведені
побічні
реакції, про
які повідомляли
у пацієнтів,
які
отримували капецитабін
у
комбінації з
іринотеканом,
додатково до
тих реакцій,
що
спостерігалися
при
монотерапії
капецитабіном
або траплялися
з вищою
частотою
порівняно з
монотерапією
капецитабіном:

дуже часто,
усі ступені
тяжкості
побічних
реакцій: тромбоз/емболія;

часто,
усі ступені
тяжкості
побічних
реакцій: реакції гіперчутливості,
ішемія/інфаркт
міокарда;

часто,
побічні
реакції III та
IV ступенів: фебрильна
нейтропенія.

Повна
інформація
про побічні
реакції капецитабіну
наведена в
інструкції
для медичного
застосування
капецитабіну.

Далі
наведені
побічні
реакції III і IV
ступенів
тяжкості, про
які
повідомляли
у пацієнтів,
які
отримували капецитабін
у комбінації
з
іринотеканом
та
бевацизумабом,
додатково до
тих реакцій,
що
спостерігалися
при
монотерапії
капецитабіном
або траплялися
з вищою
частотою
порівняно з
монотерапією
капецитабіном:

часто,
побічні
реакції III та IV
ступенів:
нейтропенія,
тромбоз/емболія,
артеріальна
гіпертензія,
ішемія/інфаркт
міокарда.

Повна
інформація
про побічні
реакції капецитабіну
та
бевацизумабу
наведена в
інструкціях
для
медичного
застосування
капецитабіну
та
бевацизумабу.

Розвиток
артеріальної
гіпертензії
III ступеня був
основним
суттєвим
ризиком,
пов’язаним
із
додаванням бевацизумабу
до болюсної
дози
препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК.
Крім того,
при
застосуванні
цієї схеми
лікування
спостерігалося
невелике
зростання
частоти
побічних
реакцій
хіміотерапії
III/IV ступеня –
діареї та
лейкопенії,
порівняно з
пацієнтами,
які
отримували
тільки болюсну
дозу
іринотекан/5-ФУ/ФК.
Інша
інформація
про побічні
реакції комбінованої
терапії з
бевацизумабом
наведена в
інструкції
для
медичного застосування
бевацизумабу.

Були
проведені
дослідження
застосування
іринотекану
у комбінації
з 5-ФУ
та ФК для
лікування
метастатичного
колоректального
раку.

Дані
безпеки щодо
побічних
реакцій,
отримані у
процесі
клінічних
досліджень,
показують, що
дуже часто
спостерігаються
побічні
реакції III або IV
ступеня за
шкалою
Національного
інституту
раку, які,
можливо або
ймовірно,
пов’язані із
застосуванням
терапії, з
боку таких
класів
систем
органів: кров
та
лімфатична
система,
шлунково-кишковий
тракт, шкіра
та підшкірна
тканина.

Далі
наведені
побічні
реакції, що,
можливо або
ймовірно,
були
пов’язані із
застосуванням
іринотекану
і про які
повідомляли
у 145 пацієнтів,
які
отримували
іринотекан у
рекомендованій
дозі 180 мг/м2 у
комбінованій
терапії з
5-ФУ/ФК кожні 2
тижні.

Побічні
реакції, про
які
повідомляли
під час
комбінованої
терапії з
іринотеканом
(за схемою
180 мг/м2
кожні
2 тижні)

Клас
системи
органів

Частота

Побічна
реакція

Інфекції
та інвазії

Часто

Інфекції

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія,
нейтропенія,
анемія

Часто

Фебрильна
нейтропенія

З
боку
метаболізму
та
харчування

Дуже часто

Зниження
апетиту

З
боку
нервової
системи

Дуже часто

Холінергічний
синдром

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже часто

Діарея,
блювання,
нудота

Часто

Біль
у животі,
запор

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Дуже часто

Алопеція
(оборотна)

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення

Дуже часто

Запалення
слизових
оболонок,
астенія

Часто

Гарячка

Лабораторні
дослідження

Дуже часто

Підвищення
рівня
трансаміназ
(АЛТ і АСТ), підвищення
рівня
білірубіну,
підвищення
рівня
лужної
фосфатази в
крові

Опис
окремих
побічних
реакцій (при
комбінованій
терапії)

Тяжка
діарея
спостерігалася
у 13,1% пацієнтів,
які
дотримувалися
рекомендацій
з контролю
діареї. У
циклах
терапії, що підлягали
оцінюванню,
тяжка діарея
спостерігалася
у 3,9%.

Нудота і
блювання тяжкого
ступеня
спостерігалися
з нижчою
частотою (у 2,1%
та 2,8%
пацієнтів
відповідно).

Запор
внаслідок
застосування
іринотекану
та/або
лопераміду
спостерігався
у 3,4% пацієнтів.

Нейтропенія
спостерігалася
у 82,5% пацієнтів,
серед яких
тяжкий
ступінь перебігу
(кількість
нейтрофілів
<500 клітин/мм3)
був у 9,8%
пацієнтів. У
циклах
терапії, що
підлягали
оцінюванню, у
67,3% пацієнтів
кількість
нейтрофілів
була менше
1000 клітин/мм3,
включаючи 2,7% з
кількістю
нейтрофілів
<500 клітин/мм3.
Повне
відновлення
показників
зазвичай тривало
до 7-8 днів.

Фебрильна
нейтропенія спостерігалася
у 3,4% пацієнтів
та 0,9% всіх
циклів
терапії.

Інфекції були
приблизно у 2%
пацієнтів (0,5%
всіх циклів
терапії) та
були
пов’язані з тяжкою
нейтропенією
приблизно у 2,1%
пацієнтів (0,5%
всіх циклів
терапії); у
1 випадку це
ускладнення
призвело до
летального
наслідку.

Анемія
спостерігалася
у 97,2% пацієнтів
(2,1% з рівнем
гемоглобіну
<8 г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³)
спостерігалася
у 32,6% пацієнтів
та 21,8% всіх
циклів
терапії.
Випадків
тромбоцитопенії
тяжкого
ступеня
(<50000 клітин/мм³)
не спостерігалося.

Гострий
холінергічний
синдром. Транзиторний
гострий
холінергічний
синдром тяжкого
ступеня
спостерігався
у 1,4% пацієнтів,
які отримували
комбіновану
терапію.

Астенія мала
тяжкий
перебіг у 6,2%
пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію.
Причинно-наслідковий
зв’язок між цим
явищем та
застосуванням
іринотекану
не був чітко
встановлений.

Гарячка
у разі
відсутності
інфекції або
супутньої
тяжкої
нейтропенії
мала місце у 6,2%
пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію.

Лабораторні
показники. Транзиторне
підвищення (I
та II ступенів
тяжкості)
сироваткових
рівнів АСТ,
АЛТ, лужної фосфатази
або
білірубіну
спостерігалося
у 15%, 11%, 11% та 10%
пацієнтів
відповідно у
разі відсутності
прогресуючих
метастазів у
печінці.
Транзиторне
підвищення
рівнів цих
показників
III ступеня
тяжкості
спостерігалося
у 0%, 0%, 0% та 1%
пацієнтів
відповідно.
Випадків IV ступеня
тяжкості
даної
побічної
реакції не
спостерігалося.

Дуже
рідко
надходили
повідомлення
про підвищення
рівнів
амілази
та/або
ліпази.

Повідомляли
про рідкісні
випадки
гіпокаліємії
та
гіпонатріємії,
поява яких
була переважно
пов’язана з
діареєю і
блюванням.

Інші
побічні
реакції, про
які
повідомляли у
клінічних
дослідженнях
застосування
іринотекану
за схемою
1 раз на
тиждень

У
клінічних
дослідженнях
застосування
іринотекану
повідомляли
про наступні додаткові
побічні
реакції,
пов’язані із
застосуванням
препарату:
біль, сепсис, аноректальний
розлад, кандидозна
інфекція
шлунково-кишкового
тракту,
гіпомагніємія,
висипання,
симптоми з
боку шкіри,
порушення
ходи,
сплутаність
свідомості,
головний
біль, синкопе,
припливи,
брадикардія, інфекція
сечових
шляхів, біль у
молочних
залозах,
підвищення
гаммаглутамілтрансферази,
екстравазація,
синдром
лізису
пухлини,
серцево-судинні
розлади (стенокардія,
зупинка
серця,
інфаркт
міокарда,
ішемія
міокарда,
розлади з
боку
периферичних
судин,
судинні розлади)
і
тромбоемболічні
явища
(артеріальний
тромбоз,
ішемічний
інсульт,
порушення
мозкового
кровообігу, тромбоз
глибоких вен,
емболія
периферичних
судин,
легенева
емболія,
тромбофлебіт,
тромбоз, раптова
смерть).

Післяреєстраційне
спостереження

Частота
виникнення
побічних
реакцій у періоді
післяреєстраційного
спостереження
невідома
(неможливо
встановити
на основі
існуючих
даних).

Клас
системи
органів

Побічна
реакція

Інфекції
та інвазії

Псевдомембранозний
коліт, один
випадок якого
був
документально
підтверджений
результатом
бактеріологічного
аналізу (Clostridium difficile);
сепсис;
грибкова
інфекція*;
вірусна
інфекція**

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Тромбоцитопенія
з
антитромбоцитарними
антитілами

З
боку
імунної
системи

Реакції
гіперчутливості;
анафілактичні
реакції

З
боку
метаболізму
та
харчування

Зневоднення
(внаслідок
діареї та
блювання);
гіповолемія

З
боку
нервової
системи

Розлади
мовлення, що
переважно
мали оборотний
характер та
у деяких
випадках
були пов’язані
з
холінергічним
синдромом,
що спостерігався
під час або
одразу
після інфузії
іринотекану;
парестезія;
мимовільні
скорочення
м’язів

З
боку серця

Артеріальна
гіпертензія
(під час або
після
інфузії);
серцево-судинна
недостатність***

З
боку судин

Гіпотензія***

З
боку
дихальної
системи,
грудної
клітки та
середостіння

Інтерстиціальне
захворювання
легень, що
проявляється
у вигляді
легеневих
інфільтратів,
під час
лікування
іринотеканом
спостерігається
нечасто
(повідомлялося
про випадки
таких ранніх
ефектів як
задишка, див.
розділ
«Особливості
застосування»);
задишка;
гикавка

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Кишкова
непрохідність; ілеус (також
повідомляли
про випадки
ілеусу без попереднього
виникнення
коліту);
мегаколон;
шлунково-кишкова
кровотеча;
коліт, в
окремих
випадках
коліт був
ускладнений
виразками,
кровотечею,
ілеусом або
інфекцією;
тифліт;
ішемічний
коліт;
виразковий
коліт;
симптоматичне
або
безсимптомне
підвищення
рівня
ферментів
підшлункової
залози;
перфорація
кишечнику

З
боку
гепатобіліарної
системи

Стеатогепатит;
стеатоз
печінки

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Шкірні
реакції

З
боку
м’язово-скелетної
системи та
сполучної
тканини

Судоми

З
боку нирок
та
сечовидільної
системи

Порушення
функції
нирок і
гостра
ниркова недостатність
зазвичай
спостерігалися
у пацієнтів
з
інфікуванням
та/або
гіповолемією,
що
розвинулася
внаслідок
тяжкої шлунково-кишкової
токсичності***;
ниркова недостатність***

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення

Реакції
у місці
інфузії

Лабораторні
дослідження

Підвищення
рівня
амілази в
крові;
підвищення
рівня
ліпази;
гіпокаліємія;
гіпонатріємія,
що
переважно
пов’язана з
діареєю та блюванням;
у разі
відсутності
прогресуючих
метастазів
печінки повідомлення
про випадки
підвищення
сироваткових
рівнів
трансаміназ
(АСТ і АЛТ) надходили
дуже рідко

*Наприклад,
пневмоцистна
пневмонія,
бронхолегеневий
аспергільоз,
системний
кандидоз.

**Оперізувальний
герпес, грип,
реактивація гепатиту
В,
цитомегаловірусний
коліт.

***Рідкісні
випадки
ниркової
недостатності,
гіпотензії
або
серцево-судинної
недостатності
спостерігалися
у пацієнтів,
які перенесли
зневоднення
внаслідок
діареї та/або
блювання чи
сепсису.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати в
оригінальній
упаковці для
захисту від
світла та в
недоступному
для дітей
місці.

Не
заморожувати.

Несумісність. Не
змішувати з
іншими
лікарськими
засобами, окрім
вказаних в
розділі «Особливі
заходи
безпеки».

Упаковка.

По 2 мл або 5 мл,
або 15 мл, або 25
мл у флаконі,
по 1 флакону у
пачці
картонній.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Сіндан
Фарма СРЛ.

Актавіс
Італія С.п.А.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

бул.
Іона
Михалаче, 11,
сектор 1, 011171,
Бухарест,
Румунія.

Віа
Пастеур, 10, 20014
Нервіано
(Мілан),
Італія.