ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лі= карського засобу

=

Леветирацетам = Асі= но

(Levetiracetam <= b>Acino)=

Склад:

діюча речов= ина:= леветирацет= ам;=

1 таблетка містить леветирацетаму 250 мг або 500 мг; <= /span>

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна тип 101, натрію кр= оскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон, целюлоза мікрокристалічна тип 102, магнію стеарат;

оболонка:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 250 мг: речовина для покриття Opadry^{®
II Blue [}спирт полівініловий, поліетиленгліколь, таль= к, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132)].

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг: речовина для покриття Opadry^{®
II White [}спирт полівініловий, поліетиленгліколь, таль= к, титану діоксид (Е 171)].<= /p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 250 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою блакитного кольору, з двоопуклою поверхнею, круглої форми, з риск= ою з одного боку.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з двоопуклою поверхнею, круглої форми, з рискою з одного боку.

Фармакотера= певтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Активна речовина леветирацетам − похідна піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), що за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.<= /span>

Механізм ді= ї

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветираце= там не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, = що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺-канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого току, зумовлене дією цинк= у та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro було виявлено, що леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв= ’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везику= л та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепс= ії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетам= ом і білком синаптичних везикул 2А може частково пояснити механізм протиепілепти= чної дії препарату.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам перешкоджає виникненню судом, = що було продемонстровано на широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефект= у. Основний метаболіт леветирацетаму є неактивним.

У людини активність препарату підтверджена як щодо парціальних, так і щодо генера= лізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви / фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторно= го застосування препарату, його кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, рас= и чи циркадного ритму на фармакокінетику леветирацетаму не відзначалося. Профіль= його фармакокінетики був подібним у здорових добровольців і хворих на епілепсію.=

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню, р= івні препарату у плазмі можна передбачити за пероральною дозою леветирацетаму, вираженою у мг / кг маси тіла. Тому відстежувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині і плазмі (співвідношення концентрацій у слині/пл= азмі коливалося від 1 до 1,7 після прий= ому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність − близько 100 %. = Пікова концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосува= ння препарату двічі на добу. Пікові концентрації (C_max), зазвичай, становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 100= 0 мг двічі на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози і не змінюється при прийомі їжі.

Розподіл

Даних щодо розподілу препарату у тканинах лю= дини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об’єм розподілу леветирацет= аму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води= в організмі.

Метаболізм

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіт= у – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості ткан= ин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 - фармакологічно неактивний.

Також було визначено два другорядних метабол= іти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий – внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від дози= ).

Інші невизначені компоненти становили лише 0= ,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветираце= там і його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ = печінкового= цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) і епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на CYP1A1/2, <= /span>SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro та дані in vivo щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксин= ом і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємо= дія леветирацетаму з іншими речовинами малоймовірна.<= o:p>

Виведення

Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 год і не залежав від дози, шляху введення чи повторно= го застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.=

Основна кількість препарату, в середньому 95= % дози, виводилася із сечею (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин= ). З калом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення із сечею леветирацетам= у та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % від дози відповідно в перш= і 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях. Основний метаболіт леветирацетаму на додачу до гломерулярної фільтрації також виводи= ться шляхом активної канальцевої секреції. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення зростає приблизно на 40= % (10−11 годин). Це пов’<= /span>язано з погіршенням функцій нирок у цієї популяції (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Пацієнти з = порушенням функції нирок

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримувальну добову д= озу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення леветирацетаму стан= овив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під = час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51= % леветирацетаму.

Пацієнти з = порушенням функції печінки

Кліренс леветирацетаму не змінювався у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму був зниженим більш ніж на 50 % внасл= ідок супутнього порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція

Діти віком 4−12 років

Після застосування разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30 % вищим, ні= ж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорально= го застосування (20−60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4−= 12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Пікові концентрації у плазмі крові досягалися через 0,5−1 годину після прийому дози. Пікові концентрації= та площа під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежа= ли від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальн= ий кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики

Показання=

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:<= /p>
-     парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків ві= ком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

-     парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих, підлітків і д= ітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;

- міоклонічних судом у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсі= ю.=

Протипоказання=

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону= , а також до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протиепілеп= тичні препарати

Передреєстраційні дані, отримані у ході клінічних досліджень, проведени= х за участі дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає= на сироваткові концентрації існуючих протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони в свою чергу не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків з епілепсією (віком від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироватк= ові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20 % вищий у дітей, які приймають протиепілептичні засоби, що індукують ферменти. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид<= /span>=

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію нирко= вих канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. <= o:p>

Метотрексат

Повідомляло= ся, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації метотрекс= ату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму= в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами=

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику перораль= них контрацептивів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону= ) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксин= у й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні контрацептиви й варфарин не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасно= му застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алко= голь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від прийому їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому під час їди. Немає да= них про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування

Ниркова недостатність

Пацієнти із нирковою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкової функції рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Загальний аналіз крові

Були описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку із застосуванням леветирацетаму, як правило на початку лікування. Рекомендується проводити р= озгорнутий аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (розділ «Побічні реакції»)= .

Суїцид=

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом), відзначали= ся випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Метааналіз результатів рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептич= них лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язк= у з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресі= ї, суїцидальних думок та поведінки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (та їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії, суїцидальних думок або поведінки своєму лікарю.=

Незвична або агресивна поведінка

Леветирацетам може спричинити психотичні симптоми та порушення поведінк= и, включаючи дратівливість та агресивність. За пацієнтами, які приймають леветирацетам, слід спостерігати щодо розвитку ознак психічних розладів, що свідчать про важливі зміни настрою та/або особистості. При появі такої поведінки рекомендується адаптувати лікування або поступово його відмінити.= При необхідності відміни лікування див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму може зрідка збільшити частоту або тяжкість напа= ду. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією= до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії.

У пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з мутацією альфа-субодиниці 8 натр= ієвого потенціалзалежного каналу (SCN8A) повідомлялося про відсутність ефективності або погіршення судом.

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ)

Протягом постмаркетингового спостереження рідко повідомляли про випадки подовження і= нтервалу QT на ЕКГ. Тому леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнтам з подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засо= би, що впливають на інтервал QT, та пацієнтам з відповідними захворюванн= ями серця або електролітним дисбалансом.

Діти

Препарат у формі таблеток не придатний для застосування немовлятам і дітям віком до 6 років.

Наявні дані= не свідчать про існування впливу леветирацетаму на розвиток дітей та їх статеве дозрівання. Однак довгостроковий вплив препарату на здатність до навчання, інтелект, розвиток, ендокринні функції, статеве дозрівання і репродуктивну функцію у дітей залишається невідомим.

Лікарський з= асіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практ= ично не містить натрію.

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацет= амом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки = для жінки та ненародженої дитини. По можливості слід надавати перевагу монотера= пії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’яза= не з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність<= o:p>

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жін= ок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом 1-го триместру), не свідчить про підвищений ризик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розв= иток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом = in utero.

Дані двох обсерваційних популяційних реєстрових досліджень, проведених переважно на одній і тій самій вибірці з країн Північної Європи, що включали понад 1000 дітей, народжених жінками з епілепсією, які зазнали внутрішньоут= робного впливу монотерапії леветирацетамом, не свідчать про підвищений ризик розлад= ів аутистичного спектру або інтелектуальної недостатності порівняно з дітьми, = які не зазнали внутрішньоутробного впливу протиепілептичних препаратів, народженими жінками з епілепсією. Сере= дній період спостереження за дітьми в групі леветирацетаму був коротшим, ніж у г= рупі дітей, які не зазнали впливу жодного протиепілептичного препарату (наприкла= д, 4,4 роки проти 6,8 років в одному з досліджень).

Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостеріга= лося зниження плазмової концентрації леветирацетаму. Таке зниження найбільш виражене в третьому триместрі (до 60 % від вихідної концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, які отримують леветирацетам. =

Годування груддю

Леветирацетам проникає у грудне молоко жінки. Тому годування груддю не рекомендоване під час лікування леветирацетамом. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування і важливість грудного вигодовування.

Вплив на репродуктивну функцію

Не виявлено впливу леветирацетаму на репродуктивну функцію у дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацет= ам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом та працю= вати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість або інші симптоми, пов’язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваг= и, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами або ро= боти з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід приймати перорально, запиваючи достатньою кількістю рідин= и, разом з їжею або без неї. При пероральному застосуванні леветирацетам може мати гіркий присмак. Добову дозу розподілити на 2 однакові дози.

Парціальні напади

Рекомендова= на доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показан= ня

Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12 – 17 років) з масою тіл= а від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 500 мг 2 р= ази на добу. Це початкова доза, що призначається у перший день лікування. Однак нижча початкова доза 250 мг 2 рази на добу може бути застосова= на лікарем на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно з потенційними побічними ефектами. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 рази на добу че= рез 2 тижні.

Залежно від клінічної картини= і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг= 2 рази на добу. Змінювати дозу на 25= 0 мг або 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2−4 тижні.

Діти віком = від 6 років та підлітки (12 – 17 років) з масою тіла менше 50 кг

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозува= ння та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корек= ції дозування залежно від маси тіла див. у розділі «Діти».

Припинення лікування

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад: для дорослих та підлітків з масою тіла 50 к= г та більше – зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2−4 тижні; для д= ітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг – зменшувати разову дозу слід не біль= ше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі гр= упи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Корекція дози рекомендується = пацієнтам літнього віку з порушеною функцією нирок (див. нижче «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність

Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до стану функціонування нирок.

Для коригування дози дорослим використовува= ти наведену нижче таблицю.

Для коригування дози за табли= цею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) у мл/хв= .

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 к= г можна розрахувати з огляду на концентрацію сироваткового креатиніну (мг/дл)= , за формулою:

[140 ─ вік (роки)] &tim= es; маса тіла (кг)

КК (мл/хв) = =3D --------------------------------------------------------------× 0,85 = (для жінок).

                                               72 × креатинін сироватки крові (мг/дл)

=

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

            КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1= ,73м²) =3D --------------------------- × 1,73.

                                    ППТ пацієнта (м²)

=

Таблиця 1
Режим дозування для дорослих та підлітків з нирковою недостатністю з ма= сою тіла більше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)

    Режим дозування

Нормальна функція нирок

> 80

від 500 до 1500 мг 2 рази на добу

Легкий ступінь

50−= 79

від 500 до 1000 мг 2 рази на добу

Середній ступінь

30−= 49

від 250 до 750 мг 2 рази на добу

Тяжкий ступінь

< 30

від 250 до 500 мг 2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾⁾

-

від 500 до 1000 мг 1 раз на добу⁽²⁾

⁽¹⁾У перший день лікування леветирацетамом рекомендується прийом навантажувальної дози   750 мг.

⁽²⁾Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250−500 мг. <= o:p>

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відпов= ідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний з нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участі дорослих пацієнтів з порушенням ниркової функції.

Для підлітків, дітей та немовлят КК у мл/хв/1,73 м²можна розрахувати з огляду на концентрацію креатиніну у сироватці (мг/дл), застосовуючи таку формулу (формула Шварца):

             Зріст (см) × ks

КК <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>(мл/хв/1,73= м²) =3D --------------------------= ------- .

                                   креати= нін сироватки крові (мг/дл)

У дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks =3D 0,55; у підлітків-хлопців ks =3D 0,7.

Та= блиця 2

Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг=

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1= ,73 м²)

Діти віком від 6 років та п= ідлітки з масою тіла менше 5= 0 кг⁽¹⁾

Нормальна функція нирок

> 80

10−30 мг/кг (0,10−0,30 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>

Легкий ступінь

50−= 79

10−20 мг/кг (0,10−0,20 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>

Середній ступінь

30−= 49

5−15 мг/кг (0,05−0,15 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>

Тяжкий ступінь

< 30

5−10 мг/кг (0,05−0,10 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі) =

-

10−20 мг/кг (0,10−0,20 мл/кг) 1 раз на добу ⁽²⁾⁽³⁾

⁽¹⁾Для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати оральний розчин Левіцитам.

⁽²⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽³⁾Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5−10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушен= ням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушення= ми функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м² добову підтримувальну дозу рекомендовано знизити н= а 50 %.

Діти <= /o:p>

Лікар повин= ен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування і форму випуску залежно від віку, маси тіла і розрахованої дози.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років і для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки. Цій групі пацієнтів бажано застосовувати препарат Левіцитам у формі орального розчину. Крім того, наявні дозування таблеток не підходять для початкового лікування дітей з масою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не мо= жуть проковтнути таблетки, або для застосування доз до 250 мг. У всіх вищенаведених випадках лікування слід розпочинати препаратом Левіцитам, оральний розчин.

Монотерапія=

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Леветирацетам Асіно як монотерапії дітям і підліткам до 16 років не встановлені. Дані відсутні.

Підлітки (віком 16–17 років) із мас= ою тіла від 50 кг із парціальними нападами з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепсію

Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлі= тки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг».

Додаткова терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (12 – 17 рок= ів) з масою тіла менше 50 = кг

Немовлятам і дітям віком до 6 років бажано застосовувати препарат Левіц= итам у формі орального розчину.

Дітям віком від 6 років оральний розчин Левіцитам слід застосовувати для дозування препарату до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозува= ння неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які = не можуть проковтнути таблетки.

Для усіх показань слід застосовувати найменшу ефективну дозу. Початкова доза для дитини або підлітка з масою тіл= а 25 кг повинна становити 250 мг двічі на добу, максимальна доза – 750 мг двічі = на добу.

Дітям з мас= ою тіла більше 50 кг дозування для усіх показань призначають за схемою, наведеною для дорослих.<= o:p>

Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлі= тки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг» для усіх показань.<= /p>
Допоміжна терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Немовлятам застосовують препарат у формі орального розчину.

=

Діти

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування ді= тям віком до 6 років. Немовлятам віком від 1 місяця і дітям віком до 6 років сл= ід застосовувати Левіцитам, оральний розчин.

Передозування.

Симптоми=

При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.=

Лікування=

У разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Специфічного антидота леветирацетаму немає. При необхідності слід проводити симптоматичне лікування, у т. ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветирацетаму та 74 % основного метаболіту).

Побічні реакції.=

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. = Профіль побічних реакцій, що наводиться, ґрунтується = на узагальненому аналізі даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань за усіма показаннями, у яких загалом взяло участь 3416 пацієнтів, які отримува= ли леветирацетам. Ці дані доповнюються застосуванням леветирацетаму у відповід= них розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Проф= іль безпеки леветирацетаму, як правило, схожий у різних вікових групах (дорослі= і діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями.

Побічні реакції, = про які повідомлялося в клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, д= ітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, зазна= чені нижче за системами органів та за частотою виникнення. Побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності, а їх частота визначається так= им чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до &= lt; 1/1000) і дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії: дуже часто – назофарингіт; рідко – інфекції.

З боку системи крові: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопе= нія; рідко – нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи: = рідко – медикаментозна реакція з еозинофілією та системними сиптомами (DRESS-синдром)*, гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію).

Порушення харчування та обміну речо= вин: часто – анорексія; нечасто – збільшення маси тіла, зменшення маси тіла; рідко – гіпонатріємія.

З боку психіки: часто – депресія, ворожість, агресі= я, тривожність, безсоння, дратівливість, нервозність; нечасто – спроби суїциду= та суїцидальні думки, психотичні розлади, aномальна поведінка, галюцинації, гн= ів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/зміни настрою, збудження; рідко – суїцид, розлади особистості, аномальні думки, делірій; д= уже рідко – обсесивно-компульсивний розлад**.

З боку нервової системи: дуже часто – сонливість, головний б= іль; часто – судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечас= то – амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації, парестезія, роз= лади уваги; рідко – гіперкінезія, хореоатетоз, дискінезія, порушення ходи, енцефалопатія, посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром***.

З боку органів зору: нечасто – диплопія, розмитість зору= .

З боку органів слуху та рівноваги: = часто – вертиго.

З боку серця: рідко – подовження інтервалу QT на = ЕКГ.

З боку органів дихання, грудної клі= тки та середостіння: часто – кашель.<= /span>

З боку шлунково-кишкового тракту: <= /span>часто – біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання; рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – відхилення від норми результатів печінк= ових проб; рідко – гепатит, печінкова недостатність.

З боку нирок і сечовидільної систем= и: рідко – гостре ураження нирок.

З боку шкіри та підшкірної кліткови= ни: часто – висипання; нечасто – екзема, свербіж, алопеція; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – міалгія, м’язова слабкість; рідко – рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокінази в крові*.

Загальні розлади: часто – астенія, підвищена втомлюваність.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: нечасто – травми.

* Див. нижче «Опис окремих побічних реакцій».

** Спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розла= дів (ОКР) у пацієнтів з ОКР або психічними розладами в анамнезі в постмаркетинговому спостереженні.

*** Поширен= ість значущо вища у японців порівняно з пацієнтами неяпонського походження.=

Опис окремих побічних реакцій

Поліорганні реакції гіперчутливості

Про поліорганні реакції гіперчутливості (також відомі як реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)) рідко повідомляли у пацієнтів, які отримув= али лікування леветирацетамом. Клінічні прояви можуть розвинутися через 2–8 тиж= нів після початку лікування. Ці реакції різні за проявами, але зазвичай супроводжуються гарячкою, висипанням, набряком обличчя, лімфаденопатією, ге= матологічними відхиленнями та можуть бути пов’язані з ураженням різних систем органів, переважно печінки. При підозрі на поліорганну реакцію гіперчутливості леветирацетам слід відмінити.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.

При проявах алопеції у деяких випадках відбувалося відновлення волосяно= го покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостеріга= лося пригнічення кісткового мозку.

Випадки енцефалопатії, зазвичай, спостерігалися на початку лікування (від декількох днів до кількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.=

Діти

Серед паціє= нтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих та відкритих продовжених досл= іджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком 4−16 років загалом 645 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-к= онтрольованих і відкритих продовжених досліджень. 233 з цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційному періоді.

Крім того, у ході післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувало 101 немовля віком до 12 місяців. Нових даних з безпеки застосування леветирацетаму немовлятам з епілепсією віком до 12 місяців отримано не було= .

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та п= ри всіх затверджених показаннях епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у ході плацебо-контрольованих клінічних досліджен= ь, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакц= ій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1 %), афективна лабільн= ість (часто, 1,7 %), агресія (часто, 8,2 %), аномальна поведінка (часто, 5,6&nbs= p;%) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки. У немовлят і дітей віком= від 1 місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координ= ації (часто, 3,3 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з безпеки для дітей, яке проводилося з метою довести не нижчу ефективність препарату, ніж плацебо, оцінювали вплив леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники= у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними нападами. За результатами цьог= о дослідження, леветирацетам не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного рівня уваги і пам’яті за шкалою Leiter-R, сумарного показника перевірки пам’яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов’язан= і з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, = яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалась стандартизов= ано і систематично, з використанням валідизованих засобів (СВСL – Achenbach Chi= ld Behavior Checklist – Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів,= які отримували леветирацетам у ході довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкових та емоційних функцій, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: h= ttps://aisf.dec.gov.ua.

У разі виникнення побічних реакцій або запитань щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу, просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс: +38 044 281 2= 333.

=

Термін придатності. 2 роки.

=

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не ви= ще 25 °С.

=

Упаковка. По 10 табле= ток у блістері; по 3 або 6 блістерів у пачці.

=

Категорія відпуску. За рецепто= м.

=

Виробник. ТОВ «Фарма Старт».

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Режим дозування
Нормальна функція нирок	> 80	від 500 до 1500 мг 2 рази на добу
Легкий ступінь	50−= 79	від 500 до 1000 мг 2 рази на добу
Середній ступінь	30−= 49	від 250 до 750 мг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь	< 30	від 250 до 500 мг 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾⁾	-	від 500 до 1000 мг 1 раз на добу⁽²⁾

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1= ,73 м²)	Діти віком від 6 років та п= ідлітки з масою тіла менше 5= 0 кг⁽¹⁾
Нормальна функція нирок	> 80	10−30 мг/кг (0,10−0,30 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>
Легкий ступінь	50−= 79	10−20 мг/кг (0,10−0,20 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>
Середній ступінь	30−= 49	5−15 мг/кг (0,05−0,15 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>
Тяжкий ступінь	< 30	5−10 мг/кг (0,05−0,10 мл/кг) 2 рази на добу <= /span>
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі) =	-	10−20 мг/кг (0,10−0,20 мл/кг) 1 раз на добу ⁽²⁾⁽³⁾