ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Гліаф

(Gliaf)

Склад:

діюча речовина: емпагліфлозин;

1 таблет= ка містить емпагліфлозину 10 мг або 25 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристаліч= на (тип РН 101), гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна (тип РН 102), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкове покриття для таблеток 10 мг: Opadry Yellow 03B220113-гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) (тип 2910), таль= к, поліетиленгліколь (тип 400), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

плівкове покриття для таблеток 25 мг: Opadry Yellow 03B220114-гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) (тип 2910), таль= к, поліетиленгліколь (тип 400), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

&nb= sp;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: =

таблетки= по 10 мг: блідо-жовті, круглі (діаметром приблизно 9,1 мм), двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «10» з одного б= оку;

таблетки= по 25 мг: блідо-жовті, овальні (приблизно 11,1 мм × 5,6 мм), двоопуклі табл= етки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «25» з одного боку.

Фармакотерапевтична група ~~<= /s>~~

Препарат= и, що застосовуються при цукровому діабеті, інгібітори натрійзалежного котранспор= тера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Код ATХ A10B К03.

Фармакологічні властивості=

Фармакодинаміка

Механізм дії

Емпагліфлозин є оборотним сильнодіючим (IC₅₀ 1,3 нмоль) і селективним конкурентним інгібітором натрійзалежного котранспортера глюкози= 2 (НЗКТГ-2). Емпагліфлозин не інгібує інші транспортери глюкози, які відіграю= ть важливу роль у доставці глюкози у периферичні тканини, і є в 5000 разів біл= ьш селективним відносно НЗКТГ-2 порівняно з НЗКТГ-1, основним транспортером, відповідальним за поглинання глюкози в кишечнику. НЗКТГ-2 експресується на високому рівні в нирках, тоді як експресія в інших тканинах відсутня або дуже низька. Як основний транспортер він відповідає за реабсорбцію глюкози з просвіту канал= ьців назад до кровотоку. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією фільтрується і поглинається більша кількість глюкози.

Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діаб= етом 2 типу за рахунок зниження реабсорбції глюкози нирками. Кількість глюкози, = що виводиться нирками шляхом цього глюкуретичного механізму, залежить від концентрації глюкози в крові і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Інгібування НЗКТГ-2 у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією призводить до підвищеної екскреції глюкози з сечею. Крім т= ого, емпагліфлозин збільшує екскрецію натрію, що призводить до осмотичного діуре= зу та зменшує інтраваскулярний об’єм.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу екскреція глюкози збільшувалась одразу після першої дози емпагліфлозину і зберігалась протягом 24-годинного інтервалу дозування. Збільшення екскреції глюкози з сечею зберігалось в кін= ці 4-тижневого періоду лікування і в середньому становило близько 78 г/добу. Збільшення екскреції глюкози з сечею призводило до негайного зниження рівнів глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типуЕмпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції β-клітин та шляху дії інсуліну, що сприяє зн= иженню ризику гіпоглікемії. Було відзначено покращення маркерів функції β-клі= тин, в тому числі гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (HOMA-β= ;). Крім того, виділення глюкози з сечею спричиняє втрату калорій, пов’язану зі зниженням жирів і зменшенням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігалась при застосуванні емпагліфлозину, супроводжується діурезом, що може сприяти довг= отривалому і помірному зниженню артеріального тиску.

Емпагліфлозин також зменшує реабсорбцію натрію і збільшує доставку натрію до дистальних канальців. Це може впливати= на декілька фізіологічних функцій, включаючи збільшен= ня канальцево-клубочкового зворотного зв’язку та зниження внутрішньоклубочково= го тиску, зниження перед/постнавантаження серця та попередження симпатичної активності, а також зниження навантаження на стінки лівого шлуночка, про що свідчать нижчі значення NT-proBNP, які можуть мати сприятл= ивий вплив на ремоделювання серця, тиск наповнення та діастолічну функцію, а також збере= ження структури та функції нирок. Інші ефекти, такі як збільшення гематокриту, зниження маси тіла та артеріального тиску, можуть додатково сприяти отриман= ню користі для серця та нирок.

Клінічна ефективність та безпека <= o:p>

Цукровий діабет 2 типу<= /span>

Покращення глікемічного контролю і зниження = рівня серцево-судинних захворювань та смертності є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.

Лікування емпагліфлозином окремо та в комбін= ації з метформіном, піоглітазоном, сульфонілсечовиною, інгібіторами ДПП-4 та інсул= іном призводило до клінічно значущого покращення рівнів HbAlc, глюкози в плазмі крові натще, маси тіла, систолічного та діастолічного артеріального тиску. = При застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг підвищилася частка пацієнтів, які досягли цільо= вого рівня HbA1c менше ніж 7 %, і знизилася кількість пацієнтів, які потребували глікемічної терапії, у порівнянні із застосуванням емпагліфлози= ну в дозі 10 мг і плацебо. Чим вищим був рівень HbA1c на вихідному рівні, тим більшим було його зниження під дією препарату.

Крім того, емпагліфлозин як доповнення до стандартної терапії знижує рівень серцево-судинної смертності та серцево-судинних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.<= /o:p>

Серцево-судинні прогнози

Подвійне сл= іпе плацебо-контрольоване дослідження EMPA-REG OUTCOME порівнювало ефективність застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 мг та застосування плацебо,= як доповнення до стандартної терапії пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями.

Емпагліфлоз= ин переважав плацебо у запобіганні смерті після серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Ефект був обумовл= ений значним зниженням ризику серцево-судинної смерті без суттєвих змін щодо нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Зниження рівня см= ертності при серцево-судинних захворюваннях було порівнянним у разі застосування емп= агліфлозину в дозах 10 мг та 25 мг (див. рис. 1–4 нижче) і підтверджено покращенням загального виживання (див. табл. 1).

Вплив емпагліфлозину на таку первинну комбіновану кінцеву точку, як смерть внаслі= док серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетально= го інсульту, значною мірою не залежить від глікемічного контролю або функції нирок, яка,= як правило, у всіх категорій пацієнтів характеризувалася показником рШКФ 30 мл/хв/1,73 м² та вище в досліджені EMPA-REG OUTCOME.<= /span>

Ефективніст= ь щодо запобігання серцево-судинній смерті не була остаточно встановлена у пацієнтів, які застосовували емпагліфлозин одночасно з інгібіторами ДПП-4, та у пацієнтів негроїдної раси, оскільки представлення цих груп у дослідженні EMPA-REG OUT= COME було обмеженим.

Таблиця 1

Ефект лікування за основними критеріями оцін= ки, їхніми компонентами та рівнем смертності^а

Показник ефективності

Плацебо

N =3D 2333

Емпагліфлозин^b

N =3D 4687

Час до виникнен= ня першого летального випадку внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту, N (%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,02 % довірчий інтервал (ДІ))^=
*

0,86 (0,74; 0,99)

p-з= начення для переваги

0,0382

Смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)

0,62 (0,49; 0,77)

p-з= начення

< 0,0001

Нелетальний інфаркт міокарда, N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)

0,87 (0,70; 1,09)

p-з= начення

0,2189

Нелетальний інсульт, N (%)=

60 (2,6)

150 (3,2)

Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)

1,24 (0,92; 1,67)

p-з= начення

0,1638

Загальна смертність, N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)

0,68 (0,57; 0,82)

p-з= начення

< 0,0001

Смертність, не пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)

0,84 (0,60; 1,16)

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:EN-GB'>}

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:EN-GB'>a} Дані, отримані у пацієнтів, що проходили лікування (тобто пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу).

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:EN-GB'>b} Об’єднані дози емпагліфлозину 10 мг і 25 мг.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:EN-GB'>*}Оскільки результати дослідження були включені в проміжний аналіз, застосовується двобічний довірчий інтервал 95,02 %, який відповідає значенням p < 0,0498 для значущості.

&nb= sp;

Рис. 1. Час до нас= тання смерті внаслідок серцево-судинних захворювань у дослідженні EMPA-REG OUTCOM= E

Серцева недостатність, що вимагає госпіталізації

В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME емпагліфлозин знижував ризик розвитку серцевої недостатнос= ті, яка потребувала госпіталізації, порівняно з плацебо (група емпагліфлозину –= 2,7%; група пла= цебо – 4,1 %; ВР 0,65; 95 % ДІ 0,50; 0,85).

Нефропатія=

В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME при визначенні часу до настання першого епізоду нефропатії= ВР становило 0,61 (95 % ДІ 0,53; 0,70) в групі емпагліфлозину (12,7 %) порівняно= з групою плацебо (18,8 %).

Крім цього, емпагліфл= озин підвищував ризик (ВР 1,82; 95 % ДІ 1,40; 2,37) розвитку стійкої нормо- або мікроальбумінурії (49,7 %) у пацієнтів з макроальбумінурією на початку дослідження порівняно з плацебо (28,8 %).

Серцева недостатність=

Застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю та зниженою фракцією вик= иду

Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контр= ольоване дослідження (EMPEROR-reduced) було проведено за участю 3730 пацієнт= ів із хронічною серцевою недостатністю (класи II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) та зниженою фракцією викиду лівого шлуно= чка (ФВЛШ ≤ 40 %) з метою оцінки ефективності та безпеки застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг 1 раз на добу як доповнення до стандартної тера= пії серцевої недостатності. Первинною кінцевою точкою був час до першого епізоду підтвердженої серцево-судинної (СС) смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Виникнення нахилу зміни підтвердженої госпіталізації (першої та повторної) та рШКФ (ХХН-EPI) відносно вихідних значень були вклю= чені до підтверджувального випробування. Лікування серцевої недостатності на поч= атку дослідження включало застосування інгібіторів АПФ / = блокаторів рецепторів ангіотензину II / ін= гібіторів рецепторів ангіотензину-неприлізину (88,3 %), бета-блокаторів (94,7&nb= sp;%), антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (71,3 %) та діуретиків (9= 5,0 %). =

1863 пацієнтів було рандомізовано в групу емпагліфлозину 10 мг (плацебо – 1867). Медіана тривалості лікування становила 15,7 місяця. 76,1 % досліджуваної попул= яції становили чоловіки та 23,9 % – жінки, середній вік яких дорівнював 66,8 року (діапазон 25–94 років); 26,8 % пацієнтів були віком понад 75 рокі= в. 70,5 % досліджуваної популяції становили пацієнти європеоїдної раси, 1= 8,0 % – монголоїдної раси та 6,9 % – негроїдної раси / афро-американці. На момент рандомізації 75,1 % пацієнтів мали серцеву недостатність II кла= су за класифікацією NYHA, 24,4 % серцеву недостатність ІII класу за класифікацією NYHA та 0,5 % – серцеву недостатність IV класу за класифікацією NYHA. Середнє значення ФВЛШ становило 27,5 %. На початку дослідження середня рШКФ становила 62,0 мл/хв/1,73 м², а середнє співвідношення альбумін / креатинін сечі (UACR) – 22 мг/г. У близько полови= ни пацієнтів (51,7 %) рШКФ була ≥ 60 мл/хв/1,73 м^{2,
у 24,1 % – від 45 до < 60 мл/хв/1,73 м², у
18,6 % – від 30 до < 45 мл/хв/1,73 м² та у 5,3=
%
– від 20 до < 30 мл/хв/1,73 м².}<= /p>
Емпагліфлозин продемонстрував найбільшу ефективність щодо зниження ризику первинної комбінованої кінцевої точки – СС смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з плацебо. Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик госпіталізації з приводу СН (першої та повторної), а також значно знижував швидкість зменшення рШКФ (таблиця 2).

                                                =                                                                            =              Таблиця 2

Ефект лікуван= ня щодо первинної комбінованої кінц= евої точки, її компонентів та двох ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування

Показник

Плацебо

Емпагліфлозин 10 мг

N=

1867

1863

Час до підтвердженого першого епізоду СС смер= ті або госпіталізації з приводу СН, N (%)

462 (24,7)

361 (19,4)

Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо

0,75 (0,65, 0,86)

p-значення для найбільшої ефективності

< 0,0001

СС смерть, N (%)*

202 (10,8)

187 (10,0)

Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо

0,92 (0,75, 1,12)

Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%)

342 (18,3)

246 (13,2)

Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо

0,69 (0,59, 0,81)

Госпіталізація з приводу СН (перша та повторн= а), кількість подій
553

388

Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо

0,70 (0,58, 0,85)

p-значення

0,0003

Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниже= ння (мл/хв/1,73м²/рік)

-2,28

-0,55

Різниця між методами лікування порівняно= з плацебо (95 % ДІ)

1,73 (1,10, 2,37)

p-значення

p < 0,= 0001

СС – серцево-судинний, СН – серцева недостатність, рШКФ – розрахункова швидкіс= ть клубочкової фільтрації, ХХН EPI – епідеміологічне вирівнювання при хронічній хворобі нирок

* Смерть від серцево-судинного захворювання та госпіталізація з приводу серце= вої недостатності визначались незалежним комітетом з клінічних подій та контролювались на основі рандомізованого набору= .

** Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації проаналізовано на основі обробленого набору. Затримка становила -0,95 мл/хв/1,73 м² при застосуванні плацебо та -3,02 мл/хв/1,73 м²при застосуванні емп= агліфлозину. Затримка являє собою гострий ефект на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації, тоді як нахил являє собою довгостроковий ефект.

Рис. 2. Час до першої підтверд= женої події серцево-судинної смерті або госпіталізації через серцеву недостатніст= ь

Результати щодо перви= нної об’єднаної кінцевої точки загалом відповідали відношенню ризиків (ВР) нижче= 1 у всіх попередньо визначених підгрупах, включаючи пацієнтів з серцевою недостатністю з цукровим діабетом 2 типу або без нього та з порушенням функ= ції нирок або без нього (не нижче розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) 20 мл/хв/1,73 м²).

Застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю та збереженою фракцією викиду

Рандомізоване сліпе плацебо-контрольоване дослідження (EMPEROR-Preserved) було проведено за уча= стю 5 988 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (NYHA II–IV) і збереженою фракцією викиду (ФВЛШ > 40 %) для оцінки ефективності та безп= еки застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг 1 раз на добу як доповнення до стандартної терапії. Первинною кінцевою точкою був час до першого випадку смерті від серцево-судинного захворювання або підтвердженої госпіталізації з приводу серцевої недостатності (СН). Підтверджена госпіталізація з приводу СН (перша та повторна) та нахил зміни рШКФ (CKD-EPI) від вихідного рівня були включені в підтверджувальне тестування. Базова терапія включала інгібітори АПФ / блокатори рецепторів ангіотензину = / інгібітор рецепторів ангіотензину/неприлізину (80,7 %), бета-блокатори (86,3 %), антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (37,5 %) та діуретики (86,2 %).=

Емпагліфлозин = продемонстрував найбільшу ефективність щод= о зниження ризику первинної кінцевої точки – смерті від серцево-судинного захворювання або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з плацебо. Крім т= ого, емпагліфлозин значно знижував ризик виникнення госпіталізації з приводу СН<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> (первинної та повторної) та значно уповільнював швидкість зниження рШКФ.

Таблиця 3=

Ефект лікуван= ня щодо первинної комбінованої кінц= евої точки, її компонентів та двох ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування

Показник

Плацебо

Емпагліфлозин, 10 мг

N=

2991

2997

Час до підтвердженого першого епізоду СС смер= ті або госпіталізації з приводу СН, N (%)

511 (17,1)

415 (13,8)

Співвідношення ризиків порівняно= з таким при застосуванні плацебо (95 % ДІ)*

0,79 (0,69, 0,90)

p-значення для найбільшої ефективності

0,0003

СС смерть, N (%)*

244 (8,2)

219 (7,3)

Співвідношення ризиків порівняно= з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)

0,91 (0,76, 1,09)

Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%)

352 (11,8)

259 (8,6)

Співвідношення ризиків порівняно= з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)

0,71 (0,60, 0,83)

Госпіталізація з приводу СН (перша та повторн= а), кількість подій

541

407

Співвідношення ризиків у порівня= но з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)*

0,73 (0,61, 0,88)

p-значення

0,0009

Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниже= ння (мл/хв/1,73 м²/рік)

-2,62

-1,25

Різниця між методами лікування порівняно= з плацебо (95 % ДІ)

1,36 (1,06, 1,66)

p-значення

р < 0,0001<= /o:p>

<= /span>

СС – серцево-судин= ний, СН – серцева недостатність, рШКФ – розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ХХН EPI – епідеміологі= чне вирівнювання при хронічній хворобі нирок.

* Смерть від серцево-судинного захворювання та госпіталізація з приводу серцевої недоста= тності визначались незалежним комітетом з клінічних подій та контролювались на основі рандомізованого набору.

** Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації проаналізовано на основі обробленого набор= у. Затримка становила -0,95 мл/хв/1,73 м² при застосуванні плацебо = та -3,02 мл/хв/1,73 м²при застосуванні емпагліфлозину. Затримка являє собою гострий ефект на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації, тоді як нахил являє собою довгостроковий ефект.

Рис. 3 Час до першої підтверд= женої події серцево-судинної смерті або госпіталізації через серцеву недостатніст= ь

Результати первинної комбінованої кінцевої точки були узгоджені в кожній із попередньо визначених підгруп, класифікова= них, наприклад, за ФВЛШ, статусом цукрового діабету або функцією нирок (до 20 мл/хв/1,73 м²).

Хронічна хвороба нирок<= /span>

Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу (EMPA-KIDNEY) як доповнення до стандартної терапії проводилось за участю 66= 09 пацієнтів із хронічною хворобою нирок (рШКФ ≥ 20 ‒ < 45 мл/хв/1,73 м² або рШКФ ≥ 45 ‒ < 90 мл/хв/1,73 м2 при співвідношенні альбумін / креатинін сечі (UACR) ≥ 200 мг/г) для оцінки серцево-ниркових результатів. Первинною кінцевою точкою був час до першого випадку прогресування захворювання нирок (стійке зниження ≥ 4= 0 % рШКФ з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м&sup= 2;, термінальна стадія хвороби нирок або смерть від хвороби нирок) чи смерть ві= д СС захворювання. Перший випадок госпіталізації з приводу серцевої недостатност= і чи смерті від СС захворювання, госпіталізація з будь-якої причини (перша та повторна) та смерть з усіх причин були включені до підтверджувального тесту= вання.

Лікування на початку дослідження включало застосув= ання інгібітора РАС (85,2 % інгібітора АПФ / блокатора рецепторів ангіотензину I= I).

3304 пацієнти були рандомізовані в групу застосува= ння емпагліфлозину в дозі 10 мг (плацебо ‒ 3305). Медіана тривалості лікування становила 24,3 місяця. 66,8 % досліджуваної популяції становили чоловіки та 33,2 % – жінки, середній вік яких становив 63,3 року (діапазон 18‒94 роки), 23,0 % пацієнтів були віком понад 75 років. 58,4 % досліджуваної популяції становили пацієнти європеоїдної раси, 36,2 % – монголоїдної раси та 4,0 % – негроїдної раси (афро-американці).<= /span>

На початку дослідження середня рШКФ становила 37,3 мл/хв/1,73 м², у 21,2 % пацієнтів рШКФ становила ≥ 45 мл/хв/1,73 м², у 44,3 % – від 30 до < 45 мл/хв/1,73 м^{2
та у 34,5 % – < 30 мл/хв/1,73 м², включаючи 254 пацієнті=
в з
рШКФ < 20 мл/хв/1,73 м². Середнє співвідношення альбумін=
/ креатинін
сечі (UACR) становило 329 мг/г, у 20,1 % пацієнтів UACR становило < 30 м=
г/г,
у 28,2 % – від 30 до ≤ 300 мг/г, у 51,7 % – > 300 мг/г та у 41,1 %=
–
< 200 мг/г. Основними причинами ХХН були діабетична нефропатія /&nb=
sp;діабетична
хвороба нирок (31 %), гломерулярна хвороба (25 %), гіпертонічна хвороб=
а / реноваскулярна
хвороба (22 %) та інші/невідомі причини (22 %).}

Емпагліфлозин переважав плацебо у зниженні ризику первинної комбінованої кінцевої точки, що включала прогресування захворюван= ня нирок або смерть від СС захворювання (див. таблицю 4). Крім того, емпагліфл= озин значно знижував ризик госпіталізації з будь-якої причини (першої та повторн= ої).

Таблиця 4

Ефекти лікування для первинної комбінованої кінцевої точки та ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування, та їхн= іх складових

Плацебо

Емпагліфл= озин, 10 мг

N

3 305

3 304

Час до першого прояву прогресування хвороби нирок (стійке зниження рШ= КФ ≥ 40 % з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м2, термінальна стадія хвороби нирок* (ТСХН) або смерть від хвороби нирок) чи смерть від СС захворювання, N (%)

558 (16,9)

432 (13,1)

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,83 % ДІ)

0,72 (0,59; 0,89)

р-значення для доведення не нижчої ефективності

< 0,0001

Стійке зниження рШКФ ≥= 40 % з моменту рандомізації, N (%)

474 (14,3)

359 (10,9)

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=

0,70 (0,61; 0,81)

р-значення

< 0,0001

ТСХН* або стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м², N (%)

221 (6,7)

157 (4,8)

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=

0,69 (0,56; 0,84)

р-значення

0,0003

Смерть від захворювання ниро= к, N (%)**

4 (0,1)

4 (0,1)

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=

р-значення=

Смерть від СС захворювання, N (%)

69 (2,1)

59 (1,8)

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=

0,84 (0,60; 1,19)

р-значення

0,3366

ТСХН* або смерть від СС захворювання, N (%)^#

217 (6,6)

163 = (4,9)

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=

0,73= (0,59; 0,89)

р-значення

0,0023

Частота госпіталізації з усіх причин (= перша та повторна), N подій

1895=

1611=

Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,03 % ДІ)

0,86= (0,75; 0,98)

р-значення

0,0025

<= /p>
СС ‒ серцево-судинн= ий, рШКФ ‒ розрахована швидкість клубочкової фільтрації.

* Термінальна стадія хвор= оби нирок (ТСХН) визначається як початок підтримуючого діалізу або отримання тр= ансплантата нирки.

** Зафіксовано замало випадків смерті від хвороби нирок, щоб розрахувати належне співвідношення загроз.

^# Попередньо визначено як один із двох критеріїв зупинки в попередньо запланованому проміжному аналізі.

<= /p>
<= o:p>

Рис. 4. Час до першого епізоду прогресування захворювання нирок або передбачуваної смерті від СС подій, розрахункова кум= улятивна функція захворюваності

Результати первинної комбінованої кінцевої точки б= ули узгоджені в кожній із попередньо визначених підгруп, класифікованих за рШКФ, основною причиною хвороби нирок, статусом цукрового діабету або застосуванн= ям інгібіторів РАС. Переваги лікування були більш очевидними у пацієнтів з вис= оким рівнем альбумінурії.

Під час лікування рШКФ з часом знижувалася повільн= іше в групі застосування емпагліфлозину порівняно з групою плацебо. Емпагліфлоз= ин уповільнив річну швидкість зниження рШКФ порівняно з плацебо на 1,37 мл/хв/= 1,73 м²/рік (95 % ДІ 1,16, 1,59), що ґрунтується на результатах попереднього аналізу всіх вимірювань рШКФ, зроблених у період від 2-місячно= го візиту до заключного контрольного візиту. У пацієнтів які отримували емпагліфлозин, спостерігалося початкове зниження показника рШКФ, який повер= нувся до початкового рівня після припинення лікування, як було продемонстровано в кількох дослідженнях емпагліфлозину на підтвердження того, що гемодинамічні зміни відіграють роль у гострому впливі емпагліфлозину на рШКФ.<= /span>

Діти

Цукровий діабет 2 типу

Клінічна ефективність та безпека застосування емпагліфлозину (10 мг з можливим збільшенням дози до 25 мг) та лінагліптину (5 мг) 1 раз на добу вивчалися у дітей і підлітків віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу в плацебо-контрольованому дослідженні (DINAMO) протягом 26 тижнів з подовженням безпечного періоду до 52 тижнів.

Основне лікування як доповнення до дієти та фізичних вправ включало метформін (51 %), комбінацію метформіну та інсуліну (40,1 %), інсулін (3,2 = %) або не включало жодного з них (5,7 %).

Скорегована середня зміна HbA1c на 26 тижні між емпагліфлозином (N=3D52= ) та плацебо (N=3D53), яка становила -0,84 %, була клінічно та статистично значу= щою (95 % ДІ -1,50, -0,19; p =3D 0,0116).

Крім того, лікування емпагліфлозином порівняно з плацебо призвело до клінічно значущої скоригованої середньої зміни рівня глюкози в плазмі крові натще -35,2 мг/дл (95 % ДІ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25, - 0,65)).

Серц= ева недостатність та хронічна хвороба нирок

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилось від зобов’язання щодо надання результатів досліджень референтно= го лікарського засобу в усіх підгрупах дітей з хронічною хворобою нирок та серцевою недостатністю (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетика емпагліфлозину детально описана у здорових добровольців та пацієнтів з цукр= овим діабетом 2 типу. Після прийому перорально емпагліфлозин швидко поглинався, пікова концентрація в плазмі крові відзначалася при середньому t_max 1,5 години після прийому препарату. П= ісля цього концентрація в плазмі знижувала= сь AUC) та максимальної концентрації (C_max) в плазмі крові у стані спокою становили 1870 нмоль/год і 259 нмоль/л при застосуванні емпагліфлозину у дозі 10 мг та 4740 нмоль/год і 687 нмоль/л при застосуванні емпагліфло= зину у дозі 25 мг 1 раз на добу. Сист= емна дія емпагліфлозину збільшувалась пропорційно дозі. Фармакокінетичні парамет= ри емпагліфлозину у стані спокою після введення одноразової = дози були подібними, що вказує на лінійну фармакокінетику відносно часу. Клінічно достовірної різниці щодо фар= макокінетики емпагліфлозину між здоровими добровольцями та пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу не було.

Введення= 25 мг емпагліфлозину після прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів обумовило деяке зниження його впливу: = AUC знизилась приблизно на 16 %, а C_max – приблизно на 37 % – порівняно з прийомом натще. Цей вплив прийо= му їжі на фармакокінетику емпагліфлозину не вважається клінічно значущим. Е= мпагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Об’єм розподілу у стані спокою становить 73,8 л. Після введення перорального розчин= у [¹⁴C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям розподіл еритроцитів становив приблизно 37 %, а зв’язування з білками плазми – 86 %.=

Основні метаболіти емпагліфлозину у плазмі крові людини не виявлялись. Найбільш поширеними метаболітами були три кон’= югати глюкуроніду (2-, 3- та 6-O глюкуронід). Системна експозиція кожного метаболіту складала менше ніж 10 = ;% від загальної експозиції препарату. Дослідження іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфо-глюкуронілтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 та UGT1A9.=

Термінал= ьний період напіввиведення емпагліфлозину становить 12,4 години, а очевидний пероральний кліренс – 10,6 л/год. Міжсуб’єктна та залишкова варіабельність кліренсу перорального емпагліфлози= ну складала 39,1 % та 35,8 % відповідно. При застосуванні один раз на добу концентрації емпагліфлозину в пл= азмі крові у стані спокою досягались до прийому 5-ї дози. Відповідно до п= еріоду напіввиведення до 22 % накопичення (відносно AUC у плазмі крові) спостерігалось у стані спокою. Після введення перорального розчину [¹⁴C]-емпагл= іфлозину здоровим добровольцям приблизн= о 96 % міченої речовини виводилося з калом (41 %) та сечею (54 %). Більша частина міченої речовини у незміненому вигляді виводилася з калом та близько половини міченої речовини у незміненому вигляді виводилося з сечею.

У пацієн= тів з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функцій нирок (рШКФ < 30–<= 90 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з нирковою недостатністю / терміналь= ною стадією хвороби нирок (ТСХН) AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 18= %, 20 %, 66 % та 48 % відповідно порівняно з суб’єктами з нормальною нирковою функцією. Пікові рівні емпагліфлозину у пл= азмі крові були подібними у пацієнтів з помірними порушеннями функцій нирок та у пацієнтів з нирковою недостатністю / ТСХН порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові = були приблизно на 20 % вищими у пацієнтів з легкими та тяжкими порушеннями функцій нирок порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Популяційний фармакокінетич= ний аналіз показав, що очевидний пероральний кліренс емпагліфлозину зменшувався зі зниженням рШКФ, що обумовлює підсилення дії препарату.<= /o:p>

У пацієн= тів з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно до класифіка= ції Чайлда – П’ю AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 23 %, 47 % та 75 %, = а C_max − приблизно на 4 %, 23 %= та 48 % відповідно порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.

Індекс м= аси тіла не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. AUC була на 5,82 %, 10,4 % та 17,3= % меншою у пацієнтів з ІМТ 30, 35 та 45 кг/м² відповідно порівняно= з пацієнтами з індексом маси тіла 25 кг/м².

Стать не= мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Раса

AUC була= на 13,5 % більшою у пацієнтів монголоїдної раси з індексом маси тіла 25 кг/м² порівняно з пацієнтами = інших рас з індексом маси тіла 25 кг= /м².

Вік паці= єнта не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.=

Розпочато клінічні дослідження застосування емпагліфлозину дітям віком 10–18 років з цукровим діабетом 2 типу. Отримані на сьогодні дані з фармакокінетики та фармакодинаміки є порівнянними з такими у дорослих.

Педіатри= чне дослідження фази 3 вивчало фармакокінетику та фармакодинаміку (зміна HbA1c = від вихідного рівня) 10 мг емпагліфлозину з можливим збільшенням дози до 25 мг у дітей та підлітків віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу. Спостережуване співвідношення експозиція-реакція було загалом порівнянним у дорослих, дітей і підлітків. Пероральне застосування емпагліфлозину призвел= о до експозиції в межах діапазону, що спостерігається у дорослих пацієнтів.

Спостере= жувані середні геометричні мінімальні концентрації та середні геометричні концентр= ації через 1,5 години після введення в рівноважному стані становили 26,6 нмоль/л= і 308 нмоль/л при прийомі 10 мг емпагліфлозину одноразово щодня та 67,0 нмоль= /л і 525 нмоль/л з емпагліфлозином 25 мг один раз на день.

= Гліаф показаний дорослим та дітям віком від 10 років для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету 2 типу як доповнення до дієти та фізичних навантажень:

-      =       як монотерапія, коли застосування метформіну вважається неможливим через непереносимість лікарського засобу;

-        &n= bsp;   на додаток до інших лікарських засобів д= ля лікування цукрового діабету.

Результа= ти досліджень щодо комбінованої терапії, впливу на глікемічний контроль, серцево-судинних та ниркових подій та досліджуваних популяцій дивіться у розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка».

Гліаф показаний дорослим для лікування симптоматичної хронічної серцевої недостатності.

Хронічна хвороба нирок<= /p>
Гліаф показаний доросли= м для лікування хронічної хвороби нирок.<= o:p>

= Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.=

= Емпагліфлозин може посилювати сечогінний ефект тіазидних та петльових діуретиків і збільшити ризик зневоднення і гіпотонії (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, мо= жуть збільшити ризик гіпоглікемії. Для зниження ризику гіпоглікемії може бути рекомендоване зниження дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при застосуванні в комбінації з емпагліфлозином (див. ро= зділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Дані іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфо-глюк= уронілтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 і UGT2B7. Емпагліфлозин є субстратом транспортерів поглинання у людини OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, але не OAT1 і OCT2. Емпагліфло= зин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної зал= ози (BCRP).

Супутнє застосування емпагліфлозину з пробенецидом, інгібітором ферментів уридин- дифосфо-глюкуронілтрансферази (uridine-diphospho-glucuronyltransferase (UGT= )) і OAT3, призвело до підвищення піка концентрації емпагліфлозину в плазмі кров= і на 26 % і збільшення AUC на 53 %. Ці зміни не вважалися клінічно значущими.

Вплив індукції UGT ( в тому числі індукції рифампіцином або фенітоїном)= на емпагліфлозин не вивчався. Супутнє лікування з відомими індукторами = ферментів UGT не рекомендується через потенційний ризик зменшення ефективності. Якщо індуктор ферментів UGT повин= ен бути одночасно введений, моніторинг глікемічного контролю для оцінки відпов= іді на Гліаф є доцільним.

Дослідження взаємодії з гемфіброзилом, інгібітором транспортерів OAT3 та OATP1B1/1B3 in vitro, показало, що після супутнього застосування C_max емпагліфлозину підвищувалася на 15 = %, а AUC підвищувалась на 59 %. Ці зміни не вважались клінічно значущим= и.

Інгібува= ння транспортерів OATP1B1/1B3 при супутньо= му застосуванні з рифампіцином обумовило підвищення на C_max 75 % та підвищення AUC емпагліфлозину на 35 %. Ці= зміни не вважались клінічно значущими.

Вплив емпагліфлозину при супутньому застосува= нні з верапамілом, інгібітором P-gp, та окремо був подібним. Це вказує на те, що інгібування P-gp не має клінічно значущого впливу на емпагліфлозин.

Дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців, вказу= ють на те, що на фармакокінетику емпагліфлозину не впливає супутнє введення метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарин= у, верапамілу, раміприлу, симвастатину, торасеміду і гідрохлоротіазиду<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK= '>.

За даними досліджень in vitro, емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоформи CYP450. Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 або UGT2B7. Міжлікарські взаємодії за участю основних ізоформ CYP450= або UGT з емпагліфлозином і супутньо введеними субстратами цих ферментів вважаю= ться малоймовірними.

Емпагліфлозин не інгібує P-gp= у терапевтичних дозах. За даними досліджень in vitro, малоймові= рно, що емпагліфлозин спричинить взаємодію= з діючими речовинами, що є субстратами P-gp. Супутнє застосування дигоксину, субстрату P-gp, і емпагліф= лозину обумовило до 6 % збільшення AUC та 14 % збільшення C_max дигоксину. Ці зміни не вважа= лися клінічно значущими.

Емпагліфлозин не інгібує транспортери поглинання у людини, такі як OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, in vitro у клінічно значущих концентраціях в сиров= атці крові, тобто міжлікарська взаємодія з субстратами цих транспортерів поглинання вважається малоймовірною.

Дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців, вказу= ють на те, що емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, симвастатину, варфарину, раміприлу, дигоксину, діуретиків та пероральних контрацептивів.

Дослідже= ння взаємодії проводилося лише у дорослих.

= Емпагліф= лозин не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу (див. нижче «Ке= тоацитоз»).

У пацієнтів з цукровим діабетом, які застосували інгібітори НЗКТГ-2 (включаючи емпагліфлозин), повідомлялося про випадки кетоацидозу, зокрема загрозливі для життя та летальні. У кількох випадках кетоацидоз проявлявся атипово, з лише помірним збільшенням рівня глюкози в крові (нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Невідомо, чи впливає підвищ= ення дози емпагліфлозину на ймовірність виникнення кетоацитозу. Хоча кетоацид= оз менш ймовірний у пацієнтів без цукрового діабету, випадки були зареєстровані і в таких пацієнтів.

Необхідно враховувати ризик кетоацитозу у разі таких неспецифічних симптомів, як нудо= та, блювання, відсутність апетиту, біль у животі, надмірна спрага, ускладнення дихання, сплутаність свідомості, незвичайна втома або сонливість. При виникненні цих симптомів пацієнтів потрібно негайно обстежити щодо розвитку кетоацидозу незалежно від рівня глюкози в крові.

Якщо у пацієнта підозрюється або діагностовано кетоацидоз, слід негайно припинити застосування емпагліфлозину.

У разі госпіталізації пацієнта для значних хірургічних процедур або у разі виникне= ння серйозних гострих хвороб лікування емпагліфлозином потрібно перервати. У цих пацієнтів рекомендується моніторинг кетонів. Вимірювання рівня кетонів в се= чі є пріорітетнішим, ніж визначення їх у крові. Лікування емпагліфлозином можна відновити, коли рівень кетонів нормалізується і стан пацієнта стабілізуєтьс= я.

Перед по= чатком застосування емпагліфлозину в анамнезі пацієнта слід розглянути чинники, які можуть свідчити про схильність до кетоацидозу.

При застосуванні емпагліфлозину спостерігалися тривалий кетоацидоз і тривала глюкозурія.

З огляду= на період напіввиведення емпагліфлозину кетоацидоз може тривати також після припинення прийому цього препарату. Фактори, які не залежать від прийому емпагліфлозин= у (такі як дефіцит інсуліну), можуть подовжувати періоди кетоацидозу.

Високий = ризик кетоацидозу можуть мати пацієнти з низькою функцією β-клітин (наприкла= д, у випадку цукрового діабету 2 типу з низьким рівнем С-пептиду, латентного аутоімунного діабету у дорослих або панкреатиту в анамнезі); пацієнти зі станами, які призводять до обмеження прийому їжі або сильного зневоднення; пацієнти, для яких дозу інсуліну знижують, та пацієнти з підвищеною потребо= ю в інсуліні у зв’язку з гострою хворобою, хірургічним втручанням або зловживан= ням алкоголем. Цим пацієнтам інгібітори НЗКТГ-2 слід застосовувати з обережніст= ю.

Відновле= ння терапії інгібіторами НЗКТГ-2 для пацієнтів з кетоацитодозом, який спостерігався раніше під час лікування інгібітора= ми НЗКТГ-2, не рекомендується, якщо точно не встановлено та не усунено інший фактор, що провокує кетоацидоз.

Гліаф не= слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу. Дані програми клініч= ного дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу показали збільшення частоти кетоацидозу у разі застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 = мг як доповнення до інсуліну порівняно з плацебо.

Через обмежений досвід застосування не рекомендується розпочинати лікування емпагліфлозином пацієнтам з рШКФ < 20 мл/хв/1,73 м²Для пацієнтів з рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м^{2
добова доза емпагліфлозину становить 10 мг (див. розділ «Спосіб застосуванн=
я та
дози»).}

Ефективність емпагліфло= зину щодо зниження рівня глюкози залежить від функції нирок і знижується у паціє= нтів з рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м² та, ймовірно, відсутня у пацієнтів = з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²(див. розділи «Спосіб застосування та дози= », «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).=

Рекоменд= ується проводити оцінку функцій нирок таким чином:

– до початку застосування емпагліфлозину та періодично під час лікування, тобто принаймні 1 раз на рік (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокіне= тика»);

– до початку застосування будь-якого супутнього лікарського засобу, що може мати несприятливий вплив на функції нирокЗважаючи= на механізм дії інгібіторів НЗКТГ-2, осмотичний діурез, що супроводжує глюкозу= рію, може призвести до незначного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, для яких зниження артеріального тиску, обумовлене емпагліфлозином, може станови= ти небезпеку, наприклад пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, пацієнт= ам, які застосовують антигіпертензивні лікарські засоби та мають гіпотонію в анамнезі, або пацієнтам віком від 75 років.

У разі розвитку станів, що можуть призвести до втрати рідини (таких як шлунково-кишкові захворювання), пацієнтам, які отримують емпагліфлозин, рекомендується ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад фізичний огляд, вимірювання артеріального тиску, лаборато= рні тести, включаючи рівень гематокриту) і застосування електролітів. Слід розглянути необхідність тимчасового припинення лікування емпагліфлозином до усунення втрати рідини.

Вплив емпагліфлозину на виведення глюкози з сечею пов’язаний з осмотичним діурезо= м, що може вплинути на стан гідратації. Пацієнти віком від 75 років мають підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини. Більшість таких пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, мали побічні реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини, у порівнянні з пацієнтами групи плац= ебо (див. розділ «Побічні реакції»). Тому необхідна спеціальна увага до об’єму міжклітинної рідини у разі одночасного застосування лікарських засобів, які можуть призвести до його зменшення (наприклад діуретиків, АПФ-інгібіторів).=

Були виявлені випадки ускладнень у вигляді інфекцій сечостатевих шляхів, включаючи пієлонефрит та уросепсис, у пацієнт= ів, які отримували емпагліфлозин (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розгляну= ти необхідність тимчасового припинення лікування емпагліфлозином пацієнтів з ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів.

Некротиз= уючий фасціїт промежини ()=

Були виявлені випадки некротизуючого фасц= іїту промежини (Н= ЗКГТ-2, включаючи емпагліфлозин. Гангрена Фурн’є – це рідкісна, але серйоз= на та потенційно небезпечна для життя інфекція, яка вимагає невідкладного хірургічного втручання та призначення антибіотиків.

Пацієнтів слід повідомляти про необхідніс= ть терміново звернутись до лікаря, якщо у них виникають такі симптоми, як біль= , чутливість, еритема чи набряк в ділянці статевих орга= нів або промежини, . Слід відмітити, що урогенітальна інфекція= або абсцес промежини може передувати некротичному фасціїту. У разі підозри на гангрену Фурн’є<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> препарат Гліаф слід відмінити та швидко розпочати (включаючи призначення антибіотиків та хірургічну обробку ураженої зони).

Ампутація нижніх кінцівок

В дослідженн= і з іншим інгібітором НЗКТГ-2 спостерігалося збільшення випадків ампутації нижн= іх кінцівок (в першу чергу пальця ноги). Невідомо, чи є цей ефект загальним для відповідного класу лікарських засобів. Необхідно порадити пацієнтам з цукро= вим діабетом проводити профілактичне лікування захворювань стоп.

Ураження печінки

Під час клінічних досліджень були повідомлення про ураження печінки при застосуванні емпагліфлозином. Причинно-наслідковий зв’= язок між застосуванням емпагліфлозину і ураженням печінки не встановлений.<= /o:p>

Підвищен= ня гематокриту спостерігається під час лікування емпагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з вираженим підвищенням гематокриту повинні перебувати під наглядом і обстежуватися на наявність основного гематологічн= ого захворювання.

Пацієнти= з альбумінурією можуть отримати більше користі від лікування емпагліфлозином.=

Інфільтративна хвороба або кардіоміопатія такоцубо

Застосування емпагліфлозину пацієнтам з інфільтративною хворобою або з кардіоміопатією такоцубо спеціально не вивчалося. Тому ефективність для так= их пацієнтів не встановлена.

У пацієн= тів, що приймають Гліаф, тест на глюкозу в сечі буде позитивним у зв’язку з механізмом дії препарату.

Монітори= нг глікемічного контролю з вмістом 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірюва= ння 1,5-АГ недостовірні при оцінці глікемічного контролю у пацієнтів, які прийм= ають інгібітори НЗКТГ-2. Рекомендується використовувати альтернативні методи глікемічного контролю.

Цей ліка= рський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

Одна таб= летка лікарського засобу містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто цей лікарський засіб майже вільний від натрію.

&nb= sp;

= Вагітність

Дані щодо застосування емпагліфлозину вагітними жінками відсутні. Дослідження на твар= инах показують, що емпагліфлозин проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності дуже обмежено, але не вказують на прямий чи непрямий шкідливий в= плив на ранній ембріональний розвиток. Однак дослідження на тваринах показали несприятливий вплив на постнатальний розвиток. Як запобіжний захід бажано уникати застосування препарату Гліаф під час вагітності.<= /p>
Період годування груддю

Невідомо= , чи проникає емпагліфлозин у грудне молоко людини. Препарат Гліаф не слід застосовувати під час годування груддю.

Дослідже= ння впливу препарату Гліаф на фертильність людини не проводились.

= Препарат Гліаф має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами. Проте пацієнтів слід інформувати про ризик гіпоглікемії, якщо Гліаф застосовують у поєднанні з препаратами сульфонілсечовини та/або інсуліном.

=

Рекоменд= ована початкова доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу як монотерапія = або у складі комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами, що застосовуют= ься при цукровому діабеті. Для пацієнтів, які добре переносять емпагліфлозин у = дозі 10 мг 1 раз на добу та які мають рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73 м² і потребують більш суворого глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 25= мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 25 мг (див. інформацію ниж= че і розділ «Особливості застосування»).

Рекоменд= ована доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу.

Рекоменд= ована доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу.

Коли емпагліфлозин застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, слід розглянути можливість застосування сульфонілсечовини або інсуліну в низьких дозах, для того щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).
У разі пропуску дози її слід прийнят= и, як тільки пацієнт згадає, проте не слід приймати подвійну дозу препарату в = один і той же день.

=

Через обмежений досвід не рекомендується розпочина= ти лікування емпагліфлозином пацієнтів з рШКФ < 20 мл/хв/1,73 м²= .

Для пацієнтів з рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м^{2
добова доза емпагліфлозину становить 10 мг.}

У пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу ефективність емпагліфлозину щодо зниження рівня глюкози знижується при рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м² та, ймовірно, відсутня= при рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м². Таким чином, якщо рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м², у разі необхідності слід розглянути питання про додаткове цукрознижувальне лікування (див. розділи «Особлив= ості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Пацієнта= м з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Дія емпагліфлозину підсилюється у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Досвід застосув= ання емпагліфлозину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю обмежений, тому препарат не рекомендується застосовувати цій категорії пацієнтів (див. розд= іл «Фармакологічні властивості»).

Коригува= ння дози, обумовлене віком пацієнта, не потрібне. У пацієнтів віком від 75 років слід враховувати підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»). <= /p>

Таблетки= можна приймати з їжею або без їжі, запиваючи водою, не розжовуючи. =

= = Рекоменд= ована початкова доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу. Для пацієнтів,= які добре переносять емпагліфлозин у дозі 10 мг 1 раз на добу і потребують додаткового контролю глікемії, доза може бути збільшена до 25 мг 1 раз на д= обу (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Немає даних щодо зас= тосування дітям із рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м² і дітям віком до 10 років.

Безпека = та ефективність застосування емпагліфлозину для лікування серцевої недостатнос= ті або хронічної хвороби нирок дітям (віком до 18 років) не вивчалися. Препарат не застосовують цій категорії пацієнтів.

= Симптоми

В ході контрольованих клінічних досліджень разові дози до 800 мг емпагліфлозину у здорових добровольців і декілька щоденних доз до 100 мг емпагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу не обумовили жодної токсичної дії. Емпагліфлозин збільшував виведення глюкози з сечею, що призводило до збільш= ення об’єму сечі. Виявлене збільшення об’єму сечі не залежало від дози і не було клінічно значущим. Досвіду застосування людині доз вище 800 мг немає.<= /o:p>

Лікування

У разі передозування слід розпочати лікування відповідно до клінічного стану паціє= нта. Виведення емпагліфлозину шляхом гемодіалізу не вивчалось.=

= Найбільш частою побічною реакцією була гіпоглікемія при застосуванні емпагліфлозину з сульфонілсечовиною або інсуліном.

В дослідженнях EMPEROR взяли участь пацієнти з серцевою недостатністю = та зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (N =3D 3 726) і збереженою фр= акцією викиду (N =3D 5 985), які приймали емпагліфлозин у дозі 10 мг або плацебо. Приблизно половина з цих пацієнтів = мали цукровий діабет 2 типу. Найчастішою побічною реакцією за об’днаними даними досліджень EMPEROR-Reduced та EMPEROR-Preserved була гіповолемія (емпагліфл= озин 10 мг – 11,4 %, плацебо – 9,7 %).

Хронічна хвороба нирок<= /span>

У дослідження EMPA-KIDNEY були включені пацієнти з хронічною хворобою нирок (N =3D 6 609), які отримували 10 мг емпагліфлозину= або плацебо. Близько 44 % хворих мали цукровий діабет 2-го типу.

Найбільш частими побічними реакціями у дослідженні EMPA-KIDNEY були подагра (емпагліфлозин – 7,0 %, плацебо = – 8,0 %) та гостре ураження нирок (емпагліфлозин –2,8 %, плацеб= о – 3,5 %), про які частіше повідомлялося у пацієнтів, які приймали плацебо.

Загальний профіль безпеки лікарського засобу Гліаф, як правило, відпов= ідав всім досліджуваним показанням до застосування.

&nb= sp;

Побічні реакції класифіковані за системами органів (згідно з MedDRA) та частотою виникнення. Частота виникнення визначається як дуже часті (> 1/10= ), часті (> 1/100 – < 1/10), нечасті (> 1/1000 – &= lt; 1/100), поодинокі (> 1/10 000 – < 1/1000) або рідкісні (< 1= /10000) та невідомі (не можна оцінити на основі наявних даних).
Інфекції= та інвазії=

Часті: вагінальний кандидоз, вульвовагініт, бала= ніт та інші інфекції статевих органів^a, інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрити та уросепсис)^a.

Поодинокі: некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурн’є)*.

Порушення обміну = речовин і системи травлення

Дуже часті: гіпоглікемія (при застосуванні з препаратами сульфоні= лсечовини або інсуліном)^a.

Часті: відчуття спраги.=

Нечасті: кетоацидоз*.

Шлунково-кишкові = розлади

Часті: запор.

Розлади з боку шк= іри та підшкірної клітковини

Часті: свербіж (загальний), висип.

Нечасті: кропив’янка, ангіоедема.

Розлади з боку су= дин

Дуже часті: зменшення об’єму міжклітинної рідини^a.

Розлади з боку ни= рок та сечовивідних шляхів

Часті: підвищене виділення сечі^a.

Нечасті: дизурія.

Рідкісні: тубулоінтерстиціальний нефрит.=

Дослідження<= /o:p>

Часті: збільшення ліпідів сироватки крові^a.<= /o:p>

Нечасті: підвищення рівня креатиніну в крові / зниження швидкості клубочкової фільтр= ації^a, збільшення гематокриту^a.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso=
-ansi-language:
UK'>a} Додаткову інформацію див. у підрозділах нижче.

* Див. розділ «Особливості застосування».

Гіпоглікемія

Частота гіпоглікемії залежала від фонової терапії під час відповідних досліджень та була подібною у разі застосування емпагліфлозину і плацебо як монотерапії, = як доповнення до метформіну, як доповнення до піоглітазону з метформіном або б= ез нього, як доповнення до лінагліптину та метформіну, а також у разі застосув= ання комбінації емпагліфлозину з метформіном пацієнтам, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлозин і метфор= мін як окремі компоненти раніше. Підвищення частоти легкої гіпоглікемії спостерігалось при введенні емпагліфлози= ну і плацебо як доповнення до метформіну та сульфонілсечовини (емпагліфлозин у д= озі 10 мг – 16,1 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 11,5 %, плацебо – 8,4 %) та як доповнення до базального інсуліну з метформіном або без нього та з препарат= ом сульфонілсечовини або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 19,5 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 28,4 %, плацебо – 20,6 % під час перших 18 тиж= нів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати, емпагліфлозин у до= зі 10 мг – 36,1 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 36,1 %, плацебо – 35,3 % у ході 78-тижневого дослідження), а також як доповнення до інсуліну у дозованому шприці з метформіном або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 39,8 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 41,3 %, плацебо – 37,2 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати, емпагліфлоз= ин у дозі 10 мг – 51,1 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 57,7 %, плацебо – 58 % у = ході 52-тижневого дослідження).

У дослід= женнях EMPEROR щодо серцевої недостатності подібну частоту гіпоглікемії відзначали= при додаванні препарату до сульфонілсечовини або інсуліну (емпагліфлозин 10&nbs= p;мг – 6,5 %, плацебо – 6,7 %).

Підвищен= ня частоти тяжкої гіпоглікемії не спостерігалось при застосуванні емпагліфлози= ну порівняно з плацебо як монотерапії, як доповнення до метформіну, як доповнення до метформіну та препарату сульфонілсечовини і доповнення до піоглітазону з метформіном або без нього, як доповнення до лінагліптину та метформіну, а т= акож, як доповнення до стандартної терапії, у разі застосування комбінації емпагліфлозину з метформіном пацієнтам, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлозин і метформін як окре= мі компоненти раніше. Підвищення частоти тяжкої гіпоглікемії спостерігалось при введенні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до базального інсуліну з метформіном або без нього та з препаратом сульфонілсечовини або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 1,3 %, плац= ебо – 0 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати; емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 1,3 %, плацебо – 0 % у ході 78-тижневого дослідження) та як доповнення до інсуліну у дозованому шприці з метформіном= або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0,5 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг –= 0,5 %, плацебо – 0,5 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати; емпагліфлозин у дозі 10 мг – 1,6 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 0,5 %, плацебо – 1,6 % у ході 52-тижневого дослідження).<= /o:p>

У дослід= женнях EMPEROR щодо серцевої недостатності спостерігалася схожа частота гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет при лікуванні емпагліфлозином та плацебо як доповненні до сульфонілсечовини= або інсуліну (емпагліфлозин 10 мг – 2,2 %, плацебо – 1,9 %).

Вагіналь= ний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів виникали частіше у разі застосування емпагліфлозину (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 4,= 0 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 3,9 %) порівняно з плацебо (1,0 %). Ці інфекції виникали частіше у жінок, що отримували емпагліфлозин, порівняно з такими у групі плацебо; у чоловіків різниця у частоті була менш вираженою. Інфекції статевих шляхів були легкими або помірними за інтенсивністю.

У дослід= женнях EMPEROR щодо серцевої недостатності частота зазначених інфекцій була більш вираженою у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (емпагліфлозин 10 мг – 2,3= %, плацебо – 0,8 %), ніж у пацієнтів без цукрового діабету (емпагліфлозин 10 м= г – 1,7 %, плацебо – 0,7 %), при лікуванні емпагліфлозином порівняно з плацебо.=

Повідомлялося про випадки фімозу / набутого фімозу, які супроводжувалися інфекціями статевих органів, і в деяких випадк= ах було необхідним обрізання.

Підвищене виділення сечі (включаючи попередньо визначені терміни − полакіурія, поліурія і ніктурія) частіше спостерігалось у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 3,5 %, емпагліфлозин у дозі 25 = мг – 3,3 %), порівняно з пацієнтами групи плацебо (1,4 %). Підвищене виділення с= ечі було здебільшого легким або помірним за інтенсивністю. Частота випадків ніктурії була схожою при прийомі плацебо та емпагліфлозину (< 1 %).

У дослід= женнях EMPEROR щодо серцевої недостатності посилене сечовипускання спостерігалося з подібною частотою у пацієнт= ів, які отримували емпагліфлозин та плацебо (емпагліфлозин 10 мг – 0,9 %, плаце= бо – 0,5 %).

Загальна частота інфекцій сечовивідних шляхів, про які повідомлялося як про небажані явища, була подібною у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин у дозі 25 мг,= та пацієнтів групи плацебо (7,0 % та 7,2 %) та вищою при застосуванні емпагліфлозину у д= озі 10 мг (8,8 %). У порівнянні із застосуванням плацебо, інфекції сечовивідних шляхів частіше виникали при застосуванні емпагліфлозину у пацієнтів з хронічними або рецидивуючими інфекціями сечовивідних шляхів в анамнезі. Інтенсивність (легка, помірна, тяжка) інфекцій сечовивідних шляхів була подібною у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин, та пацієнтів групи = плацебо. Інфекції сечовивідних шляхів виникали частіше у жінок, що отримували емпагліфлозин, порівняно з жінками групи плацебо; у чоловіків різниці не бу= ло.

Загальна частота зменшення об’єму міжклітинної рідини (включаючи попередньо визначені терміни − зниження артеріального тиску (амбулаторно), зниження систолічного артеріального тиску, зневоднення, артеріальна гіпотензія, гіпо= волемія, ортостатична гіпотонія і непритомність) була подібною у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0,6 %, емпагліфлозин= у дозі 25 мг – 0,4 %), та пацієнтів групи плацебо (0,3 %). Частота випадків зменшення об’єму міжклітинної рідини була підвищеною у пацієнтів віком від = 75 років, що отримували емпагліфлозин у дозі 10 мг (2,3 %) або емпагліфлозин у дозі 25 мг (4,3 %), порівняно з тими, хто отримував плацебо (2,1 %).

= Підвищення рівня креатиніну в кров= і / зниження швидкості клубочкової фільтрації

Загальна частота підвищення рівня креатиніну= в крові і зниження швидкості клубочкової фільтрації була подібною у разі застосування емпагліфлозину і плацебо (підвищення рівня креатиніну в крові: емпагліфлозин в дозі 10 мг – 0,6 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг – 0,1 %, пла= цебо – 0,5 %; зниження швидкості клубочкової фільтрації: емпагліфлозин в дозі 10= мг – 0,1 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг – 0 %, плацебо – 0,3 %).

Як правило, у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, при тривалому лікуванні початкове підвищення рівня креатинін= у і зниження швидкості клубочкової фільтрації були тимчасовими або оборотними п= ісля припинення терапії.

У ході дослідження EMPA-REG OUTCOME у пацієнтів, які приймали емпагліфлозин, спостерігало= сь початкове зниження рШКФ (середнє значен= ня 3 мл/хв/1,73 м²). Після цього рШКФ залишалась стабільною протягом безперервного лікування. Середня рШКФ поверталась= до початкових значень після припинення лікування, що свідчить про те, що тяжкі порушення гемодинаміки можуть відігравати певну роль у цих змінах функції нирок. Це явище також спостерігається у дослідженні щодо серцевої недостатн= ості EMPEROR та дослідженні EMPA-KIDNEY.

Підвищення рівня ліпідів у сироватці крові

Середній відсоток збільшення від вихідного рівня при застосуванні емпагліфлозину 10 мг та 25 мг порівняно з плацебо відповідно становив: зага= льний холестерин 4,9 % та 5,7 % проти 3,= 5 %; холестерин ЛПВЩ 3,3 % та 3,6 % проти 0,4 %; холестерин ЛПНЩ 9,5 % та 10,0 % проти 7,5 %, тригліцериди 9,2 % та 9,9 % проти 10,5 %.

Збільшення гематокриту

Середні зміни гемокриту від вихідного рівня становили 3,4 % та 3,6 % п= ри застосуванні емпагліфлозину 10 мг та 25 мг порівняно з 0,1 % при застосуван= ні плацебо. У дослідженні EMPA-REG OUTCOME показники гематокриту повернулися до вихідних значень через 30 днів після припинення лікування.

У дослід= женні DINAMO лікували 157 дітей віком від 10 років із цукровим діабетом 2 типу, з яких 52 пацієнти отримували емпагліфлозин, 52 пацієнти отримували лінагліптин та 53 пацієнти отримували плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час плацебо-контрольованої фази найчастішою побічною реакцією на лікарський засіб була гіпоглікемія з вищим загальним показником у пацієнтів групи емпагліфлозину порівняно з пацієнтами групи плацебо (емпагліфлозин 10 мг і 25 мг сукупно – 23,1 %, плацебо – 9,4 %). Жоден з цих випадків не був обтяжений та не потребував лікування.

Загалом профіль безпеки у дітей був аналогічним тому, що спостерігався у дорослих з цукровим діабетом 2 типу.

&nb= sp;

Повідомл= ення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. =

Умови зберігання

Лікарський засі= б не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

&nb= sp;

Упаковка. По 10 таблеток в блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

&nb= sp;

Категорія відпуску. За рецеп= том.

&nb= sp;

Виробник. ФармаПас С.А. / PharmaPath S.A.

28 Октовріу 1, Агія Варвара, 123 51, Греція / 28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.

Показник ефективності	Плацебо N =3D 2333	Емпагліфлозин^b N =3D 4687
Час до виникнен= ня першого летального випадку внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,02 % довірчий інтервал (ДІ))^= *		0,86 (0,74; 0,99)
p-з= начення для переваги		0,0382
Смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,62 (0,49; 0,77)
p-з= начення		< 0,0001
Нелетальний інфаркт міокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,87 (0,70; 1,09)
p-з= начення		0,2189
Нелетальний інсульт, N (%)=	60 (2,6)	150 (3,2)
Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		1,24 (0,92; 1,67)
p-з= начення		0,1638
Загальна смертність, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,68 (0,57; 0,82)
p-з= начення		< 0,0001
Смертність, не пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Спі= ввідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)		0,84 (0,60; 1,16)

Показник	Плацебо	Емпагліфлозин 10 мг
N=	1867	1863
Час до підтвердженого першого епізоду СС смер= ті або госпіталізації з приводу СН, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо	0,75 (0,65, 0,86)
p-значення для найбільшої ефективності		< 0,0001
СС смерть, N (%)*	202 (10,8)	187 (10,0)
Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо	0,92 (0,75, 1,12)
Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо	0,69 (0,59, 0,81)
Госпіталізація з приводу СН (перша та повторн= а), кількість подій 553	388
Співвідношення ризиків у порівня= нні з плацебо	0,70 (0,58, 0,85)
p-значення		0,0003
Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниже= ння (мл/хв/1,73м²/рік)	-2,28	-0,55
Різниця між методами лікування порівняно= з плацебо (95 % ДІ)		1,73 (1,10, 2,37)
p-значення		p < 0,= 0001

Показник	Плацебо	Емпагліфлозин, 10 мг
N=	2991	2997
Час до підтвердженого першого епізоду СС смер= ті або госпіталізації з приводу СН, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Співвідношення ризиків порівняно= з таким при застосуванні плацебо (95 % ДІ)*		0,79 (0,69, 0,90)
p-значення для найбільшої ефективності		0,0003
СС смерть, N (%)*	244 (8,2)	219 (7,3)
Співвідношення ризиків порівняно= з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)		0,91 (0,76, 1,09)
Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Співвідношення ризиків порівняно= з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)		0,71 (0,60, 0,83)
Госпіталізація з приводу СН (перша та повторн= а), кількість подій	541	407
Співвідношення ризиків у порівня= но з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)*		0,73 (0,61, 0,88)
p-значення		0,0009
Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниже= ння (мл/хв/1,73 м²/рік)	-2,62	-1,25
Різниця між методами лікування порівняно= з плацебо (95 % ДІ)		1,36 (1,06, 1,66)
p-значення		р < 0,0001<= /o:p>

	Плацебо	Емпагліфл= озин, 10 мг
N	3 305	3 304
Час до першого прояву прогресування хвороби нирок (стійке зниження рШ= КФ ≥ 40 % з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м2, термінальна стадія хвороби нирок* (ТСХН) або смерть від хвороби нирок) чи смерть від СС захворювання, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,83 % ДІ)		0,72 (0,59; 0,89)
р-значення для доведення не нижчої ефективності		< 0,0001
Стійке зниження рШКФ ≥= 40 % з моменту рандомізації, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=		0,70 (0,61; 0,81)
р-значення		< 0,0001
ТСХН* або стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м², N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=		0,69 (0,56; 0,84)
р-значення		0,0003
Смерть від захворювання ниро= к, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=
р-значення=
Смерть від СС захворювання, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=		0,84 (0,60; 1,19)
р-значення		0,3366
ТСХН* або смерть від СС захворювання, N (%)^#	217 (6,6)	163 = (4,9)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ)=		0,73= (0,59; 0,89)
р-значення		0,0023
Частота госпіталізації з усіх причин (= перша та повторна), N подій	1895=	1611=
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,03 % ДІ)		0,86= (0,75; 0,98)
р-значення		0,0025