ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарськ= ого засобу

ЛЕТРОДЕЙ 2,5

(LETRODAY 2,5)<= /o:p>

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моног= ідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; плівкова оболонка: Опадрай жовтий = 03F520312 (гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), титану діоксид (E 171), макрогол, тальк)).± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 = ± 18,6 нм= оль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за пл= ощею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від вживання їжі. =

Розподіл. Зв’язув= ання летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % його рі= вня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенн= ям фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту – основний шлях еліміна= ції. Метаболічний кліренс летрозолу (CL_m) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінково= го кровотоку (приблизно 90 л/год).

Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кілько= сті інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімін= ації летрозолу.

Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг                    ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 = ± 7,6 % радіоактивності, у калі –                     3,8 ± 0,9 %. Принаймні = 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % дози летрозолу), припадало на глюкуроні= дні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення із плазми крові (t_1/2) станов= ить приблизно 2-4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водно= час значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату= . Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентра= ція летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність. Фармако= кінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз = до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне д= озі збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 та 5 мг значення AUC збільшилося прибл= изно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно при порівнянні з дозою                      1,0 мг/добу. = Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, за якої непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентр= ації досягалися через         1-2 місяці= при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1-5,0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. = У дослід= женні, яке проводилося за участю        19 добровольців із різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідженн= я AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований к= ліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19-18= 7 мл/хв; у дослідженні AR/ВC3: 10-180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальними рівнями летроз= олу у плазмі крові у рівноважному стані (С_min). Більше того, да= ні досліджень AR= /ВC2 та AR/ВC3 лікування другої= лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам із поруше= ннями функції нирок (кліренс креатиніну                       ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному за участю осіб із різним станом функції печінки, було встановлено, що у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) середні величини AUC були на= 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки. При д= ослідженні фармакокінетики одноразової дози у                   8 хворих із цирозом печ= інки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) було відзначе= но збільшення AU= C на 95 %= та t_½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток із раком молочної залози та тяжкими порушеннями функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препарат Летродей 2,5 слід з обережністю застосовувати пацієнткам із тяжкими порушеннями функції печінки, зважуючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим,= що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 до 10 мг/добу, не спостерігал= ося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не = обґрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того,= не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові знач= ення кліренсу креатиніну становили        20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі кров= і у          359 пацієнток із поширеними форм= ами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.<= /o:p>

Клінічні характеристики.=

Пока= зання.

·&nb= sp;       Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.=

·&nb= sp;       Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стаді= ях у жінок у<= /span> постменопаузальн<= /span>и= й пері= од, яким була проведена станд= артна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

·&nb= sp;       Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

·&nb= sp;       Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у= постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання= , які= отримували попере= дню терапію антиестрогенами.

·&nb= sp;       Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним,                                         <= /span>HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Прот= ипоказання.

·&nb= sp;         Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

·&nb= sp;         Ендокринний статус, характерний для передменопаузальн= ого періоду.

·&nb= sp;         Вагітність, період годування груддю.

·&nb= sp;         Жінки репродуктивного віку.

<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види = взаємодій.

Метаболізм летрозолу частково відбувається за учас= тю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть вплив= ати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очеви= дно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерДотепер клінічний досвід застосування летрозолу комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармаколог= ічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які мо= жуть підвищувати концентраці<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Arial; letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi= -font-weight: bold'>ю летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижу= вати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори =                                CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад метоксален)), може підвищувати експозицію летрозо= лу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в пла= змі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад,AUC летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі крові середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летро= зол застосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.<= /span>

Лікарські засоби, системна концентрація яких у сироватці крові може змінюватися під впливом летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – A6 і помірно CYP<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times= New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які ма= ють вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідогрель). Субстрат = із вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий= .

CYP2C19 і A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 із вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що спільне застосування летрозолу і= цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значимої лікарської взаємодії.

Особ= ливості застосування.

Немає відомостей про ефективність, що вказували б на можливість застосування летрозолу для лікув= ання чоловіків із раком молочної залози.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препаратудля лікування пацієн= ток із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам с= лід зважити на співвідношення потенційного ризику й очікуваного ефекту лікуванн= я.

Холестерин

Слід розглянути провед= ення моніторингу холестерину в сироватці крові. У процесі дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомляли про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієн= ток, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнток, які застосовували тамоксифен. За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій повідомл= яли про гіперхолестеринемію 3-4 ступеня у 0,4 % пацієнток у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнток у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії, збільшення ≥1,5 X ВМН загального холестерину (зазвичай не натще) спостерігалося у пацієнток, які застосовували препарат як монотерапію та у = яких початковий рівень загального холестерину в сироватці крові у межах норми (т= обто <=3D 1,5 X ВМН) у 151/1843 (8,2 %) у групі летрозолу проти 57/1840 (3,2 %) у групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препарат= ів було необхідно 25 % пацієнткам, які застосовували летрозол, та 16 % пацієнт= кам, які застосовували тамоксифен.

Порушення функції печінки

У пацієнток із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) AUC та t_½летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі пацієнтки потребують більш уважного спостереження.<= /o:p>

Вплив на кістки

Оскіл= ьки летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад’ювантної терапії летрозолом у жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку ц= ього стану, необхідно

оціню= вати мінеральну щільність кісткової тканини за допомогою денситометрії кісток, наприклад провести DEXA-сканування на початку лікування. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальш= им переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від пр= офілю безпеки пацієнтки.

За необхідності слід розпочати лікування остеопорозу, під час терапії летрозолом за пацієнт= ками необхідний ретельний нагляд.

Тендиніти та розриви сухожиль

При застосуванні летро= золу можуть розвиватися тендиніти та розриви сухожиль (рідко). У випадках уражен= ня сухожиль слід вжити необхідні заходи (зокрема іммобілізація) та ретельно спостерігати за станом пацієнтів.

Менопаузаль= ний статус

Приймати летрозол повинні тільки жінки з постменопаузальним ендокринним статусом.=

Порушення лабораторних показн= иків

Дозозалежного впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігал. Помірні зменшення кількості лімфоцитів, невизначеного клінічного значення спостерігалися у деяких пацієнток, які застосовув= али летрозолу дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у полови= ни пацієнтокок, які, тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратом не <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New Roman= "; mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU'>був з’ясований. Вихід пацієнток із дослідження через порушення лабораторних показників, що були пов’яз= ані із застосуванням препарату чи ні, відбувався рідко.

Інші застереження<= /span>

Слід уникати одночасного застосування летрозолу і тамоксифену, інших антагоністів естрогенів естрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.<= /p>

Препарат містить лакто= зу, тому його не слід призначати пацієнткам із рідкісними спадковими форма= ми непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом глюкозо-галактоз= ної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування г= руддю.

Жінки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку

Летрозол слід застосовувати тільки жінкам <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times= New Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>із чітко встановленим постменопаузальним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терап= ії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

Вагітність

На основі досвіду застосування препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощ= ення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітнос= ті. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Летрозол протипоказаний для застосування у період вагітності.<= o:p>

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метабо= літи уФармакологічною дією летрозолу є зниження продукув= ання естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібіція синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівн гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ зі свого боку Здат= ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими меха= нізмами.

Летрозол незначно впливає на здатність керуват= и транспортними засобами та працювати з механізмами. Оскільки при застосуванні летрозолу мо= жуть спостерігатися стомлюваність і запаморочення, а в окремих випадках сонливіс= ть, рекомендується дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами та робот= и з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти, у т.ч. пацієнти літнього віку

Рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг = 1 раз на добу. Пацієнткам літнього віку корекція дози не потрібна.

У пацієнток із поширеним або метастатичним рак= ом молочної залози лікування летрозолом слід продовжувати доти, доки ознаки прогресуван= ня пухлини не стануть очевидними.

Ад’ювантну або розширену ад’ювантну терапію ле= трозолом слід проводити до 5 років або до прогресування пухлини, залежно від того, щ= о відбудеться раніше.

При ад’ювантній терапії також можна розглядати= можливість застосування схеми послідовного лікування (летрозол протягом 2 років із под= альшим застосуванням тамоксифену протягом 3 років).

Неоад’ювантна терапія летрозолом може тривати = до 4–8 місяців для досягнення оптимального зменшення розмірів пухлини. Якщо відпов= ідь на лікування недостатня, слід припинити лікування летрозолом та призначити пла= нове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лік= ування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування летрозолу дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Порушення функції нирок або печінки=

Паці= єнткам із порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну ≥ 10 мл/хв) або= печінки легкого або помірного ступеня (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) ко= рекція дозування летрозолу не потрібна. Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із пор= ушеннями функції нирок із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжкими порушеннями= функції печінки. Пацієнти із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифі= кацією Чайлда-П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування

Летр= озол слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не в= пливає на ступінь абсорбції препарату.

Проп= ущену дозу слід прийняти якомога раніше, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак= , якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години)= , неприйняту дозу слід пропустити та продовжити застосування лікарського засобу з наступ= ної дози згідно з графіком.

Не с= лід приймати подвійну дозу, оскільки при добових дозах понад рекомендованої дози 2,5 мг спостерігалася надмірна сист= емна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека його застосування для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Передозування.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозува= ння летрозолу.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.<= /span>

Побічні реакції.

Загальний огляд пр= офілю безпеки

Частоту небажаних реакцій для летрозолу визнач= али переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень.=

Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікува= нні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози= на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жін= ок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1= /3 пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75 % пацієнток при ад’ювантному призначенні (обидві групи прийм= али і летрозол, і тамоксифен, меді= ана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнток при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції.

Побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звіт= ах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих додаткових небажаних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування летрозолом, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з б= оку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть б= ути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (напри= клад, припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реа= кцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані у таблиці 1.

Побічні явища зазначені = за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцін= ки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100), рідко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), = дуже рідко – (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Таблиця 1

Частота	Побічні реакції<= /span>
Інфекції та інвазії
Нечасто	Інфекції сечовидільної системи
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи
Нечасто	Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾<= /o:p>
З боку крові та лімфатичної системи=
Нечасто	Лейкопенія
З боку імунної систе= ми
Частота невідома	Анафілактичні реакції
З боку метаболізму та харчування
Дуже часто	Гіперхолестеринемія
Часто	Анорексія, підвищення апетиту=
З боку психіки
Часто	Депресія
Нечасто	Тривожність (включаючи нервозність), дратівлив= ість
З б= оку нервової системи
Часто	Головний біль, запаморочення<= /span>
Нечасто	Сонливість, безсоння, погірше= ння пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперестез= ію), порушення смакових відчуттів, інс= ульт, зап’ястковий тунельний синдром
З боку органів зору
Нечасто	Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору
З боку серця
Часто	Посилене серцебиття⁽¹⁾
Нечасто	Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда)
З боку судин<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;line-height:115%;mso-ansi-la= nguage: UK'>
Дуже часто	Гарячі припливи
Часто	Артеріальна гіпертензія
Нечасто	Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхнев= их та глибоких вен)
Рідко	Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт
З б= оку дихальної системи
Нечасто	Задишка, кашель =
З б= оку шлунково-кишкового тракту
Часто	Нудота, блювання, диспепсія(1), запор, діарея, біль у животі
Нечасто	Стоматит⁽¹⁾, сухіс= ть у роті
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця
Частота невідома	Гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Посилене потовиділення
Часто	Алопеція, висипання^{(включаючи еритематозні, макуло-папульозні, псоріазоподібні та везикулярні висипання= ), сухість шкіри}
Нечасто	Свербіж, кропив’янка
Частота невідома	Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк=
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія
Часто	Біль у м’язах, біль у кістках⁽¹⁾, остеопороз, переломи кісток,= артрит
Нечасто	Тендиніт
Рідко	Розриви сухожиль
Частота невідома	Синдром «клацаючого пальця»<= /p>
З боку сечовидільної системи та нирок
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання
З боку репродуктивної системи та молочних зало= з
Часто	Вагінальна кровотеча
Нечасто	Вагінальні виділення або сухість, біль у молоч= них залозах
Загальні розлади та реакції у міс= ті введення
Дуже часто	Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)<= o:p>
Часто	Периферичний набряк, біль у грудях<= /span>
Нечасто	Підвищення температури, сухість слизових оболо= нок, відчуття спраги, генералізований набряк
Дослідження
Часто	Збільшення маси тіла
Нечасто	Зменшення маси тіла

(1) тільки при лікуванні метастатичного уражен= ня

Про деякі небажані реакції повідомлялося зі зн= ачно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія летрозолом порівняно з монотерапією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значуще відрізнялас= ь

Небажані побічні реакції	Летрозол, частот= а явищ	Тамоксифен, част= ота явищ
N=3D2448	N=3D2447
Протягом лікуван= ня (медіана 5 років)	У будь-який час = після рандомізації (медіана 8 років)	Протягом лікуван= ня (медіана 5 років)	У будь-який час = після рандомізації (медіана 8 років)
Перелом кісток	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Остеопороз	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Тромбоемболічні явища	2,1 %	3,2 %	3,6 %=	4,6 %
Інфаркт міокарда	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Гіперплазія ендометрія / рак ендометрія	0,2 %	0,4 %	2,3 %=	2,9 %

Примітка. Протягом лікування − включає 30 днів після останньої дози. У будь-який час − включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та= 95 % довірчих інтервалах.<= /b>

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією летрозолом: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції

Монотерапія летр= озолом

Летрозол->там= оксифен

Тамоксифен->Л= етрозол

N=3D1535

N=3D1527

N=3D1541

5 років

2 роки->3 рок= и

2 роки->3 рок= и

Переломи кісток

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Проліферативні розлади з боку ендометрія

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Гіперхолестеринемія

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Гарячі припливи

37,6 %

41,7 %**<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK'>

43,9 %**<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK'>

Вагінальна кровотеча

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK'>

* Значуще менше, ніж у групі монотерапії летрозолом.

** Значуще більше, ніж у групі монотерапії летрозолом.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побіч= них реакцій

Небажані реакції з боку серця=

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі небажані явища щодо летрозолу і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 міся= ців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти = 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6= % проти 5,7 %); порушення церебрального кровообігу/транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі небажані явища при прийомі летрозолу (медіана тривал= ості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти = 1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % про= ти 0,3 %); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку опорно-рухового апарату

Терм= ін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаков= ці при температурі не вище 25 °С, у захищеному від світла та недоступному для діте= й місці.

Упаковка. По 10 таблеток у б= лістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За р= ецептом.

Виробник.

Місцезнаходження виробника та адреса місця проваджен= ня його діяльності.

Сарвей = № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал-Малкаджирі, Дістрікт Мєдчал,= Телангана, 500101, Індія.

Побічні реакції	Монотерапія летр= озолом	Летрозол->там= оксифен	Тамоксифен->Л= етрозол
N=3D1535	N=3D1527	N=3D1541
5 років	2 роки->3 рок= и	2 роки->3 рок= и
Переломи кісток	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Проліферативні розлади з боку ендометрія	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Гіперхолестеринемія	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Гарячі припливи	37,6 %	41,7 %**<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK'>	43,9 %**<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK'>
Вагінальна кровотеча	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:UK'>