ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БУПРЕН® ІС

(BUPREN ІС)

Склад:

діюча речовина: buprenorphine;

1
таблетка містить бупренорфіну гідрохлориду (у перерахунку на бупренорфін) 0,2 мг
(0,0002 г) або 0,4 мг (0,0004 г);

допоміжні
речовини: лактози моногідрат, маніт (Е 421), крохмаль картопляний,
кислоти лимонної моногідрат, натрію цитрат, повідон, натрію крохмальгліколят
(тип А), поліетиленгліколь (макрогол), тальк, кальцію стеарат; барвник понсо 4R
(Е 124) – для дозування 0,2 мг.

Лікарська форма. Таблетки сублінгвальні.

Основні
фізико-хімічні властивості: таблетки блідо-рожевого (дозування 0,2 мг) або білого (дозування 0,4 мг)
кольору, плоскоциліндричної форми, з фаскою; на одній поверхні таблетки
нанесений товарний знак підприємства, на другій поверхні таблетки – риска.

Фармакотерапевтична група.

Аналгетики. Опіоїди. Похідні орипавіну.
Бупренорфін.

Код АТХ N02A Е01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бупренорфін – опіоїдний аналгетик центральної дії. За
механізмом дії належить до групи часткових
агоністів/антагоністів опіоїдних рецепторів (μ- та κ-рецепторів). Зв’язок з μ-рецепторами настільки міцний, що
бупренорфін пригнічує дію інших агоністів. Водночас власна активність
бупренорфіну щодо μ-рецепторів дуже низька, а для κ-рецепторів – не виявляється.
Активує антиноцицептивну систему і таким чином порушує міжнейронну передачу
больових імпульсів на різних рівнях центральної нервової системи (ЦНС), змінює
емоційне забарвлення болю. Тривалість аналгезуючої дії більша, ніж у морфіну.
Бупренорфін меншою мірою, ніж морфін, пригнічує дихальний центр. При тривалому
застосуванні бупренорфіну ризик виникнення лікарської залежності значно менший,
ніж при застосуванні морфіну. Часткова агоністична дія бупренорфіну зменшує
його пригнічувальний вплив на серцеву та дихальну діяльність, що підвищує
безпеку його застосування.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні у тонкому
кишечнику та печінці відбувається пресистемний метаболізм бупренорфіну з
N-деалкілуванням та глюкурокон’югацією. Тому пероральне застосування
лікарського засобу є недоцільним. При сублінгвальному застосуванні всмоктування
відбувається дуже повільно, біодоступність становить від 35 до 55 %; бупренорфін рівномірно розподіляється у
тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Початок дії після
сублінгвального застосування відзначається через 30 хвилин, максимальна
концентрація у плазмі крові – через 90 хвилин; зв’язок з білками плазми крові
досягає 96 %. Залежність «максимальна доза – концентрація» залишається лінійною в
інтервалі доз від 2 мг до 16 мг. Після
всмоктування бупренорфіну настає фаза швидкого розподілу, період напіврозпаду становить від 2 до 5 годин.

Бупренорфін
метаболізується переважно у печінці шляхом 14-N-деалкілування до 14-N-дезалкілбупренорфіну
(норбупренорфіну) за участю
CYP3A4, а також шляхом глюкурокон’югації
вихідної молекули та деалкілованого метаболіту. Норбупренорфін є μ-агоністом зі слабкою власною активністю.

Елімінація
бупренорфіну має бі- або триекспоненціальний характер; тривалість фази
елімінації – від 20 до 25 годин
– зумовлена реабсорбцією бупренорфіну в кишечнику після гідролізу кон’югованих
метаболітів, а також високим рівнем ліпофільності молекули бупренорфіну.
Елімінація бупренорфіну (близько 80 %) відбувається
переважно з калом внаслідок біліарної екскреції глюкурокон’югованих
метаболітів, решта лікарського засобу виводиться із сечею.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий та хронічний
больовий синдром високої інтенсивності (в онкологічних хворих, після
оперативних втручань, при інфаркті міокарда, опіках, нирковій коліці).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бупренорфіну та до інших компонентів лікарського
засобу, порушення функції дихання, серцева недостатність, печінкова та ниркова
недостатність, черепно-мозкові травми, гостра алкогольна інтоксикація, опіоїдна залежність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.

Алкоголь

Етанол посилює седативну дію бупренорфіну.
Бупренорфін
не слід приймати разом з алкогольними напоями або лікарськими засобами,
які містять етанол.

Супутнє застосування лікарських засобів, що необхідно враховувати

Бензодіазепінові
транквілізатори

Одночасне застосування бупренорфіну з
бензодіазепінами пов’язано з ризиком летального наслідку через дихальну
недостатність, асоційовану з порушеннями функціонування ЦНС. Необхідно індивідуально титрувати дозу і
ретельно контролювати стан пацієнта. Слід враховувати ризик зловживання
лікарським засобом.

Інші депресанти ЦНС

Інші похідні опіоїдів
(аналгетики, протикашльові засоби), деякі антидепресанти, антигістамінні засоби (блокатори Н1-рецепторів), барбітурати, небензодіазепінові анксіолітичні засоби, нейролептики, клонідин
і подібні лікарські засоби при
одночасному застосуванні з бупренорфіном спричиняють посилення депресії
ЦНС.

Серотонінергічні лікарські засоби

Бупренорфін слід обережно застосовувати у комбінації з
серотонінергічними лікарськими засобами, такими як інгібітори моноаміноксидази (MAO), селективні
інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного
захоплення серотоніну та норадреналіну, трициклічні антидепресанти, оскільки
підвищується ризик розвитку серотонінового синдрому, потенційно небезпечного
для життя стану (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

З досвіду застосування
морфіну відомо про можливе посилення ефекту опіоїдів при застосуванні у
комбінації з інгібіторами МАО.

Дотепер ще не виявлено значущої взаємодії бупренорфіну з кокаїном.

Бупренорфін метаболізується CYP3A4.

Інгібітори СYР3А4

Дослідження взаємодії між бупренорфіном та кетоконазолом (потужний
інгібітор CYP3A4) показало збільшення показників Сmax та AUC (площа
під кривою «концентрація – час») бупренорфіну
(приблизно на 70 та 50 % відповідно) і меншою мірою – норбупренорфіну. У разі супутнього застосування бупренорфіну
та кетоконазолу стан пацієнта слід ретельно контролювати і на початку лікування
кетоконазолом наполовину зменшувати дозу бупренорфіну. Подальше титрування дози
бупренорфіну слід проводити за клінічними показаннями. Таким чином,
застосування бупренорфіну у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 [такими як
гестоден, тролеандоміцин, азольні протигрибкові засоби (кетоконазол,
ітраконазол), інгібітори
ВІЛ-протеази (ритонавір, індинавір, саквінавір)] може призвести до підвищення
плазмових концентрацій бупренорфіну та норбупренорфіну. Тому на початку лікування інгібіторами СYР3А4 слід розглянути необхідність зниження дози бупренорфіну.

Індуктори СYР3А4

Взаємодія між бупренорфіном та індукторами CYP3A4 не досліджувалась,
тому рекомендується ретельний
нагляд за пацієнтами, які в комбінації з бупренорфіном приймають індуктори
СYР3А4 (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або рифампіцин). Застосування цих лікарських засобів може
посилити метаболізм бупренорфіну, тому пацієнтам, які скаржаться на зменшення
ефективності бупренорфіну, дозу бупренорфіну слід підвищити.

Особливості застосування.

Лікар, який
призначає лікування, повинен проінформувати пацієнтів про належне застосування
лікарського засобу.

Витік

Під витоком розуміють
потрапляння бупренорфіну на нелегальний ринок як від пацієнтів, так і від осіб,
які отримують цей лікарський засіб шляхом крадіжки у пацієнта або в аптеці.
Витік може призвести до появи нових залежних осіб, які застосовують бупренорфін
як первинний лікарський засіб, що спричиняє звикання, з ризиком передозування,
розповсюдження вірусних інфекцій, що передаються з кров’ю, пригнічення дихання
і ураження печінки.

Пригнічення
дихання

Повідомляли
про кілька летальних випадків у результаті розвитку пригнічення дихання
при неналежному застосуванні бупренорфіну або застосуванні бупренорфіну у
комбінації з депресантами ЦНС (інші опіоїди, бензодіазепіни, етанол).

Порушення дихання,
пов’язані зі сном

Опіоїди
можуть спричиняти порушення дихання, пов’язані зі сном, включаючи центральне
апное уві сні, та гіпоксемію під час сну. Ризик розвитку центрального апное уві
сні є дозозалежним. Слід розглянути необхідність зниження загальної дози
опіоїдів для пацієнтів з центральною формою апное уві сні.

Гепатити,
печінкові реакції

Як
під час клінічних досліджень, так і у післяреєстраційному періоді повідомляли
про випадки гострого ураження печінки. Виявлено ряд порушень від транзиторного
асимптоматичного зростання рівнів печінкових трансаміназ до печінкової
недостатності. У багатьох випадках причиною або додатковим фактором цього могла
бути наявність ферментативних порушень печінки, зараження вірусом гепатиту В
або С, одночасне застосування інших потенційно гепатотоксичних лікарських
засобів. Ці основні фактори слід враховувати перед призначенням бупренорфіну і
протягом лікування. При підозрі на печінкову реакцію з невідомих причин слід
оцінити, чи є бупренорфін причиною некрозу печінки або жовтяниці, і відмінити
лікування, якщо це дозволить клінічний стан пацієнта. В усіх пацієнтів слід
регулярно проводити контроль функції печінки.

Серотоніновий
синдром

Одночасне застосування бупренорфіну та інших серотонінергічних засобів,
таких як інгібітори MAO, селективні інгібітори зворотного захоплення
серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну,
трициклічні антидепресанти, може призвести до серотонінового синдрому –
потенційно небезпечного для життя стану (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Якщо супутнє лікування іншими серотонінергічними засобами є клінічно
виправданим, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, особливо на
початку лікування та під час збільшення дози.

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану,
вегетативну нестабільність, нервово-м’язові порушення та/або шлунково-кишкові
симптоми.

При підозрі на серотоніновий синдром слід розглянути можливість зменшення
дози або припинення терапії залежно від вираженості симптомів.

Бупренорфін
може спричиняти сонливість, що посилюється іншими засобами центральної дії,
такими як алкоголь, транквілізатори, седативні та снодійні лікарські засоби.

Бупренорфін
може спричинити ортостатичну гіпотензію.

Дослідження на тваринах, як і клінічний
досвід, довели, що постійне застосування бупренорфіну може спричиняти опіоїдну
залежність, але меншою мірою,
ніж морфін. Відміна лікарського засобу може призвести до абстинентного
синдрому, іноді – віддаленого
у часі.
Отже, під час лікування дуже важливо враховувати всі навколишні умови, вести
контроль і дотримуватися призначених доз.

Спортсменів слід
попередити, що застосування бупренорфіну призводить до позитивної реакції
в антидопінгових тестах.

Заходи
безпеки при застосуванні

Застосування бупренорфіну
потребує особливої обережності у разі наявності пригнічення
ЦНС, а також при застосуванні пацієнтам, які мають такі супутні
захворювання як:

– бронхіальна астма (при застосуванні бупренорфіну
відзначалися випадки пригнічення дихання, спричиненого бупренорфіном);

– підвищений внутрішньочерепний тиск;

– артеріальна гіпотензія;

–
гіпертрофія передміхурової залози;

–
стеноз/стриктура уретри;

– гіпотиреоз, мікседема;

– недостатність кори надниркових залоз;

– токсичний психоз;

– алкоголізм.

Пацієнтам літнього віку, а також пацієнтам із порушенням функції печінки та
нирок, у яких уповільнене виведення бупренорфіну може призводити до накопичення
його в організмі та посилення седативного ефекту, слід призначати лікарський засіб
у менших дозах.

З
особливою обережністю призначати на тлі застосування інгібіторів
моноаміноксидази та інших лікарських засобів, що пригнічують ЦНС, пацієнтам
літнього віку та ослабленим пацієнтам при одночасному призначенні засобів, що
пригнічують дихання. Необхідно уважніше підбирати
режим дозування бупренорфіну пацієнтам, які приймають інгібітори СYР3А4.
Оскільки інгібітори СYР3А4 підвищують концентрацію бупренорфіну у плазмі крові,
може виявитися необхідним зменшення дози бупренорфіну.

Стоматологічні
проблеми

Надходили
повідомлення про виникнення стоматологічних проблем, у тому числі серйозних, у пацієнтів, які застосовують трансмукозальні
лікарські форми бупренорфіну. Зокрема повідомляли про випадки карієсу (у тому
числі вираженого), руйнування зубів, про дентальні абсцеси/інфекцію, ерозію зубів, випадіння зубних пломб, переломи зубів
та випадіння зубів (див. розділ «Побічні реакції»). Багато таких випадків
реєстрували у пацієнтів, які не мали в анамнезі стоматологічних проблем.
Для лікування пошкоджень зубів, що виникли, найчастіше вдавалися до видалення
зубів. Слід проінформувати пацієнтів, які застосовують бупренорфін
у формі таблеток сублінгвальних, що для зниження ризику пошкодження зубів після
повного розчинення таблетки у ротовій порожнині необхідно зробити великий
ковток води, обережно прополоскати зуби та ясна і проковтнути воду; після цього
не можна чистити зуби протягом принаймні 1 години для уникнення механічних
пошкоджень зубів, які можуть виникнути внаслідок чищення. Також слід проінформувати пацієнтів про необхідність
регулярно проходити стоматологічні огляди протягом всього періоду лікування
бупренорфіном, у тому числі на початковому етапі лікування. У разі
виникнення будь-яких стоматологічних проблем під час сублінгвального
застосування бупренорфіну слід якомога швидше звернутися до стоматолога.

Подовження інтервалу QTc

Ретельні дослідження впливу бупренорфіну на функцію серця
продемонстрували подовшення інтервалу QT на ≤ 15
мс на електрокардіограмі
(ЕКГ). Найімовірніше цей ефект не опосередковується hERG-каналами. Виходячи
з наявних даних, малоймовірно, що бупренорфін
чинить проаритмогенну дію при застосуванні як монотерапії пацієнтам без
факторів ризику. Невідомий ризик, пов’язаний з супутнім застосуванням
бупренорфіну та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT. Цю
інформацію слід брати до уваги при оцінці співвідношення користь/ризик застосування
бупренорфіну перед його призначенням пацієнтам із такими
факторами ризику як гіпокаліємія, тяжка гіпомагніємія, брадикардія, нещодавно
перенесена фібриляція передсердь, застосування препаратів наперстянки, виявлене
подовження інтервалу QT, синдром подовженого інтервалу QT без клінічних проявів.

Через вміст лактози
лікарський засіб не слід приймати
пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази
або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Лікарський засіб дозуванням 0,2 мг містить барвник, який може спричиняти
алергічні реакції.

Застосування у
період вагітності або годування груддю.

На
даний час немає достатніх клінічних даних для оцінки безпеки застосування
бупренорфіну у період вагітності, тому його застосування у цей період не рекомендується.

Бупренорфін
проникає у грудне молоко, а у високих дозах – пригнічує лактацію. Жінкам, які приймають бупренорфін,
годувати груддю не рекомендується.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Особливу увагу
водіїв автотранспорту та операторів механізмів слід звернути на ризик розвитку
сонливості, пов’язаний з прийомом лікарського засобу. Цей ризик підвищується у разі одночасного
застосування лікарського засобу з алкоголем або лікарськими
засобами, які пригнічують ЦНС.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначати дорослим та дітям
віком від 16 років.

Застосовувати сублінгвально. Таблетку
не слід ковтати або розжовувати. Таблетку необхідно тримати під язиком до
повного розсмоктування.

Для лікування больового синдрому
лікарський засіб застосовувати у дозі 0,2–0,4 мг з інтервалом 6–8 годин. Дози бупренорфіну
встановлювати індивідуально залежно від інтенсивності болю та індивідуальної
чутливості пацієнта. У разі необхідності дозу можна збільшити.
Максимальна добова доза – 1,6 мг. Термін лікування залежить від стану пацієнта,
характеру та тривалості больового синдрому.

Діти.

Через обмеженість даних
щодо застосування бупренорфіну дітям віком до 16 років застосування лікарського
засобу в цій популяції пацієнтів не рекомендовано.

Передозування.

При сублінгвальному
застосуванні передозування малоймовірне. У разі передозування можуть з’являтися
нудота, блювання, сонливість, запаморочення, галюцинації, пригнічення дихання
(можливе лише у разі значного перевищення терапевтичних доз), кропив’янка.

Лікування. У разі передозування слід застосувати загальні
підтримуючі заходи, включаючи ретельний моніторинг дихальної та серцевої
діяльності пацієнта. Основним симптомом, який потребує інтенсивної терапії, є
пригнічення дихання, яке може призвести до зупинки дихання та летального
наслідку. Необхідно забезпечити прохідність та допоміжну або контрольовану
вентиляцію дихальних шляхів пацієнта. Пацієнта слід перевести
до реанімаційного відділення.
Рекомендується застосування опіоїдного антагоніста (зокрема налоксону),
незважаючи на те, що його ефективність щодо усунення пригнічення дихання,
спричиненого бупренорфіном, може бути незначною порівняно з ефективністю його
дії на ефекти повних агоністів. При визначенні тривалості
лікування передозування необхідно враховувати, що бупренорфін чинить тривалу
дію.

Побічні реакції.

Поява побічних реакцій залежить від величини порога толерантності
пацієнта, рівень якого вищий у наркозалежних пацієнтів, ніж у пацієнтів, які не
мають наркотичної залежності.

З боку імунної системи: реакції
гіперчутливості, у тому числі висипи на шкірі та слизових оболонках,
кропив’янка, свербіж, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк (набряк
Квінке), утруднення дихання, диспное, бронхоспазм.

Психічні розлади:
почуття тривоги, нервозність, галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: безсоння,
сонливість, головний біль, запаморочення, непритомність.

З боку органу зору: сльозотеча.

З боку серцево-судинної
системи: зміни в ЕКГ (подовження
інтервалу QT), синкопе, артеріальна гіпотензія (у тому числі
ортостатична гіпотензія), брадикардія, тахікардія.

З боку дихальної системи:
ринорея, пригнічення дихання.

З боку шлунково-кишкового
тракту: сухість у роті, запор,
діарея, нудота, блювання, абдомінальний біль.

З боку гепатобіліарної
системи: при правильних умовах застосування у поодиноких випадках – підвищення рівнів
печінкових трансаміназ та жовтяниця, зазвичай з доброякісним клінічним
перебігом, некроз
печінки, гепатит.

З боку сечовидільної системи: затримка сечі,
порушення функції нирок.

З боку шкіри та
підшкірної клітковини:
підвищена пітливість.

Місцеві реакції: руйнування
зубів (у тому числі карієс, переломи зубів, випадіння зубів).

Загальні розлади: блідість
шкіри, астенія, абстинентний синдром, біль у спині, підвищена чутливість
до холоду, озноб.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Прохання до
медичних та фармацевтичних працівників, а також до
пацієнтів або їх законних представників повідомляти про усі
випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського
засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду
за посиланням https://aisf.dec.gov.ua для контролю співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського
засобу.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при
температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру у
пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Товариство з додатковою відповідальністю
«ІНТЕРХІМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця
провадження його діяльності.

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиївської дороги, 40-А.