ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського з= асобу

&nb= sp;

ВІЗГЕМ

(<= b>VISGEM)

Склад:= =

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно гемцитабіну 200 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: маніт (= Е 421), натрію ацетат, натрію гідроксид.

&n= bsp;

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована мас= а білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські за= соби. Структур= ні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C05.

&n= bsp;

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцит= абін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клі= тин через межу фази G1/S. In vi= tro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабі= ну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна = дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах= він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In= vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Гемцитабін (dFd= C) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) ін= гібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP= . По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dC= TP.

Так само деякі кількос= ті гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок = ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцю= ги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синте= зу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцит= абіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах = від 500 до 2592 мг/м² за допомогою інфузій протягом 0,4–1,2 години б= ули отримані такі фармакокінетичні параметри.

Абсорбція.

Пікові концентрації у = плазмі крові (отримані протягом 5 хвилин після завершення інфузії)
3,2–45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 = мг/м² упродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно =

30 хвилин після заверш= ення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об’єм розподілу у цент= ральній крові 12,4 л/м²– у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).

Об'єм розподілу у пери= феричній крові 47,4 л/м²( не залежав від статі).

Зв'язування з протеїнами плазми незначне = і ним можна знехтувати.

Метаболізм

Гемцитабін швидко мета= болізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-,= ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdC= DP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), – неактивний і виявляється у плазмі і сечі.

Виведення.

Системний кліренс від = 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м², залежно від статі та віку (інд= ивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % ниж= чий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі <= /span>1000 мг/м² за допомогою інфузії протягом

30 хвилин низький клір= енс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: менше 10 % препарату = виділяється= у незмінному вигляді.<= /p>

Нирковий кліренс 2–7 л= /ч/м².

Час напіввиведення від= 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендов= аних дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через = 5–11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Кількість препарату, я= ка виводиться за 1 тиждень, 92–98 %, з яких 99 % виводиться із сечею, в основн= ому у вигляді dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Кінет= ика dFdCTP

Цей метаболіт виявляєт= ься у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення = – 0,7–12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну
(35–350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становл= ять 0,4–5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить = про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концентрації після = застосування препарату у дозі

1000 мг/м²/= 30 хв перевищують 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та = 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFd= U

Пікові концентрації у = плазмі крові (через 3–15 хвилин після завершення інфузії препарату у дозі 1000 мг/= м² протягом 30 хвилин) 28–52 мкг/мл.

Концентрація після вве= дення препарату 1 раз на тиждень – 0,07–1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігаєтьс= я.

Процес зниження концен= трації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, сере= дній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33–84 години).

Утворення dFdU з почат= кового сполучення 91–98 %.

Середній об’єм розподі= лу у центральній крові – 18 л/м² (у діапазоні 11–22 л/м²).=

Середній стаціонарний = об’єм розподілу (Vss) – 150 л/м² (у діапазоні 96–228 л/м²).=

У тканинах розподіляєт= ься екстенсивно.

Середній кліренс – 2,5= л/год/м² (у діапазоні 1–4 л/ч/м²).

Виведення із сечею повне.

Комбінація гемцитаб= іну з карбоплатином

При застосуванні у ком= бінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитаб= іну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичн= их даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак жовчних протоків. Гемц= итабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на лока= льно рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної за= лози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерап= ією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказ= ань.

Рак легeнiв недрібнокліт= инний. Гемцитабін у комбінац= ії з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатин= ом показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що станов= ив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози.= Гемцитабін показаний для лікування пац= ієнтів із локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період = годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія= (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. При введенні гемцитабіну= у дозі 1000 мг/м² протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтич= ним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливо= го для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у велик= их дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих доза= х із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовували разом = із введенням гемцитабіну

(600 мг/м², 4 рази) та цисплатину= (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх т= ипів пухлин.

Несупутня радіотерап= ія (> 7 днів). Аналіз даних не ви= явив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можлив= о, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.<= /span>

&n= bsp;

Особливості застосування.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу Візгему м= ожна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотрива= лою та найчастіше не потребує зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Препарат з обережністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для так= их пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільш= ення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку нирк= ових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).<= /span>

Супутня радіотерaпія.

У ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомл= яли про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вак= цини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отриму= ють лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефало= патії.

Повідомляли про випадки розвитку с= индрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в= комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отриму= вали гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напа= ди, також у пацієнтів могли бути інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуюч= ої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Візгему пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування».

Повідомляли про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотер= апії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і= про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочуванн= я» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система. =

Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорос= лих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікуван= ня Візгемом Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терап= ії.

Видільна та сечостатева система. =

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у пацієнтів, які отримували гемцитабін.= Введення препарату потрібно припин= ити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатніс= ть може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін сприч= иняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином чоловікам, які отримують ліку= вання гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродо= вж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується проконсультуватися з фахівця= ми щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування.

Згідно з доклінічними даними гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті in v= itro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.

Натрій.

Лікарський засіб містить натрій. Це слід взяти до уваги пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, = не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном або повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.<= /span>

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молок= о і не виключено появу побічних ре= акцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін сприч= иняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході= та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується проконсультуватися= з фахівцями щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки Візгем може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбін= ації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак сечового міху= ра.

Комбіноване застосув= ання. Дорослі. Рекомендована доза Візгем= у – 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії= . Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою

70 мг/м² у 1-й день після = Візгему або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім = цей

4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродо= вж якогось 1 циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Дорослі. Рекомендована доза Візгему становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo влив= ання впродовж 30 хвилин. 1 раз на тиждень упродовж<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> 7 тижнів, після чого робиться тиж= нева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій упродовж

3 тижнів поспіль з перервою кожног= о 4-го тижня. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться   шляхом

30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень упродовж<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменш= ення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь 1 циклу можна проводити залежно в= ід ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дор= ослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводить= ся шляхом внутрішньовенної інфузії упродовж 30 хвилин у 1-й = та 8-й дні кожного            21-денного циклу. Доза препара= ту може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75–100 мг/м²1 раз на 3 тижні циклу= .

Рак моло= чної залози.

Комбіноване застосування. <= /i>Дорослі= . Візгем у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити у 1-й день упродовж 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) упродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза пре= парату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсол= ютна кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (х10⁶/л).

Рак яєчн= иків.

Комбіноване застосування. Дорослі. Візгем у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м^{2
шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у}1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Візгему вводити карбоплат= ин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж я= когось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак жовчних прото= ків.

Монотерапія. = Дорослі. Рекомендована доза Візгем= у – 1000 мг/м², що слід вводити внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. Інфузію проводити 1 раз на тижд= ень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюва= ти. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.
Комбіноване застосув= ання. Дорослі. Візгем у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1= -й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Візгем у дозі 1250 мг/м². Візгем вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл слід повт= орювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна застосову= вати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності= та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати період= ичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклy можна проводити залежно від ступ= еня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу = Візгему можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологі= чної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Візгем, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х10^=
6/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Упродовж циклу лі= кування.

У разі необхідності дозу Візгему можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Візгему впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози п= ри монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х10⁶/л)

Кількість тромбоцитів

(х10⁶/л)

Відсоток стандартної дози Візгему (%)

> 1000

500–1000

< 500

та

або

або

> 100000

50000–100000

< 50000

100

75

відкласти введення дози*

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не до= сягне значення не менше 500(х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

Модифікація дози Візгему впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселем=

Абсолютна кількість гранулоцитів (х10⁶/л)

Кількість тромбоцитів

(х10⁶/л)

Відсоток стандартної дози Візгему (%)

> 1200

1000–1200

700–1000

< 700

та

або

та

або

> 75000

50000–75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпоч= ато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше            1500 (х10^=
6/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози Візгему впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому засто= суванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х10⁶/л)

Кількість тромбоцитів

(х10⁶/л)

Відсоток стандартної дози Візгему (%)

> 1500

1000–1500

< 1000

та

або

або

≥ 100000

75000–100000

< 75000

100

50

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпоч= ато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше            1500 (х10^=
6/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Візгему необхідно зменшити до 75 % від первісної дози, що вводилас= ь на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:<= o:p>

Абсолю= тна кількість гранулоцитів < 500 х 10⁶/л впродовж понад 5 діб.

Абсолю= тна кількість гранулоцитів < 100 х 10⁶/л впродовж понад 3 діб.

Фебрил= ьна нейтропенія.

Кількі= сть тромбоцитів < 25000 х 10^6<=
/span>/л.

Відкла= дення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.<= /o:p>

Метод застосуванн= я.

Візгем добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна ввод= ити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.<= /u>

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначати пацієнтам = із печінковою і нирковою недостатністю.

Пацієнти літнього ві= ку (˃65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застос= овувати дітям у зв’язку з тим= , що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Інструкції з приготу= вання розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчине= ння препарату є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Візгему після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях,= що перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату, і ц= ього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснюват= и в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200= мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщ= ення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготова= ного розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відпов= ідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або= ще розвести       0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкц= ій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенн= ям візуально на наявність сторонн= іх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не мож= на застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти. =

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям (= вік < 18 років) через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Передозування.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5= 700 мг/м² шляхом      30-хви= линної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомляли: нудота, як з блюванням так і = без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомляли приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у = 10–40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони= супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать= від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Наступна таблиця з побічними реакціями та частотою появи отримана в ході клінічних досліджень гемцитабіну. У кожній групі побічні реакції надані у порядку зменшення проя= вів з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), = дуже рідко (<1/10000).

Органи та системи<= o:p>

Частота=

З боку кровотворної та лімфатичної системи

Дуже часто

Лейкопенія

(Нейтропенія III ступеня =3D 19,3 %; IV ступеня =3D 6 %)

Пригнічення кісткового мозку за силою найчаст= іше є від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоци= тів

Тромбоцитопен= ія

Анемія

Часто

Фебрильна нейтропенія

Дуже рідко

Тромбоцитоз
Тромботична мікроангіопатія

Інфекції та інвазії

Часто

Інфекції=

Невідомо

Сепсис

З боку імунної системи

Дуже рідко

Анафілактоїдна реакція

З боку метаболізму та харчування

Часто

Анорексія

З боку нервової системи

Часто

Головний біль=

Сонливість

Безсоння

Нечасто

Порушення моз= кового кровообігу

Дуже рідко

Синдром оборо= тної задньої енцефалопатії

З боку серцево-судинної системи

Нечасто

Аритмії, найч= астіше суправентрикулярні за походженням

Серцева недостатність

Рідко

Інфаркт міока= рда

Клінічні проя= ви периферичного васкуліту та гангрени

Артеріальна гіпотензія

Дуже рідко

Синдром «капілярного просочування»

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>

Дуже часто

Задишка (найч= астіше легка та проходить швидко без лікування)

Часто

Кашель

Риніт

Нечасто

Інтерстиціаль= ний пневмоніт

Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування)

Рідко

Набряк легень=

Дистрес-синдр= ом у дорослих

З боку травної системи

Дуже часто

Нудота <= /o:p>

Блювання

Часто

Діарея

Стоматит та п= оява виразок у ротовій порожнині

Запор

Дуже рідко

Ішемічний кол= іт

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто

Підвищення рі= внів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза <= /li>

Часто

Підвищення рі= внів білірубіну

Нечасто

Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та лета= льного наслідку

Рідко

Підвищення рі= внів гамма-глутамілтрансферази (GGT)

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто

Алергічні вис= ипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем

Облисіння

Часто

Свербіж =

Пітливість

Рідко

Тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі

Виразки<= /o:p>

Везикулярні утворення

Злущування

Дуже рідко

Токсичний епідермальний синдром

Синдром Стівенса-Джонсона

Невідомо

Псевдоцелюліт=

З боку опорно-рухового апарату

Часто

Біль у спині<= o:p>

Міалгія<= /o:p>

З боку видільної та сечостатевої системи

Дуже часто

Гематурія

Помірна проте= їнурія

Нечасто

Ниркова недостатність

Гемолітичний уремічний синдром

Загальні розлади і розлади у місці введення

Дуже часто

Гpипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомляли: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено.

Набряки, зокр= ема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали з припиненням ліку= вання

Часто

Пропасниця

Астенія<= /o:p>

Озноб

Рідко

Помірні шкірні реакції у місці ін’єкції

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури

Рідко

Радіотоксичні= сть

«Радіаційна пам’ять»

Комбіноване застосування при раку мол= очної залози.=

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфе= кцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкіс= ть, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ = та IV= ступеня= при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитаб= іну з паклітакселем

Кількість пацієнті= в (%)

Монотерапія паклітакселем

(N=3D259)

Комбіноване застос= ування гемцитабіну з паклітакселем (N=3D262)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV=

Ступінь ІІІ=

Ступінь IV=

Лабораторні показники

Анемія

5 (1,9)=

1 (0,4)=

15 (5,7)

3 (1,1)=

Тромбоцитопенія

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)=

Нейтропенія

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Нелабораторні показники

Фебрильна нейтропенія

3 (1,2)=

0

12 (4,6)

1 (0,4)=

Слабкість

3 (1,2)=

1 (0,4)=

15 (5,7)

2 (0,8)=

Діарея

5 (1,9)=

0

8 (3,1)=

0

Моторна нейропатія

2 (0,8)=

0

6 (2,3)=

1 (0,4)=

Сенсорна нейропатія

9 (3,5)=

0

14 (5,3)

1 (0,4)=

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6= % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування пр= и раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ = та IV= ступеня= при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином

Кількість пацієнті= в (%)

Комбінація МВДЦ (N= =3D196)

Комбіноване застос= ування гемцитабіну з цисплатином (N=3D200)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

30 (16)=

4 (2)

47 (24)=

7 (4)

Тромбоцитопенія

15 (8)<= /span>

25 (13)=

57 (29)=

57 (29)=

Нелабораторні показники

Нудота та блювання

37 (19)=

3 (2)

44 (22)=

0 (0)

Діарея

15 (8)<= /span>

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція

19 (10)=

10 (5)<= /span>

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)=

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Комбіноване застосування пр= и раку яєчників.

Побічні явища ІІІ = та IV= ступеня= при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитаб= іну з карбоплатином

Кількість пацієнті= в (%)

Карбоплатин

(N=3D174)

Комбіноване застос= ування гемцитабіну з карбоплатином (N=3D175)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

10 (5,7)

4 (2,3)=

39 (22,3)

9 (5,1)=

Нейтропенія

19 (10,9)

2 (1,1)=

73 (41,7)

50 (28,6)

Тромбоцитопенія

18 (10,3)

2 (1,1)=

53 (30,3)

8 (4,6)=

Лейкопенія

11 (6,3)

1 (0,6)=

84 (48,0)

9 (5,1)=

Нелабораторні показники

Геморагія

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)=

0 (0)

Фебрильна нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)=

0 (0)

Інфекція без нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)=

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно з застосуванням одного карбоплатину.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Візгем відновлюється тільки з використанням стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Сумісність з ін= шими препаратами не досліджувалась.

Упаковка.

По 1 флакону з ліофілізатом у картонній коробці.

Категорія відпуску.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> За рецептом.

Виробник.

Венус Ремедіс Лімітед/Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

Hill Top Industrial Esta= te, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himach= al Pradesh 173205, India/Хілл Топ Індустріал ЕстейтДжармаджрі, ЕРІР ФейзІ (ЕкстнБатолі КаланБадді, округ СоланХімачал ПрадешІндія.

Органи та системи<= o:p>	Частота=
З боку кровотворної та лімфатичної системи	Дуже часто Лейкопенія (Нейтропенія III ступеня =3D 19,3 %; IV ступеня =3D 6 %) Пригнічення кісткового мозку за силою найчаст= іше є від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоци= тів Тромбоцитопен= ія Анемія Часто Фебрильна нейтропенія Дуже рідко Тромбоцитоз Тромботична мікроангіопатія
Інфекції та інвазії	Часто Інфекції= Невідомо Сепсис
З боку імунної системи	Дуже рідко Анафілактоїдна реакція
З боку метаболізму та харчування	Часто Анорексія
З боку нервової системи	Часто Головний біль= Сонливість Безсоння Нечасто Порушення моз= кового кровообігу Дуже рідко Синдром оборо= тної задньої енцефалопатії
З боку серцево-судинної системи	Нечасто Аритмії, найч= астіше суправентрикулярні за походженням Серцева недостатність Рідко Інфаркт міока= рда Клінічні проя= ви периферичного васкуліту та гангрени Артеріальна гіпотензія Дуже рідко Синдром «капілярного просочування»
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>	Дуже часто Задишка (найч= астіше легка та проходить швидко без лікування) Часто Кашель Риніт Нечасто Інтерстиціаль= ний пневмоніт Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування) Рідко Набряк легень= Дистрес-синдр= ом у дорослих
З боку травної системи	Дуже часто Нудота <= /o:p> Блювання Часто Діарея Стоматит та п= оява виразок у ротовій порожнині Запор Дуже рідко Ішемічний кол= іт
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто Підвищення рі= внів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза <= /li> Часто Підвищення рі= внів білірубіну Нечасто Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та лета= льного наслідку Рідко Підвищення рі= внів гамма-глутамілтрансферази (GGT)
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто Алергічні вис= ипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем Облисіння Часто Свербіж = Пітливість Рідко Тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі Виразки<= /o:p> Везикулярні утворення Злущування Дуже рідко Токсичний епідермальний синдром Синдром Стівенса-Джонсона Невідомо Псевдоцелюліт=
З боку опорно-рухового апарату	Часто Біль у спині<= o:p> Міалгія<= /o:p>
З боку видільної та сечостатевої системи	Дуже часто Гематурія Помірна проте= їнурія Нечасто Ниркова недостатність Гемолітичний уремічний синдром
Загальні розлади і розлади у місці введення	Дуже часто Гpипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомляли: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено. Набряки, зокр= ема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали з припиненням ліку= вання Часто Пропасниця Астенія<= /o:p> Озноб Рідко Помірні шкірні реакції у місці ін’єкції
Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури	Рідко Радіотоксичні= сть «Радіаційна пам’ять»

Побічні явища ІІІ = та IV= ступеня= при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитаб= іну з паклітакселем
	Кількість пацієнті= в (%)
Монотерапія паклітакселем (N=3D259)	Комбіноване застос= ування гемцитабіну з паклітакселем (N=3D262)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV=	Ступінь ІІІ=	Ступінь IV=
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)=	1 (0,4)=	15 (5,7)	3 (1,1)=
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)=
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)=	0	12 (4,6)	1 (0,4)=
Слабкість	3 (1,2)=	1 (0,4)=	15 (5,7)	2 (0,8)=
Діарея	5 (1,9)=	0	8 (3,1)=	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)=	0	6 (2,3)=	1 (0,4)=
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)=	0	14 (5,3)	1 (0,4)=

Побічні явища ІІІ = та IV= ступеня= при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнті= в (%)
Комбінація МВДЦ (N= =3D196)	Комбіноване застос= ування гемцитабіну з цисплатином (N=3D200)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)=	4 (2)	47 (24)=	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)<= /span>	25 (13)=	57 (29)=	57 (29)=
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)=	3 (2)	44 (22)=	0 (0)
Діарея	15 (8)<= /span>	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)=	10 (5)<= /span>	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)=	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Побічні явища ІІІ = та IV= ступеня= при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитаб= іну з карбоплатином
	Кількість пацієнті= в (%)
Карбоплатин (N=3D174)	Комбіноване застос= ування гемцитабіну з карбоплатином (N=3D175)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)=	39 (22,3)	9 (5,1)=
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)=	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)=	53 (30,3)	8 (4,6)=
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)=	84 (48,0)	9 (5,1)=
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)=	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)=	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)=