ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РАНКЛІР

(RANCLEER)

Склад:

діюча
речовина: бозентан;

1 таблетка містить бозентану 62,5 мг або
125 мг (у формі бозентану моногідрату);

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний,
крохмаль прежелатинізований, натрію крохмальгліколят, повідон К-30,
магнію стеарат, гліцерол дибегенат; склад
оболонки (Опадрай 21К520019 жовтий): гіпромелоза, титану діоксид (Е 171),
триацетин, тальк, етилцелюлоза, заліза оксид
жовтий (E 172), гіпромелоза, заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні
властивості:

62,5 мг: від світло-рожевого до рожевого кольору
двоопуклі таблетки, круглої форми, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «62,5»
з одного боку і гладенькі з іншого боку.

125 мг: від світло-рожевого до рожевого кольору
двоопуклі таблетки, овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «125»

Фармакотерапевтична група.

Антигіпертензивні засоби
для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Бозентан.

Код АТХ
C02K X01.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бозентан – антагоніст
рецептора подвійного ендотеліну, за структурою близький до рецепторів
ендотеліну А і В (ETA і ETB). Бозентан знижує як
легеневий, так і системний судинний опір, що збільшує серцевий викид без
збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогормон ендотелін-1
(ЕТ-1) є одним із найпотужніших вазоконстрикторів, має здатність індукувати
фіброз, клітинну проліферацію, гіпертрофію і ремоделювання міокарда, а також
виявляє протизапальну активність. Ці ефекти опосередковані зв’язуванням
ендотеліну з рецепторами ETA і ETB, розташованими в
ендотелії і клітинах гладких м’язів судин. Концентрація ET-1 у тканинах і
плазмі крові підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях і патології
сполучної тканини, у тому числі при легеневій артеріальній гіпертензії (ЛАГ),
склеродермії, гострій і хронічній серцевій недостатності, ішемії міокарда,
системній гіпертензії та атеросклерозі, що дозволяє передбачити участь ЕТ-1 у
патогенезі і розвитку цих захворювань. При ЛАГ та серцевій недостатності, за відсутності антагонізму рецепторів
до ендотеліну (ЕТ), підвищення концентрації ET-1 значною мірою корелює з
тяжкістю і прогнозом вказаних захворювань.

Бозентан конкурує з
ET-1 та іншими пептидами ET за зв’язування з рецепторами ETA і ETB,
з дещо вищою спорідненістю з рецепторами ETA (Кі становить
4,1–43 нМ), ніж з рецепторами ETB (Kі становить 38–730
нМ). Бозентан cпецифічно блокує рецептори ET і не зв’язується з іншими
рецепторами.

Ефективність

Моделі на тваринах

У тварин із легеневою
гіпертензією тривале пероральне застосування бозентану зменшувало легеневий
судинний опір і легеневу гіпертрофію та гіпертрофію правого шлуночка. У
тваринній моделі легеневого фіброзу бозентан зменшував відкладання колагену в
легенях.

Ефективність у дорослих
пацієнтів із ЛАГ

Лікування бозентаном (застосовували
бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім – у
дозуванні 125 мг 2 рази на добу) призводило до значного збільшення здатність
переносити фізичне навантаження.

Зафіксовано, що у пацієнтів з ЛАГ застосування
бозентану супроводжувалося збільшенням серцевого індексу і значним зниженням
тиску в легеневій артерії, легеневого судинного опору (ЛСО) та середнього тиску
у правому передсерді.

При застосуванні
бозентану спостерігалося зменшення симптомів ЛАГ. Вимірювання задишки під час
ходьби продемонструвало поліпшення у хворих, які приймали бозентан.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика
бозентану в основному була досліджена у здорових добровольців. За деякими
даними, вплив бозентану на дорослих пацієнтів з ЛАГ приблизно у 2 рази більший,
ніж на здорових дорослих добровольців.

У здорових добровольців
фармакокінетика бозентану залежить від дози і часу. Кліренс і обсяг розподілу
знижуються зі збільшенням внутрішньовенної дози і зі збільшенням часу.

Після перорального
прийому системний вплив пропорційний дозі до 500 мг. При прийомі внутрішньо більш
високої дози збільшення максимальної концентрації (Cmax) і площі під
кривою «концентрація – час» (AUC) бозентану не пропорційні до дози і
досягаються з меншою швидкістю.

Всмоктування

У здорових добровольців
абсолютна біодоступність бозентану становить приблизно 50 % і не залежить від
вживання їжі. Cmax досягається протягом 3 –5
годин.

Розподіл

Зв’язування  бозентану
з  білками  плазми
крові, головним чином з альбуміном, становить 98 %. Бозентан не проникає
в еритроцити.

Об’єм розподілу, близько
18 л, визначається після внутрішньовенного введення дози 250 мг.

Метаболізм і виведення

Після одноразового
внутрішньовенного введення препарату в дозі 250 мг кліренс становить 8,2 л/год,
період напіввиведення (t½) – 5,4 години.

Після багаторазового прийому
плазмова концентрація бозентану поступово зменшується до 50–65 % порівняно з
тією, що спостерігалася після одноразового введення дози. Це зниження пов’язано,
ймовірно, з автоіндукцією метаболічних ферментів печінки. Статичні умови
досягаються протягом 3–5 днів.

Бозентан виводиться з
організму через жовч, метаболізується в печінці за участю ізоферментів CYP2C9
та CYP3A4, виводиться з жовчю, менше 3 % введеної пероральної дози виявляється
у сечі.

Бозентан утворює три
метаболіти, і тільки один із них є фармакологічно активним. Цей метаболіт в
основному виводиться у незміненому вигляді з жовчю. У дорослих пацієнтів вплив
активного метаболіту більший, ніж у здорових дорослих добровольців. У пацієнтів
з ознаками наявності холестазу вплив активного метаболіту може бути збільшено.

Бозентан є індуктором
CYP2C9 та CYP3A4 і, можливо, CYP2C19 та Р-глікопротеїну. У ході досліджень у
лабораторних умовах бозентан гальмує виведення солей жовчних кислот гепатоцитами.

Бозентан не чинить значущої
інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4. Отже,
малоймовірно що бозентан збільшує плазмову концентрацію лікарських засобів, що
метаболізуються цими ізоферментами.

Фармакокінетика в
особливих групах пацієнтів

На підставі результатів
досліджень не очікується, що фармакокінетика бозентану буде залежати від статі, маси
тіла, раси або віку дорослих пацієнтів.

Діти

У дітей показник AUC становив відповідно 43 %, 67 % і 75 % при
масі тіла 10–20 кг, 20–40 кг і > 40 кг відносно такого показника у дорослих.
Концентрація бозентану в плазмі крові дітей досягає плато при більш низьких
дозах, ніж у дорослих. Дози понад 2 мг/кг не призводять до збільшення
показника AUC у дітей.

Фармакокінетика бозентану у хворих на печінкову недостатність класів В і С
за класифікацією Чайлда – П’ю не вивчена, і застосування бозентану для цієї
категорії пацієнтів протипоказане. Не потрібна корекція дози бозентану для
хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування легеневої
артеріальної гіпертензії ІІI класу за класифікацією
ВООЗ для поліпшення толерантності до фізичного навантаження і клінічних симптомів у пацієнтів. Продемонстровано ефективність при таких
станах:

– первинна (ідіопатична і спадкова) легенева
артеріальна гіпертензія;

– вторинна легенева артеріальна гіпертензія щодо
склеродермії без суттєвого інтерстиціального легеневого захворювання;

– легенева артеріальна гіпертензія, пов’язана із вродженими
системно-легеневими шунтами і синдромом Ейзенменгера.

Певне поліпшення також було продемонстровано у
пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ІI класу за класифікацією ВООЗ.

Для зменшення
кількості нових дигітальних виразок у дорослих пацієнтів із системним склерозом і при прогресуючому виразковому ураженні
кінцівок (пальців рук та ніг).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до
бозентану або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Печінкова недостатність
помірної або тяжкої форми (клас В або С за шкалою Чайлда – П’ю).

Підвищення активності печінкових трансфераз [аспартатамінотрансферази
(АСТ) та аланінамінотрансферази (AЛТ)] більш ніж у 3 рази вище верхньої межі
норми.

Одночасне застосування циклоспорину A.

Вагітність.

Протипоказано застосовувати жінкам
репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії
проводилися тільки у дорослих.

Бозентан є індуктором
цитохрому P450 (CYP) ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4.

Дані лабораторних
досліджень також
свідчать про індукцію CYP2C19. Отже,
концентрація в плазмі речовин, що метаболізуються цими ізоферментами, буде
знижена при одночасному застосуванні з препаратом бозентан. Необхідно
враховувати можливість зниження ефективності лікарських засобів, що
метаболізуються цими ізоферментами. Потрібно провести корегування доз цих
лікарських засобів на початку лікування, змінити дозу або припинити супутню
терапію бозентаном.

Бозентан
метаболізується CYP2C9 і CYP3A4. Пригнічення цих ізоферментів може збільшити
концентрацію в плазмі бозентану (див. «кетоконазол» нижче). Вплив інгібіторів CYP2C9 на концентрацію
бозентану не вивчений, тому слід з обережністю застосовувати таку комбінацію.

Флуконазол та інші
інгібітори, такі як CYP2C9 і CYP3A4. Одночасне застосування з флуконазолом, який пригнічує головним чином
CYP2C9, але деякою мірою також CYP3A4, може призвести до значного збільшення
концентрації в плазмі бозентану. Тому не рекомендовано застосовувати таку
комбінацію. З тієї ж причини не рекомендується супутнє застосування потужних
інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол або ритонавір) і
інгібіторів CYP2C9 (таких як вориконазол) з
бозентаном.

Циклоспорин A. Одночасне застосування бозентану і циклоспорину А (інгібітор
кальциневрин) протипоказано. При комбінованому застосуванні початкова
концентрація бозентану була приблизно у 30 разів вищою, ніж при монотерапії
бозентаном. У рівноважному стані концентрація бозентану в плазмі крові була у 3–4
рази вищою, ніж при застосуванні тільки бозентану. Можливий механізм цієї
взаємодії полягає в інгібуванні циклоспорином транспортного білка, що
відповідає за надходження бозентану у гепатоцити. Концентрація в крові
циклоспорину А (CYP3A4 субстрату) знизилася приблизно на 50 %. Це відбувається
найімовірніше через індукцію CYP3A4 бозентаном.

Такролімус, сиролімус. Немає даних щодо одночасного застосування
такролімусу або сиролімусу з бозентаном. Сумісне застосування такролімусу або
сиролімусу і бозентану може призвести до підвищення концентрації в плазмі
бозентану за аналогією до застосування із циклоспорином А. Одночасне застосування бозентану може призвести до зниження плазмової
концентрації такролімусу і сиролімусу, тому
не рекомендується їх сумісне застосування. Необхідно уважно
сппостерігати за пацієнтами, які потребують застосування комбінації бозентану з
такролімусом і сиролімусом, контролючи концентрацію у крові цих препаратів.

Глібенкламід. Одночасне застосування з
бозентаном у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшує плазмову
концентрацію глібенкламіду (CYP3A4 субстрату) на 40 %, що може значно знижувати
гіпоглікемічний ефект. Концентрація в плазмі бозентану також знижується на 29
%. Крім того, було відзначено збільшення випадків підвищення активності печінкових
трансаміназ у пацієнтів, які отримували супутню терапію. Обидва препарати,
глібенкламід і бозентан, інгібують обмін жовчних кислот, чим можна пояснити
підвищенням активності печінкових трансаміназ. Не слід застосовувати таку
комбінацію. Відсутні дані щодо взаємодії з іншими сульфонілсечовинами.

Рифампіцин. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з
рифампіцином, потужним індуктором CYP2C9 і CYP3A49, протягом 7 днів, призводило
до зниження плазмової концентрації бозентану на 58 %. Таке зниження може
досягати майже 90 % у кожному конкретному випадку. В результаті значно
знижується очікуваний ефект бозентану при одночасному застосуванні з
рифампіцином. Одночасне застосування бозентану і рифампіцину не рекомендовано.
Недостатньо даних щодо інших індукторів CYP3A4 (наприклад, карбамазепін,
фенобарбітал, фенітоїн і звіробій), але очікується, що їх одночасне
застосування призведе до зниження системного впливу бозентану. Не можна
виключати клінічно значущого зниження ефективності.

Лопінавір/ритонавір (та
інші інгібітори протеази). Одночасне застосування
бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром 400/100
мг 2 рази на добу протягом 9,5 дня у здорових добровольців призвело до
збільшення плазмової концентрації бозентану у 48 разів, порівняно із
застосуванням самого бозентану. На 9 добу плазмова концентрація бозентану була
приблизно у 5 разів вищою, ніж при застосуванні тільки бозентану.
Найімовірніше, ця взаємодія призводить до інгібування ритонавіром CYP3A4 і
транспортного білка, що відповідає за надходження бозентану у гепатоцити і,
зменшення тим самим виведення бозентану. Слід здійснювати контроль
переносимості пацієнтом бозентану при одночасному застосуванні препарату з
лопінавіром/ритонавіром або іншими інгібіторами протеази.

Після одночасного
застосування з бозентаном протягом 9,5 дня плазмова концентрація лопінавіру і
ритонавіру знизилася незначною мірою (приблизно на  14 % і 17 % відповідно). Необхідно
здійснювати контроль уфуктивності терапії ВІЛ-інфекції. Аналогічні ефекти можливі
у разі застосування бозентану іншими інгібіторами протеази.

Інші антиретровірусні
препарати. Через відсутність даних
неможливо надати жодних конкретних рекомендацій щодо інших антиретровірусних
агентів. У зв’язку з вираженою гепатотоксичністю невірапіну, що може збільшити
токсичність бозентану, ця комбінація не рекомендується.

Гормональні
контрацептиви. Одночасне застосування
препарату бозентан у дозі
125 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з одноразовою дозою перорального
контрацептиву, що містить 1 мг норетистерону і 35 мкг етинілестрадіолу,
призвело до зниження AUC норетистерону і етинілестрадіолу на 14 % і 31 %
відповідно. Проте зменшення контрацептивної дії норетистерону і
етинілестрадіолу  в окремих пацієнток становило
56 % і 66 % відповідно. Таким чином, використання тільки контрацептивів на
основі гормону, незалежно від способу введення (оральний, ін’єкційний,
трансдермальний або імплантований), не вважається надійним методом
контрацепції.

Варфарин. Одночасне застосування варфарину з бозентаном у дозі 500 мг 2 рази на
добу протягом 6 днів зменшило плазмову концентрацію S-варфарину (CYP2C9
субстрату) і R-варфарину (CYP3A4 субстрат) на 29 % і 38 % відповідно. Під час
клінічних досліджень одночасного застосування бозентану з варфарином пацієнтам
з ЛАГ не виникало клінічно значущих змін міжнародного нормалізованого
відношення (МНВ) і потреби змінювати дозу варфарину (базовий рівень порівняно
із закінченням клінічних досліджень). Крім того, частота зміни дози варфарину в ході досліджень через зміни
МНВ або побічні ефекти, була подібною у пацієнтів, які приймали бозентан і
плацебо. При застосуванні варфарину та аналогічних пероральних антикоагулянтів
не потрібно регулювання дози на початку застосування препарату бозентан, але
слід проводити моніторинг МНВ, особливо на початку застосування препарату
бозентан і на період титрування.

Симвастатин. Одночасне застосування з бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу
протягом 5 днів зменшує плазмову концентрацію симвастатину (субстрату CYP3A4) і
його активного метаболіту бета-гідроксикислоти на 34 % і 46 % відповідно.
Концентрація бозентану у плазмі крові не змінювалася при одночасному
застосуванні із симвастатином. Слід контролювати рівень холестерину і проводити
відповідну корекцію дози.

Кетоконазол. Одночасне застосування препарату бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на
добу з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, збільшує плазмову
концентрацію бозентану приблизно у 2 рази. Коригування дози бозентану не
потрібне. Аналогічне збільшення концентрації бозентану в плазмі крові
очікується при застосуванні з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (ітраконазол,
ритонавір). Однак при поєднанні з інгібітором CYP3A4 у пацієнтів зі зниженим
метаболізмом CYP2C9 виникає ризик збільшення концентрації бозентану в плазмі
крові, що призводить до потенційно небезпечних побічних ефектів.

Епопростенол. Обмежені дані дослідження, в якому              10 дітей отримували комбінацію
бозентану та епопростенолу, свідчать, що після введення як одної, так і
декількох доз, значення Cmax AUC бозентану, було однаковим у
пацієнтів які отримували і не отримували безперервноу інфузію епопростенолу.

Силденафіл. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу (рівноважний
стан) із силденафілом у дозуванні 80 мг 3 рази на добу (рівноважний стан)
протягом 6 днів у здорових добровольців призвело до зменшення AUC силденафілу
на 63 % і збільшення AUC бозентану на 50 %. Тому таку комбінацію слід
застосовувати з обережністю.

Тадалафіл: бозентан (125 мг двічі на день) знижував системну
експозицію тадалафілу (40 мг один раз на добу) на 42 %, Cmax на 27 % після кількоразового
одночасного введення. Тадалафіл не впливав на експозицію (AUC і Cmax)
босентану або його метаболітів.

Дигоксин. При одночасному застосуванні протягом 7 днів бозентану у дозуванні 500 мг 2 рази на добу з дигоксином AUC, Cmax і Cmin
дигоксину зменшувалися на 12 %, 9 % і 23 % відповідно. Механізм
цієї взаємодії може бути пов’язаний з індукцією Р-глікопротеїну. Ця взаємодія
не має клінічного значення.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження взаємодії
були проведені тільки серед дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Ефективність бозентану
не була встановлена у хворих з тяжкою ЛАГ. Перехід до терапії, рекомендованої
на тяжкій стадії захворювання (наприклад, епопростенол), слід розглядати, якщо
клінічний стан погіршується.

Співвідношення
користь/ризик застосування бозентану не було встановлено у пацієнтів з ЛАГ I функціонального
класу за класифікацією ВООЗ.

Застосування препарату
необхідно розпочинати тільки тоді, коли загальний систолічний артеріальний тиск
вище 85 мм рт. ст.

Не встановлений вплив бозентану на загоєння
дигітальних виразок.

Функція печінки

Асоційоване з
бозентаном підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз, тобто АСТ і/або АЛТ, є
дозозалежним. Зміни рівнів печінкових ферментів виникають зазвичай впродовж
перших 26 тижнів лікування препаратом, але можуть виникати і пізніше (див.
розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення рівнів печінкових ферментів частково
може бути пов’язане з конкурентним інгібуванням виведення солей жовчних кислот
із гепатоцитів, проте в розвиток порушення функції печінки ймовірно залучені
також інші механізми, які ще до кінця не з’ясовані. Не виключається також
можливість накопичення бозентану в гепатоцитах, що призводить до цитолізу з
потенційним тяжким ураженням печінки, або наявність імунологічного механізму.
Ризик порушення функції печінки також може підвищуватись у разі одночасного
застосування з бозентаном лікарських засобів, які є інгібіторами експортної
помпи солей жовчних кислот, наприклад: рифампіцину, глібенкламіду та
циклоспорину А (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»), проте дані щодо цього є
обмеженими.

Рівні печінкових амінотрансфераз необхідно визначати перед початком
лікування і надалі кожного місяця впродовж всього періоду лікування препаратом.
Крім цього, рівні печінкових амінотрансфераз повинні визначатися через 2 тижні
після будь-якого підвищення дози лікарського засобу.

Рекомендації у випадку підвищення рівнів
АЛТ/АСТ

Рівні
АЛТ/АСТ          Рекомендації з лікування та моніторингу

> 3 та ≤ 5 × ВМН       Результат повинен бути підтверджений
повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у разі підтвердження потрібно приймати індивідуальне рішення щодо того, чи
продовжувати застосування препарату, можливо в нижчій дозі, чи припинити
застосування лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Моніторинг рівнів амінотрансфераз повинен продовжуватися принаймні кожні 2
тижні. Якщо рівні амінотрансфераз повертаються до показників, які були перед
лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість продовжити або відновити
лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 5 та ≤ 8 × ВМН       Результат повинен бути підтверджений
повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у разі підтвердження потрібно припинити лікування препаратом та здійснювати
моніторинг рівнів амінотрансфераз принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівні
амінотрансфераз повертаються до показників, які були перед лікуванням, тоді
потрібно розглянути можливість відновити лікування препаратом відповідно до
умов, описаних нижче.

> 8 × ВМН                 Лікування
препаратом потрібно припинити і не розглядати можливість
його відновлення.

У
разі появи клінічних
симптомів, асоційованих з ураженням печінки, а саме: нудоти, блювання, підвищення
температури тіла, болю в животі, жовтяниці, патологічної сонливості чи
підвищеної втомлюваності, грипоподібних симптомів (артралгія, міалгія,
підвищення температури тіла) - лікування
препаратом потрібно припинити і не розглядати можливість його
відновлення.

Відновлення лікування препаратом

Відновлення лікування препаратом потрібно розглядати тільки, якщо
потенційна користь від лікування препаратом переважає потенційні ризики і якщо
рівні печінкових амінотрансфераз знаходяться в межах, які були перед
лікуванням. Рекомендована консультація гепатолога. Відновлювати лікування
потрібно згідно з рекомендаціями розділу «Спосіб застосування та дози». Контроль рівнів амінотрансфераз потрібно провести через 3 дні після відновлення лікування препаратом,
після цього – через наступні 2 тижні і надалі – відповідно до рекомендацій, наведених вище.

Концентрація гемоглобіну

Виявлено вплив бозентану
на зменшення рівня концентрації гемоглобіну в цільній крові. У плацебоконтрольованих
дослідженнях застосування бозентану зниження рівня гемоглобіну не було
прогресуючим, рівень стабілізувався
після перших 4–12 тижнів терапії. Рекомендується контроль цього
показника перед початком терапії, щомісячно протягом перших 4 місяців, а потім
– 1 раз на 3 місяці. Якщо спостерігається клінічно значуще зниження рівня гемоглобіну,
слід провести подальше обстеження пацієнта для встановлення причин і
необхідності проведення відповідної терапії. У період постмаркетингового
дослідження зафіксовано випадки анемії, що вимагали переливання еритроцитів.

Жінки репродуктивного віку

Враховуючи, що бозентан
може знизити ефективність гормональних контрацептивів, зважаючи на ризик
погіршення ЛАГ у зв’язку з вагітністю, а також враховуючи тератогенні ефекти,
які спостерігаються у тварин:

• Розпочинати лікування бозентаном жінок репродуктивного віку можна, тільки якщо вони використовують
надійні методи контрацепції і у разі негативного тесту на вагітність перед
початком лікування;

• гормональні
контрацептиви не можуть виступати єдиним методом контрацепції під час лікування
бозентаном;

• рекомендується
здійснювати щомісячне тестування на вагітність під час лікування з метою
раннього виявлення вагітності.

Легенева венооклюзійна хвороба

У пацієнтів з легеневою
венооклюзійною хворобою зареєстровано випадки набряку легень при одночасному
прийомі вазодилататорів (в основному простациклінів). Необхідно зважати на
можливість асоційованого облітеруючого захворювання при виникненні ознак
набряку легень під час прийому бозентану у пацієнтів з ЛАГ. Відомо про рідкісні випадки набряку легень у
пацієнтів, які раніше приймали бозентан, і у яких підозрювали діагноз легеневої
венооклюзійної хвороби.

ЛАГ  у
пацієнтів із супутньою лівошлуночковою недостатністю

Не проводилося жодних
конкретних досліджень у пацієнтів з ЛАГ та супутньою дисфункцією лівого
шлуночка. Проте 1611 пацієнтів (804 з них приймали бозентан і                 807 – плацебо) із тяжкою
хронічною серцевою недостатністю (ХСН) лікувалися у середньому протягом 1,5
року в плацебоконтрольованому дослідженні. Вказане дослідження продемонструвало
збільшення кількості випадків госпіталізації у зв’язку з ХСН протягом перших 4–8
тижнів лікування бозентаном, що могло бути результатом затримки рідини. У цьому
дослідженні затримка рідини супроводжувалася початковим збільшенням маси тіла,
зниженням концентрації гемоглобіну і збільшенням кількості випадків набряку
ніг. Наприкінці цього дослідження не виявлено різниці ні щодо загальної
госпіталізації, спричиненої серцевою недостатністю, ні щодо летальності серед
пацієнтів, які отримували терапію бозентаном або приймали плацебо.
Рекомендується здійснювати обстеження пацієнтів на наявність ознак затримки
рідини (наприклад, збільшення маси тіла), особливо якщо вони одночасно
страждають від тяжкої систолічної дисфункції. При виявленні вказаних ознак
рекомендується розпочати лікування діуретиками або збільшити дозу, якщо пацієнт
вже приймає діуретики. До початку терапії бозентаном необхідно враховувати лікування
діуретиками у пацієнтів з ознаками затримки рідини.

ЛАГ, пов’язана з ВІЛ-інфекцією

Клінічний досвід
застосування бозентану  пацієнтам із ЛАГ,
пов’язаною з ВІЛ-інфекцією, які приймають антиретровірусні лікарські засоби,
обмежений. Дослідження взаємодії між бозентаном і лопінавіром+ритонавіром у
здорових добровольців показали збільшення плазмової концентрації бозентану з
максимальним рівнем протягом перших 4 днів лікування. При призначенні бозентану
пацієнтам, які застосовують інгібітори протеази, необхідно ретельно
контролювати переносимість пацієнтом бозентану, особливо на початку лікування,
враховуючи ризик артеріальної гіпотензії, і здійснювати перевірку функції
печінки. Не може виключатися підвищений ризик печінкової токсичності і
гематологічних побічних ефектів при застосуванні бозентану в комбінації з
антиретровірусними лікарськими засобами. Необхідно здійснювати моніторинг ефективності
терапії ВІЛ-інфекції, оскільки при взаємодії антиретровірусних препаратів з
бозентаном може виникнути ефект індукування бозентаном CYP450, що може вплинути
на ефективність антиретровірусної терапії.

Вторинна ЛАГ щодо хронічного обструктивного
захворювання легень (ХОЗЛ)

Під час дослідження спостерігалося
збільшення хвилинної вентиляції і зниження насичення киснем. Найчастішим
побічним ефектом була задишка, яка зникала після припинення терапії бозентаном.

Застосування з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування
бозентану з циклоспорином А протипоказано. Одночасне застосування бозентану з
глібенкламідом, флуконазолом і рифампіцином не рекомендується (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно уникати
одночасного застосування бозентану з інгібітором CYP3A4 і інгібітором CYP2C9.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження, проведені
на тваринах, свідчать про репродуктивну токсичність (тератогенну,
ембріотоксичну). Відсутні достовірні дані щодо застосування бозентану вагітним.
Потенційний ризик для людей дотепер не встановлено. Бозентан протипоказаний у
період вагітності.

Застосування жінкам
репродуктивного віку

Перед початком терапії
препаратом жінок репродуктивного віку необхідно впевнитися у відсутність
вагітності і надати рекомендації щодо надійних методів контрацепції. Пацієнтки,
яким призначають препарат, повинні знати, що через можливі фармакокінетичні
взаємодії бозентан може призвести до неефективності гормональних
контрацептивів. Таким чином, жінки репродуктивного віку не повинні
застосовувати гормональні протизаплідні засоби (у тому числі пероральні, у
вигляді ін’єкцій, у формі імплантатів або трансдермального пластиру) як єдиний
метод контрацепції – слід застосовувати додатковий або альтернативний надійний
метод контрацепції. При виникненні будь-яких сумнівів щодо індивідуального
використання контрацептивів у пацієнтки рекомендується консультація гінеколога.
Зважаючи на можливість неефективності гормональної контрацепції під час
лікування бозентаном, а також враховуючи ризик ускладнення ЛАГ у період
вагітності, рекомендується здійснювати щомісячно тестування на вагітність
протягом лікування бозентаном для забезпечення раннього виявлення вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє
бозентан у грудне молоко, тому під час терапії препаратом не рекомендується
годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах продемонстрували тестикулярний ефект. У
дослідженні вивчення впливу бозентану на тестикулярну функцію у пацієнтів чоловіків
з ЛАГ у 8 із 24 пацієнтів виявили знижену концентрацію сперматозоїдів порівняно
з початковим рівнем, щонайменше на 42 %, після 3 або 6 місяців лікування
бозентаном. Отже, не виключено, що бозентан чинить негативний вплив на
сперматогенез у чоловіків. У дітей чоловічої статі не може бути виключено
довгостроковий вплив на фертильність після лікування бозентаном.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу лікарського засобу на здатність керувати
автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Проте прийом бозентану може
спричиняти артеріальну гіпотензію із симптомами запаморочення або
непритомності, що можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом або
іншими механізмами.

Спосіб
застосування та дози.

Дозування

ЛАГ

Терапію повинен
призначати і контролювати лікар, який має досвід лікування ЛАГ.

Дорослі

У дорослих пацієнтів
лікування бозентаном розпочинають із дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4
тижнів, а потім збільшують дозу до підтримувальної – 125 мг 2 рази на добу. Ці
рекомендації стосуються також відновлення застосування бозентану після
переривання лікування.

У разі клінічного
погіршення (наприклад  , зменшення дистаннції
при 6-хвилинному тесті ходьби, щонайменше на 10 % порівняно з попередніми
результатами досліджень), незважаючи на застосування бозентану протягом
принаймні 8 тижнів (цільової дози щонайменше протягом 4 тижнів), слід розглянути
альтернативні методи лікування. Однак деякі пацієнти, у яких не було жодної
реакції після 8 тижнів лікування бозентаном, можуть позитивно реагувати після
додаткових 4–8 тижнів лікування.

У разі пізнього
клінічного погіршення незважаючи на лікування бозентаном (після декількох
місяців лікування) необхідно повторно оцінити лікування. Деякі пацієнти не
реагують добре на дозування 125 мг бозентану 2 рази на добу, проте їхня здатність
переносити фізичне навантаження може поліпшитися, коли доза збільшується до 250
мг 2 рази на добу. Необхідно провести ретельну оцінку співвідношення
користі/ризику такого застосування препарату, враховуючи, що гепатотоксичність
залежить від дози.

Досвід щодо раптового
припинення застосування бозентану
пацієнтам із ЛАГ обмежений. Ніяких ознак зворотної дії не
спостерігалося. Однак, щоб уникнути клінічного погіршення через потенційний
ефект зворотної дії, слід знижувати дозу поступово (зменшити дозу вдвічі
протягом від 3 до 7 днів). Рекомендується посилений моніторинг стану пацієнта
протягом періоду припинення прийому.

Припинення прийому
бозентану необхідно здійснювати поступово при одночасному введенні
альтернативної терапії.

Системний склероз із прогресуючим виразковим
ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

Лікування призначає і
контролює лікар, який має досвід лікування системного склерозу.

Дорослі

Лікування бозентаном
потрібно розпочинати з дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшувати
дозу до підтримувальної – 125 мг 2 рази на добу. Ці рекомендації стосуються
також повторного введення бозентану після переривання лікування.

Контрольований
клінічний досвід дослідження хвоирх з цими симптомами обмежений 6 місяцями.

Потрібно постійно оцінювати реакцію пацієнта на лікування та
необхідність продовження терапії, проводити ретельну оцінку співвідношення
користі/ризику застосування лікарського засобу, враховуючи вплив дози на
гепатотоксичність.

Особливі групи
пацієнтів

Пацієнти із порушеннями
функції печінки

Застосування бозентану
протипоказано пацієнтам з порушеннями функції печінки  помірного або тяжкого ступеня. Корегування
дози для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас A за шкалою Чайлда–П’ю)
не потрібне.

Пацієнти з нирковою
недостатністю

Коригування дози для
пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне.

Коригування дози для
пацієнтів, які перебувають на діалізі, також не потрібне.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів
віком від 65 років не потрібне.

Спосіб застосування

Таблетки приймають всередину
вранці і ввечері, незалежно від вживання їжі, запиваючи водою.

Діти.

Легенева артеріальна
гіпертензія

Показники
фармакокінетики у пацієнтів дитячого віку свідчать про те, що концентрації
бозентану в плазмі крові у дітей з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1–15
років в середньому нижчі, ніж у дорослих пацієнтів, і не підвищуються зі
збільшенням дози бозентану понад 2 мг/кг маси тіла або зі збільшенням частоти
прийому препарату з 2 до 3 разів на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Вважається, що збільшення дози або частоти прийому препарату не призведе до
додаткової клінічної користі.

З огляду на
результати дослідження фармакокінетики при застосуванні препарату дітям віком
від 1 року рекомендується початкова та підтримувальна доза 2 мг/кг зранку та
ввечері.

У
новонароджених із персистувальною легеневою артеріальною гіпертензією
новонароджених переваги застосування бозентану не спостерігалося на тлі
стандартного лікування. Жодних рекомендацій щодо дозування дати не можна (див.
розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

У даній лікарській формі
препарат дітям віком до 12 років не застосовується.

Системний склероз з активним виразковим ураженням
пальців

Дані щодо безпеки та ефективності застосування
препарату пацієнтам віком до 18 років відсутні. Фармакокінетичні дані щодо
застосування бозентану дітям раннього віку, хворим на системну склеродермію, відсутні.

Передозування.

Бозентан застосовували
у вигляді разової дози до 2400 мг здоровим добровольцям і до  2000 мг на добу протягом 2 місяців –
пацієнтам із іншими захворюваннями, крім легеневої гіпертензії. Найпоширенішою несприятливою реакцією був
головний біль від легкого до помірного ступеня.

Сильне передозування
може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії, що вимагає активної
підтримки серцево-судинної системи. У період постмаркетингового дослідження
повідомлялося про передозування 10000 мг бозентану у пацієнта-підлітка
чоловічої статі. Зафіксовано таки симптоми: нудота, блювання, запаморочення, підвищена
пітливість і затуманений зір. Він повністю одужав за 24 години завдяки
підтримці артеріального тиску. Бозентан не видаляється за допомогою діалізу.

Побічні реакції.

У дослідженнях,
проведених щодо різних терапевтичних показань, у цілому 2486 пацієнтів
отримували бозентан у добових дозах в діапазоні від 100 мг до 2000 мг і 1838
пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість лікування становила 45 тижнів.
Побічні реакції проявлялися щонайменше у 1 % пацієнтів, які приймали бозентан,
із частотою щонайменше на 0,5 % більше, ніж у групі плацебо. Найчастішими
побічними реакціями були головний біль (11,5 %), набряк/затримка рідини (13,2
%), порушення функції печінки (10,9 %) і анемія/ зниження гемоглобіну (9,9 %).

Лікування бозентаном
було пов’язано з дозозалежним збільшенням рівня амінотрансфераз печінки і
зниженням концентрації гемоглобіну.

Побічні реакції, що
спостерігалися в дослідженнях і після припинення застосування бозентану,
класифіковано за частотою їх виникнення: дуже часто (> 1/10); часто (>
1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10 000,
<1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути оцінено на
основі наявних даних).

У межах кожної групи за
частотою побічні реакції наведені в порядку зменшення тяжкості.

Система
органів

Частота

Небажані реакції

З боку крові
та лімфатичної системи

Часто

Анемія, зниження рівня гемоглобіну (див.
розділ «Особливості застосування»)

Частота
невідома

Анемія або зниження
рівня гемоглобіну, що вимагає трансфузії еритроцитарної маси1

Нечасто

Тромбоцитопенія1,
нейтропенія, лейкопенія1

З боку
імунної системи

Часто

Реакції гіперчутливості (включаючи
дерматит, свербіж та висипання)2

Рідко

Анафілаксія, ангіоневротичний набряк1

З боку
нервової системи

Дуже часто

Головний біль3

Часто

Синкопе1,4

З боку серця

Часто

Посилене
серцебиття1,4

З боку органів
зору

Частота
невідома

Нечіткість зору

З боку судин

Часто

Гіперемія,
артеріальна гіпотензія1,4

З боку
дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто

Закладеність носа1

З боку
шлунково-кишкового тракту

Часто

Гастроезофагеальна
рефлюксна хвороба, діарея

З боку
печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже часто

Відхилення від норми результатів
печінкових функціональних тестів (див. розділ «Особливості застосування»)

Нечасто

Підвищення рівнів
амінотрансфераз, асоційоване з гепатитом (включаючи загострення перебігу
фонового гепатиту), жовтяниця1 (див. розділ «Особливості
застосування»)

Рідко

Цироз печінки,
печінкова недостатність1

Розлади з
боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто

Еритема

Загальні розлади

Дуже часто

Набряки, затримка рідини в організмі5

1 Дані отримані після закінчення прийому препарату,
частоту визначено на підставі статистичного моделювання даних
плацебоконтрольованих клінічних випробувань.

2
Реакції підвищеної чутливості були зареєстровані в 9,9 % хворих, які отримували
бозентан, і у 9,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

3
Про головний біль повідомляли 11,5 % хворих, які отримували бозентан, і 9,8 %
пацієнтів, які отримували плацебо.

4 Ці типи реакцій також можуть бути пов’язаними з
основним захворюванням.

5
Про набряк або затримку рідини повідомляли 13,2 % хворих, які отримували
бозентан, і 10,9 % хворих, які отримували плацебо.

Протягом періоду
постмаркетингового дослідження були зареєстровані поодинокі випадки цирозу
печінки після тривалої терапії бозентаном у хворих, які мали кілька супутніх
захворювань і проходили терапію лікарськими засобами. Також були рідкісні
випадки печінкової недостатності. Тому необхідно щомісяця проводити моніторинг
функції печінки під час лікування бозентаном.

Термін
придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в
оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

№ 15: 15
таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці;

№ 30: 15
таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

№ 100: 100
таблеток у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження
виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Industrial Area 3, Dewas,
455001, India.

Індастріал Ареа 3, Девас - 455001, Індія.