009

ІНСТР= УКЦІЯ

для м�= �дичного застосування лікарського засобу

= ;

ІНЛІТ= А

(INLYTA®)

Скла= д:

діюча речовина: акситиніб; =

1 таб= летка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг �= �бо 5 мг акситинібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокр= исталічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію= стеарат; Opadry® II червоний 32K15441 (HPMC 2910/гіпромелоза 15сР; титану діоксид (Е 1= 71); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза оксид червоний(Е 172)).=

Лікарська форма. Таблетки, вкриті �= �лівковою оболонкою.

= ;

Основ= ні фізичні та хіміч�= �і властивості:

та= блетки Інліта 1 мг: червона овальна таблетка, вкри= та плівковою оболонкою, з гравіруванням «Pfizer= » з одного боку та «1» і «XNB» з іншого;

та= блетки Інліта 5 мг: червона трикутна таблетка, вкр= ита плівковою оболонкою, з гравіруванням «Pfizer= » з одного боку та «5» і «XNB» з інш= ого.

Фармакотерапевтична група.

Анти= неопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТ�= � L01X E17.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамік= а

Механізм дії

Бу= ло встановлено, що акситиніб у терапевтични= х концентраціях у плазмі крові пригнічує рецептори тирозинкінази, у том= у числі рецептори судинного ендотеліального фактора росту СЕФР-1, СЕФ= Р-2 та СЕФР-3. Ці рецептори задіяні у патологічному ангіогенезі, процесах рос�= �у пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. Акситиніб пригнічував обу�= �овлені впливом СЕФР проліферацію та виживання ендотеліальних клітин in vitro та на моделях мишей. На моделях ксенотран= сплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригнічує ріст пухлин та фо�= �форилювання СЕФР-2.

Дл= я оцінки впливу разової пероральної дози препара�= �у Інліта (5 мг) на тривалість інтервалу QTc у разі застосування з 400 мг кетоконазол= у та як монотерапії було проведено рандомізоване сліпе перехресне дослідже= ння з двома періодами, у якому брали участь 35 здорових добровольців. Протягом= перших 3 годин після прийому препарату не спостерігалось помітних зм�= �н середньої тривалості інтервалу QTc (тобто понад 20 мс) порівняно з групою плац= ебо. Водночас не можна виключити ймовірність незначного подовження серед= ньої тривалості інтервалу QTc (тобто менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика

У �= �оді популяційного аналізу фармакокінетики б= уло об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали участь здорові добровольці та онко= логічні хворі. Характеристики залежності концентрації акситинібу від �= �асу адекватно описуються двокамерною моделлю розподілу з першочерговим погли�= �анням та латентним періодом.

�= �смоктування та розподіл. Середній T_max після перорального при= йому разової дози 5 мг коливався в межах від 2,5 до 4,1 години. Залежно від тр�= �валості періоду напіввиведення з плазми, досягнення рівноважного стану оч= ікується через 2–3 дні прийому препарату. Прийом акситинібу в режимі 5 м�= � двічі на день призводив до приблизно у 1,4 раза більш інтенсивного накопичення = препарату порівняно з прийомом разової дози. Фармакокінетика акситиніб�= � в рівноважному стані є майже лінійною в межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Середн= я абсолютна біодоступність акситинібу після перорального прийому р�= �зової дози 5 мг становить 58 %.=

Пр= ийом препарату Інліта з помірно збагаченою жи= рами їжею призводив до зниження AUC приблизно на 10 % порівняно з такою при при= йомі препарату натще зранку. Внаслідок прийому зі збагаченою жирами в= исококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19 % порівняно з такою при прий= омі препарату натще зранку. Препарат Інліта можна приймати як з їжею, так і нез= алежно від прийому їжі (див. «Спосіб застосування та дози»).

Ак= ситиніб майже повністю (більш ніж на 99 %) зв’язуєт= ься з білками плазми крові людини, переважно взаємодіючи з альбуміном та по= мірно зв’язуючись з α₁-кислим глікопротеїном. У пацієнтів з поширеною �= �ирковоклітинною карциномою (n =3D 20), які приймали препарат у дозі 5 мг двічі на= день після їди, геометричні середні значення C_max та AUC_0-24 дорівнюва= ли 27,8 нг/мл (79 %) та 265 нг.г�= �д/мл (77 %) відповідно. Кліренс та уявний об’єм розп= оділу дорівнювали 38 л/год (80 %) та 160 л (105 %) відповідно (у дужках вказані зна�= �ення КВ у %).

�= �етаболізм та виведення<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>. Період напівв�= �ведення препарату Інліта з плазми крові коливається від 2,5 �= �о 6,1 години. Метаболізм акситинібу відбувається переважно у печінці за раху= нок CYP3A4/5. Меншою мірою участь у метаболізмі акситинібу беруть CYP1A2, CYP2C19 т= а UGT1A1. Після перорального прийому 5 мг радіоактивно міченого аксит�= �нібу приблизно 41 % радіоактивності виводиться з організму з калом та прибли�= �но 23 % – з сечею. Основним компонентом, виявленим у калі, був незмін= ений акситиніб у кількості, що відповідає 12 % прийнятої дози. У сечі незмінений акси= тиніб відсутній. Більша частина радіоактивності у сечі зумовлена наявні�= �тю карбоксильного та сульфоксидного метаболітів діючої речовини. Основним ра= діоактивним компонентом плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який забезпечу�= � 50 % циркулюючої радіоактивності плазми. Незмінений акситиніб та сульфокс= идний метаболіт забезпечують приблизно по 20 % циркулюючої у плазмі радіоактивнос= ті.

Сп= орідненість сульфоксидного та N-глюкуронового метабо= літів in vitro з рецепторами СЕФР-2 приблизн�= � у ≥400 разів нижча за спорідненість акситинібу.

Впли= в інших препаратів на препарат Інліта. Метаболізм акситині= бу відбувається у першу чергу в печінці під дією ферменту CY= P3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у воді залежить від рН: з підв�= �щенням рН розчинність знижується. Вплив потужного інгібітора CYP3A4/5, потужно= го індуктора CYP3A4/5 та антациду на фармакокінетику акситинібу відображе= но в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємо= дія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

&nb= sp;

Табл= иця 1

Впли= в на фармакокінетику акситинібу лікарських п= репаратів, які застосовують одночасно з ним, та порушення функцій печінки

Характеристика популяції	ФК	Діапазон змін та 90% ДІ<= /o:p>	Рекомендації<= /o:p>
Потужний інгібітор CYP3A4/5:<= /o:p> кетоконазол<= /o:p> 400 мг 1 р/добу протягом 7 днів	C_max AUC	=	Знизити дозу �= �нліти*
Потужний індуктор CYP3A4/5: рифампін 600 мг 1 р/добу протягом 9 днів	C_max<= /o:p> AUC	Уникати призначення<= /o:p>
Антацид: рабепразол 20 мг 1 р/добу протягом 5 днів<= /o:p>	C_max<= /o:p> AUC	Корекція дози не потрібна
Порушення функцій печінки<= /span>
Легке/норма<= /o:p>	C_max<= /o:p> AUC	Корекція дози не потрібна
&= nbsp;
Помірне/норма<= /o:p>	C_max<= /o:p> AUC	Знизити дозу Інліти*<= /o:p>
&= nbsp;
Тяжке/норма<= /o:p>		Досвід відсутній<= /o:p>

AUC – пло= ща під кривою залежності концентрації препарат= у від часу.

C_{max –
максимальна концентрація.}

* Див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози». =

ФК – фармакокінетика.

ДІ – до�= �ірчий інтервал.

Фармакокінетика у ос= обливих груп пацієнтів

�= �іти. Не проводилос�= � досліджень препарату Інліта за участі пацієнтів вік= ом до 18 років.

�= �орушення функцій печінки. Вплив порушення функції печінки на фарма= кокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб заст= осування та дози», «Особливості застосув= ання»).

�= �орушення функції нирок. Було проведено популяційний аналіз фарм�= �кокінетики за участю
590 здорових добровольців та пацієнтів на = основі показників функціонування нирок. Серед проаналізованих пацієнтів п= ’ятеро мали порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у ді�= �пазоні від 15 до <29 мл/хв), у 64 пацієнтів були порушення середнього сту�= �еня тяжкості (від 30 до <59 мл/хв) та у 139 пацієнтів були порушення функції �= �ирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 60 до <89 мл/хв). Порушення �= �ункції нирок від легкого до тяжкого ступенів не виявляють суттєвого = впливу на фармакокінетику акситинібу. Дані про застосування препарату при терм= інальних ураженнях нирок доступні лише для одного пацієнта.

�= �нші фактори індивідуального характеру. Результати популяційного ан�= �лізу фармакокінетики свідчать про відсутність клінічно важливого впли�= �у віку, статі, раси, маси та площі поверхні тіла, генотипу UGT1A1 або генотипу = CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Клінічні характ�= �ристики

Показання.

Лі= кування поширеної нирковоклітинної карциноми у �= �азі, якщо попередній курс системного лікування виявився неефективним.

Протипоказання.

Пі= двищена чутливість до акситинібу або до будь-яко�= �о іншого компонента препарату.=

<= o:p>

Взаємодія з іншими �= �ікарськими засобами та інші види взаємодії

�= �нгібітори CYP3A4/5

Одночасне застосування кетоко�= �азолу (потужний інгібітор CYP3A4/5) підвищувало рівні експозиції аксит= инібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного з= астосування препарату Інліта з потужними інгібіторами CYP3A4/5. Вживання гр= ейпфрута або грейпфрутового соку також може підвищувати концентрацію акс�= �тинібу в плазмі. Поєднання цих продуктів з акситинібом також слід уника= ти. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімал= ьним потенційним пригніченням активності CYP3A4/5. Якщо необхідно признача= ти препарат Інліта одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситині= бу необхідно знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармак= окінетика»).

�= �нгібітори CYP1A2 та CYP2C19

CYP1A2 та CYP2C19 беруть незначну участь (< 10%) у = метаболізмі акситинібу. Вплив сильних інгібіторів цих ізофермен�= �ів на фармакокінетику акситинібу не досліджувався. Через ризик підвищення рі= вня акситинібу у плазмі крові слід бути обережними при одночасному застосуванні= сильних інгібіторів вищевказаних ізоферментів.

Індуктори CYP3A4/5<= /span>

Од= ночасне застосування рифампіну (потужний індукт�= �р CYP3A4/5) знижувало рівні експозиції акситинібу в плазмі крові здорових добро= вольців. Слід уникати одночасного призначення препарату Інліта та потужни�= � індукторів CYP3A4/5 (таких як рифампін, дексаметазон, фенітоїн, карбам�= �зепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій). Для одночасного = застосування з препаратом Інліта рекомендовано підбирати препарат з відс�= �тнім або мінімальним потенціалом індукування активності CYP3A4/5. Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як босентан, ефавіре= нц, етравірин, модафініл та нафцилін) також можуть знижувати рівні е�= �спозиції акситинібу в плазмі. Застосування цих препаратів теж у разі м�= �жливості слід уникати.

In vitro досліджен= ня інгібування та індукції CYP та UGT

In vitro дослідження п�= �казали, що акситиніб не інгібує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP= 2E1, CYP3A4/5 та UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плаз= мі крові.

Дослідження in v= itro продемонструв= али, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP1A2. Тому одн�= �часне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може призвести до підвищ= еного рівня субстратів CYP1A2 (таких як теофілін) у плазмі крові.

In vitro дослідження т�= �кож показали, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP2C= 8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субс= тратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу у �= �лазмі крові у пацієнтів з поширеним рако= м, що свідчить про відсутність клінічно зна= чущого інгібування CYP2C8.

In vitro дослідження н�= � гепатоцитах людини також продемонстрували, що аксити= ніб не індукує CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5. Тому очікується, що одночасне засто= сування акситинібу не буде знижувати рівні субстратів CYP1A1, CYP1A2 та CYP3= A4/5 у плазмі крові in vivo.

In vitro дослідження з P-глікопротеїном

In vitro дослідження п�= �казали, що акситиніб інгібує P-глікопротеїн. Проте о= чікується, що акситиніб не матиме інгібуючого впливу на P-глікопротеїн у те= рапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночасне = застосування акситинібу не буде підвищу�= �ати концентрацію дигоксину або інших субстр�= �тів P-глікопротеїну у плазмі крові in vivo.

<= /p>

Особливості зас= тосування.

Артеріальна гіпертензія

До= початку лікування препаратом Інліта слід забезп�= �чити належний контроль артеріального тиску. Потрібно спостерігати за станом п�= �цієнта для виявлення ознак артеріальної гіпертензії та у разі необх= ідності проводити лікування стандартними гіпотензивними препаратам�= �. Залежно від ступеня тяжкості артеріаль= ної гіпертензії слід або тимчасово призупин�= �ти застосування препарату Інліта з подальшим зменшенням дози, або остаточно= припинити цю терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Артеріальна тр�= �мбоемболія

За= стосування препарату Інліта для лікування пацієнті�= �, у яких упродовж попередніх 12 місяців спостерігалася артеріальна тромбоембол�= �я, не досліджували. У ході клінічних досліджень із застосуванням препарату І�= �літа в 17 із 715 пацієнтів (2 %) були зареєстровані випадки артеріальної= тромбоемболії (включаючи транзиторні ішемічні атаки, порушення мозкового кров= ообігу, інфаркт міокарда та оклюзію артерії сітківки), зокрема два випадки з �= �етальним наслідком після гострого порушення мозкового кровообігу.

У �= �азі виникнення артеріальної тромбоемболії п= ід час лікування слід остаточно припинити застосування препарату Інліта= .

Венозна тромбо�= �мболія

Пі= д час клінічних досліджень повідомлялося про �= �ипадки венозної тромбоемболії (ВТЕ) (у тому числі емболії легеневої артерії, тр�= �мбозу глибоких вен, оклюзії та тромбозу вен сітківки), у т. ч. з летальним= наслідком.

За= стосування препарату Інліта для лікування пацієнті�= �, у яких впродовж попередніх 6 місяців спостерігалася венозна тромбоемболія, н�= � досліджували. У ході клінічних досліджень із застосуванням препарату І�= �літа у 22 із 715 пацієнтів (3 %) були зареєстровані випадки венозн�= �ї тромбоемболії, зокрема два випадки з летальним наслідком після тромбоембол�= �ї легеневої артерії.

Не= обхідно проводити моніторинг щодо наявності озн�= �к та симптомів ВТЕ та тромбоемболії легеневої артерії. Залежно від ступеня т�= �жкості ВТЕ слід або тимчасово призупинити застосування препарату Інлі= та з подальшим його відновленням без зміни дози, або остаточно припинити таку = терапію.

Підвищення гемоглобіну або г�= �матокриту

Пі= д час лікування акситинібом можливе підвищенн= я гемоглобіну або гематокриту, що відображає збільшення маси еритроцитів. = Збільшення маси еритроцитів може збільшити ризик емболічних і тромботичн�= �х явищ.

Ге= моглобін або гематокрит слід контролювати до поча= тку і періодично протягом усього лікування акситинібом. Якщо гемоглобін а= бо гематокрит перевищують нормальний рівень, пацієнтам слід призначити лікува= ння відповідно до стандартної медичної практики для зниження рівня гемоглобіну = або гематокриту до прийнятного рівня.<= /o:p>

Кровотеча

Зміна дози=	= Схема застосування
�= �ерше збільшення дози	7= мг двічі на добу
�= �руге збільшення дози	1= 0 мг двічі на добу
�= �меншення дози^а
�= �ерше зменшення дози^б	3= мг двічі на добу
�= �руге зменшення дози	2= мг двічі на добу
^�= � Для лікування по= бічних реакцій на препарат. ^�= � З 5 мг двічі на= добу.

По= відомлялося про виникнення кровотеч, таких як кровов�= �ливи у мозок, гематурія, кровохаркання, кровотечі з нижніх відділ= ів травного тракту та мелéна, кровотеча з летальним наслідком.

За= стосування препарату Інліта пацієнтам, які мають оз�= �аки наявності нелікованих метастазів у головному мозку або нещодавньої активно�= � кровотечі з травного тракту, не досліджували. Таким пацієнтам не слід пр�= �значати цей препарат. Залежно від �= �тупеня тяжкості та стійкості кровотечі слід або тимчасово п= ризупинити застосування препарату Інліта з подальшим зменшенням дози, або о= статочно припинити таку терапію.

Серце= ва недостатність

В рамках контрольов= аного клінічного дослідження застосування препарату Інлі= та для лікування пацієнтів з нирковоклітинним раком серцева недостат= ність спостерігалася у 6/359 пацієнтів (2 %), які отримували препарат Інліта, і �= � 3/355 пацієнтів (1 %), які отримували сорафеніб. Серцева недостатн�= �сть ступеня 3/4 спостерігалася у 2/359 пацієнтів (1 %), які отримували препарат= Інліта, і у 1/355 пацієнтів (< 1 %), які отримували сорафеніб. Cер= цева недостатність із летальним наслідком спостерігалася у 2/359= пацієнтів (1 %), які отримували препарат Інліта, і у 1/355 пацієнтів (< 1&= nbsp;%), які отримували сорафеніб. Протягом усього лікування пре= паратом Інліта слід проводити моніторинг щодо появи симптомів серцево�= � недостатності. Лікування серцевої недостатності може вимагати зменшення д�= �зи, переривання або остаточного припинення застосування препарату Інліт= а (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

�= �ерфорації травного тракту та утворення фістули=

Під час клінічних досліджень б�= �ли зареєстровані перфорації травного тракту, в одному випадку перфор�= �ція призвела до летального наслідку. Також були отримані повідомлення про вин= икнення фістул.

Пр= отягом курсу лікування препаратом Інліта слід п= еріодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак перфорації травно�= �о тракту або утворення фістули.

Дисфункція щит�= �видної залози

До= початку та періодично протягом курсу лікування п= репаратом Інліта необхідно контролювати показники функції щитовидної залози. Лік= ування гіпо- та гіпертиреозу, що може виникнути під час лікування, слід провод�= �ти згідно зі стандартами надання медичної допомоги таким чином, щоб підтр�= �мувати у пацієнта нормальне функціонування щитовидної залози.<= /span>

Порушення заго�= �вання ран

По= рушення загоєння ран може спостерігатися у паціє= нтів, яким застосовують препарати, що інгібують сигнальний шлях судинного енд�= �теліального фактора росту (СЕФР). Тому Інліта може негативно впливати на загоюв= ання ран.

Лі= кування препаратом Інліта слід припинити щонайм�= �нше за 2 дні до початку планової операції. Не застосовувати препарат прот= ягом щонайменше 2 тижнів після серйозної операції та до достатнього заг= оювання рани. Залежно від ступеня тяжко= сті та стійкості порушення загоювання ран слід або відновити застос= ування препарату Інліта в зменшеній дозі, або остаточно припинити таку терап�= �ю. Безпека відновлення застосування пре�= �арату Інліта після подолання ускладнень загою�= �ання ран не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Синдром задньо�= � зворотної лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ)

СЗ= ЗЛ є неврологічним розладом, який може проявл= ятись у вигляді головного болю, судомних нападів, сонливості, сплутаност= і свідомості, сліпоти, розладів зору та інших неврологічних розладів. Також може= спостерігатись артеріальна гіпертензія будь-якого ступеня (від легкого до тяжког= о). Для підтвердження діагнозу СЗЗЛ необхідне проведення МРТ. Пацієнтам, у як= их виникає СЗЗЛ, необхідно остаточно відмінити лікування препаратом Інліта. Б= езпека відновлення лікування препаратом Інліта для пацієнтів, які раніше перенос�= �ли СЗЗЛ, невідома (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протеїнурія

До= початку та періодично протягом курсу лікування п= репаратом Інліта необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення протеїнурі�= �. Пацієнтам, у яких виникає протеїнурія середнього або тяжкого ступеня, необхідн= о тимчасово призупинити застосування препарату Інліта, а потім зменшити дозу (�= �ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення акт�= �вності ферментів печінки

До= початку та періодично протягом курсу лікування п= репаратом Інліта необхідно контролювати рівні АЛТ, АСТ та білірубіну.

Порушення функ�= �ій печінки

У �= �оді спеціалізованого дослідження пацієнтів = з порушенням функції печінки рівні системної експозиції після прийому разо�= �их доз препарату Інліта у хворих з наявним порушенням функції печінки легк�= �го ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) не відрізнялись від показн= иків у пацієнтів з нормальною функцією печінки, а у пацієнтів з наявним порушенн= ям функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) рі= вень системної експозиції акситинібу був вищий порівняно з таким у пацієнтів, �= � яких функція печінки була в нормі. Якщо препарат Інліта призначено пацієнт�= �м з помірним порушенням функцій печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), рек�= �мендовано знижувати початкову дозу препарату. Застосування препарату Інліт�= � пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією = Чайлда-П’ю) не досліджували (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та= «Фармакокінетика»).

Пацієн�= �и літнього віку та представники різних рас

У контрольованому клінічному= дослідженні застосування препарату Інліта для лікування нирковок�= �ітинної карциноми 34% пацієнтів у групі лікування препаратом Інліта були віком в= ід 65 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (77 %) = або мали азійське походження (21 %). Хоча ймовірність підвищеної чутл�= �вості до препарату у пацієнтів більш старшого віку та азіатів цілком ви�= �лючити не можна, загалом відмінностей у показниках безпеки та ефективності пре= парату Інліта між пацієнтами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами, а також мі= ж європеоїдами та представниками інших рас відмічено не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта та раси не= потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінети�= �а»).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Його н�= � слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями толер= антності до галактози, дефіцитом лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктува�= �ня глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або �= �одування груддю

Немає достатніх даних застосув= ання у людей для встановлення ризику застосування препарату. Через особливості механізму д�= �ї та на основі результатів досліджень на тваринах препарат Інліта м= оже спричиняти шкідливий вплив на плід у разі призначення цього препарату вагіт= ним жінкам. У ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин акс= итиніб виявляв тератогенний, ембріотоксичний та фетотоксичний вплив �= �ри рівнях експозиції у тварин, менших за рівні експозиції у людини при застосу�= �анні рекомендованих початкових доз.

Жі= нкам репродуктивного віку слід повідомити пр�= � потенційний ризик для плода та про необхідність використання ефективних за= собів контрацепції під час лікування препаратом Інліта та протягом одного тиж= ня після застосування останньої дози. Чоловікам з партнерками репродуктивного= віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування пр= епаратом Інліта та протягом одного тижня після застосування останньої дози.= Дослідження на тваринах продемонстр�= �вали, що Інліта може порушувати фертильність жінок та чоловіків з репрод= уктивним потенціалом.

На сьогодні немає даних щодо присутності ак= ситинібу у грудному молоці людини або його впливу на немовля чи на вироблення м= олока. У зв’язку з можливим виникненням серйозних небажаних реакцій= у немовлят на грудному вигодовуванні під впливом препарату Інліта, матерям ре�= �омендовано припинити годування груддю під час лікування та протягом 2 тижнів пі�= �ля прийому останньої дози.

<= /p>
Здатні= сть впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнт�= �в про можливість розвитку запаморочення, сонливості, розладів зору= під час застосування препарату Інліта і рекомендувати їм при виникненні зазнач= ених симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими= механізмами (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).=

<= o:p>

Спосіб застосування та дози.=

Ре= комендована початкова пероральна доза препарату Інл�= �та становить 5 мг двічі на добу. Інтервали між прийомами доз препарату Ін= літа повинні бути приблизно 12 годин; препарат можна застосовувати незалежно �= �ід прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Таблетки ковтають ці= лими, запиваючи склянкою води.

У �= �азі виникнення блювання після прийому дози а= бо у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу препарату. Необх= ідно у належний час прийняти наступну планову дозу препарату.

�= �екомендації щодо змін дозування.

Пі= двищення або зниження дози проводять залежно від �= �ндивідуальних показників безпеки та переносимості препарату.

Рекомендації щодо п= ідвищення або зниження дози препарату Інліта наведено = в таблиці 2.

Мо= жна підвищувати дозу Інліти пацієнтам, які п�= �д час лікування нормально переносили препарат протягом щонайменше двох тижні�= � поспіль, без виникнення побічних реакцій другого та вищих ступенів тяжкос= ті (згідно з Загальними критеріями оцінки токсичності для небажаних реакці�= �), мають нормальний артеріальний тиск та не застосовують антигіпертензивні пр�= �парати.

Таблиця 2 =

Ре= комендації щодо підвищення або зниження дози препар= ату Інліта

Зміна дози=

= Схема застосування

= Рекомендована початкова доза

= 5 мг двічі на добу

= Збільшення дози

�= �ерше збільшення дози

7= мг двічі на добу

�= �руге збільшення дози

1= 0 мг двічі на добу

�= �меншення дози^а

�= �ерше зменшення дози^б

3= мг двічі на добу

�= �руге зменшення дози

2= мг двічі на добу

^�=
� Для лікування по= бічних реакцій на препарат.

^�=
� З 5 мг двічі на= добу.

Рекомендації щодо зміни дозува= ння в разі побічних реакцій на препарат Інліта наведено в таблиці 3.

Т�= �блиця 3

Рекомендації щодо зміни дозува= ння препарату Інліта в разі побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості

Зміна дози препарату Інліта

Артеріальна гіпертензія [див. «Особл�= �вості застосування»]

Систолічний артеріальний тиск > 1= 50 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 10= 0 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивн= их препаратів

·     &nbs= p;   Зменшити дозу на один рівень.

Систолічний артеріальний тиск > 1= 60 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск >&nb= sp;105 мм рт. ст.

Пр�= �зупинити застосування, поки артеріальний тиск= не досягне значення < 150/100 мм рт. ст.<= /li>
Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>

Ступінь 4 або гіпертонічний криз

·     &nbs= p;   Остаточно припинити застосування.=

Кровотеча [див. «Особливості застосу�= �ання»]

Ступінь 3 або 4

Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня.

Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.

Серцева недостатність [див. «Особлив�= �сті застосування»]

Безсимптомна кардіоміопатія (фракці�= � викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідн�= �го рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимі= рювали)

·     &nbs= p;   Призупинити застосування до нормалі�= �ації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня.

·     &nbs= p;   Відновити застосування в зменшеній д= озі.

Застійна серцева недостатність із кл= інічними проявами

·     &nbs= p;   Остаточно припинити застосування.=

Порушення загоєння ран

[див. «Особливості застосування»]

Будь-який ступінь

Бе�= �пека відновлення застосування препарату �= �нліта після подолання порушень загоювання ран не встановлена.<= /span>

Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.

Синдром задньої зворотної лейкоенце�= �алопа-тії [див. «Особливості застосування»]

Будь-який ступінь

·     &nbs= p;   Остаточно припинити застосування.=

Протеїнурія [див. «Особливості засто�= �ування»]

2 г білка в сечі або більше за 24 г= одини

·     &nbs= p;   Призупинити застосування до досягне�= �ня значення менш ніж 2 г за 24 години.

·     &nbs= p;   Відновити застосування в зменшеній д= озі.

Інші побічні реакції

Ступінь 3

Зм�= �ншити дозу на один рівень.

Ступінь 4

Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 2.

Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>

Зміни дозування з урахування�= � взаємодії з іншими лікарськими засобами

Потуж= ні інгібітори CYP3A4/5.

Слід �= �никати одночасного застосування препарату з по�= �ужними інгібіторами CYP3A4/5 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин,= атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, теліт�= �оміцин та вориконазол). Для одночасного застосування з препаратом І�= �літа рекомендовано підбирати альтернативний препарат з відсутнім або = мінімальним потенціалом пригнічення активності CYP3A4/5. Можливості зміни дозува= ння препарату Інліта для пацієнтів, які одночасно приймають потужні інгібіт�= �ри CYP3A4/5, не досліджували. Але за потреби одночасного призначення препара= ту Інліта та потужного інгібітора CYP3A4/5 рекомендовано знижувати дозу препа�= �ату Інліта приблизно вдвічі, оскільки вважається, що таке зниження да�= � можливість повернути значення AUC до діапазону значень, які спостерігаються п= ід час застосування препарату без інгібіторів. У подальшому можливе підвищ= ення або зниження дози препарату Інліта з огляду на індивідуальні показники безп= еки та переносимості препарату. Після закінчення одночасного прийому потужног= о інгібітора (через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора) дозу препара�= �у Інліта слід знову підвищити до рівня, який був призначений до початку застосув= ання потужного інгібітора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви�= �и взаємодій»).
Зміна дозування в разі <= u>порушення функ= цій печінки. У разі признач= ення препарату Інліта пацієнтам з порушенням функції пе= чінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) зниження по�= �аткової дози препарату не потрібне. Зважаючи на дані фармакокінетики, пацієн= там з порушенням функцій печінки помірно= го ступеня (клас В за класифікацією Чайлда �= � П’ю) станом на початок лікування слід знижувати початкову дозу препарату Інлі�= �а приблизно вдвічі. У подальшому можливе підвищення або зниження дози пре= парату Інліта, з огляду на індивідуальні показники безпеки та пере�= �осимості препарату. Застосування препарату Інліта для лікування пацієнті�= � з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П= ’ю) не досліджували (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакок= інетика у особливих груп пацієнтів»).

Порушення функції нирок.=

Сп= еціалізованих досліджень щодо застосування акситинібу= пацієнтам з порушеннями функцій нирок не проводили. Результати популяційних ан= алізів з фармакокінетики показали, що у пацієнтів з існуючими порушенням функці�= � нирок легкого, помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від ≤15 мл/хв = до <89 мл/хв) не було значних відхилень показників кліренсу акситиніб= у (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з існуюч= им легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок не п�= �требують корекції початкової дози. Заст�= �совувати препарат для лікування пацієнтів з термі= нальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <15 мл/хв) слід з обер= ежністю.

Застосування пацієнтам літн= ього віку

Хв= орі літнього віку не потребують корекції доз= и препарату (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості засто= сування»).

�= �іти

Бе= зпека та ефективність застосування препарату Інл= іта дітям не досліджені.

Передозування<= /span>

У �= �азі передозування препаратом Інліта специфі= чного антидоту немає.

У �= �оді контрольованого клінічного дослідження = застосування препарату Інліта для лікування нирковоклітинної карциноми од= ин пацієнт ненавмисно приймав препарат у дозі 20 мг двічі на день протягом 4 днів та = відчував при цьому легке запаморочення.

У �= �оді клінічного дослідження, метою якого було= визначення дози препарату Інліта, в учасників, які отримували препарат у поч�= �ткових дозах 10 або 20 мг двічі на день, виникали побічні реакції, що включа= ли артеріальну гіпертензію, судоми, пов’язані з артеріальною гіпертензією, �= �а кровохаркання з летальним наслідком.=

Як= що існують підозри щодо передозування преп�= �ратом Інліта, прийом препарату слід призупинити та розпочати симптоматичне �= �ікування.

Побічні реакції

На= ступні клінічно значущі побічні реакції більш д= етально описані у розділі «Особливості застосування»:

-&nb= sp;         артеріальна гіпертензія;

-&nb= sp;         артеріальна тромбоемболія;
-&nb= sp;         венозна тромбоемболія

-&nb= sp;         кровотеча

-&nb= sp;         серцева недостатність

-&nb= sp;         перфорація травного тракту та утворен= ня фістул

-&nb= sp;         дисфункція щитовидної залози

-&nb= sp;         синдром задньої зворотної лейкоенцеф�= �лопатії (СЗЗЛ)

-&nb= sp;         протеїнурія

-&nb= sp;         підвищення рівня печінкових ферменті�= �

-&nb= sp;         порушення функції печінки

Ос= кільки клінічні дослідження проводять у дуже ва= ріабельних умовах, частота побічних реакцій, зареєстрованих під час клінічни= х досліджень лікарського препарату, не може бути безпосередньо порівняна з част= отою побічних реакцій, отриманих під час клінічних досліджень іншого препара�= �у; також ця частота може не відображати тієї, що спостерігається у клінічній пра�= �тиці.

Бе= зпеку застосування препарату Інліта оцінювали= у ході досліджень режиму монотерапії за участю 715 пацієнтів, з яких у 537 була пошир= ена нирковоклітинна карцинома. Наведені у розділі «Побічні реакції» дан= і стосуються застосування препарату Інліта 359 пацієнтам з поширеною нирковок�= �ітинною карциномою, які брали участь у рандомізованому клінічному дослідженн= і, де препарат Інліта порівнювали з сорафенібом.

= �= �освід застосування під час клінічних дослідже�= �ь.                   �= �

Се= редня тривалість лікування становила 6,4 місяця= (діапазон від 0,03 до 22 місяців) для пацієнтів, які отримували Інліту, та 5 міс= яців (діапазон 0,03–20,1 місяця) для пацієнтів, які отримували сорафеніб. Мод�= �фікації дози або тимчасове припинення лікування через розвиток небажаної реак�= �ії були потрібні 199 пацієнтам з 359 (55 %), які отримували препарат Інліта, та 220= пацієнтам з 355 (62 %), які отримували сорафеніб. Через розвиток неб= ажаних реакцій лікування було остаточно припинене 34 пацієнтам з 359 (9 %), які отриму�= �али препарат Інліта, та 46 пацієнтам з 355 (13 %), які отримували сорафе�= �іб.

На= йбільш поширеними (частота виникнення ≥20 %) побі= чними реакціями, які спостерігалися при застосуванні препарату Інліта, були: = діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, зниження апетиту, нудота, = дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зниження маси тіла, бл�= �вання, астенія та запори.

У �= �аблиці 4 відображено побічні реакції, зареєстров�= �ні у ≥10 % пацієнтів, які отримували препарат Інліта або сорафеніб.<= /p>
Таблиця 4=

&nb= sp;

Побі= чні реакції^а

Інліта

Сорафеніб

(N=3D359)

(N=3D355)

Всі �= �тупені^б

Ступ= інь 3 або 4

Всі �= �тупені^б

Ступ= інь 3 або 4

%

%

%

%

Діарея

55

11<= /o:p>

53<= /o:p>

7

Артеріальна гіпертензія

40

16<= /o:p>

29<= /o:p>

11<= /o:p>

Стомлюваність

39

11<= /o:p>

32<= /o:p>

5

Зниження апетиту

34

5

29<= /o:p>

4

Нудота

32

3

22<= /o:p>

1

Дисф= онія

31

0

14<= /o:p>

0

Синдром долонно-підошовної ер= итродизестезії

27

5

51<= /o:p>

16<= /o:p>

Зниження маси тіла

25

2

21<= /o:p>

1

Блювання

24

3

17<= /o:p>

1

Астенія

21

5

14<= /o:p>

3

Запор

20

1

20<= /o:p>

1

Гіпотиреоз

19

<1

8

0

Кашель

15

1

17

1

Запалення слизової оболонки

15

1

12<= /o:p>

1

Артралгія

15

2

11<= /o:p>

1

Стом= атит

15

1

12<= /o:p>

<1

Задишка

15

3

12<= /o:p>

3

Біль у животі

14

2

11

1

Головний біль

14

1

11

0

Біль у кінцівках

13

1

14

1

Висипання

13

<1

32

4

Протеїнурія

11

3

7

2

Дисг= евзія

11

0

8

0

Сухість шкіри

10

0

11

0

Дисп= епсія

10<= /o:p>

0

2

0

Свер= біж

7

0

12<= /o:p>

0

Алоп= еція

4

0

32<= /o:p>

0

Ерит= ема

2

0

10<= /o:p>

<1

^а Від�= �браження у відсотках усіх категорій реакцій, що в= иникали у ході лікування.

^б Кри�= �ерії узагальненої термінології для побічних= реакцій Національного інституту раку, версії 3.0.

На= ведені нижче побічні реакції (усіх ступенів тяж�= �ості) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Інліта, виникали з �= �астотою <10 %. Серед цих реакцій були запаморочення (9 %), біль у верхній частині живота (8 %), міалгія (7&= nbsp;%), дегідратація (6 %), носова кровотеча (6 %), анемія (4&nb= sp;%), геморой (4&= nbsp;%), гематурія (3 %), дзвін у вухах (3 %), підвищення рівнів ліпази (3 %), глосодинія (3 %), емболія легеневої артерії (2= %), кровотеча з прямої кишки (2 %), кровохаркання (2 %), тромбоз глиб�= �ких вен (1 %), = оклюзія/тромбоз вен сітківки (1 %), поліцитемія (1 %) та транзиторна ішемічна атака (1 %).

У �= �аблиці 5 наведено найбільш поширені відхилення п�= �казників лабораторних аналізів, що зареєстровані у ≥10 % пацієнтів, які отрим= ували препарат Інліта або сорафеніб.

Таблиця 5

&nb= sp;

Відх= илення лабораторного показника

N=

Інліта

N

Сорафеніб

Всі �= �тупені^а

Ступ= інь 3 або 4

Всі �= �тупені^а

Ступ= інь 3 або 4

%=

%=

%=

%

Клін= ічні показники крові

Зниж= ення рівня гемоглобіну

320

35<= /o:p>

<1

316

52<= /o:p>

4

Зниж= ення (абсолютного) числа лімфоцитів

317=

33

3

309

36<= /o:p>

4

Зниж= ення кількості тромбоцитів

312=

15

<1

310

14<= /o:p>

0

Зниж= ення кількості лейкоцитів

320=

11

0

315

16<= /o:p>

<1

Біох= імічні показники крові

Підвищення рівня креатиніну

336

55<= /o:p>

0

318

41

<1

Зниження рівня бікарбонату

314

44<= /o:p>

<1

291

43

0

Гіпокальціємія

336

39<= /o:p>

1

319

59

2

Підвищення рівня ЛФ<= /p>

336

30<= /o:p>

1

319

34

1

Гіперглікемія

336

28<= /o:p>

2

319

23

2

Підвищення рівня ліпази=

338

27<= /o:p>

5

319

46

15

Підвищення активності амілаз�= �

338

25<= /o:p>

2

319

33

2

Підвищення рівня АЛТ

331

22

<1

313

22

2

Підвищення рівня АСТ

331

20<= /o:p>

<1

311

25

1

Гіпернатріємія

338

17<= /o:p>

1

319

13

1

Гіпоальбумінемія

337

15<= /o:p>

<1

319

18

1

Гіперкаліємія

333

15<= /o:p>

3

314

10

3

Гіпоглікемія

336

11<= /o:p>

<1

319

8

<1

Гіпонатріємія

338

13<= /o:p>

4

319

11

2

Гіпофосфатемія

336

13<= /o:p>

2

318

49

16

&nb= sp;

^а Критерії узагальненої термі�= �ології для побічних реакцій Національного інституту раку, версії 3.0:

ЛФ – лужна фосфатаза; АЛТ – а�= �анінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Зміни окремих лабораторних показникі�= � (всіх ступенів вираженості) спостерігалися у < 10 % пацієнтів, які отримували препарат І�= �літа, у тому числі підвищення рівня гемоглобіну вище верхньої межі норми (9 % у гру= пі препарату Інліта порівняно з 1 % у гру= пі сорафенібу) і гіперкальціємія (6 % у гру= пі препарату Інліта порівняно з 2 % у гру= пі сорафенібу).<= /p>

Постреєстраційний досвід

�= �азначені нижче побічні реакції були зареєстрован�= � у післяреєстраційному досвіді застосування препарату Інліта. Оскільки = ці повідомлення надходили добровільно від популяції невизначеного розміру, нем= ожливо точно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок = з експозицією препарату.

З боку судин: артеріальні (вклю�= �но з аортальними) аневризми, диссекції та розриви.

Звітування про можливі побі�= �ні реакції

Повідомлен�= �я про побічні реакції після реєстрації лікарського за�= �обу має важливе значення. Це дає змогу прово�= �ити моніторинг співвідношення користь/ризик при застос�= �ванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, = а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі в= ипадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського за= собу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf<= /span>.dec.gov.ua.=

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 °С у не= доступному для дітей місці.

Упако= вка. По 14 т= аблеток у блістері. По 2 або по 4 блістери в картонній коробці.

= ;

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Пфайзер = Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та = його адреса місця провадження діяльності.

Бетрібштетте Ф= райбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/ =

Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

Зміна дози=	= Схема застосування
= Рекомендована початкова доза	= 5 мг двічі на добу
= Збільшення дози
�= �ерше збільшення дози	7= мг двічі на добу
�= �руге збільшення дози	1= 0 мг двічі на добу
�= �меншення дози^а
�= �ерше зменшення дози^б	3= мг двічі на добу
�= �руге зменшення дози	2= мг двічі на добу
^�= � Для лікування по= бічних реакцій на препарат. ^�= � З 5 мг двічі на= добу.

Побічна реакція	Ступінь тяжкості	Зміна дози препарату Інліта
Артеріальна гіпертензія [див. «Особл�= �вості застосування»]	Систолічний артеріальний тиск > 1= 50 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 10= 0 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивн= их препаратів	· &nbs= p; Зменшити дозу на один рівень.
Систолічний артеріальний тиск > 1= 60 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск >&nb= sp;105 мм рт. ст.	Пр�= �зупинити застосування, поки артеріальний тиск= не досягне значення < 150/100 мм рт. ст.<= /li> Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>
Ступінь 4 або гіпертонічний криз	· &nbs= p; Остаточно припинити застосування.=
Кровотеча [див. «Особливості застосу�= �ання»]	Ступінь 3 або 4	Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня. Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.
Серцева недостатність [див. «Особлив�= �сті застосування»]	Безсимптомна кардіоміопатія (фракці�= � викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідн�= �го рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимі= рювали)	· &nbs= p; Призупинити застосування до нормалі�= �ації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня. · &nbs= p; Відновити застосування в зменшеній д= озі.
Застійна серцева недостатність із кл= інічними проявами	· &nbs= p; Остаточно припинити застосування.=
Порушення загоєння ран [див. «Особливості застосування»]	Будь-який ступінь	Бе�= �пека відновлення застосування препарату �= �нліта після подолання порушень загоювання ран не встановлена.<= /span> Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.
Синдром задньої зворотної лейкоенце�= �алопа-тії [див. «Особливості застосування»]	Будь-який ступінь	· &nbs= p; Остаточно припинити застосування.=
Протеїнурія [див. «Особливості засто�= �ування»]	2 г білка в сечі або більше за 24 г= одини	· &nbs= p; Призупинити застосування до досягне�= �ня значення менш ніж 2 г за 24 години. · &nbs= p; Відновити застосування в зменшеній д= озі.
Інші побічні реакції	Ступінь 3	Зм�= �ншити дозу на один рівень.
Ступінь 4	Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 2. Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>

&nb= sp; Побі= чні реакції^а	Інліта	Сорафеніб
(N=3D359)	(N=3D355)
Всі �= �тупені^б	Ступ= інь 3 або 4	Всі �= �тупені^б	Ступ= інь 3 або 4
%	%	%	%
Діарея	55	11<= /o:p>	53<= /o:p>	7
Артеріальна гіпертензія	40	16<= /o:p>	29<= /o:p>	11<= /o:p>
Стомлюваність	39	11<= /o:p>	32<= /o:p>	5
Зниження апетиту	34	5	29<= /o:p>	4
Нудота	32	3	22<= /o:p>	1
Дисф= онія	31	0	14<= /o:p>	0
Синдром долонно-підошовної ер= итродизестезії	27	5	51<= /o:p>	16<= /o:p>
Зниження маси тіла	25	2	21<= /o:p>	1
Блювання	24	3	17<= /o:p>	1
Астенія	21	5	14<= /o:p>	3
Запор	20	1	20<= /o:p>	1
Гіпотиреоз	19	<1	8	0
Кашель	15	1	17	1
Запалення слизової оболонки	15	1	12<= /o:p>	1
Артралгія	15	2	11<= /o:p>	1
Стом= атит	15	1	12<= /o:p>	<1
Задишка	15	3	12<= /o:p>	3
Біль у животі	14	2	11	1
Головний біль	14	1	11	0
Біль у кінцівках	13	1	14	1
Висипання	13	<1	32	4
Протеїнурія	11	3	7	2
Дисг= евзія	11	0	8	0
Сухість шкіри	10	0	11	0
Дисп= епсія	10<= /o:p>	0	2	0
Свер= біж	7	0	12<= /o:p>	0
Алоп= еція	4	0	32<= /o:p>	0
Ерит= ема	2	0	10<= /o:p>	<1
^а Від�= �браження у відсотках усіх категорій реакцій, що в= иникали у ході лікування. ^б Кри�= �ерії узагальненої термінології для побічних= реакцій Національного інституту раку, версії 3.0.

&nb= sp; Відх= илення лабораторного показника	N=	Інліта	N	Сорафеніб
Всі �= �тупені^а	Ступ= інь 3 або 4	Всі �= �тупені^а	Ступ= інь 3 або 4
%=	%=	%=	%
Клін= ічні показники крові
Зниж= ення рівня гемоглобіну	320	35<= /o:p>	<1	316	52<= /o:p>	4
Зниж= ення (абсолютного) числа лімфоцитів	317=	33	3	309	36<= /o:p>	4
Зниж= ення кількості тромбоцитів	312=	15	<1	310	14<= /o:p>	0
Зниж= ення кількості лейкоцитів	320=	11	0	315	16<= /o:p>	<1
Біох= імічні показники крові
Підвищення рівня креатиніну	336	55<= /o:p>	0	318	41	<1
Зниження рівня бікарбонату	314	44<= /o:p>	<1	291	43	0
Гіпокальціємія	336	39<= /o:p>	1	319	59	2
Підвищення рівня ЛФ<= /p>	336	30<= /o:p>	1	319	34	1
Гіперглікемія	336	28<= /o:p>	2	319	23	2
Підвищення рівня ліпази=	338	27<= /o:p>	5	319	46	15
Підвищення активності амілаз�= �	338	25<= /o:p>	2	319	33	2
Підвищення рівня АЛТ	331	22	<1	313	22	2
Підвищення рівня АСТ	331	20<= /o:p>	<1	311	25	1
Гіпернатріємія	338	17<= /o:p>	1	319	13	1
Гіпоальбумінемія	337	15<= /o:p>	<1	319	18	1
Гіперкаліємія	333	15<= /o:p>	3	314	10	3
Гіпоглікемія	336	11<= /o:p>	<1	319	8	<1
Гіпонатріємія	338	13<= /o:p>	4	319	11	2
Гіпофосфатемія	336	13<= /o:p>	2	318	49	16
&nb= sp;