ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

ІЗГРЕВ

(IZGREV)

Склад:

діючі речовини:
ірбесартан,
гідрохлортіазид;

1 таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою,
містить ірбесартану
150 мг та
гідрохлортіазиду
12,5 мг або ірбесартану
300 мг та
гідрохлортіазиду
12,5 мг;

допоміжні
речовини:

внутрішній
гранулят: лактоза,
моногідрат; целюлоза
мікрокристалічна
тип 101; крохмаль
прежелатинізований;
полоксамер
188; натрію кроскармелоза;

зовнішній
гранулят: натрію
кроскармелоза,
целюлоза
мікрокристалічна
тип 102, магнію
стеарат;

плівкова
оболонка: Опадрай®
рожевий 03А34089,
що містить:  гіпромелоза,
титану
діоксид (Е171),
кислота стеаринова
очищена,
целюлоза
мікрокристалічна
(Е460), заліза
оксид жовтий
(Е172), заліза
оксид
червоний (Е172).

Лікарська
форма.
Таблетки,
вкриті плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості: світло-рожевого
кольору,
довгасті,
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Фармакотерапевтична
група. Комбіновані
препарати
інгібіторів
ангіотензину
II.

Код АТХ C09D A04.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Ізгрев —
це поєднання
антагоніста
рецепторів
ангіотензину
ІІ
ірбесартану і
тіазидного
діуретика
гідрохлортіазиду.
Поєднання
цих
складових
має
додатковий
протигіпертензивний
ефект, при
якому
артеріальний
тиск
зменшується
значно
більше, ніж
при застосуванні
будь-якої
складової
окремо.

Ірбесартан —
це
сильнодіючий,
активний при
пероральному
застосуванні,
селективний антагоніст
рецепторів
ангіотензину
ІІ (підтипу
АТ1). Він може
блокувати
всі дії
ангіотензину
ІІ, які
забезпечує
рецептор АТ1,
незалежно
від джерела
або способу
синтезу
ангіотензину
ІІ.
Селективний
антагонізм
рецепторів
ангіотензину
ІІ (АТ1) стає
причиною
підвищення
рівнів
реніну і рівнів
ангіотензину
ІІ в плазмі
крові, а
також
зменшення
концентрації
альдостерону
в плазмі
крові. Окремо
ірбесартан
при його
застосуванні
в рекомендованих
дозах
пацієнтам
без ризику
виникнення
електролітного
дисбалансу
істотно не
впливає на
рівні калію в
сироватці
крові (див.
розділи
«Особливості
застосування»,
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).
Ірбесартан
не пригнічує
АПФ (кініназу
ІІ) — фермент,
який генерує
ангіотензин ІІ,
а також
розкладає
брадикінін
на неактивні
метаболіти. Ірбесартан
не потребує
метаболічної
активації.

Гідрохлортіазид
— це тіазидний
діуретик.
Механізм
протигіпертензивного
ефекту
тіазидних
діуретиків
дотепер в
повному
обсязі не з’ясований.
Тіазиди
впливають на
механізми
повторного
всмоктування
електролітів
у ниркових
каналах,
безпосередньо
посилюючи
виведення
натрію і
хлориду
приблизно в
однакових
кількостях.
За рахунок
діуретичної
дії
гідрохлортіазиду
зменшується
об’єм плазми,
збільшуються
активність реніну
плазми та
секреція
альдостерону,
внаслідок
чого
збільшується
втрата калію
і бікарбонату
з сечею і зменшується
концентрація
калію в
сироватці
крові.
Ймовірно
через
блокування
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи при
одночасному
застосуванні
ірбесартану існує
тенденція до
компенсації
втрати калію.
Після прийому
гідрохлортіазиду
діурез
розпочинається
через 2
години, а
піковий
ефект настає
приблизно на
4-й годині,
тоді як його
дія триває приблизно
6–12 годин.

Поєднання
гідрохлортіазиду
й
ірбесартану
зумовлює
дозозалежне
додаткове
зменшення
артеріального
тиску у межах
діапазону
терапевтичних
доз.
Додавання 12,5
мг
гідрохлортіазиду
до 300 мг
ірбесартану 1
раз на добу
для пацієнтів,
у яких
артеріальний
тиск не контролювався
належним
чином при
застосуванні
окремо
взятого
ірбесартану 300 мг,
спричиняло
зменшення,
порівняно із
застосуванням
плацебо, діастолічного
тиску крові
до
мінімального
значення
(через 24
години після
застосування
дози) в 6,1 мм рт.
ст. Поєднання
300 мг
ірбесартану
і 12,5 мг
гідрохлортіазиду
приводило до
загального
зменшення
систолічного/діастолічного
тиску до 13,6/11,5 мм
рт. ст., без
урахування
даних,
отриманих при
застосуванні
плацебо.

За
обмеженими
клінічними
даними (7
пацієнтів з 22)
припускається,
що пацієнти, у
яких
артеріальний
тиск не
контролюється
дозою 300 мг / 12,5 мг, можуть
відповідати
на лікування
при
титруванні
до 300 мг / 25 мг. У
таких
пацієнтів
спостерігалося
поступове
зменшення як
систолічного
артеріального
тиску (САТ),
так
діастолічного
артеріального
тиску (ДАТ)
(відповідно 13,3
і 8,3
мм. рт. ст.).

При
застосуванні
1 раз на добу 150
мг ірбесартану
і 12,5 мг
гідрохлортіазиду
спостерігалося
зменшення
середнього
систолічного/діастолічного
артеріального
тиску, з
коригуванням
даних за
результатами
прийому
плацебо, до
рівня 12,9/6,9 мм рт.
ст. (через 24
години після
застосування)
у пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією
від легкої до
помірної
форми. Піковий
ефект
спостерігався
через 3–6
годин. Відповідно
до оцінки
артеріального
тиску шляхом
амбулаторного
моніторингу,
одночасне
застосування
150 мг
ірбесартану
і 12,5 мг
гідрохлоротіазиду
1 раз на добу
давало
послідовне
зменшення
артеріального
тиску
протягом 24
годин при
середньому
значенні
зменшення
систолічного/діастолічного
артеріального
тиску
протягом 24
годин 15,8/10 мм рт.
ст. без
урахування
даних,
отриманих внаслідок
застосування
плацебо. При
визначенні
шляхом
амбулаторного
моніторингу артеріального
тиску
перехід
ефекту ірбесартану/гідрохлортіазиду
150 мг / 12,5 мг від
мінімального
до
максимального
значень
становив 100 %.
Ефекти від
мінімального
до пікового
значень, які
визначалися
за допомогою
тонометра
під час
відвідувань
лікаря, становили
68 % і 76 %
відповідно.
Ці ефекти
протягом 24 годин
спостерігаються
без
надмірного
зниження
артеріального
тиску
відносно
максимального
значення:
відбувається
безпечне та
ефективне
зменшення
артеріального
тиску
протягом
часу
застосування
однієї
добової дози.

У пацієнтів, стан
яких
належним
чином не
контролюється
застосуванням
25 мг самого
гідрохлортіазиду,
додавання
ірбесартану
давало додаткове
середнє
зменшення
систолічного/діастолічного
тиску, без
урахування
даних,
отриманих у
результаті
застосування
плацебо, на
рівні 11,1/7,2 мм рт.
ст.

Ефект
зменшення
артеріального
тиску ірбесартаном
у поєднанні з
гідрохлортіазидом
проявляється
після
прийому
першої дози і
триває
протягом 1–2
тижнів,
причому
максимальний
ефект настає
через 6–8
тижнів. Під
час
довгострокових
супровідних
досліджень
ефект
ірбесартану/гідрохлортіазиду
тривав довше
за один рік.
Хоча про це і
не зазначено
спеціально
стосовно комбінації
ірбесартану/гідрохлортіазиду,
відновлення
артеріальної
гіпертензії
при
застосуванні
як
ірбесартану,
так і гідрохлортіазиду
не
спостерігалося.

Ефект
впливу
поєднання
ірбесартану
і гідрохлортіазиду
на рівень
захворюваності
і смертності
не вивчався.
Дані
досліджень показали,
що при
довготривалому
лікуванні із
застосуванням
гідрохлортіазиду
зменшується
ризик летальності
внаслідок
серцево-судинних
захворювань.

Різниці у
відповіді на
застосування
ірбесартану/гідрохлортіазиду
залежно від
віку або
статі немає.
Як і у разі
застосування
інших
лікарських
засобів, які
впливають на
ренін-ангіотензинову
систему, у
пацієнтів
негроїдної
раси з
гіпертензією
відповідь на
монотерапію із
застосуванням
ірбесартану
значно менша.
Коли
ірбесартан
застосовується
одночасно з
малою дозою
гідрохлортіазиду
(наприклад, 12,5
мг на добу),
протигіпертензивна
відповідь у таких
пацієнтів
наближається
до відповіді
пацієнтів
інших рас.

Ефективність
і безпека комбінації
ірбесартан/гідрохлортіазид
як
початкової
терапії при
тяжкій формі артеріальної
гіпертензії
(визначається
як систолічний
артеріальний
тиск (САТ) ≥ 110 мм
рт. ст.)
оцінювалася
в рамках
багатоцентрового,
рандомізованого,
подвійно
сліпого, активноконтрольованого,
8-тижневого
дослідження
за декількома
напрямами.

Загалом 697
пацієнтів
були
рандомізовані
у співвідношенні
2:1 у групи
прийому
ірбесартану/гідрохлортіазиду
150 мг / 12,5 мг або
ірбесартану
150 мг із
систематичним
титруванням
(до оцінки
відповіді на
нижчу дозу)
через один
тиждень до
отримання
доз
ірбесартану/гідрохлортіазиду
300 мг / 25 мг або
ірбесартану
300 мг
відповідно.

Серед
досліджуваних
58 % становили чоловіки.
Середній вік
пацієнтів був
52,5 року, 13 % були
віком ≥ 65
років і лише 2 %
були віком ≥ 75
років.
Дванадцять
відсотків (12 %)
пацієнтів
страждали на
цукровий
діабет, 34 % — на
гіперліпідемію,
а
найчастішим
серцево-судинним
захворюванням
була
стабільна стенокардія
у 3,5 % учасників.
Основною
метою цього
дослідження
було
порівняти
частку
пацієнтів, у
яких САТ був
контрольованим
(САТ < 90 мм рт. ст.)
на 5-му тижні
лікування.
Сорок сім
відсотків (47,2 %)
пацієнтів, які
приймали
комбінацію,
досягли
рівня САТ < 90
мм рт. ст.
порівняно з 33,2 %
пацієнтів,
які приймали
ірбесартан (р
= 0,0005). Середній
вихідний
артеріальний
тиск становив
приблизно 172/113
мм рт. ст. у
кожній групі
лікування, а
зниження САТ/ДАТ
через п’ять
тижнів
становило 30,8/24,0
мм рт. ст. і 21,1/19,3 мм
рт. ст. для
ірбесартану/гідрохлоротіазиду
й
ірбесартану
відповідно (р
< 0,0001).

Типи і
кількість
випадків
побічних реакцій
у пацієнтів у
разі
застосування
комбінованого
засобу, про які
повідомлялося,
були
подібними до
профілю
побічних реакцій
у пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.
Протягом
8-тижневого
періоду
лікування в жодній
групі
учасників не
було випадків
утрати
свідомості. У
0,6 % і 0 %
пацієнтів
спостерігалася
гіпотонія, а
у 2,8 % і 3,1 %
пацієнтів —
запаморочення
як побічні
реакції,
зареєстровані
в групах
комбінованої
і
монотерапії
відповідно.

Подвійна
блокада
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи
(РААС)

Два великих
рандомізованих
контрольованих
дослідження [ONTARGET
(дослідження
застосування
телмісартану
окремо та в
комбінації з
раміприлом) і
VA NEPHRON-D (нефропатія
при діабеті у
ветеранів)] вивчали
використання
комбінації
інгібітора
АПФ з
блокатором
рецепторів
ангіотензину
II. ONTARGET досліджувало
пацієнтів із
серцево-судинними
чи
цереброваскулярними
захворюваннями
в анамнезі
або цукровим
діабетом 2
типу з
ознаками
ураження
органів-мішеней.
У
дослідженні VA
NEPHRON-D брали участь
пацієнти із
цукровим діабетом
2 типу та
діабетичною
нефропатією.

Вказані
дослідження
не показали
значного
сприятливого
впливу за
нирковими і/або
серцево-судинними
показниками
та зниження смертності,
натомість
спостерігався
підвищений
ризик
гіперкаліємії,
гострого
ураження
нирок та/або
артеріальної
гіпотензії
порівняно з
монотерапією.
З огляду на
подібні
фармакодинамічні
властивості
ці
результати
також застосовні
до інших
інгібіторів
АПФ та
блокаторів
рецепторів
ангіотензину
II.

Тому
інгібітори
АПФ і
блокатори
рецепторів
ангіотензину
II не слід
застосовувати
одночасно
пацієнтам з діабетичною
нефропатією.

Дослідження
ALTITUDE (лікування
аліскіреном
при діабеті
ІІ типу із використанням
кінцевих
точок,
пов’язаних
із
серцево-судинними
і нирковими
захворюваннями)
було розроблено
для
перевірки
переваг
додавання
аліскірену
до
стандартної
терапії
інгібітором
АПФ або
блокатором
рецепторів
ангіотензину
II для
пацієнтів із
цукровим
діабетом 2
типу та хронічною
хворобою
нирок,
серцево-судинними
захворюваннями
або обома
захворюваннями.
Дослідження
було
припинено
достроково
через
підвищений
ризик
несприятливих
результатів.
Серцево-судинні
розлади та
інсульт були частішими
в групі
аліскірену,
ніж у групі плацебо,
а побічні
явища і
серйозні
побічні
явища, що
представляють
інтерес
(гіперкаліємія,
артеріальна
гіпотензія
та
дисфункція
нирок),
частіше виникали
в групі
аліскірену,
ніж у групі
плацебо.

Немеланомний
рак шкіри шрифт

Згідно з
даними
епідеміологічних
досліджень, існує
кумулятивний
дозозалежний
зв’язок між застосуванням
гідрохлортіазиду
і немеланомним
раком шкіри. В
одному з
досліджень вивчали
71533 випадки базальноклітинної
карциноми (БКК)
і 8629 випадків плоскоклітинної
карциноми (ПКК)
на 1430833 і 172462 пацієнти
контрольної
групи
відповідно.
Високі дози
гідрохлортіазиду
(> 50000 мг
кумулятивно)
асоціювалися
зі
скоригованим
відношенням
шансів (ВШ) 1,29 (95 %
ДІ [довірчий
інтервал]: 1,23–1,35)
при БКК та 3,98 (95 %
ДІ: 3,68–4,31) при ПКК.
Чітка
залежність
«кумулятивна
доза — відповідь»
спостерігалася
як для БКК,
так і для ПКК.
Інше
дослідження встановило
можливість
зв’язку між
раком губи
(ПКК) і
застосовуванням
гідрохлортіазиду:
633 випадки
раку губи на 63067 осіб
у
контрольній
групі
(використовувалася
стратегія
вибірки з
урахуванням
ризику). Залежність
«кумулятивна
доза — ефект»
була
продемонстрована
за допомогою
скоригованого
відношення
шансів (ВШ), яке
становило 2,1 (95 %
ДІ: 1,7–2,6) зі
збільшенням
до ВШ 3,9 (3,0–4,9) при
високій дозі
(~25000 мг) та ВШ 7,7 (5,7–10,5) при
найвищій
кумулятивній
дозі (~100000 мг) (див.
також розділ
«Особливості
застосування»).

Фармакокінетика

Одночасно
застосовувані
гідрохлортіазид
і ірбесартан
не чинять
впливу на
фармакокінетику
один одного.

Всмоктування

Ірбесартан
і
гідрохлортіазид
— це
перорально
активні
препарати і
при своїй
активності
не
потребують
біологічного
перетворення.
Після
перорального
застосування
лікарського
засобу Ізгрев
абсолютна
пероральна
біодоступність
ірбесартану
і
гідрохлортіазиду
становить 60–80 %
і 50–80 %
відповідно.
На
біодоступність
лікарського
засобу Ізгрев прийом
їжі не
впливає.
Пікове
значення
концентрації
у плазмі
крові ірбесартану
досягається
через 1,5–2
години після
перорального
застосування,
гідрохлортіазиду
— через 1–2,5 години.

Розподіл

Зв’язування
ірбесартану
з білками
плазми крові становить
приблизно 96 %,
причому
зв’язування
з клітинними
складовими
крові
надзвичайно
низьке
настільки, що
ним можна
знехтувати.
Об’єм
розподілу
ірбесартану
становить 53–93
л.
Гідрохлортіазид
зв’язується
з білками плазми
крові на 68 %, і його
підтверджений
об’єм
розподілу
становить 0,83–1,14 л/кг.

Лінійність/нелінійність

Ірбесартан
показує
лінійну і
пропорційну
дозуванню
фармакокінетику
в рамках діапазону
доз від 10 до 600
мг. Спостерігалося
менш ніж
пропорційне
збільшення
пероральної
абсорбції
при дозах понад
600 мг; механізм
цього не
з’ясований. Загальний
кліренс в
організмі і
нирковий
кліренс
становили 157–176 і
3–3,5 мл/хв
відповідно. Кінцевий
період
напіввиведення
ірбесартану
становить 11–15
годин.
Стабільні
рівні
концентрації
у плазмі
крові
досягаються
протягом 3
днів після
початку
прийому дози
один раз на
добу. Обмежене
накопичення
ірбесартану
(< 20 %) спостерігається
в плазмі
крові після
повторного
прийому
добової дози.
В рамках
дослідження
дещо вищі
рівні
концентрації
ірбесартану в
плазмі крові
спостерігалися
у пацієнтів
жіночої
статі з
артеріальною
гіпертензією.
Однак
різниці між
періодом
напіввиведення
і
накопиченням
ірбесартану
виявлено не
було. Для
пацієнтів
жіночої
статі коригування
дозування не
потрібне.
Значення площі
під кривою
«концентрація
— час» і максимальної
концентрації
ірбесартану
були дещо
вищими у пацієнтів
літнього
віку (≥ 65 років),
ніж у молодих
пацієнтів (18–40
років). Однак
кінцеве
значення
періоду напіввиведення
істотно не
відрізнялося.
Для
пацієнтів літнього
віку
коригувати
дозування не потрібно.
Середнє
значення
періоду
напіввиведення
гідрохлортіазиду
з плазми крові
становить 5–15
годин.

Біотрансформація

Після
перорального
або
внутрішньовенного
застосування
14С-ірбесартану
80–85 %
радіоактивності
плазми крові,
що циркулює, належить
незміненому
ірбесартану.
Ірбесартан
метаболізується
печінкою
завдяки
сполученню з
глюкуронідами
і окисненню.
Основний
метаболіт,
який
перебуває в
циркуляції, —
ірбесартану
глюкуронід
(приблизно 6 %).
Дослідження in
vitro показують,
що
ірбесартан
перш за все
окислюється
цитохромним
ферментом Р450
CYP2C9; ізофермент
CYP3А4 має
незначний
вплив, яким
можна знехтувати.

Виведення

Ірбесартан
та його
метаболіти
виводяться
як із жовчю,
так і з сечею. Після
перорального
або після
внутрішньовенного
застосування
14С-ірбесартану
приблизно 20 %
радіоактивності
виводиться з
сечею, а
решта — з фекаліями.
Менше 2 % дози
виводиться з
сечею у формі
незміненого
ірбесартану.
Гідрохлортіазид
не
метаболізується,
проте швидко
виводиться
нирками.
Принаймні 61 %
перорально
застосованої
дози
виводиться в
незміненому
вигляді
протягом 24
годин.
Гідрохлортіазид
проходить
крізь
плацентарний
бар’єр, проте
не долає
гематоенцефалічного
бар’єра, і
потрапляє у грудне
молоко.

Порушення
функції
нирок

У пацієнтів
з нирковою
недостатністю
або у пацієнтів,
які перебувають
на
гемодіалізі,
параметри
фармакокінетики
ірбесартану істотно
не
змінюються.
Ірбесартан
за допомогою
гемодіалізу
не
виводиться.
Повідомлялося,
що у
пацієнтів із
кліренсом
креатиніну < 20
мл/хв період
напіввиведення
гідрохлортіазиду
зростав до 21
години.

Печінкова
недостатність

У пацієнтів
з цирозом
печінки від
легкого до
помірного
ступеня
тяжкості
параметри фармакокінетики
ірбесартану
істотно не змінюються.
Дослідження
із
залученням
пацієнтів з
тяжким
ступенем
печінкової
недостатності
не
проводилися.

Доклінічні
дані з
безпеки

Ірбесартан/гідрохлортіазид

Потенційну
токсичність
комбінації
ірбесартан/гідрохлортіазид
після
перорального
введення
оцінювали на
щурах і
макаках у
дослідженнях,
які тривали
до 6 місяців.
Не було
отримано
жодних
токсикологічних
даних, які б
стосувалися терапевтичного
використання
для людей.

Нижченаведені
зміни, які виникали
у щурів і
макак, що
отримували
комбінацію
ірбесартан/гідрохлортіазид
у дозах 10/10 та 90/90
мг/кг/день,
також спостерігалися
при окремому застосуванні
ірбесартану
чи
гідрохлортіазиду
та/або були
вторинними
щодо
зниження
артеріального
тиску
(значних
токсикологічних
взаємодій не
спостерігалося):

·
зміни
нирок, які
характеризуються
незначним
підвищенням
рівня
сечовини та
креатиніну в
сироватці
крові і
гіперплазією/гіпертрофією
юкстагломерулярного
апарату, що є
прямим
наслідком взаємодії
ірбесартану
з
ренін-ангіотензиновою
системою;

·
незначне
зниження
еритроцитарних
показників
(еритроцитів,
гемоглобіну,
гематокриту);

·
зміна
кольору
шлунка,
виразки та
вогнищевий
некроз
слизової
оболонки
шлунка — були
виявлені у
кількох
щурів під час
6-місячного
дослідження
токсичності
ірбесартану
90 мг/кг/день,
гідрохлортіазиду
90 мг/кг/день та ірбесартану/гідрохлортіазиду
10/10 мг/кг/день.
Ці ураження
не
спостерігалися
у макак;

·      зниження
рівня калію в
сироватці
крові при
застосуванні
гідрохлортіазиду,
яке
проявлялося
меншою мірою,
коли
гідрохлортіазид
застосовували
в комбінації
з
ірбесартаном.

Більшість
із
зазначених
вище ефектів,
мабуть,
пов’язані з
фармакологічною
активністю
ірбесартану
(блокування
індукованого
ангіотензином
II
пригнічення
вивільнення
реніну зі
стимуляцією
клітин, що
продукують
ренін) і
виникають
також при
застосуванні
інгібіторів
ангіотензинперетворювального
ферменту. Найімовірніше,
ці дані не торкаються
застосування
терапевтичних
доз ірбесартану/гідрохлортіазиду
для людей.

Жодних
тератогенних
ефектів не
спостерігалося
у щурів, які
отримували комбінацію
ірбесартану
і
гідрохлортіазиду
в дозах, які
викликали
токсичність
для матері.
Вплив
комбінації
ірбесартан/гідрохлортіазид
на
фертильність
не
оцінювався в дослідженнях
на тваринах,
оскільки
немає доказів
несприятливого
впливу окремого
застосування
ірбесартану
або
гідрохлортіазиду
на фертильність
у тварин чи
людей. Однак
інший
антагоніст
ангіотензину
II впливав на
параметри
фертильності
в дослідженнях
на тваринах, коли
його вводили
окремо, а
також коли
його вводили
у нижчих дозах
у комбінації
з
гідрохлортіазидом.

Доказів
мутагенності
чи
кластогенності
комбінації
ірбесартан/гідрохлортіазид
не виявлено.
Канцерогенний
потенціал
комбінації
ірбесартану і
гідрохлоротіазиду
не
оцінювався в
дослідженнях
на тваринах.

Ірбесартан

Не
було жодних
доказів
аномальної
системної
токсичності
або
токсичності
для органів-мішеней
при
застосуванні
клінічно значущих
доз. У
доклінічних
дослідженнях
безпеки
ірбесартан у
високих
дозах (> 250
мг/кг/день для
щурів і > 100
мг/кг/день для
макак)
викликав
зниження
еритроцитарних
параметрів (еритроцитів,
гемоглобіну,
гематокриту).
У дуже
високих
дозах (> 500
мг/кг/день)
ірбесартан
викликав у
щурів і макак
дегенеративні
зміни в
нирках (такі
як
інтерстиціальний
нефрит,
розширення
канальців,
базофільні
канальці,
підвищення
концентрації
сечовини та
креатиніну в
плазмі
крові). Це
відхилення вважається
вторинним щодо
гіпотензивної
дії
лікарського
засобу, що
призвела до
зниження
ниркової
перфузії.
Крім того, ірбесартан
індукував
гіперплазію/гіпертрофію
юкстагломерулярних
клітин (у
щурів при >90
мг/кг/день, у
макак при >10
мг/кг/день).
Вважають, що
всі ці зміни
спричинені
фармакологічною
дією
ірбесартану. При
застосуванні
терапевтичних
доз
ірбесартану для
людей
гіперплазія/гіпертрофія
ниркових юкстагломерулярних
клітин не має
жодного
значення.

Не було
виявлено
доказів
мутагенності,
кластогенності
або
канцерогенності.

У
дослідженнях
на тваринах навіть
пероральні
дози
ірбесартану,
що мали певну
токсичність
(від 50 до 650
мг/кг/добу),
зокрема спричиняли
смерть (найвищі
дози), не
впливали на
фертильність
і репродуктивну
здатність
самців та
самок щурів.
Не
спостерігалося
істотного
впливу на кількість
жовтих тіл,
імплантатів
або живих плодів.
Ірбесартан
не впливав на
виживання,
розвиток або
відтворення
потомства. У
дослідженнях
на тваринах
радіоактивно
мічений
ірбесартан
виявляли в
плодах щурів
і кролів.

Ірбесартан
виділяється
з молоком
щурів у період
лактації.

Дослідження
ірбесартану
на тваринах виявили
транзиторні
токсичні
ефекти
(підвищена кавітація
ниркової
миски,
гідроуретер
або підшкірний
набряк) у
плодів щурів,
які зникали
після
народження. У
кроликів
спостерігався
аборт або
рання резорбція
при дозах, що
викликали
значну
токсичність
для матері, зокрема
смерть.
Тератогенних
ефектів у
щурів і кроликів
не
спостерігалося.

Гідрохлортіазид

Незважаючи
на те, що в
деяких
експериментальних
моделях спостерігали
певні прояви  генотоксичної
або
канцерогенної
дії, великий
досвід
застосування
гідрохлортіазиду
людям не
продемонстрував
збільшення ризику
виникнення новоутворень.

Клінічні
характеристики

Показання. Застосовувати
для лікування
есенціальної
гіпертензії.

Ця
комбінація із
фіксованою
дозою
показана
дорослим пацієнтам,
артеріальний
тиск яких не
можна
належним
чином
контролювати
тільки ірбесартаном
або
гідрохлортіазидом
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Протипоказання

- Підвищена
чутливість
до активних
речовин або
до будь-якої
з допоміжних
речовин, або
до будь-яких
речовин, які
є похідними сульфонамідів
(гідрохлортіазид
— похідна
речовина
сульфонамідів).

-
Другий і
третій
триместр
вагітності
(див. розділи
«Особливості
застосування»
та «Застосування
у період
вагітності
або
годування груддю»);

-
Тяжкі
порушення
функції
нирок
(кліренс креатиніну
< 30 мл/хв);

-
Рефрактерна
гіпокаліємія,
гіперкальціємія;

-
Тяжкі
порушення
функції
печінки,
біліарний
цироз та
холестаз.

Сумісне
застосування
лікарського
засобу Ізгрев
з
препаратами,
що містять
аліскірен,
протипоказане
пацієнтам із
цукровим
діабетом або
нирковою
недостатністю
(швидкість
клубочкової
фільтрації [ШКФ]
< 60 мл / хв / 1,73 м2)
(див. розділи
«Взаємодія з
іншими лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» і «Фармакологічні
властивості»).

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій

Інші агтигіпертензивні
препарати. Антигіпертензивний
ефект лікарського
засобу Ізгрев може
посилюватися
за рахунок
одночасного застосування
інших
антигіпертензивних
препаратів.
Ірбесартан і
гідрохлортіазид
(у дозах до 300 мг
ірбесартану / 25 мг
гідрохлортіазиду)
безпечно
застосовували
з іншими антигіпертензивними
препаратами, зокрема
з блокаторами
кальцієвих
каналів і β-адреноблокаторами.
Попереднє
лікування
діуретиками
у високих
дозах може
призводити
до зменшення
об’єму крові
і ризику
зменшення
артеріального
тиску з
початком
застосування
ірбесартану
з тіазидними
діуретиками,
якщо тільки
попередньо не
було усунено
зменшення
об’єму крові.
(див.розділ
«Особливості
застосування»).

Препарати,
що містять
аліскерін або
інгібітори
АПФ. Дані
клінічних
досліджень
показали, що
подвійне
блокування
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи
(РААС) шляхом
комбінованого
застосування
інгібіторів ангіотензинперетворювального
ферменту (АПФ),
блокаторів
рецепторів
ангіотензину
ІІ або
аліскірену
пов’язане з
вищою
частотою
виникнення
небажаних
явищ, таких
як
артеріальна
гіпотензія, гіперкаліємія
та зниження
функції
нирок (включаючи
гостру
ниркову
недостатність),
порівняно із
застосуванням
одного засобу,
що діє на
РААС (див.
розділи
«Спосіб
застосування
та дози»,
«Протипоказання»,
«Особливості
застосування»,
«Фармакологічні
властивості»).

Препарати
літію. Повідомлялося
про оборотне
підвищення концентрації
літію в
сироватці
крові та токсичність
літію у разі
одночасного
застосування
літію й
інгібіторів
ангіотензинперетворювального
ферменту. Про
подібні
ефекти при
застосуванні
ірбесартану
повідомлялося
дуже рідко.
Крім того,
тіазиди
знижують
нирковий
кліренс
літію, тому під
час
застосування
лікарського
засобу Ізгрев
ризик
літієвої
токсичності
буде
підвищений. Отже,
комбінувати
літій та Ізгрев
не
рекомендується
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Якщо така
комбінація є
необхідною, рекомендується
ретельний
моніторинг
рівня літію в
сироватці
крові.

Лікарські
засоби, що
виводять
калій. Ефект
виведення
калію за
рахунок
гідрохлортіазиду
пом’якшується
ефектом
збереження
калію за
рахунок
ірбесартану.
Однак вважається,
що цей вплив
гідрохлортіазиду
на рівні
калію у
сироватці
крові може
відбуватися
за рахунок
інших
лікарських
засобів,
пов’язаних із
втратою
калію і
гіпокаліємією
(наприклад інших
діуретиків,
які виводять
калій, проносних
засобів,
амфотерицину,
карбеноксолону,
пеніциліну G
натрію). І
навпаки, з
огляду на
досвід
застосування
інших
лікарських
засобів, які
пригнічують
ренін-ангіотензинову
систему,
одночасне
застосування
діуретиків, що
не виводять
калій,
додаткових калієвмісних
засобів,
замінників
солей, що
містять калій,
або інших
лікарських
засобів, які
можуть
підвищувати
рівні калію у
сироватці
крові
(наприклад
гепарину
натрію), може
призводити
до
підвищення
рівня калію у
сироватці
крові.
Рекомендується
належний
моніторинг
рівнів калію у
сироватці
крові у
пацієнтів із
таким
ризиком (див. розділ
«Особливості
застосування»).

Лікарські
засоби, дія
яких
залежить від
вмісту калію
в сироватці
крові. Рекомендується
періодичний
моніторинг вмісту
калію в
сироватці
крові, якщо Ізгрев
застосовувати
одночасно з
лікарськими
засобами,
токсичність
яких
підвищується
у разі
відхилення
показників
вмісту калію
в сироватці
крові (таких
як глікозиди
наперстянки, антиаритмічні
засоби).

Інгібітори
ангіотензинперетворювального
ферменту
(АПФ). Одночасне
застосування
лікарського
засобу Ізгрев
з
інгібіторами
АПФ
протипоказане
пацієнтам з
діабетичною
нефропатією і
не
рекомендоване
усім іншим
пацієнтам.

Нестероїдні
протизапальні
засоби (НПЗЗ). Якщо
антагоністи
ангіотензину
ІІ застосовувати
одночасно з НПЗЗ
(тобто із селективними
інгібіторами
ЦОГ-2,
ацетилсаліциловою
кислотою [> 3 г/добу]
і
неселективними
НПЗЗ), можливе
послаблення
протигіпертензивного
ефекту.

Як і у разі
застосування
інгібіторів АПФ,
одночасне
застосування
антагоністів
ангіотензину
ІІ і НПЗЗ підвищує
ризик
погіршення
функції
нирок,
включаючи
можливе
виникнення
гострої
ниркової недостатності
і підвищення
рівня калію у
сироватці
крові,
особливо у
пацієнтів із уже
наявними
порушеннями
функції
нирок. Таке поєднання
слід
застосовувати
із
пересторогою,
особливо для
пацієнтів літнього
віку.
Пацієнти
мають
отримувати
рідину у
належній
кількості, також
потрібен
моніторинг
функції
нирок після
початку такої
комбінованої
терапії і періодично
надалі.

Репаглінід: ірбесартан
може
інгібувати OATP1B1.
У клінічному
дослідженні
повідомлялося,
що ірбесартан
підвищував Cmax
і AUC
репаглініду
(субстрат OATP1B1) в 1,8
раза і 1,3 раза
відповідно
при
застосуванні
за 1 годину до
репаглініду.
В іншому
дослідженні
не було виявлено
жодної
значущої
фармакокінетичної
взаємодії під
час сумісного
застосування
цих двох
препаратів.
Тому може
виникнути необхідність
у корекції
дози
протидіабетичного
препарату,
так само як і
дози репаглініду
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Додаткова
інформація
про
взаємодію
ірбесартану

За даними
досліджень, гідрохлортіазид
не порушує фармакокінетику
ірбесартану.
Ірбесартан
головним
чином метаболізується
CYP2С9 і меншою
мірою за
рахунок
глюкуронідації
Істотної
фармакокінетичної
або фармакодинамічної
взаємодії не
спостерігалося,
коли
ірбесартан
застосовували
разом із
варфарином,
який
метаболізується
CYP2С9. Вплив
таких
індукторів
CYP2С9, як
рифампіцин,
на
фармакокінетику
ірбесартану
не визначений.
Внаслідок
паралельного
застосування
ірбесартану
фармакокінетика
дигоксину не
змінювалася.

Додаткова
інформація
щодо
взаємодії з
гідрохлортіазидом

При
одночасному
застосуванні
нижчевказані
препарати можуть
взаємодіяти
з тіазидними
діуретиками:

Алкоголь: можливе
потенціювання
ортостатичної
гіпотензії.

Протидіабетичні
лікарські
засоби (пероральні
препарати та
інсуліни): може бути
потрібна
корекція
дози
протидіабетичного
лікарського
засобу (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Холестирамін
та
холестиполові
смоли:
абсорбція
гідрохлортіазиду
погіршується
у
присутності
аніонообмінних
смол. Ізгрев
слід
приймати
щонайменше
за 1 годину до
або через 4
години після
прийому
таких
препаратів.

Кортикостероїди,
адренокортикотропний
гормон (АКТГ): дефіцит
електролітів,
особливо
гіпокаліємія,
може
посилюватися.

Серцеві
глікозиди:
гіпокаліємія
або
гіпомагніємія,
спричинені
тіазидами,
сприяють
виникненню
серцевих
аритмій,
спричинених
наперстянкою
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Нестероїдні
протизапальні
засоби:
прийом
нестероїдних
протизапальних
засобів може
зменшити
діуретичний,
натрійуретичний
та
антигіпертензивний
ефекти тіазидних
діуретиків у
деяких
пацієнтів.

Пресорні
аміни
(наприклад,
норадреналін): ефект
пресорних
амінів може
бути знижений,
але не
настільки,
щоб
виключити їх
застосування.

Недеполяризувальні
міорелаксанти
(наприклад,
тубокурарин): дія
недеполяризувальних
міорелаксантів
може бути
потенційована
гідрохлортіазидом.

Лікарські
засоби для
лікування
подагри: може бути
потрібна
зміна дози
протиподагричних
лікарських засобів,
оскільки
гідрохлортіазид
може підвищувати
рівень
сечової
кислоти в
сироватці
крові. Може
потребуватися
збільшення дози
пробенециду
або
сульфінпіразону.
Одночасне
застосування
з тіазидними
діуретиками
може
підвищити
частоту
виникнення
реакцій
гіперчутливості
до
алопуринолу.

Солі
кальцію: тіазидні
діуретики
можуть
підвищувати
рівень
кальцію в
сироватці
крові через
зниження
його
виведення.
Якщо
необхідно
застосовувати
кальцієві
добавки або
препарати,
які не
виводять
кальцій
(наприклад, препарати
вітаміну D), потрібен
моніторинг
рівня
кальцію в
сироватці
крові та
відповідна
модифікація
дози кальцію.

Карбамазепін: одночасне
застосування
карбамазепіну
з гідрохлортіазидом
пов’язане з
ризиком
симптоматичної
гіпонатріємії.
У разі
одночасного
застосування
потрібно
контролювати
рівень
електролітів.
Якщо можливо,
слід
застосовувати
інший клас
діуретиків.

Інші
взаємодії: гіперглікемічний
ефект
бета-блокаторів
та
діазоксиду
може
посилюватися
під впливом
тіазидів.
Антихолінергічні
засоби (наприклад,
атропін,
бепериден)
можуть
підвищувати
біодоступність
тіазидних
діуретиків
шляхом
зменшення
моторики
шлунково-кишкового
тракту та
швидкості
випорожнення
шлунка.
Тіазиди
підвищують
ризик
побічних
реакцій,
спричинених
амантадином.
Тіазиди
можуть
зменшувати
ниркову
екскрецію
цитотоксичних
препаратів (наприклад,
циклофосфаміду,
метотрексату)
та
потенціювати
їх мієлосупресивну
дію.

Особливості
застосування

Гіпотензія
у пацієнтів із
дефіцитом об’єму
циркулюючої
крові. Ізгрев зрідка
асоціюється із
симптоматичним
зменшенням
артеріального
тиску у
пацієнтів із
гіпертензією,
у яких немає інших
факторів зниження
артеріального
тиску.
Симптоматичне
зниження артеріального
тиску може
виникати у
пацієнтів, у
яких
внаслідок
інтенсивної
терапії
діуретиками,
обмеженого
споживання
солі з їжею,
діареї або
блювання
зменшений
об’єм крові
та/або вміст
натрію. Такі
стани
потрібно
коригувати
до початку
лікування
препаратом Ізгрев.

Стеноз
ниркових
артерій — реноваскулярна
гіпертензія. Вплив
ірбесартану
на ниркову і
серцево-судинну
функцію не
був
однаковим в
усіх підгрупах
в рамках
дослідження,
де брали
участь пацієнти
з хронічним
захворюванням
нирок на
пізніх
стадіях.
Зокрема, його
переваги виявилися
менш
вираженими у
жінок і у
осіб, що не
належали до
європеоїдної
раси.

Існує
підвищений
ризик
виникнення
тяжкої форми
артеріальної
гіпотензії і
ниркової
недостатності,
коли пацієнтів
із двобічним
стенозом
ниркових
артерій або
стенозом
артерії
єдиної
функціонуючої
нирки
лікують
інгібіторами
АПФ або
антагоністами
рецепторів
ангіотензину
ІІ. Слід
очікувати
подібний
ефект при
застосуванні
лікарського
засобу Ізгрев.

Ниркова
недостатність
і
трансплантація
нирок. Якщо Ізгрев
застосовують
пацієнтам з
порушенням
функції
нирок, рекомендується
періодичний
моніторинг
вмісту калію,
креатиніну і
сечової
кислоти в
сироватці крові.
Немає
досвіду
застосування
лікарського
засобу Ізгрев пацієнтам,
яким
нещодавно
було проведено
трансплантацію
нирок. Ізгрев
не слід
застосовувати
пацієнтам із
тяжкою
формою
ниркової
недостатності
(кліренс
креатиніну < 30
мл/хв). У
пацієнтів із
порушенням
функції
нирок може
виникати азотемія,
асоційована
з тіазидними
діуретиками.
Коригування
дозування не потрібно
для
пацієнтів із
нирковою
недостатністю,
кліренс
креатиніну в
яких ≥ 30 мл/хв
(див. розділ
«Протипоказання»).
Однак
пацієнтам із
нирковою
недостатністю
від легкого
до помірного
ступеня (кліренс
креатиніну ≥
30 мл/хв, але < 60
мл/хв) цю
комбінацію із
фіксованою
дозою слід
застосовувати
з
пересторогою.

Подвійна
блокада
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи
(РААС).

Супутнє
застосування
інгібіторів
АПФ, блокаторів
рецепторів
ангіотензину
ІІ або аліскірену
підвищує
ризик
артеріальної
гіпотензії,
гіперкаліємії
та зниження
функції
нирок
(включаючи
гостру
ниркову недостатність).
Тому
подвійна
блокада РААС
шляхом
комбінованого
застосування
інгібіторів
АПФ,
блокаторів
рецепторів
ангіотензину
ІІ або
аліскірену
не
рекомендується
(див. розділи
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»,
«Фармакологічні
властивості»).
Якщо терапія
подвійною
блокадою
вважається
абсолютно
необхідною,
вона повинна
проводитися
лише під
наглядом
спеціаліста та
за умови
ретельного
моніторингу
функції
нирок, рівня
електролітів
та артеріального
тиску.

Одночасне
застосування
лікарського
засобу
Ізгрев з
препаратами,
що містять
аліскірен,
протипоказане
пацієнтам із
діабетом і
пацієнтам з
помірним та
тяжким
ураженням
нирок
(швидкість
клубочкової
фільтрації < 60
мл / хв / 1,73 м2).

Печінкова
недостатність. З
пересторогою
слід
застосовувати
тіазиди пацієнтам
із
порушенням
функції
печінки або
прогресивним
захворюванням
печінки,
оскільки
незначні
зміни
балансу
рідини та
електролітного
балансу
можуть
прискорити
настання
печінкової
коми. Немає
клінічного
досвіду
застосування
лікарського
засобу Ізгрев пацієнтам
із
печінковою
недостатністю.

При
печінкових
розладах та
прогресивних
захворюваннях
печінки
тіазиди слід
застосовувати
з обережністю,
оскільки ці
препарати
можуть викликати
внутрішньопечінковий
холестаз, а
навіть
мінімальні
зміни
водно-сольового
балансу
здатні
спровокувати
розвиток печінкової
коми.
Гідрохлортіазид
протипоказаний
пацієнтам з
тяжкою
печінковою
недостатністю.

Ангіоневротичний
набряк
кишечника

Повідомлялося
про кишковий
ангіоневротичний
набряк у
пацієнтів,
які
лікувалися антагоністами
рецепторів
ангіотензину
II (див. розділ
«Побічні
реакції»). У
цих пацієнтів
спостерігався
біль у
животі,
нудота, блювання
та діарея.
Симптоми
минали після
відміни
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
ІІ. Якщо
діагностовано
кишковий
ангіоневротичний
набряк,
прийом
Ізгрева слід
припинити та
розпочати
відповідний
моніторинг
до повного
зникнення
симптомів.

Стеноз
аортального
і
мітрального
клапана,
обструктивна
гіпертрофічна
кардіоміопатія. Як і під
час
застосування
інших
судинорозширювальних
засобів, спеціальних
заходів
перестороги необхідно
вжити щодо
пацієнтів,
які
страждають
на стеноз аортального
чи
мітрального
клапана або
на
обструктивну
гіпертрофічну
кардіоміопатію.

Первинний
альдостеронізм. У
пацієнтів із
первинним
альдостеронізмом,
як правило, не
виникає
гіпотензивного
ефекту при
застосуванні
засобів, які
діють шляхом
пригнічення
ренін-ангіотензинової
системи, тому
застосування
лікарського
засобу Ізгрев не
рекомендується.

Вплив
на обмін
речовин та
ендокринну
систему. При
терапії
тіазидними
діуретиками може
порушуватися
толерантність
до глюкози. Під
час
лікування
тіазидами
може проявитися
прихований
цукровий
діабет.
Ірбесартан
може
викликати
гіпоглікемію,
особливо у
пацієнтів із
цукровим
діабетом. Для
пацієнтів,
які
лікуються
інсуліном
або протидіабетичними
засобами,
слід
розглянути
можливість
проведення
відповідного
моніторингу
рівня
глюкози в
крові.

Може бути
потрібна
корекція
дози
інсуліну або
антидіабетичних
препаратів,
якщо це
показано
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Із
застосуванням
тіазидних
діуретиків пов’язують
підвищення
рівнів
холестерину
і тригліцеридів;
однак при
дозі 12,5 мг, яка
міститься у лікарському
засобі Ізгрев, ефект
був
мінімальний
або відсутній.

У деяких
пацієнтів,
які отримують
терапію
тіазидними
діуретиками,
можуть
виникати
гіперурикемія
або ознаки
подагри.

Порушення
електролітного
балансу. У
пацієнтів,
які приймають
діуретики, слід
періодично
перевіряти
рівень
електролітів
у сироватці
крові.

Тіазиди, зокрема
гідрохлортіазид,
можуть
спричиняти
порушення
балансу
рідини або
електролітів
(гіпокаліємія,
гіпонатріємія
і
гіпохлоремічний
алкалоз).
Характерні
ознаки
порушення
балансу
рідини або
електролітів,
на які слід
звернути
увагу, —
сухість у
роті, спрага,
слабкість,
кволість,
сонливість,
занепокоєння,
біль або
судоми м’язів,
м’язова
слабкість,
зменшення
артеріального
тиску,
олігурія,
тахікардія і
такі
шлунково-кишкові
розлади, як
нудота або
блювання.

Хоча
гіпокаліємія
і може
розвиватися
під час
застосування
тіазидних
діуретиків,
паралельна
терапія із
застосуванням
ірбесартану
може
послаблювати
гіпокаліємію,
яка виникає
при
застосуванні
діуретиків.
Найвищий
ризик
розвитку гіпокаліємії
— у пацієнтів
із цирозом
печінки, у
пацієнтів із
інтенсивним
діурезом, у
пацієнтів,
які перорально
приймають
неналежні
кількості
електролітів,
і у пацієнтів,
які
паралельно
проходять
лікування із
застосуванням
кортикостероїдів
або АКТГ. І
навпаки,
гіперкаліємія
може виникати
через
присутність
ірбесартану
в складі лікарського
засобу Ізгрев,
особливо за
наявності
ниркової
недостатності
та/або серцевої
недостатності,
а також
цукрового
діабету.
Рекомендується
належний
моніторинг
вмісту калію у
сироватці
крові у
пацієнтів з
таким ризиком.
З лікарським
засобом Ізгрев із
пересторогою
слід
застосовувати
діуретики,
які не
виводять калій,
додаткові
препарати
калію або
замінники солей,
які містять
калій (див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Свідчень
про те, що
ірбесартан
може послаблювати
або
запобігати
виникненню
гіпонатріємії
внаслідок
застосування
діуретиків,
немає.
Дефіцит
хлориду
загалом
трапляється у
легкій формі
і, як правило, лікування
не потребує.

Тіазиди
можуть
зменшувати
виведення
кальцію із
сечею і
спричиняти
тимчасове та
незначне
підвищення
вмісту
кальцію у
сироватці
крові за
відсутності
розладів
кальцієвого
обміну.
Виражена
форма
гіперкальціємії
може свідчити
про латентну
стадію
гіперпаратиреозу.
Перед
проведенням
аналізів
функції паращитовидної
залози застосування
тіазидів слід
припинити.

Було
показано, що
тіазиди
підвищують
виведення
магнію з
сечею, що
може
призводити
до виникнення
гіпомагніємії.

Препарати
літію. Не
рекомендується
одночасно
застосовувати
препарати літію
та Ізгрев.
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Антидопінговий
контроль. Гідрохлортіазид,
який
міститься у
цьому
лікарському
засобі, може
дати позитивний
результат
антидопінгового
контролю.

Загальні
застереження. У
пацієнтів, у
яких
судинний
тонус і
функція нирок
залежать
головним
чином від
активності
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи
(наприклад у
пацієнтів із
тяжкою
формою
застійної
серцевої
недостатності
або
початковим
захворюванням
нирок,
включаючи
стеноз
ниркових
артерій), лікування
із
застосуванням
інгібіторів АПФ
або
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
ІІ, які
чинять вплив
на цю
систему, може
спричинити
гостру
артеріальну гіпотензію,
азотемію,
олігурію або
рідко — гостру
ниркову
недостатність
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).
Як і при
застосуванні
будь-якого
антигіпертензивного
засобу,
надмірне
зменшення артеріального
тиску у
пацієнтів із
ішемічною
кардіопатією
чи ішемічним
серцево-судинним
захворюванням
може
призводити
до інфаркту
міокарда або
інсульту. Можуть
виникати реакції
підвищеної
чутливості
до гідрохлортіазиду,
з більшою
ймовірністю
— у
пацієнтів, у
яких в
анамнезі є
алергія або
бронхіальна
астма.
Повідомлялося
про
загострення
або
активацію
системного
червоного
вовчака під
час
застосування
тіазидних
діуретиків.

Відомо про випадки
реакцій
фоточутливості
при
застосуванні
тіазидних
діуретиків
(див. розділ
«Побічні
реакції»).
Якщо під час
лікування
виникає
реакція фоточутливості,
то
рекомендується
припинити
лікування.
Якщо
повторне
застосування
таких
діуретиків
вважається
потрібним, то
рекомендується
захищати
відкриті
ділянки тіла
від
потрапляння
сонячного
проміння або
штучного
випромінювання
у спектрі
УФА.

Вагітність.
Лікування
антагоністами
рецепторів
ангіотензину
ІІ (АРА) не
слід
розпочинати
під час
вагітності.
Пацієнткам,
які планують
вагітність,
слід перейти
на
альтернативне
антигіпертензивне
лікування зі
встановленим
профілем
безпеки для
застосування
під час
вагітності,
якщо тільки
продовження
лікування інгібіторами
АПФ не
вважається
особливо
важливим.

Якщо
вагітність
встановлена,
лікування інгібіторами
АПФ слід
негайно
припинити і,
за необхідності,
розпочати
альтернативне
лікування (див.
розділи «Протипоказання»
та «Побічні
реакції»).

Хоріоїдальний
випіт, гостра
міопія та вторинна
закритокутова
глаукома. Гідрохлортіазид
є
сульфонамідом
і може
викликати
реакції
ідіосинкразії,
що призводять
до
хоріоїдального
випоту з
дефектом
поля зору, до
гострої
перехідної
міопії та
гострого
нападу
закритокутової
глаукоми.
Симптоми
включають
гострий
розвиток
короткозорості
або болю в
очах і, як
правило,
виникають
протягом
проміжку часу
від
декількох
годин до
декількох
тижнів після
початку
лікування.
Нелікований
напад
гострої
закритокутової
глаукоми може
призвести до
стійкої
втрати зору.
У першу чергу
слід
якнайшвидше
відмінити
гідрохлортіазид.
Якщо
внутрішньоочний
тиск не піддається
контролю,
може потребуватися
негайне медикаментозне
або
хірургічне
лікування.
Фактором
ризику
розвитку
закритокутової
глаукоми є
наявність в
анамнезі
алергії на
сульфонаміди
або
пеніцилін
(див. розділ
«Побічні реакції»).

Немеланомний
рак шкіри. У двох
епідеміологічних
дослідженнях,
що
ґрунтувалися
на даних
Данського
національного
реєстру онкологічних
захворювань, було
виявлено
підвищення
ризику
розвитку
немеланомного
раку шкіри (базальноклітинного
раку і
плоскоклітинного
раку) при
збільшенні
кумулятивної
дози гідрохлортіазиду.

Ймовірним
механізмом
розвитку немеланомного
раку шкіри (НМРШ) є фотосенсибілізувальна
дія гідрохлортіазиду.

Пацієнтів,
які
приймають гідрохлортіазид,
слід повідомити
про ризик
розвитку НМРШ
та
рекомендувати
їм регулярно
перевіряти
шкіру на
наявність нових
уражень і
негайно
повідомляти
про появу
підозрілих
уражень
шкіри. Потрібно
проінформувати
пацієнтів про
можливі
профілактичні
заходи, такі
як обмеження
впливу
сонячного
світла та
ультрафіолетових
променів і
відповідний
захист, для
мінімізації
ризику
розвитку
раку шкіри.

Підозрілі
ураження
шкіри слід
негайно дослідити,
можливо застосовуючи
гістологічне
дослідження
біопсійного
матеріалу. Перегляд
лікування
гідрохлортіазидом
також може
бути
необхідним для
пацієнтів,
які раніше
перенесли НМРШ
(див. також
розділ
«Побічні
реакції»).

Гостра
респіраторна
токсичність. Відомо про дуже
рідкісні
тяжкі
випадки
гострої респіраторної
токсичності,
включаючи гострий
респіраторний
дистрес-синдром
(ГРДС), що
виникали після
застосування
гідрохлортіазиду.
Зазвичай
розвивається
набряк
легенів протягом
декількох
хвилин або
годин. Ранні
симптоми
включають
задишку,
гарячку,
погіршення
легеневої
функції та
артеріальну
гіпотензію. Якщо
є підозра на
ГРДС,
необхідно
припинити застосування
лікарського
засобу Ізгрев
та провести відповідне
лікування.
Гідрохлортіазид
не слід
призначати
пацієнтам, у яких
раніше виникав
ГРДС після
прийому
гідрохлортіазиду.

Допоміжні
речовини. Лікарський
засіб
містить
лактозу. 1
таблетка 150 мг
містить 26 мг
лактози
моногідрату;
1 таблетка 300 мг
містить 52 мг
лактози
моногідрату. Пацієнтам
з такими
рідкісними
спадковими
порушеннями,
як непереносність
галактози,
дефіцит
лактази або
синдром
мальабсорбції
глюкози-галактози,
не можна
приймати цей
лікарський
засіб.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю

Вагітність

Антагоністи
рецепторів
ангіотензину
ІІ (АРА ІІ)

Не
рекомендується
призначати АРАІІ
під час
першого
триместру
вагітності
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Застосування
АРАІІ
протипоказане
під час
другого та
третього
триместрів
вагітності
(див. розділи
«Протипоказання»
й
«Особливості
застосування»).

Епідеміологічні
дані щодо
ризику
тератогенності
у разі
застосування
інгібіторів
АПФ протягом
першого
триместру
вагітності є
непереконливими.
Однак не
можна
виключити
незначне
підвищення
ризику. Хоча
немає даних контрольованих
епідеміологічних
досліджень
щодо ризику
при
застосуванні
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
ІІ, такий
ризик може
існувати.
Пацієнткам,
які планують
вагітність,
слід перейти
на
альтернативне
антигіпертензивне
лікування зі
встановленим
профілем
безпеки для
застосування
під час
вагітності,
якщо тільки
продовження
лікування інгібіторами
АПФ не
вважається
особливо
важливим. Якщо
вагітність
встановлена,
лікування інгібіторами
АПФ слід
негайно
припинити і, якщо
потрібно,
розпочати
альтернативне
лікування.

Відомо, що
застосування
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
ІІ протягом
ІІ та ІІІ триместрів
вагітності
індукує у
людини
фетотоксичність
(послаблення
функції нирок,
олігогідрамніон,
затримка
осифікації
кісток
черепа) і
неонатальну
токсичність
(ниркова
недостатність,
артеріальна
гіпотензія,
гіперкаліємія) (див.
розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Якщо
антагоністи
рецепторів
ангіотензину
II застосовували
з ІІ
триместру
вагітності,
рекомендується
проведення
ультразвукового
обстеження
функції
нирок і стану
кісток
черепа.

Новонароджені,
матері яких
приймали АРА ІІ,
повинні
перебувати
під
ретельним
наглядом
щодо
наявності
гіпотензії
(див. розділи «Протипоказання»
та
«Особливості
застосування»).

Гідрохлортіазид

Досвід
застосування
гідрохлортіазиду
під час
вагітності,
особливо
протягом
першого
триместру,
обмежений.
Досліджень
на тваринах
недостатньо.
Гідрохлортіазид
проникає
через
плаценту. З
огляду на
фармакологічний
механізм дії
застосування
гідрохлортіазиду
протягом ІІ
та ІІІ
триместрів
може погіршити
фето-плацентарну
перфузію і
спричинити у
плода та
новонародженого
такі ефекти,
як жовтяниця,
порушення
електролітного
балансу і
тромбоцитопенія.

Гідрохлортіазид
не слід
застосовувати
при
гестаційних
набряках,
гестаційній
гіпертензії
або
прееклампсії
через ризик
зменшення об’єму
плазми та
гіпоперфузії
плаценти і
відсутність
позитивного
впливу на
перебіг
захворювання.

Гідрохлортіазид
не слід
застосовувати
для
лікування
есенціальної
гіпертензії
у вагітних,
за винятком
рідкісних
випадків, коли
не можна
застосувати
жодне інше
лікування.

Оскільки
Ізгрев
містить
гідрохлортіазид,
його не
рекомендується
застосовувати
під час
першого триместру
вагітності.
При
плануванні
вагітності
пацієнткам
слід перейти
на відповідне
альтернативне
лікування.

Грудне
годування

Антагоністи
рецепторів
ангіотензину
ІІ

Через
відсутність відповідної
інформації
застосування
лікарського
засобу Ізгрев
у період грудного
годування не
рекомендується.
Перевагу
слід надавати
альтернативним
методам
лікування з
краще
встановленим
профілем
безпеки у
період годування
грудьми,
особливо при вигодовуванні
новонароджених
або
недоношених
немовлят.

Невідомо,
чи
виділяється
ірбесартан
або його
метаболіти в
грудне
молоко.

Наявні
фармакодинамічні/токсикологічні
дані,
отримані під
час
досліджень
на щурах,
свідчать про
екскрецію
ірбесартану
або його
метаболітів
у молоко
(докладніше
див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид
у невеликих
кількостях виділяється
у грудне
молоко.
Тіазиди у високих
дозах, що
призводять
до
інтенсивного
діурезу,
можуть
пригнічувати
вироблення грудного
молока.
Застосування
лікарського
засобу Ізгрев
під час
годування
грудьми не
рекомендується.
Якщо Ізгрев
застосовують
під час
лактації,
дози повинні
бути якомога
нижчими.

Фертильність

Ірбесартан
не впливає на
фертильність
щурів та їхнє
потомство, аж
до рівнів
доз, що
викликають перші
симптоми
токсичності
у батьків
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами

Досліджень
впливу лікарського
засобу
Ізгрев на
здатність
керувати автотранспортом
або іншими механізмами
не
проводилося. З
огляду на
фармакодинамічні
властивості
його вплив на
цю здатність
малоймовірний.
При
керуванні автотранспортом
або іншими
механізмами
слід
враховувати,
що під час лікування
гіпертензії
може
виникати
сонливість,
запаморочення
або
стомлюваність.

Спосіб
застосування
та дози

Ізгрев застосовують
1 раз на добу
незалежно
від прийому
їжі.

Рекомендовано
титрування
доз окремих
складових
(тобто
ірбесартану
і
гідрохлортіазиду).

При
клінічній
доцільності
можливий
безпосередній
перехід від
монотерапії
до
фіксованих
комбінацій:

Ізгрев 150 мг / 12,5 мг
можна
застосовувати
пацієнтам,
артеріальний
тиск яких
неможливо
належним
чином
контролювати
одним
гідрохлортіазидом
або
ірбесартаном
у дозі 150 мг;

Ізгрев 300 мг / 12,5 мг
можна
застосовувати
пацієнтам,
артеріальний
тиск яких
недостатньо контролюється
ірбесартаном
у дозі 300 мг або лікарським
засобом Ізгрев 150
мг / 12,5 мг.

Дози понад 300
мг
ірбесартану /
25 мг
гідрохлортіазиду
1 раз на добу
не
рекомендуються.

Якщо
потрібно, Ізгрев
можна
застосовувати
з іншими антигіпертензивними
лікарськими
засобами
(див. розділи
«Протипоказання»,
«Особливості
застосування»,
«Взаємодія з
іншими лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій», «Фармакологічні
властивості»).

Ниркова
недостатність. Через
присутність
у складі лікарського
засобу Ізгрев гідрохлортіазиду
він не
рекомендується
пацієнтам із
тяжкою
формою
порушення
функції
нирок (кліренс
креатиніну < 30
мл/хв). У разі
лікування
таких
пацієнтів
перевага
надається застосуванню
петльових
діуретиків, а
не тіазидів.
Для
пацієнтів із
нирковою
недостатністю,
кліренс
креатиніну у
яких ≥ 30 мл/хв,
коригування
дозування не потрібне
(див. розділи
«Протипоказання»,
«Особливості
застосування»).

Печінкова
недостатність. Ізгрев
не
рекомендується
пацієнтам із
тяжкою
формою
печінкової
недостатності.
Пацієнтам із
печінковою
недостатністю
тіазиди слід
застосовувати
з
пересторогою.
Для пацієнтів
із легкою або
помірною
печінковою
недостатністю
коригування
дозування лікарського
засобу Ізгрев
не потрібне
(див. розділ
«Протипоказання»).

Пацієнти
літнього
віку:
для
пацієнтів літнього
віку
коригування
дозування лікарського
засобу не потрібне.

Діти. Лікарський
засіб не
застосовувати
дітям (віком
до 18 років)
через
недостатність
даних про
безпеку та
ефективність.

Передозування

Немає
спеціальної
інформації
про лікування
передозування
лікарського
засобу Ізгрев.

Слід
проводити ретельний
моніторинг
стану
пацієнта, а
лікування
має бути
симптоматичним
і підтримувальним,
залежно від
часу, який
минув з
моменту
застосування
засобу, і
тяжкості
симптомів. Може
бути
потрібним
викликання
блювання
та/або промивання
шлунка, застосування
активованого
вугілля. Слід
часто
контролювати
рівні
електролітів
і креатиніну
в сироватці
крові. У разі
виникнення артеріальної
гіпотензії
пацієнта
потрібно покласти
в горизонтальне
положення і
швидко
застосувати
сольові
розчини та
провести поповнення
об’єму
рідини.

Найімовірнішими
проявами
передозування
ірбесартану
вважаються артеріальна
гіпотензія і
тахікардія;
також може
виникати
брадикардія.

Передозування
гідрохлортіазиду
пов’язане зі
зменшенням рівнів
електролітів
(гіпокаліємія,
гіпохлоремія,
гіпонатріємія)
та
дегідратацією
внаслідок
надмірного
діурезу.
Найбільш
поширеними
симптомами
передозування
є нудота і
сонливість.
Гіпокаліємія
може спричинити
м’язові
спазми та/або
посилення
серцевих аритмій,
пов’язаних
із супутнім
застосуванням
глікозидів наперстянки
або певних
антиаритмічних
лікарських
засобів.

Ірбесартан
за допомогою
гемодіалізу
не виводиться.
Об’єм, в
якому
гідрохлортіазид
виводиться
за допомогою
гемодіалізу,
не
встановлений.

Побічні
реакції

Серед
898 пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією,
які
отримували
різні дози
ірбесартану/гідрохлортіазиду
(від 37,5 мг / 6,25 мг до
300 мг / 25 мг) у
плацебоконтрольованих
дослідженнях,
у 29,5 % пацієнтів
спостерігалися
побічні
реакції.
Найчастіше
повідомлялося
про запаморочення
(5,6 %), втому (4,9 %),
нудоту/блювання
(1,8 %) та
порушення
сечовипускання
(1,4 %). Крім того, у
дослідженнях
також часто
спостерігалося
підвищення
рівня азоту
сечовини
крові (2,3 %),
креатинкінази
(1,7 %) та
креатиніну (1,1 %).

У
таблиці 1
наведено
побічні
реакції, які
було
визначено за
спонтанними
повідомленнями
та у плацебоконтрольованих
дослідженнях.

Частоту
побічних
реакцій
оцінювали
таким чином: дуже
часто (≥ 1/10); часто
(від ≥ 1/100 до < 1/10);
нечасто (від
≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко
(від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000);
дуже рідко (< 1/10 000).
У кожній
групі за
частотою
побічні
реакції
наведено в
порядку
зменшення
їхньої тяжкості.

Таблиця 1.
Побічні
реакції комбінації
ірбесартану/гідрохлортіазиду за
даними
плацебоконтрольованих
досліджень
та
спонтанних
повідомлень

Результати
лабораторних
досліджень

Часто

Нечасто

Підвищення
рівня азоту
сечовини
крові,
креатиніну
і креатинкінази.

Зменшення
вмісту
калію і
натрію в
сироватці
крові.

З боку
серця

Нечасто

Втрата
свідомості,
артеріальна
гіпотензія,
тахікардія,
набряки.

З боку
нервової
системи

Часто

Нечасто

Частота
невідома

Запаморочення.

Ортостатичне
запаморочення.

Головний
біль.

З боку
органів
слуху і
лабіринту

Частота
невідома

Шум у
вухах.

З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клітки
і
середостіння

Частота
невідома

Кашель.

З боку
шлунково-кишкового
тракту

Часто

Нечасто

Частота
невідома

Нудота/блювання.

Діарея.

Диспепсія,
дисгевзія.

З боку
нирок і
сечовивідної
системи

Часто

Частота
невідома

Порушення
сечовиділення.

Порушення
функції
нирок,
включаючи
окремі
випадки
ниркової
недостатності
у пацієнтів, у
яких існує
такий ризик
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

З боку
м’язово-скелетної
і сполучної
тканини

Нечасто

Частота
невідома

Набряк
кінцівок.

Артралгія,
міалгія.

З боку
обміну
речовин і
харчування

Частота
невідома

Гіперкаліємія.

З боку
судин

Нечасто

Припливи.

Загальні
розлади

Часто

Підвищена
втомлюваність.

З боку
імунної
системи

Частота
невідома

Реакції
гіперчутливості,
включаючи
ангіоневротичний
набряк,
висипання,
кропив’янку.

З боку
гепатобіліарної
системи

Нечасто

Частота
невідома

Жовтяниця.

Гепатит,
порушення
функції
печінки.

З боку
репродуктивної
системи і
молочних залоз

Нечасто

Порушення
статевої
функції,
зміни
лібідо.

Окрім
вищезазначених
побічних
реакцій, які
виникали під
час
застосування
комбінованого
лікарського
засобу,
можуть
виникати
побічні
реакції, які
спостерігалися
при
застосуванні
окремих
компонентів —
ірбесартану
та
гідрохлортіазиду.

Таблиця 2.
Побічні
реакції, про
які
повідомлялося
на тлі
застосування
лише
ірбесартану

Розлади
крові та
лімфатичної
системи

Частота
невідома

Анемія,
тромбоцитопенія.

Загальні
розлади і
стан місця
введення

Нечасто

Біль у
грудній
клітці.

З боку
імунної
системи

Частота
невідома

Анафілактична
реакція,
включаючи
анафілактичний
шок.

З боку
обміну
речовин і
харчування

Частота
невідома

Гіпоглікемія.

Таблиця 3.
Побічні
реакції, про
які
повідомлялося
на фоні
застосування
лише гідрохлортіазиду

Результати
клінічних
досліджень

Частота
невідома

Порушення
електролітного
балансу, включаючи
гіпокаліємію
і
гіпонатріємію
(див. розділ
«Особливості
застосування»),
гіперурикемія,
глюкозурія,
гіперглікемія,
підвищення
рівнів
холестерину
і тригліцеридів.

З боку
серця

Частота
невідома

Серцеві
аритмії.

З боку
системи
кровообігу
і
лімфатичної
системи

Частота
невідома

Апластична
анемія.

Пригнічення
функції
кісткового
мозку, нейтропенія/агранулоцитоз,
гемолітична
анемія,
лейкопенія,
тромбоцитопенія.

З боку
нервової
системи

Частота
невідома

Вертиго,
парестезія, легке
запаморочення,

занепокоєння.

З боку
органів зору

Частота
невідома

Тимчасове
помутніння
зору,
ксантопсія, гостра
міопія,
гостра
закритокутова
глаукома, хоріоїдальний
випіт.

З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клітки
і
середостіння

Дуже
рідко

Частота
невідома

Гострий
респіраторний
дистрес-синдром
(ГРДС) (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Респіраторний
дистрес
(включаючи
пневмоніт і
набряк
легень).

З боку
шлунково-кишкового
тракту

Частота
невідома

Панкреатит,
анорексія,
діарея,
запори, подразнення
слизової
оболонки
шлунка,
сіалоденіт,
втрата
апетиту.

Рідко

Ангіоневротичний
набряк
кишечника

З боку
нирок і
сечовивідної
системи

Частота
невідома

Інтерстиціальний
нефрит,
порушення
функції
нирок.

З боку
шкірної і
підшкірної
тканини

Частота
невідома

Анафілактичні
реакції,
токсичний
епідермальний
некроліз,
некротичний
ангіїт (васкуліт,
шкірний
васкуліт);
вовчакоподібні
шкірні
реакції;
еритематозоподібні
реакції,
рецидив
шкірного
червоного
вовчака, реакції
фоточутливості,
висипання,
кропив’янка.

З боку
м’язово-скелетної
і сполучної
тканини

Частота
невідома

Слабкість,
м’язові
спазми.

З боку
судин

Частота
невідома

Постуральна
гіпотензія.

Загальні
розлади

Частота
невідома

Лихоманка.

З боку
гепатобіліарної
системи

Частота
невідома

Жовтяниця
(внутрішньопечінкова
холестатична
жовтяниця).

З боку
психіки

Частота
невідома

Депресія,
порушення
сну.

Новоутворення
доброякісні,
злоякісні
та неуточнені
(зокрема
кісти та
поліпи)

Частота
невідома

Немеланомний
рак шкіри
(базальноклітинна
карцинома
та
плоскоклітинний
рак).

Немеланомний
рак шкіри: на основі
наявних
даних
епідеміологічних
досліджень
було
виявлено
кумулятивний
дозозалежний
зв’язок між гідрохлортіазидом
і
немеланомним
раком шкіри
(див. розділи
«Особливості
застосування»
та
«Фармакологічні
властивості»).

Дозозалежні
побічні
реакції на
гідрохлортіазид
(особливо
порушення
електролітного
балансу)
можуть
посилюватися
під час
підбору дози
гідрохлортіазиду.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має велике
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних реакцій
та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
автоматизовану
інформаційну
систему з
фармаконагляду
за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua

Термін
придатності. 3
роки.

Умови
зберігання. Зберігати
при
температурі
не вище 30 ºС.

Зберігати
у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка. По
10 таблеток у
блістері. По 3
блістери у
картонній
пачці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.
АТ
«Чайкафарма Високоякісні
лікарські
засоби».

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності

бул. Г. М. Димітров
1, м. Софія, 1172,
Болгарія.