MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D87298.CF45C040" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D87298.CF45C040 Content-Location: file:///C:/6A12ECE3/UA04520102_D9EC.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 = ;

ЛАМІКТАЛ= Ô

(= LAMICTALÔ= )

 <= /b>

Cклад:

діюча речовина: ламотриджин;

1 таблетка містить ламотриджи= ну 5 мг, 25 мг, 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, алюмінію магнію силікат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К30, сахарин натрію, ароматизатор чорносмородиновий, магнію стеарат.

=  

= Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або білі з відтінком, (для таблет= ок по 5 мг – довгасті, двоопуклі), (для таблеток по 25 мг, 50 мг, 100 мг – багатогранні супереліптичні з гладкою поверхнею), таблетки із запахом чорної смородини. З одного боку таблеток тиснення GS CL2 (для таблеток по 5 мг), GSCL5 (для таблеток по 25 мг), GSCX7 (для таблеток по 50 мг), GSCL7 (для таблеток по 100 мг), з другого боку – доза препарату, а саме= : 5, 25, 50 або 100. На поверхні таблеток допускається мармуровість.<= /span>

 =

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Ламотриджин. Код АТХ N03A X<= /span>09.

 =

Фармакологічні вл= астивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механ= ізм дії якого пов’язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фар= макокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентраці= я в плазмі досягається приблизно через  2,5 год.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкуронід. У се= редньому період напіввиведення у дорослих становить 29 год. Ламіктал має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Епілепсія.
Дорослі та діти віком від 13 років.

Додаткова терапія або монотерапія парціальних та генералізованих нападі= в епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади.

Напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто. Ламіктал призначають як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса-Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПEП).<= o:p>

Діти віком від 2 до 12 рокі= в.

До= даткова терапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади та напади, асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто.<= o:p>

Мо= нотерапія типових абсансів.

Біп= олярний розлад.

Дорослі (віком від 18 років= ).

Запобігання депресивним станам у хворих із біполярним розладом І типу, = які переважно страждають на депресивні стани.

Ламіктал не показаний для невідкладної терапії маніакальних або депресивних епізодів.

 =

Протипоказання. <= o:p>

Ламіктал протипоказаний пацієнтам з відомою гі= перчутливістю до ламотриджину або будь-якого  інш= ого компонента препарату.

 =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було встановлено, що уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуроніл трансфераза (УГТ) – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Таким чином, препарати, що індукують або інгібують глюкуронізацію, можуть впливати на кліренс ламотриджину. Індуктори ферменту цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4) сильної або помірної дії, які, як відомо, індукують УГТ, також можуть посилити мета= болізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення ферментів цитохрому Р450. Ламотриджин мо= же індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Ті препарати, які, як доведено, мають відповід= ний клінічний вплив на концентрацію  ламотриджину,  наведені в Та= блиці 1. Спеціальні рекомендації щодо дозування цих лікарських засобів представле= ні у розділі «Спосіб застосування та дози». Крім того, у цій таблиці перерахован= і ті препарати, які, як було показано, мало чи взагалі не впливають на концентра= цію ламотриджину. Як правило, не очікується, що сумісне застосування таких препаратів спричинить будь-який клінічний вплив. Однак слід застерегти пацієнтів з е= пілепсією, чий стан хвороби особливо чутливий до коливань кнцентрації ламотриджину.

 

Таблиця 1.

Вплив лікарських засобів на концентрацію ламотриджину

 

Лікарські засоби, які під= вищують концентрацію ламотриджину

Лікарські засоби, які зме= нщують концентрацію ламотриджину  <= /o:p>

Лікарські засоби, які мало чи взагалі не впливають на концентрацію ламотриджину

Вальпроат<= /o:p>

Атазанавір/рітонавір

Карбамазепін

Комбінація «етинілестрадіол/левоноргестрель»

Лопінавір/ритонавір

Фенобарбітал

Фенітоїн

Примідон

Рифампіцин

Арипіпразол

Бупропіон

Фелбамат

Габапентин

Лакозамід

Леветирацетам

Літій

Оланзапін

Окскарбазепін

Парацетамол

Перампанел

Прегабалін

Топірамат

Зонізамід

Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосу= вання та дози». Щодо вказівок з дозування для жінок, які приймають гормональні контрацептиви, див. підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливо= сті застосування».

= Взаємодія з протиепілептичними препаратами (ПЕП) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно у два рази.

Деякі ПЕП (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують ферменти цитохрому Р450, також індукують УГТ та внаслідок цього прискорюють метаболі= зм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасн= о з ламотриджином. Ці явища, звичайно, зникають при зменшенні дози карбамазепін= у. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну= за участю  здорових дорослих доброволь= ців, але зменшення дози вивчено не було.

У ході досліджень за участю здорових дорослих добровольців, які приймали дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1 200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину= , а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У ході досліджень за участю здорових доброволь= ців було виявлено, що сумісне застосування фелбамату  у  дозі  1200  мг 2 рази на добу і  ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на до= бу протягом

10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із  або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між левети= рацетамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. За цими даними, речовини не змінюють фармакокінетику одна одної= .

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі кров= і не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу= ). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200–400  мг/добу) разом з ламотрид= жином (150–500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

На концентрацію ламотриджину в плазмі не впли<= /span>вало сумісне застосування лакозаміду (200, 400 або 600 мг/добу) у плацебоконтрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів із парціальними нападами судом. У об’єднаному аналізі даних з трьох плацебоконтрольованих клінічних досліджень, що досліджували додатковий одночасний прийом перампанелю у пацієнтів з парціальними і первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, найвища досліджена доза перампанелю (12 мг/добу) збільшила кліренс ламотриджину менш ніж на 10 %. <= s>

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі супутніх протиепілептичних = засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

= Взаємодія з іншими психотропними речовинами (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »). При одночасному п= рийомі 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався= 2 рази на день протягом 6 днів 20 пацієнтами, фармакокінетика літію не змінил= ась.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значимого впливу на  фармакокінетику ламотриджину в ході досліджень 12 пацієнтів, і призв= ели лише до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У ході дослідження за участю здорових дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою „концентрція-час”= та Cmax ламотриджину в середньому н= а 24% та 20%, відповідно. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози  ламотриджину 400 мг на добу не спричиня= ли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином  у  12  з  14  добровольців повідомлялось про виникнення сонливості порівняно з

1 на 20 добровольцями при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У ході клінічного дослідження за участю 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували  ламотриджин  (>/=3D100  мг/день),  дозу  арипіпразолу було збільшено з  10 мг/день до

30 мг/день протяг= ом 7 днів та застосовано ще протягом 7 днів. Загалом спостерігалось приблизно 10= % зменшення C= max та AUC ламотриджину.

Експерименти in<= /i> vitro показали, що на формування первинного метабол= іту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лиш= е мінімально може впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол = або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серт= алін або тразодон.

= Взаємодія з гормональними контрацептивами

Впл= ив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину

У ході дослідження за участю 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку ламотриджину з комбінацією «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг», було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення площі під кривою „концентрація-час” та Cmax ламотриджину в середньому н= а 52% та 39%, відповідно. За умови тижневої перерви в застосуванні контрацептиву (так званий тиждень без контрацептиву), концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зрост= ала, досягаючи концентрації, що була приблизно в 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).  =

Впл= ив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів

За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої табле= тки перорального контрацептиву. Спостерігалось постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю,  що, у с= вою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою „концентрація-час” та C= max левоноргестрелю в середньом= у на 19% та 12% відповідно. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого= гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження показало пригніче= ння яєчникової гормональної активності в деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону в сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симпто= мів овуляції у жодної із 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на овуляторну активність яєчників невідомий  (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп паціє= нтів» розділу «Особливості застосування» щодо дозування для жінок, що приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу = «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами

У ході досліджень за участі 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведе= ння та зменшувався період напіврозпаду ламотриджину внаслідок індукції  печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Для  пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, потрібно дотримуватися режиму лікув= ання, рекомендованого для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюк= уронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватись реж= иму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). 

За  да= ними досліджень  за  участю  здорових  добровольців,  застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та Cma= x ламотриджину у п= лазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на  32 % та 6 % відповідно (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу = «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування парацетамолу у дозуванні 1 г (чотири рази на добу) зменшувало = AUC та Cmi= n ламотриджину в плазмі крові= у середньому на 20% та 25% відповідно.

Дані вивчення in vitro впливу ламотридж= ину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин,= але не N= (2)-глюкуронід ме= таболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є інгібітором ОКТ 2, з ІС50 показни= ком 53,8 µМ (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія із залученням лабораторних тест<= /i>ів

Повідомлялось про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклидину. Для підтвердження позитивн= их результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

 

Особливості засто= сування.

Спеціальні застереження

Шкірні висипання

Протягом перших 8= тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шк= іри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялось про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування Ламікталом. До них належ= али випадки виникнення висипань, що потенційно загрожували життю, зокрема синдр= ом Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та реакція на ліки з = еозинофілією та системними проявами (DRESS)  (див. розд= іл «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких виникали синдром Стівенса – Джонсона,  токсичний епідермальний некроліз та реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS) після застосування ламотриджину, призначати повторно ламотриджин не можна. У дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування Ламікталу, частота тяжких шкі= рних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у поло= вини цих випадків діагностувався синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1 000).<= /o:p>

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади  становить 1 на 1= 000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень з застосування Ламікталу, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює = від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть б= ути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарі повинні приділити увагу можлив= ості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, в яких виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуван= ням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). <= /p>

З обережністю слід застосовувати ламотриджин д= ля лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших про= тиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікув= ання ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у три рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.  

При появі висипань на шкірі слід негайно оглян= ути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом Ламікталу, якщо н= емає доказів, що шкірні висипання не пов`язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджин= ом. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик. <= /o:p>

Також повідомлялось, що шкірні висипання є частиною DR= ESS: також відомому = як  синдром гіперчутливості. Цей стан супро= воджується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, відхилення показників крові від норми, порушення функції печінки та нирок та асептичний менінгіт (див. розділ «Побічні реакції). Син= дром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити прийом Ламікталу.

У більшості випад= ків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотній розвиток, але у деяких випадках може поновлюватися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотрид= жину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторн= о не можна.

Також були повідо= млення про реакції фоточутливості, пов’язані із застосуванням Ламікталу (див. розд= іл «Побічні реакції»). У декількох випадках реакція виникала при застосуванні високої дози (400 мг або більше), після збільшення дози або швидкому титруванні. Якщо у пацієнта з ознаками фоточутливості (наприклад, сильний сонячний опік) є підозра на фоточутливість, пов’язану із Ламікталом, слід розглянути можливість припинення лікування. Якщо продовження лікування Ламікталом вважається клінічно виправданим, пацієнту слід рекомендувати уни= кати впливу сонячного світла та штучного ультрафіолетового світла і дотримуватися захисних заходів (наприклад, використання захисного одягу та сонцезахисних засобів).

 

 Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

Повідомлялось про випадки ГЛГ у пацієнтів, які приймають ламотриджин (див. розділ «Побічні реакції»). ГЛГ характеризується такими клінічними ознаками та симптомами, як лихоманка, висип, неврологічні симптоми, гепатоспленомегалія, лімфаденопаті= я, цитопенії, високий рівень феритину в сироватці крові, гіпертригліцеридемія = та аномалії печінкової функції та згортання. Симптоми виникають зазвичай протя= гом 4 тижнів після початку лікування. ГЛГ може бути небезпечним для життя.=

Пацієнтів необхідно попередити про можливі симптоми, пов’язані з ГЛГ, та порадити нег= айно звернутися до лікаря у разі їх виникнення під час лікування ламотриджином.<= o:p>

Слід негайно обстежити пацієнтів у  яких спостерігаються такі симптоми, і розглянути можливість діагнозу ГЛГ. Терапі= ю ламотриджином слід припинити, якщо альтернативна етіологія виникнення вищезазначених симптомів не може бути встановлена.

= Суїцидальний ризик

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідоцтва т= ого, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ри= зик.

Від 25 до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу. Вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати= для лікування біполярного розладу, зокрема Ламіктал, чи ні. <= /p>

При лікуванні хворих з різн= ими показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлял= ось про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебоконтрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичн= их препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, = але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосув= ання ламотриджину. Тому хворих потрібно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та = особи, які доглядають за ними повинні звернутись за медичною допомогою.=

Клінічне погіршен= ня при біполярному розладі

За пацієнтами, які лікуються Ламікталом з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидально= сті, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування.  У деяких пацієнтів, тих, хто має в анам= незі суїцидальну поведінку або думки, у молодих та пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування може бути більший риз= ик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного спостереження під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність спостереженн= я за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутись за медичною допомогою при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситу= ацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими,  виника= ють раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

= Гормональні контрацептиви

Впл= ив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину<= /i>

Були отримані дані, що комбінація «етинілестра= діол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно у= два рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).  Для отримання максимального терапевтичн= ого ефекту в більшості  випадків потріб= но збільшити (шляхом титрування) підтримуючу дозу ламотриджину (в два рази). У жінок, які ще не застосовують препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджи= ну і вже застосовують гормональні контрацептиви з тижневою перервою між курсами = (так званий тиждень без контрацептивів), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за декілька днів до або протягом тижневої перерви. Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосу= вання та дози». Тому жінки, які починають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря і в більшості випадків їм потрібна буде коре= кція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Впл= ив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів<= /i>

За   результатами   клінічного   дослідження   щодо   вивчення   взаємодії,  в  якому  брали  участь

16 здорових добровольців, було виявлено незнач= не збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці у випадку, коли ламотриджин застосовува= вся разом з гормональними контрацептивами (комбінація «етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг») (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнті= в, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчас= но повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

= Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2)=

Ламотриджин є інг= ібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів (див. розділ «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Це може спричиняти збільш= ення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом.  Тому застосу= вання Ламікталу з субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, напри= клад з дофетилідом, не рекомендується.

= Дигідрофолатредуктаза

Ламіктал є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив = на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Ламікталу не відбувало= ся будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроциті= в, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентр= ації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

= Ниркова недостатність

У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі суттєво не змінювалися. Однак можлива кумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

= Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин<= /i>

Ламіктал не слід призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин без консультац= ії лікаря.

Бругада – тип ЕКГ =

Аритмогенна ST-T аномалія і типов= а ЕКГ Бругади спостерігались у пацієнтів, які застосовували ламотриджин.Слід ретельно зважити питання щодо застосування  ламотриджину у пацієнтів із синдромом Бругади.

= Розвиток у дітей

Даних стосовно впливу ламотриджину на зростанн= я, статеве дозрівання, формування когнітивних, емоційних та поведінкових функц= ій немає.

= Епілепсія

Раптове припинення прийому Ламікталу, як і інш= их протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прий= ому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу Ламікталу слід зменшува= ти поступово, не менше  2 тижнів.=

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним насл= ідком. Аналогічні випадки можливі і на фоні лікування Ламікталом.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршенн= я у частоті виникнення нападів замість покращення стану. У хворих, які мають бі= льше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити у порівнянні із погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікува= ння ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Є дані, що відповідь на лікування ламотриджино= м в комбінації з індукторами ферментів є слабшою ніж на лікування ламотриджином= в комбінації з протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

= Біполярні розлади

Діти (віком до 18 років)

Лікування антидепресантами пов`язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей (віком до 18 років) з великими депресивними розладами та іншими психіатричними розладами.

Фертильність

Застосування Ламікталу в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив Ламікт= алу на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Ламіктал є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик уроджених вад плода людини, = якщо жінка під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Ламікталу на тваринах у дозах, менших від дозува= ння 400 мг/добу для людини [на основі розрахунків поверхні тіла (мг/м2)], показ= али токсичний вплив на розвиток потомства (збільшення смертності, зниження маси тіла, збільшення структурних змін, нервовоповедінкові порушення), проте не виявили тератогенного ефекту.

 =

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Загальний ризик, пов’язаний= із прийомом протиепілептичних препаратів

Жінкам дітородного віку потрібна консультація фахівця. Слід розглянути питання щодо  лікування протиепілептичними препаратами, коли жінка планує вагітність. У жінок, які отримують лікування з приводу епілепсії, необхідно уникати різкої відміни протиепілептичних препаратів, оскільки це може призвести до рецидиву епілептичних нападів, що може мати серйозні наслідки для жінки та плоду. У будь-яких випадках слід надавати перевагу монотерапії, оскільки застосування комбінованої терапії ПЕП може бути пов’язане з підвищенням ризику розвитку вроджених вад порівняно із монотерапією, залежно від застосованих ПЕП.=

Ризик, пов’язаний із прийом= ом ламотриджину

= Вагітність

Велика кількість даних щодо вагітних жінок, що отримували монотерапію ламотриджином протягом першого триместру вагітності (більше 8700), не вказують на суттєве підвищення ризику виникнення серйозних вроджених вад розвитку, в тому числі оральних ущелин. Дослідження на тварин= ах показали ембріофетальну токсичність.

Якщо терапія Ламікталом вважається необхідною = під час вагітності, рекомендується його застосування у мінімально можливій терапевтичній дозі.

Ламотриджин має легкий інгібіторний вплив на дигідрофолат редуктазу і тому, теоретично, може призводити до підвищеного ризику порушення ембріофетального розвитку внаслідок зниження рівня фолієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути можливість прийому фолієвої кислоти під час планування вагітності та на ранніх стадіях вагітності.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на концентрацію ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Існу= ють повідомлення про зниження концентрації ламотриджину в плазмі під час вагітн= ості з потенційним ризиком втрати контролю над нападами. Після пологів рівень ламотриджину може швидко зростати з ризиком виникнення дозозалежних небажан= их явищ. Тому концентрації ламотриджину в сироватці крові слід контролювати до, під час та після вагітності, а також незабаром після пологів. За необхіднос= ті слід адаптувати дозу для підтримки концентрації ламотриджину в сироватці на тому ж рівні, що й до вагітності, або адаптувати дозу відповідно до клінічн= ої відповіді. Крім того, після пологів необхідно контролювати виникнення дозозалежних небажаних явищ.

Період годування груддю

Повідомляється, що ламотриджин у різних концентраціях проникає в грудне молоко, в результаті чого загальна концентр= ація ламотриджину в немовляти може досягати приблизно 50 % від концентрації ламотриджину, зареєстрованої у матері. Таким чином, у деяких дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, сироваткові концентрації ламотриджину можуть досягати рівнів, за яких виявляються фармакологічні ефекти.

Необхідно співвідносити потенційну користь від годування грудним молоком та можливий ризик розвитку небажаних реакцій у немовляти. Якщо жінка, яка отримує лікування ламотриджином, вирішує годувати груддю, необхідно ретельно спостерігати за малюком та відстежувати небажані явища, такі як седативний ефект, висип, недостатній приріст маси тіла.=

= Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили впливу ламотриджину на фертильність.

 =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

За даними двох досліджень за участю добровольців було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект  не відрізняються від такого при застосу= ванні плацебо. При застосуванні ламотриджину у клінічних дослідженнях повідомляло= сь про побічні реакції неврологічного характеру такі як  запаморочення та диплопія, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед т= им як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки і= снує індивідуальна реакція на протиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно особливостей керування автомобілем у = цих випадках.

 =

Спосіб застосуван= ня та дози. 

Ламіктал, таблетки, що диспергуються, можна розжовувати, розчиняти у невеликій кількості води (як мінімум достатньої, щ= об вкрити всю таблетку) або ковтати цілими, запиваючи невеликою кількістю води= .

Якщо розрахункова доза ламотриджину (наприклад, для лікування дітей, які страждають на епілепсію, або пацієнтів із порушенн= ям функції печінки) не є кратною цілим таблеткам, доза, що вводиться, повинна відповідати найближчій меншій кількості цілих таблеток.

Повторний початок лікування= .

Лікарям слід оцінити необхідність збільшення д= ози до підтримуючої при поновленні прийому Ламікталу для пацієнтів, які з будь-= якої причини припинили прийом Ламікталу, оскільки ризик розвитку серйозного висипання пов’язаний із високими початковими дозами та перевищенням рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину (див. розділ «Особливості застосування»). Чим більший проміжок часу після прийому попередньої дози, т= им більше уваги слід приділяти збільшенню дози до підтримуючої. Якщо інтервал = від моменту припинення прийому ламотриджину перевищує п’ять періодів напіввивед= ення  (див. розділ «Фармакокінетика») , слід підвищити дозу Ламікталу до підтримуючої за існуючою схемою.

Не рекомендується поновлення прийому Ламікталу= для пацієнтів, які припинили прийом через висип, пов’язаний з попередньою терап= ією ламотриджином, за винятком випадків, коли потенційна користь від лікування = явно переважає ризик.

Епілепсія.

Рекомендації щодо збільшення дози та підтримую= чі дози для дорослих та дітей віком від 13 років (таблиця 2), а також для діте= й віком від 2 до 12 років (таблиця 3) наведено нижче. Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу та темп подальшого її збільшення              (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі припинення застосування супутніх ПЕП або додавання інших ПЕП/лікарських засобів до схем лікування, що містять ламотриджин, слід враховувати вплив, який вони можуть мати на фармакокінети= ку ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

 

Таблиця 2. 

Рекомендовані схеми лікування епілепсії для дорослих та дітей віком від 13 років.

Схема лікування

1-й + 2-й тижні

3-й + 4-й тижні

Звичайна підтримуюча доза

Монотерапія:

 

25 мг/добу

(один прийом)

50 мг/добу

(один прийом)

100 – 200 мг/добу

(один або два прийоми).

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 50 –= 100  мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді.

Деяким пацієнтам була потрібна доза 500 мг/добу для досягнення бажаної відповіді.

Додаткова терапія із застосуванням вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину, див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування передбачає застосування вальпроату, незважаючи на застосування інших супутніх лікарських засобів

12,5 мг/добу

(приймати по 25 мг через день)

25 мг/добу

(один прийом)

100 – 200 мг/добу

(один або два прийоми).

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 25 –= 50  мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді.

 

&n= bsp;

Д= одаткова терапія без застосування вальпроату та із застосуванням індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передба= чає застосування: фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру

50 мг/добу

(один прийом)

100 мг/добу

(два прийоми)

200 – 400 мг/добу

(два прийоми).

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 100 мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді.

Деяким пацієнтам була потрібна доза 700 мг/добу для досягнення бажаної відповіді.

Д= одаткова терапія без застосування вальпроату та індукторів глюкуронізації ламотрид= жину

(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, = які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуроніз= ацію ламотриджину

 

25 мг/добу

(один прийом)

50 мг/добу

(один прийом)

100 – 200 мг/добу

(один або два прийоми).

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на    50 – 100 мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді.=

Пацієнтам, які приймають лікарські засоби  з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему лікування, рекомендовану для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату.

&n= bsp;

Таблиця 3. =

Діти віком від 2 до 12 років: рекомендована схема лікування епілепсії (загальна добова доза в мг/кг маси тіла/добу) **

Схема лікування

1-й + 2-й тижні

3-й + 4-й тижні

Звичайна підтримуюча доза

Монотерапія типових абсансі= в

0,3 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу)<= /p>

0,6 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу)<= /p>

1 – 15 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу).

 

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 0,6 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза – 200 мг/добу.

&n= bsp;

Додаткова терапія із застосуванням вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину, див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування передбачає застосування вальпроату, незважаючи на застосування інших супутніх лікарських засобів

0,15 мг/кг/добу*

(один прийом на добу)

0,3 мг/кг/добу

(один прийом на добу)

1 – 5 мг/кг/добу

(один або два прийоми на добу).

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 0,3 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна  підтримую= ча  доза – 200 мг/добу.

Додаткова терапія без застосування вальпроату та із застосуванням індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передба= чає застосування фенінтоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру

0,6 мг/кг/добу

(два прийоми)

1,2 мг/кг/добу (два прийоми)

5 – 15 мг/кг/добу

(один або два прийоми).

 

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 1,2 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза – 400 мг/добу.

Додаткова терапія без застосування вальпроату та індукторів глюкуронізації ламотриджину = (див. розділ «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)<= /p>

Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, = які не чинять значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину

0,3 мг/кг/добу (один або два прийоми)

0,6 мг/кг/добу (один або два прийоми)

1 – 10 мг/кг/добу

(один або два прийоми)

 

Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 0,6&= nbsp;мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза  –  200 мг/добу.

Пацієнтам, які приймають лікарські засоби  з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему лікування, яка рекомендується = для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату.

* Якщо розрахункова доза у пацієнтів, які приймають вальпроат, станов= ить менше 1 мг, приймати Ламіктал не рекомендується.

**Якщо розрахована д= оза ламотриджину не може бути досягнута за допомогою цілих таблеток, дозу слід = округлити до найближчої цілої таблетки.

 

Для забезпечення підтримання терапевтичної дози необхідно контролювати масу тіла дитини та змінювати дозу в разі зміни маси тіла. Цілком імовірно, що пацієнти у віці від двох до шести років потребують підтримуючої дози, яка наближається до верхньої межі рекомендованого діапаз= ону.

Якщо епілептичний контроль досягається за допомогою додаткової терапії, застосування супутніх ПЕП можна відмінити та продовжити монотерапію Ламікталом.

 

Діти віком до 2 років.=

Дані щодо ефективності та безпеки застосування ламотриджину для додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років (див. розділ «Особливості застосування») обмежені. Дані щ= одо застосування ламотриджину дітям віком до 1 місяця відсутні. Тому, Ламіктал = не рекомендується для застосування дітям віком до 2 років. Якщо на підставі клінічної потреби прийнято рішення щодо терапії Ламікталом, див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості».

Біп= олярний розлад.

Рекомендоване збільшення дози та підтримуючі д= ози для дорослих віком від 18 років наведені в таблицях нижче. Схема переходу включає збільшення дози ламотриджину до підтримуючої стабілізаційної дози п= ротягом шести тижнів (таблиця 4), після чого інші психотропні та/або протиепілептич= ні препарати можуть бути відмінені у разі клінічної доцільності (таблиця 5). С= хеми коригування дози після додаткового призначення інших психотропних лікарських засобів та/або ПЕП наведено у таблиці 6. Через ризик розвитку висипу початк= ова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватися (див. роз= діл «Особливості застосування»).

&n= bsp;

Таблиця 4. =

Дорослі (віком від 18 років): рекомендована схема збільшення дози до досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікуванні біполярн= их розладів

Схема лікування

1-й + 2-й тижні

3-й + 4-й тижні

5-й тиждень

 

Цільова стабілізаційна доза (6-й тиждень)*

М= онотерапія ламотриджином або додаткова терапія без застосування вальпроату та індукт= орів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, = які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуроніз= ацію ламотриджину.

25 мг/добу

(один прийом)

50 мг/добу

(один або два прийоми)

100 мг/добу

(один або два прийоми)

200 мг/добу – звичайна цільова доза для отримання оптимальн= ої відповіді

(один або два прийоми).

 

У клінічних дослідженнях застосовувалися дози в діапазоні 100–400 мг/добу

 

Додаткова терапія із заст= осуванням вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину – див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)<= s>

Ця схема лікування передбачає застосування вальпроату, незважаючи на застосування інших супутніх лікарських засобів

12,5 мг/добу

(по 25 мг через день= )

25 мг/добу

(один прийом)

50 мг/добу

(один або два прийоми)

100 мг/добу – звичайна цільова доза для отримання оптимальн= ої відповіді

(один або два прийоми)

Можна застосовувати макси= мальну дозу 200 мг/добу залежно від клінічної відповіді.<= /p>

Д= одаткова терапія без застосування вальпроату та із застосуванням індукторів глюкуронізації  ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передба= чає застосування фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіц= ину, лопінавіру/ритонавіру

50 мг/добу

(один прийом)

100 мг/добу

(два прийоми)

200 мг/добу

(два прийоми)

300 мг/добу на 6-му тижні, у разі необхідності звичайна цільова = доза 400 мг/добу збільшується на 7-му тижні для досягнення оптимальн= ої відповіді

(два прийоми)

Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему збільшення дози, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину з вальпроатом.

* Цільова стабілізаційна доза змінюється залежно від клінічної відповід= і.

&n= bsp;

 

Таблиця 5. =

Дорослі (віком від 18 років): підтримуюча стабілізаційна добова доза пі= сля відміни застосування супутніх лікарських засобів для лікування біполярних розладів.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози інші психотропні препарати можуть бути відмінені згідно з наведеними нижче схема= ми.

Схема лікування

Поточна стабілі= заційна доза ламотриджину (до припинення прийому)

1-й тиждень (починається з припинення прийому)

2-й тиждень

3-й тиждень та = далі*

 <= /p>

Припинення прийому вальпр= оату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») залежно від початкової дози ламотриджин= у

У разі припинення застосування вальпроату стабілізаційну дозу подвоюю= ть, не перевищуючи рівня збільшення більш ніж на 100 мг/тиждень<= /o:p>

100 мг/добу

 

200 мг/добу

 

Підтримують дозу 200 мг/добу (два прийоми)

 

200 мг/добу

 

300 мг/добу

 

400 мг/добу

 

Підтриму-ють дозу 400 мг/добу

 <= /p>

Припинення прийому індукт= орів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій») залежно від початкової дози ламотриджину

Ця схема лікування застосовується при припиненні прийому фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонаві= ру

400 мг/добу

 

400 мг/добу

300 мг/добу

200 мг/добу

300 мг/добу

 

300 мг/добу

225 мг/добу

150 мг/добу

200 мг/добу

200 мг/добу

150 мг/добу

100 мг/добу

 

Припинення прийому лікарс= ьких засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу = на глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»)

Ця схема лікування застосовується при припиненні прийому інших лікарс= ьких засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу = на глюкуронізацію ламотриджину

Підтримують цільову дозу, отриману в результаті збільшення (200 мг/добу за два прийоми)

(діапазон доз 100–400 мг/добу)

Для пацієнтів, які приймають лікарські засоб= и з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), рекомендована схема лікування ламотриджином передбачає початкове підтримання поточної дози та подальшу корекцію дози ламотриджину залежно від клінічної відповіді.

* За необхідності дозу можна збільшити до 400 мг/добу.<= /span>

 

Таблиця 6. =

Дорослі (віком від 18 років): корекція добової дози при додатковому призначенні інших препаратів для пацієнтів із біполярн= ими розладами.

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає.

Проте, на основі даних щодо взаємодії лікарськ= их засобів, можуть бути рекомендовані такі схеми.

Схема лікування

Поточна стабілізаційна до= за (до додаткового призначення)

1-й тиждень (починається з додаткового призначення)

2-й тиждень

3-й тиждень та далі<= /o:p>

Додаткове призначення вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину, див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій») залежно від початкової дози ламотриджину

Цю схему лікування слід застосовувати у разі додаткового призначення вальпроату незалежно від застосування будь-яких супутніх лікарських засоб= ів

200 мг/добу

100 мг/добу

Підтримувати дозу 100 мг/добу

300 мг/добу

150 мг/добу

Підтримувати дозу 150 мг/добу

400 мг/добу

200 мг/добу

Підтримувати цю дозу 200 мг/добу

Д= одаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину пацієнтам, які не приймають вальпроат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»), залежно від початкової дози ламотриджину:

Цю схему лікування слід застосовувати у разі додаткового призначення = нижчезазначених препаратів без застосування вальпроату:

фенітоїн, карба= мазепін, фенобарбітал, примідон, рифампіцин, лопінавір/ритонавір=

200 мг/добу

 

200 мг/добу

300 мг/добу

400 мг/добу

150 мг/добу

 

150 мг/добу

225 мг/добу

300 мг/добу

100 мг/добу

100 мг/добу

150 мг/добу

200 мг/добу

Д= одаткове призначення лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного а= бо індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Цю схему лікування слід застосовувати у разі додаткового призначення інших лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину

Підтримують цільову дозу, отриману в результаті збільшення (200 мг/добу; діапазон доз 100–400 мг/добу)

У пацієнтів, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему лікування, яка рекомендується для одночасного застосування ламотрид= жину та вальпроату.

 

Відміна ламотриджину в пацієнтів із біполярними розладами.

За даними клінічних досліджень, не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після швидкої відміни ламотриджину порівняно з плацебо. Тому пацієнти можуть припиняти пр= ийом Ламікталу без поступового зменшення дози.

Діти (віком до 18 років).

Ламіктал не рекомендується для застосування ді= тям із біполярними розладами (віком до 18 років), оскільки рандомізовані д= ослідження відміни не продемонстрували його значної ефективності та показали підвищення рівня суїцидальності (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Заг= альні рекомендації щодо дозування Ламікталу для особливих груп пацієнтів.

Жінки, які приймають гормональні контрацепти= ви.

Застосування комбінації етинілестрадіол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) підвищує кліренс ламотриджину приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрування може бути необхідним застосування більш високих підтримуюч= их доз ламотриджину (майже вдвічі більших) для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Протягом тижня, коли препарат не приймався, спостерігалося двократне підвищення рівня ламотриджину. Дозозалежні побічні реакції не виключаються. Тому слід розглянути питання про застосування контрацепції, що не передбачає тижня, коли препарат не приймається, як тера= пії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початок прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які приймають підтримуючі дози ламотриджину та НЕ приймають індукторів його глюкуронізаці= ї.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випа= дків необхідно збільшити вдвічі (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується, щоб від початку прийому гормональних контрацептивів доза ламотриджину збільшувалася на 50 – 100 мг/добу кожного тижня, відповід= но до індивідуальної клінічної відповіді. Збільшення дози не повинно перевищув= ати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування т= аке перевищення не буде необхідним.

Вимірюванням концентрації ламотриджину в сиров= атці до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтверди= ти, що базова концентрація ламотриджину підтримується. За необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачаю= ть один тиждень неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Необхідно розглянути можливість застосування контрацептивних препаратів, що= не передбачають тижня без прийому таблеток, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

= Припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримую= чі дози ламотриджину і НЕ приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину в більшості випа= дків необхідно знизити на 50 % (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується поступово знижувати добову дозу ламотриджину на 50–100 = мг щотижня (не більше 25 % від загальної добової дози на тиждень) протяго= м 3 тижнів, якщо не існує інших показань на підставі індивідуальної клінічної відповіді.

Вимірюванням концентрації ламотриджину в сиров= атці крові до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. У жінок, які бажають припинити прийом гормональних контрацептивів, що передбачають один тиждень неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці крові повинен проводитися протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Зра= зки для оцінки рівня ламотриджину після постійного припинення прийому контрацеп= тиву не слід збирати протягом першого тижня після припинення його прийому.<= /o:p>

= Початок терапії ламотриджином у жінок, які вже приймають гормональні контрацептиви.=

Підвищення дози повинно відповідати рекомендац= іям щодо стандартної дози, наведеним у таблицях .

= Початок і припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже прийма= ють підтримуючі дози ламотриджину, а також ПРИЙМАЮТЬ індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Коригування рекомендованої підтримуючої дози ламотриджину не є обов’язковим.

Одн= очасне застосування з атазанавіром/ритонавіром.

Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії атазанавіром/ритонавіром не є обов’язковим.

Пацієнтам, які вже приймають підтримуючу дозу ламотриджину та не приймають індукторів глюкуронізації, в разі додаткового призначення атазанавіру/ритонавіру може бути потрібне збільшення дози ламотриджину, а в разі припинення прийому атазанавіру/ритонавіру – її зменшення.

Контроль рівня ламотриджину в плазмі крові слід проводити до та протягом 2 тижнів після початку або припинення застосування атазанавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

Одн= очасне застосування з лопінавіром/ритонавіром.

Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії лопінавіром/ритонавіром не є обов’язковим.

Пацієнтам, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину та не приймають індуктори глюкуронізації, при додатковому призначенні лопінавіру/ритонавіру може знадобитися збільшення дози ламотриджину, а в разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру –= її зменшення. Моніторинг ламотриджину в плазмі слід проводити до і протягом 2-х тижнів після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пац= ієнти літнього віку (віком від 65 років).

Коригування дози препарату відповідно до рекомендованої схеми не є обов’язковим. Фармакокінетика ламотриджину в цій віковій групі значно не відрізняється від фармакокінетики у дорослих пацієн= тів віком до 65 років (див. розділ «Фармакокінетика»).

Нир= кова недостатність.

При застосуванні Ламікталу пацієнтам із нирков= ою недостатністю слід дотримуватись обережності. Для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності початкову дозу ламотриджину встановлюють відповідно до призначених супутніх лікарських засобів; зменшення підтримуюч= ої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значними порушеннями функції нир= ок (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).<= /span>

Печін= кова недостатність.

Початкову, зростаючу і підтримуючу дози слід зменшити приблизно на 50 % пацієнтам із помірним (ступінь В за класифікацією Чайлд-П’ю) та на 75 % пацієнтам із тяжким (ступінь С за класифікацією Чайлд-П’ю) ступенем печінкової недостатності. Зростаючу і підтримуючу дози потрібно коригувати залежно від клінічної відповіді (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.<= /span>

Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчалась. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової тер= апії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років не встановлені.  Тому препарат не рекомендується застосо= вувати дітям у цій віковій категорії.

Ламотриджин не по= казаний для застосування дітям (до 18 років) з біполярним розладом через те, що ефективність препарату не було встановлено та у зв’= язку з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних намірів  (див. розділ «Особливості застосування»= ).

 

Передозування.

Симптоми та ознаки

Є повідомлення про випадки гострого передозува= ння (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні до= зи), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомлялось про розширення комплексу QRS (затримка внутрішньошлуночкового проведення). Розширен= ня комплексу QRS до більше ніж 100 мсек може бути пов’язане з більш тяжкою токсичністю.

Лікування

У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії. Необхідно застосувати терапію, направлену на зниження абсорбції (активоване вугілля), якщо це необхідно. Додаткове лікування призначається за клінічними показанн= ями. Немає досвіду застосування гемодіалізу для лікування  передозування. У шести добровольців із нирковою недостатністю 20 % ламотриджину було виведено з організму під= час 4-годинного сеансу гемодіалізу.

 

Побічні реакції.  =

Побічні реакції для показань до лікування епілепсії та біполярних розладів, що ґрунтуються на наявних даних контрольованих клінічних досліджень та іншого клінічного досвіду, зазначені= в таблиці нижче. Частотні категорії отримані в ході контрольованих клінічних досліджень (монотерапії епілепсії (позначені як †) та біполярного розладу (позначені як §)). Якщо частотні категорії за клінічними даними досліджень епілепсії та біполярного розладу відрізняються, застосовується найнижча частота. За відсутності даних контрольованих клінічних досліджень частотні категорії були отримані з іншого клінічного досвіду.

 

Небажані реакції розподілені за частотою таким чином:=

дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); = нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцін= ити за наявними даними).

Системи та органи

Побічні реакції

Частота

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Гематологічні порушення1, включаючи нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію, агранулоцитоз

 =

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (див. розділ «Особливості застовування»)

 =

Лімфоденопатія1

 

 

Дуже рідко

 

 

Дуже рідко

 

 

Невідомо<= /o:p>

Розлади з боку імунної с= истеми

Синдром гіперчутливості<= sup>2

 =

 =

 =

 

 =

Гіпогаммаглобулінемія

Дуже рідко

 

 

 

 

 

Невідомо<= /o:p>

Психіатричні розлади

Агресія, роздратованість=

 =

Сплутаність свідомості, галюцинації, тики

Кошмари

Часто

 

Дуже рідко

 

Невідомо

Розлади з боку нервової системи <= /p>

Головний біль§

 =

Сонливість†§, запаморочення †§, тремор†, безсоння†, тривожний стан§

Атаксія†

Ністагм†, асептичний менінгіт  (див. розділ «Особливості застосування»)

Нестійкість, розлади руху, загострення хвороби Паркінсона3, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз†, збільшення частоти напа= дів

 =

=  

Дуже часто

 

Часто

 =

 =

Нечасто

 

Рідко

 

 

 

Дуже рідко

 =

 =

 

 

Розлади з боку органів з= ору

Диплопія†, нечіткість зору†

 =

Кон’юнктивіт

Нечасто

 

Рідко

Розлади з боку ШКТ

Нудота†, блювання†, діарея†, сухість у роті§

Часто

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів=

Печінкова недостатність, дисфункція печінки4, підвищення показників функції печінки

Дуже рідко

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Шкірний висип5†§

 

Алопеція, реакції фоточутливості

 

Синдром Стівенса-Джонсона§

 

Токсичний епідермальний некроліз

 

Реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами2=

Дуже часто

 

Нечасто

 

Рідко

 

Дуже рідко

 

Дуже рідко

Розлади з боку скелетних м’язів та з’єднувальної тканини

Артралгія§

 

Вовчакоподібні реакції=

Часто

 

Дуже рідко

Розлади з боку нирок та системи сечовиділення

Тубулоінтерстиціальний нефрит, синдром тубулоінтерстиціального нефри= ту з увеїтом

Невідомо

Загальні розлади та реакції в місці введення

Стомлюваність†, біль§, біль у спині§

Часто

 

Опис окремих небажаних реак= цій

1Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можу= ть бути як пов’язані, так і не пов’язані з реакцією на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS)/ синдромом гіперчутливості (див. «Особливо= сті застосування» та «Розлади з боку імунної системи»).

2Також повідомлялося про вис= ип як частину цього синдрому, також відомого як DRESS. Цей стан супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, відхилення у параметрах крові та порушення функції печінки та нирок. Синдром може мати різні ступені тяжкості та у рідких випадках може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприкл= ад, гарячка та лімфоаденопатія) можуть з’являтися навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно обстежити та, за відсутності інших причин, відмінити прийом Ламікталу.

3 Ці реакції спостерігалися в клінічній практиці при інших клінічних станах.

Було відзначено, що ламотриджин може погіршува= ти симптоми паркінсонізму в пацієнтів із хворобою Паркінсона, та окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у пацієнтів без цього стану.  

4 Порушення функції печінки зазвичай асоціюється з реакціями гіперчутливості, але описані окремі випадки без виражених симптомів гіперчутливості.

5 У клінічних дослідженнях се= ред дорослих шкірний висип спостерігався у 8–12 % пацієнтів, що приймали ламотриджин, та у 5–6 % пацієнтів, що приймали плацебо. Висип був прич= иною відміни препарату в 2 % пацієнтів. Шкірний висип мав макуло-папульозний характер, найчастіше виникав протягом восьми тижнів від початку лікування та зникав після відміни Ламікталу (див. розділ «Особливості застосування»). По= відомлялося про виникнення тяжких потенційно небезпечних для життя шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синд= ром Лаєлла) та реакцію на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS). Хоча більшість пацієнтів= після відміни ламотриджину одужують, у деяких пацієнтів залишаються незворотні ру= бці; у рідкісних випадках ці синдроми призводили до смерті (див. розділ «Ос= обливості застосування»).

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, вочевидь, тісно пов’язаний із:

-  = високими початков= ими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми<= /p>

збільшення дози при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»);

-   &nb= sp;             паралельним застосуванням вальпроату (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози»).

Існують повідомлення про зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз та переломи= у пацієнтів, які перебувають на тривалій терапії ламотриджином. Механізм, за допомогою якого ламотриджин впливає на кістковий метаболізм, не визначено.<= o:p>

 

Термін придатності. 3 роки.

=  

Умови зберігання.

Зберігати у сухому та захищеному від св= ітла місці при температурі нижче 30 °С. 

Зберігати в недоступному для дітей місц= і.

 

Упа= ковка.

 По 14 таблеток по 5 мг або по 25 мг або по 50 мг або по 10= 0 мг в блістері; по 2 блістери в картонній коробці з маркуванням українською мовою= .

По = 30 таблеток по 5 мг у флаконі з поліетилену високої щільності із захистом від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній коробці з маркуванням українсь= кою мовою.

 

Категорія відпу= ску. За=   рецептом.

 

Виробник.               

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польща/

GlaxoSmithKline Pharmaceuti= cals S.A., Poland.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул.Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польща/

GlaxoSmithKline Pharmaceuti= cals S.A., 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.            =

------=_NextPart_01D87298.CF45C040 Content-Location: file:///C:/6A12ECE3/UA04520102_D9EC.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D87298.CF45C040 Content-Location: file:///C:/6A12ECE3/UA04520102_D9EC.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D87298.CF45C040 Content-Location: file:///C:/6A12ECE3/UA04520102_D9EC.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D87298.CF45C040 Content-Location: file:///C:/6A12ECE3/UA04520102_D9EC.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D87298.CF45C040 Content-Location: file:///C:/6A12ECE3/UA04520102_D9EC.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

4