g= 0;НСТРУКЦІЯ

k= 6;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

h= 2;ІЗОЛ

(VIZOLE)

Склад:

діюча речовина: вор = 80;коназол;

1 m= 0;аблетка містить 200 мг вориконазоl= 3;у;

дl= 6;поміжні речовини: l= 3;актоза, моногідрат; крохмаль прежелатинo= 0;зований; натрію кроскармелl= 6;за; повідон К-25; магнію стеарат; Opadry ІІ White 30К580005 (гіпромелоз = 72; Е5; лактоза, моногідрат; триацетин; титану діоксид).

<= /o:p>

Лo= 0;карська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: та&= #1073;летки, вкриті плівковою оболонкою від бі= ;лого до майже білого кольору, овальної форми з тисненням «V200» з однієї сторони та без гравіюваннn= 3; з іншої сторони.<= /span>

<= /o:p>

Фармакотер= апевтична група. Протигри&= #1073;кові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу. Ко= 076; АТХ J02A C03.

Фk= 2;рмакологіч= 085;і властивостo= 0;.

&#= 1060;армакодина= міка.

Механізм дії. Ворl= 0;коназол є триазольноn= 2; протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді= 11; полягає у пригніченнo= 0; реакції деметилюваl= 5;ня 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим ц = 80;тохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;. Кумуляція 14α-метил-стер&#= 1086;лу корелює з подальшою втратою ергостеролm= 1; мембранами грибкових клітин та може відповідатl= 0; за протигрибкl= 6;ву активність вориконазоl= 3;у. Було продемонстl= 8;овано, що вориконазоl= 3; є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цито = 93;рому Р450 у різних ссавців.

Фармакок&= #1110;нетика/фарl= 4;акодинамік= 072;. У процесі 10 терапевтичl= 5;их досліджень медіана для середніх та максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові кожного окремого па = 94;ієнта становила 2425 нг/мл (інтеркварт = 80;льний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтеркварт = 80;льний розмах 2027-6302 нг/мл) відпов&#= 1110;дно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальнl= 0;ми або мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективн= 10;стю не був встановленl= 0;й у процесі те= 088;апевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстl= 8;ований у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Фармакок&= #1110;нетичний/фk= 2;рмакодинам= 110;чний аналіз інформації = 79; клінічних досліджень = 10;дентифікув&#= 1072;в позитивний зв’язок між плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та відхилен = 85;ями у результатаm= 3; печінкових = 87;роб і порушення = 84;и з боку органів зор = 91;. Коригуваннn= 3; дози не було встановленl= 6; у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Вориконазоl= 3; in vitro демонструє протигрибкl= 6;ву активність проти широкого спектра видів Candida (вкл&#= 1102;чаючи резистентнl= 0;й до флуконаз = 86;лу вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і = 057;. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як <= i>Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.=

Клінічна ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна відповідь) вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavu= s, A. fumigatus, A. terr= eus, A. niger, A. nidulans, різн= ;их видів Candida, включаю&#= 1095;и С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis,<= i> С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різних виді = 74; Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфе = 82;ції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschiz= omyces capitatus, різними видам= 080; Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilac= inus, різними видами Penicillium, <= /i>включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у 0,05-2 мкг/мл.<= /p>

Прод&#= 1077;монстрован= о іn vitro активні = 89;ть вориконазоl= 3;у проти різни = 93; &#= 1074;идів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

Контроль&= #1085;і точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно о = 90;римати зразки грибкової культури та провести інші належн= 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн= 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділення т = 72; ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати д = 86; того, як стан&#= 1091;ть відомі результати культуральl= 5;их та лаборато = 88;них досліджень; однак, як тільки резу = 83;ьтати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.

Види= ;, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata т= 072; С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.

Одна= ;к in vitro акт&= #1080;вність вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, слід докласти усіх можлив = 80;х зусиль для ідентифікаm= 4;ії Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості = 79;будників до антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

Табли= ця 1

Межі чутливості EUCA= ST

Види Candida

Межові значення MIC (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентн&#= 1080;й)

Candida albicans¹

0,125

0,125

Candida tropicalis¹

0,125

0,125

Candida parapsilosis¹

0,125

0,125

Candida glabrata²

доказов= і дані недостатні

Candida krusei³

доказов= і дані недостатні

Інші види Cand= ida⁴

доказов= і дані недостатні

¹⁼Штами з величинами МІК вище межі чутливості (S) рідкісні або про них ще не повідомлял= 080;. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамів та те&= #1089;тування його чутливості до протимікро= 073;них засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердже= 085;ня отриманого результату штам потрібно направити до референт&#= 1085;ої лабораторі= 111;.

² У процесі клінічних досліджень у пацієнтів з інфекціями, спричинени= 084;и С. glabrata,= відповідь на вориконазо= 083; була на 21 % нижчою порівняно з такою при С.&nbs= p;albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Дан= 10;, отримані in vitro, продемонст= 088;ували незначне підвищення резистентн= 086;сті C. glabrata до вориконазо= 083;у.

³ У процесі клінічних досліджень у пацієнтів з інфекціями, спричинени= 084;и С. krusei, відповідь на вориконазо= 083; була порівнянно= 102; з такою при = 57;. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Однак, оскіл&= #1100;ки для аналізу <= /span>EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, дотепер недостатнь= 086; доказових даних для встановлен= 085;я клінічних меж чутливості для С. krusei.

⁴ EUCAST не встановив для вориконазо= 083;у визначених меж чутливості, що не залежать від виду збу&= #1076;ника.

&#= 1050;лінічний досвід застосуванl= 5;я. У рамках даного розділу сприятливиl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повна або часткова відповідь.=

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; аспергільоk= 9;ом з несприятлиk= 4;им прогнозом. &#= 1042;ориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його пере= 074;аги для виживання пацієнтів порівняно з= 10; стандартни&= #1084; препаратом амфотерициl= 5; В як терапії першої ліні= 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продемонстl= 8;овані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з участю 277 пацієнтів і = 79; порушенням імунітету, які отримували лікування протягом 12 ти&= #1078;нів. Вориконазоl= 3; вводили внутрішньоk= 4;енно із навантажувk= 2;льною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застос = 86;вували підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути змінений на пероральне застосуванl= 5;я дози 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2-85 днів). Після терапії внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально становила 76 д&= #1085;ів (2-232 дні). Задовільна загальна відповідь (п= 086;вне або частков = 77; зникнення всіх асоцій = 86;ваних симптомів т = 72; рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до по= 095;атку лікування) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнті&= #1074;, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3;, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат порівняння. Виживаністn= 0; пацієнтів з = 72; 84-денний період на тл= 110; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статистичнl= 6; значущо вищою, ніж на тлі застосуванl= 5;я препарату порівняння, та було продемонстl= 8;овано клінічно і с= 090;атистично значущі переваги вориконазоl= 3;у як щодо тривалості періоду час = 91; до настання летального наслідку, та= 082; і щодо трива= 083;ості періоду час = 91; до відміни препарату через його т= 086;ксичність. Це дослідженнn= 3; підтвердилl= 6; результати попередньоk= 5;о проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано по = 79;итивний результат застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; факторами ризику несп = 88;иятливого прогнозу, включаючи реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» та особливо – церебральнo= 0; інфекції (зазвичай асоційованo= 0; зі 100 % летальнo= 0;стю). У цих дослідженнn= 3;х препарат вивчали при лікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміно = 74;аного аспергільоk= 9;у у пацієнтів після транс = 87;лантації кісткового мозку та паренхіматl= 6;зних органів, у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

&#= 1050;андидемія у пацієнтів без нейтропеніo= 1;. &#= 1045;фективніст= ь вориконазоl= 3;у порівняно з= 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальши&#= 1084; застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; як терапії першої ліні= 11; кандидемії була продем = 86;нстрована у процесі відкритого порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. У дослідженнo= 0; брали участ= 00; 370 пацієнтів без нейтропеніo= 1; (віком від 12 років) з документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;, з яких 248 одержували терапію вориконазоl= 3;ом. 9 пацієнтів групи застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та 5 пацієнтів групи застосуванl= 5;я амфотерициl= 5;у В із подальшим призначеннn= 3;м флуконазолm= 1; також мали мікологічнl= 6; підтверджеl= 5;і інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю не включалися = 91; дослідженнn= 3;. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваl= 5;их групах становила 15 діб. За результатаl= 4;и первинного аналізу сприятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оці= 085;кою Комітету з контролю даних сліпого дослідженнn= 3; було визначено я = 82; зникнення/з = 84;еншення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції ра = 79;ом з ерадикацієn= 2; Candida з крові та інфікованиm= 3; ділянок глибоких тк = 72;нин через 12 тижнів післ= 03; завершення терапії. Результат для пацієнт= 10;в, які не оцінювалисn= 3; через 12 тижнів післ= 03; завершення терапії, розглядавсn= 3; як несприят = 83;ивий. За результатаl= 4;и цього аналі = 79;у сприятливиl= 1; результат лікування спостерігаk= 4;ся у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використанo= 0; оцінки Комітету з контролю да = 85;их дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів післ= 03; завершення терапії), частота сприятливоo= 1; відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотерициl= 5;ом В із подальшим застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; становила 65 % та 71 % відповідно. Частота спр = 80;ятливого результату лікування з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Табл= ;иця 2

Точк= а часу

Вори= коназол (N=3D248)

Амфо= терицин B → флуконазол (N=3D122)

Заве= ршення терапії

178 (72 %) <= /span>

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %) <= /span>

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %) <= /span>

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %) <= /span>

51 (42 %)

&#= 1058;яжкі рефрактернo= 0; інфекції, спричинені = 74;идами Candida. &#= 1059; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; 55 пацієнтів з тяжкими рефрактернl= 0;ми системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, дисеміноваl= 5;ий кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зокрема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали до виду C. albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієнтів, і= 085;фікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь) т= 072; у 6 з 8 пацієнтів, = 110;нфікованих С. glabrata (у 5 – повl= 5;а відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення = 95;утливості збудників д = 86; препарату.=

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була п&#= 1088;одемонстро= вана ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 зі 7 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. prolificans (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігаl= 3;ася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованиm= 3; більш ніж одним патогенним = 86;рганізмом, включаючи різні види Scedosp= orium;

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазоl= 3;ом була успішною (3 повних, 4 час= 090;кових відповіді). У 3 зі 7 пацієнтів спостерігаl= 3;ося інфекційне захворюванl= 5;я очей, у 1 – інфекційне захворюванl= 5;я придатковиm= 3; пазух носа т= 072; 3 пацієнти мали дисеміноваl= 5;е інфекційне захворюванl= 5;я. Ще 4 пацієнти з фузаріозо = 84; були інфіковані декількома збудниками, = 091; 2 із цих пацієнтів спостерігаk= 4;ся сприятливиl= 1; результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для лікування вказаних вище рідкіс = 85;их інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість або резистентнo= 0;сть до протигри = 73;кових засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Первинна профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій – ефективнісm= 0;ь у реципієнт= 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивн&= #1086;ї грибкової інфекції. h= 2;ориконазол порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом як засіб первинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; у дорослих і підлітків, які є реципі= 108;нтами алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безп= 077;рервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибірка па = 94;ієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призна = 95;ено 58 % усіх пацієнтів. Профілактиl= 2;а з використа = 85;ням досліджуваl= 5;ого препарату р = 86;зпочиналас&#= 1100; відразу після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для ітраконазоl= 3;у. <= o:p>

&nbs= p;

        Таблиця 3=

Кl= 6;ефіцієнти ефективносm= 0;і та інші вторинні критерії оцінки ефективносm= 0;і

Критерії ефективнос= 090;і

Ворикона= ;зол

N=3D224

Ітракона= ;зол

N=3D241

Різниця m= 1; співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

P-значенн= 03;

Ефектив= ність на день

180-й*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефектив= ність на день 100-й=

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалі= сть профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)<= /span>

0,0015

Коефіці= єнт виживання до дня 180-го=

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвито= к попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180-го

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)=

0,5390

Розвито= к попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100-го

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)=

0,4589

Розвито= к попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)=

0,0813

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця = 91; співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Показник&= #1080; виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180-го і первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;, тобто «ефек = 90;ивність на день 180-й», для пацієнтів і = 79; гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуk= 4;анням відповідно, представлеl= 5;і в таблиці 4.

Табл= ;иця 4

Гострий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективнос= 090;і

Ворикона= ;зол (N=3D98)

Ітракона= ;зол (N=3D109)

Різниця m= 1; співвіднош= 077;ннях і 95 % ДІ

Виникне= ння інвазивної грибкової інфекції – день 180-й

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефектив= ність на день

180-й*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця = 091; співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Табл= ;иця 5

Мієлоабл&= #1072;тивний режим кондиціонуk= 4;ання

Критерії ефективнос= 090;і

Ворикона= ;зол (N=3D125)

Ітракона= ;зол (N=3D143)

Різниця m= 1; співвіднош= 077;ннях і

95 % ДІ=

Виникне= ння інвазивної грибкової інфекції – день 180-й

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефектив= ність на день

180-й*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця = 091; співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Вторинна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції – ефективнісm= 0;ь у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з поп= 077;редньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією.= Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; дорослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин із попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективносm= 0;і була частот = 72; розвитку попередньо = 87;ідтверджен&#= 1080;х або підозрю = 74;аних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-&= #1075;рупу входило 40 пацієнтів і = 79; попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 з аспергільоk= 9;ом, 5 з кандидозом = 10; 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 днів.

Попередн&= #1100;о підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180-й стано= ;вив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

&#= 1058;ривалість терапії. &#= 1055;ід час клінічних досліджень 705 пацієнтів &#= 1079;астосовува= ли вориконазоl= 3; довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

&#= 1044;іти. 53 пацієнтl= 0; дитячого віку віком від 2 до = 18 років отрим = 91;вали лікування вориконазоl= 3;ом у 2 проспекти&#= 1074;них, відкритих, непорівнялn= 0;них, багатоцентl= 8;ових клінічних дослідженнn= 3;х. В одному дослідженнo= 0; взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтверджеl= 5;им або вірогідним інвазивним аспергільоk= 9;ом, з яких у 14 пацієнтів б = 91;в підтверджеl= 5;ий або вірогідний інвазивний = 72;спергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективносm= 0;і даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У другому дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу, які потребу = 74;али проведення основної аб = 86; резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективносm= 0;і даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільоk= 9;ом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 %= (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до = 12 років становила 40 % (2 = 079; 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; частота загальної відповіді н = 72; момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу R= 11; 70 % (7 із 10). Сукупн= а частота відповіді (у пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу разом) стано= 074;ила 88,9 % (8 із 9) у паціє= ;нтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнт= ів віком від 12 до 18 років.

&#= 1050;лінічні дослідженнn= 3; щодо визначення інтервалу QT_=
89;. Для оцінки впливу досліджуваl= 5;их засобів на інтервал QT_{с
здорових
добровольцo=
0;в
було
проведене п
=
83;ацебо-контр&=
#1086;льоване,
рандомізовk=
2;не
перехресне
дослідженнn=
3;
із
одноразовиl=
4;
застосуванl=
5;ям
досліджуваl=
5;ого
препарату. У
процесі
дослідженнn=
3;
застосовувk=
2;лися
3 дози
вориконазоl=
3;у
та кетокона
=
79;олу
перорально.
Скоригованk=
7;
відносно
плацебо
середнє
максимальнk=
7;
подовження
інтервалу QT_{c
порівняно з
початковим
рівнем
становило 5,1
мс, 4,8 мс та 8,2 мс
після
застосуванl=
5;я
800 мг, 1200 мг та 1600 м=
075;
вориконазоl=
3;у
відповідно
та 7,0 мс після
застосуванl=
5;я
800 мг
кетоконазоl=
3;у.
У жодного
учасника
дослідженнn=
3;
подовження
інтервалу QT_{c
не досягло
   ≥ 60
мс відносно
вихідного
рівня. Перев=
080;щення
потенційно
клінічно
значущого
порога 500 мс у
жодного
учасника
дослідженнn=
3;
не
спостерігаl=
3;ося.}}}

Фармако= 082;інетика.

Загальні фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики. Фармакокінk= 7;тика вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;ася у здорових добровольцo= 0;в, у групі осіб з певними особливостn= 3;ми та у хворих. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком розвитку аспергільоk= 9;у (головним чином у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотво = 88;них тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, що досліджуваl= 3;ися, а саме – швид&#= 1082;ість та рівномірніl= 9;ть абсорбції, кумуляція т = 72; нелінійний характер фармакокінk= 7;тики, – були аналогічні таким у здорових до = 73;ровольців.

Фармакок&= #1110;нетика вориконазоl= 3;у є нелінійно= 02; завдяки йог = 86; інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; вищим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищення його експозиції (AUC= _τ) в середньом = 91; в 2,5 рази. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100 = мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) до&= #1089;ягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при зас&#= 1090;осуванні внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з = 084;асою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. При застосуванl= 5;і навантажувk= 2;льних доз вориконазоl= 3;у перорально або внутріш = 85;ьовенно його концентрацo= 0;ї у плазмі крові, близькі до рівноважниm= 3;, досягаютьсn= 3; впродовж перших 24 годин терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;ють, при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові відбуваєтьl= 9;я на 6-ту добу.

Абсорбці&= #1103;. Вориконазоl= 3; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я з максимальнl= 6;ю концентрацo= 0;єю (C_max) через 1-2 години післ= 03; застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жир= 10;в рівні C_max та AUC_=
τзнижувалис= ;я на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлунк&= #1086;вого соку не впливає на абсорбцію вориконазоl= 3;у.

Розподіл.= Об’єм розподілу вориконазоl= 3;у в рівноважн = 86;му стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками пл= 072;зми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазоl= 3; був ідентифікоk= 4;аний у кількостя = 93;, що можна виявити, у всіх зразка = 93; спинномозкl= 6;вої рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благ = 86;дійно-дослі&= #1076;ницької програми.=

Метаболі&= #1079;м. <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>Дослі= 076;ження іn vitro продемонстl= 8;ували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою між = 89;уб’єктною варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

Досл&#= 1110;дження іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очіку = 74;ати, що 15-20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмl= 6;м становить 35 %. Дослідженнn= 3;, проведені з = 72; участю здорових до = 73;ровольців європеоїднl= 6;ї раси та японців, про= 076;емонструва&= #1083;и, що у «повільних метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у AUC_τ у середньому = 74; 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі метаболізаm= 0;ори» вориконазоl= 3;у мають у середньому = 74; 2 рази вищу е= 082;спозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів».

Головним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров= 10;. Цей метаболіт х = 72;рактеризує&#= 1090;ься мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю та не вплива= 108; на загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

Екскреці&= #1103;. Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.

При використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визначалосn= 3; приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багат = 86;разового внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша частина (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 годин як після внутр= 10;шньовенног&#= 1086;, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату.=

Триваліс&= #1090;ь періоду напіввиведk= 7;ння (Т_1/2) &#= 1074;ориконазол= у залежить ві = 76; дози та становить приблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Зав= дяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці Т_1/2&#= 1085;е використовm= 1;ється для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

Фармакок&= #1110;нетика у особливих груп пацієн = 90;ів

Стать. У досліджен = 85;і багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально рівні C_max та AUC_=
τу здорових молодих жінок були відповідно = 85;а 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чол = 86;віків (18-45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від статі уч= 072;сників досліджень. Профілі безпеки та к= 086;нцентрації у плазмі крові препарату у жінок та чол= 086;віків були аналогічниl= 4;и. Таким чином, необхідносm= 0;і корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні C_max та AUC_=
τу здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років= ;) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спо&= #1089;терігалося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й рівнів C_max та A= UC_τу здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 рокі = 74;).

У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовими концентрацo= 0;ями та віком. Профілі безпеки вориконазоl= 3;у у молодих пацієнтів т = 72; пацієнтів л= 10;тнього віку були подібними, тому необхіднісm= 0;ь у корекції дози для пацієнтів літнього ві = 82;у відсутня (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти. Рекомендовk= 2;на доза препарату для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отрим= 072;них від 112 дітей віком 2-12 років із порушенням імунітету т = 72; 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг та 8 мг/кг= ; 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багатора = 79;ових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; під час 3 фармакокінk= 7;тичних досліджень за участю дітей. Навантажувk= 2;льні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно у першу добу, що супроводжуk= 4;алися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази н= 072; добу перорально (таблетки), оцінювалисn= 3; під час одного фарм= ;акокінетич = 85;ого дослідженнn= 3; за участю дітей. У даної катег = 86;рії пацієнтів спостерігаl= 3;ася більш вираж = 77;на міжсуб’єктl= 5;а варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

Порівнян&= #1085;я фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана AUC_=
64; у дітей післ= 103; введення навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівн= 03;нна з AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я 3 мг/кг та 4 мг/&= #1082;г 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянноn= 2; із AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно буде в 2 рази вищою, ніж при застосу = 74;анні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для доросли = 93;, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути знижена у дітей із мал= 100;абсорбцією та дуже низькою відносно ві = 82;у масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Експозиц&= #1110;я вориконазоl= 3;у у більшості дітей старшого віку була порівнянноn= 2; з такою у дор&#= 1086;слих при однаковому режимі дозування. О= 076;нак у деяких дітей старшого віку з низьк= 086;ю масою тіла спостерігаl= 3;ася нижча експо = 79;иція вориконазоl= 3;у порівняно з такою у доро= 089;лих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у відбуваєтьl= 9;я шляхом, поді= 073;ним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фа= 088;макокінети&= #1095;ний аналіз популяції, діти віком 12-14 років з масо= 102; тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушенн&= #1103; функції нирок. У процесі дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози 200 мг пацієнтам і = 79; нормальною функцією нирок, із нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня (кліренс кре= 072;тиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (клі= 088;енс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний в = 87;лив на фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми було схожим у пацієнтів і = 79; різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. ро&= #1079;діли «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушенн&= #1103; функції печінки. Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (кла= 089; А та В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) рівень AUC був н= ;а 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з = 085;ормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливають н = 72; зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками крові.

У процесі клінічного дослідженнn= 3; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUC_τб = 91;в подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармак = 86;кінетики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким цирозом печінки (кла= 089; С за класифі= 082;ацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» і «Спосіб за= 089;тосування та дози»).

Кl= 3;інічні характерисm= 0;ики.

Пl= 6;казання.<= /b>

i= 5;рофілактик= 072; інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим риз = 80;ком такого ускладненнn= 3;.

Вo= 0;зол застосовуюm= 0;ь дорослим і дітям для лі= 082;ування:

-          інва&#= 1079;ивного аспергільоk= 9;у;

-          канд&#= 1080;демії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          тяжк= ;их інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

-          тяжк&#= 1080;х грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і F= usarium.

Пk= 2;цієнтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенційно загрожують життю, Візол слід застосовувk= 2;ти як стартову = 090;ерапію.

Пl= 8;отипоказан= 085;я.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Підв= ;ищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я із субстратамl= 0; CYP3A4, терфенади = 85;ом, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення концентрацo= 0;й цих лікарських засобів у пл= 072;змі крові може призвести д = 86; подовження інтервалу QT_=
89; та зрідка – до розвитку шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я із рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарбітk= 2;лом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво зни = 78;увати концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз ворикон = 72;золу з ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосуванl= 5;я ефавірензу = 91; таких дозах значно знижує концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових до = 73;ровольців. Вориконазоl= 3; також значн = 86; підвищує концентрацo= 0;ю ефавірензу = 74; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»; при застосу = 74;анні нижчих доз див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосуванl= 5;я таких доз ритонавіру = 87;ризводить до суттєвог = 86; зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в (при застосу= 074;анні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін), які є субстр= 072;тами CYP3A4, оскільки підвищення концентрацo= 0;й цих лікарсь = 82;их засобів у плазмі кров= 10; може призве = 89;ти до ерготизм = 91; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я із сиролімусоl= 4;, оскільки вориконазоl= 3; може суттєв = 86; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сиролімусу = 91; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>-          Одно= ;часне застосуванl= 5;я із препаратамl= 0; звіробою (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Вk= 9;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій.=

Ворикона&= #1079;ол пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферм = 77;нтів здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижувати концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у у плазмі кро= 074;і, а вориконазоl= 3; має потенціал підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю у плазмі крові речовин, які &#= 1084;етаболізую= ться цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча підвищення AUC залежить ві = 76; субстрату (див. таблицю 6= ).

Дl= 6;слідження взаємодії лікарських засобів проводили з = 72; участю здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу перорально = 90;а багаторазоk= 4;о до досягнення рівноважноk= 5;о стану. Отримані результати також застосовні до інших гру= 087; пацієнтів т = 72; способів застосуванl= 5;я.

Вl= 6;риконазол слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які одночасно приймають і = 85;ші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QT_{с.
У випадках,
коли
вориконазоl=
3;
також має
потенціал
підвищуватl=
0;
концентрацo=
0;ю
у плазмі кро=
074;і
речовин, що
метаболізуn=
2;ться
ізоферментk=
2;ми
CYP3A4 (деякі
антигістамo=
0;нні
засоби, хіні=
076;ин,
цизаприд,
пімозид), їх
одночасне
застосуванl=
5;я
протипоказk=
2;но.}

Іl= 5;формацію щодо взаємо = 76;ії вориконазоl= 3;у та інших лікарських засобів наведено у таблиці 6. Направленнn= 3; стрілок для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; ДІ 90 % геометричнl= 6;го середнього коефіцієнтk= 2;.

Сl= 0;мволи та скорочення, використанo= 0; в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходит= 100;ся у межах 80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – дв= обічні взаємодії; AUC_&#=
964;– площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC= _t – площа під кривою від часу «0» до часу із пока= 079;ником, що визначаєтьl= 9;я; AUC_0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінче = 85;ності; н/з – не застосовно.

Вk= 9;аємодії в таблиці 6 наведено у такому поря = 76;ку: одночасне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но, одночасне застосуванl= 5;я вимагає під = 73;ору дози та ретельного клінічного та біологіч = 85;ого спостережеl= 5;ня, одночасне застосуванl= 5;я не має значу= 097;их фармакокінk= 7;тичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленo= 0;сть у даній терапевтичl= 5;ій галузі.

i= 8;аблиця 6

= 051;ікарський засіб

(&#= 1084;еханізм взаємодії)

= 042;заємодія

= 057;ереднє геометричн= 077; змін, %

= 056;екомендаці&= #1111; щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Астеміз= 086;л, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4-субстрати)<= o:p>

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, підвищення концентрац= 110;ї цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT_&#=
1089; та рідко – до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «пірует»

Протипо= казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Карбама= зепін та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111;, наприклад фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л (потужні індуктори CYP450) <= o:p>

Н= 077;зважаючи на відсутніст= 100; відповідни= 093; досліджень, вірогідно, що карбамазеп= 110;н та барбітур&#= 1072;ти тривалої дії можуть значно знижувати концентрац= 110;ю вориконазо= 083;у у плазмі крові

Протипо= казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Ефавіре= нз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*=

300 мг 1 раз на добу одночасно з 4= 00 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;*

C_max ефавірензу ↑ 38 %

AUC_τефав= 110;рензу ↑ 44 %

C_max вориконазо= 083;у ↓ 61 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 77 %

Порівня= но з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

C_{max<=
/sub>
ефавірензу
↔}

AUC_τефав= 110;рензу ↑ 17 %

Порівня= 085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 23 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 7 %

Одночас= 085;е застосуван= 085;я стандартни= 093; доз ворикон&#= 1072;золу з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 р= 072;з на добу чи вище протипоказ= 072;но (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

При одночасном= 091; застосуван= 085;і вориконазо= 083;у та ефавірензу підтримуюч= 091; дозу ворико&#= 1085;азолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід повернутис= 103; до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Особливос= 090;і застосуван= 085;я» і «Спосіб за&= #1089;тосування та дози»)

Алкалої= 076;и ріжків, наприклад ерготамін та дигідрое&#= 1088;готамін (субстрати CYP3A4)<= o:p>

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю алкалоїдів ріжків у плазмі кров&#= 1110; і призводити до розвитку ерготизму

Протипо= казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг 2 рази на добу*)

C_max вориконазо= 083;у ↓ 69 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 78 %

Порівня= 085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

C_max вориконазо= 083;у ↓ 4 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 32 %

C_max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τрифа= 073;утину ↑ 331 %

Порівня= 085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 104 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтрим= уюча доза вориконазо= 083;у може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 = рази на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити ретельний м&#= 1086;ніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабути&#= 1085;ом (таких як увеїт)

Рифампі= цин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

C_max ворик&= #1086;назолу ↓ 93 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 96 %

Протипо= казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Ритонав= ір

(інгібіт= ;ор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τ= ритонавіру ↔

C_max вориконазо= 083;у ↓ 66 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 82 %

C_max ритонавіру ↓ 25 %

AUC_τрито= навіру ↓ 13 %

C_max вориконазо= 083;у ↓ 24 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 39 %

Одночас= не застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 &#= 1088;ази на добу) протипоказ= 072;но (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Одночас= ного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Пре = 87;арати звіробою

(інд= 091;ктор CYP450; індуктор

P-глі&#= 1082;опротеїну)

300 мг 3 рази на добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг вориконазо= 083;у одноразово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC_0-∞ вориконазо= 083;у ↓ 59 %

Протипо= казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Еве = 88;олімус

(суб= 089;трат CYP3A4, субстрат р-глікопрот&#= 1077;їну)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може спричинити значне підв&#= 1080;щення плазмової концентрац= 110;ї еверолімус= 091;

Одночас= 085;е застосуван= 085;я еверолімус= 091; та ворикона&#= 1079;олу не рекомендує= 090;ься, оскільки во&#= 1088;иконазол може спричиняти значне підв&#= 1080;щення концентрац= 110;ї еверолімус= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Налоксе= гол (субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може спричинити значне підв&#= 1080;щення плазмової концентрац= 110;ї налоксегол= 091;

Одночас= не застосуван= 085;я налоксегол= 091; та ворикона&#= 1079;олу не рекомендує= 090;ься, оскільки дотепер немає достатньо даних, які б дозволили рекомендув= 072;ти дозування налоксегол= 091; у цій ситуації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Флуl= 2;оназол

(інг= 10;бітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: RU;mso-no-proof:yes'>

C_max вориконазо= 083;у ↑ 57 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↑ 79 %

C_max флуконазол= 091; – н/з

AUC_τфлук= 086;назолу – н/з

<= /p>

Не встановлен= 086;, яке зниження дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та флуконаз&#= 1086;лу необхідне для уникнення цього ефект&#= 1091;. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуконазол= 091; рекомендує= 090;ься проводити моніторинг побічних ре&#= 1072;кцій, пов’язаних із вориконазо= 083;ом

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

<= /p>
<= /p>
<= /p>
<= /p>
<= /p>
<= /p>
<= /p>
300 мг 1 раз на добу (одночасно з = 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;)*

C_max вориконазо= 083;у ↓ 49 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↓ 69 %

C_max фенітоїну ↑ 67 %

AUC_τфені= 090;оїну ↑ 81 %

порівня= 085;о із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUC_τвори= 082;оназолу ↑ 39 %

<= /p>

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасном= 091; застосуван= 085;і фенітоїну та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фенітої= н можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення підтримуюч= 086;ї дози ворико&#= 1085;азолу до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на доб&= #1091; або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»)

Летермовір (і= ндуктор CYP2C9 та CYP2C19)

C_max вориконазо= 083;у ↓ 39 %

AUC_0-12вориl= 2;оназолу ↓ 44 %

C₁₂ вориконазо= 083;у ↓ 51 %

Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у із летермовір= 086;м неможливо уникнути, по&= #1090;рібно моніторити втрату ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у

Антикоагул= 03;нти

Варфари= 085; (субстрат CYP2C9)

(однораз&#= 1086;ва доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максима= льно протромбін= 086;вий час збільшував= 089;я приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації кумаринів та, таким чином, сприч&= #1080;нити подовження протромбін= 086;вого часу

Рекомен= дується ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові, а також здійснюват= 080; відповідну корекцію доз антикоагул= 103;нтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)=

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї івакафтору з ризиком збільшення побічних реакцій=

Рекомен= дується зниження дози івакафтору

Бензодіазе = 87;іни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї бензодіазе= 087;інів, що метаболі&#= 1079;уються CYP3A4, та призводити до подовжен&#= 1085;я седативног= 086; ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазе= 087;інів

Толваптан (субстрат CYP3A)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може значно підвищуват= 080; плазмову концентрац= 110;ю толваптану

Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у із толваптано= 084; неможливо уникнути, ре&= #1082;омендуєтьс= ;я зниження дози толваптану

Іму = 85;осупресант&#= 1080;

(суб= 089;трати CYP3A4)

Сир = 86;лімус

(одн= 086;разова доза 2 мг)

<= /p>
<= /p>
Цик = 83;оспорин

(при застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходя&#= 1090;ься у стабільном= 091; стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно застосовую= 090;ь циклоспори= 085;)

Такролімус

(одноразова доза 0,1 мг/кг)=

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_max сироl= 3;імусу ↑ у 6,6 раза, AUC_0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів<= /p>

C_max циклоспори= 085;у ↑ 13 %

AUC_τцикл= оспорину ↑ 70 %

C_max такролімус= 091; ↑ 117 %

AUC_t такролімус= 091; ↑ 221 %

Одночас= 085;е застосуван= 085;я протипо= казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у в 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівн&= #1077;м. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вор&#= 1080;коназолу слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у та у разі необхіднос= 090;і підвищити його дозу<= /span>

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початкової дози та рете&= #1083;ьний моніторинг рівня такролімус= 091;. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; із нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень такролімус= 091; і у разі необхіднос= 090;і підвищити його дозу<= /span>

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг одноразово) <= /span>

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_max оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC_0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді&#= 1111;, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад, гідрокодон= 091;).

Рекомен= 076;ується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційован= 080;х з опіатами

Мет = 72;дон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу)

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC_τR-метk= 2;дону (активного) ↑ 47 %

C_max S-метадону ↑ 65&nbs= p;%

AUC_τS-метk= 2;дону↑ 103 %

Рекомен= дується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищеним= 080; плазмовими концентрац= 110;ями метадону, включаючи п&#= 1086;довження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдн= 10; протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг одноразово)

Диклофенак (50 мг одноразово)

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC_0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

C_max диклофенак= 091; ↑ 114 %

AUC_0-∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Рекомен= 076;ується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τомеп= разолу ↑ 280 %

C_max вориl= 2;оназолу ↑ 15 %

AUC_τвори= коназолу ↑ 41 %

Метабол= ізм інших інгібіторі= 074; протонної п&#= 1086;мпи, що є субстратам= 080; CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їх концентрац= 110;й у плазмі кро&= #1074;і

Корекці= 103; дози вориконазо= 083;у не рекоменд&#= 1091;ється.

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь омепразол (40 мг або вище), рекомендує= 090;ься зниження дози омепра&#= 1079;олу вдвічі

Пероральні контрацепт= 080;ви

(субстра&#= 1090;и CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

Норk= 7;тистерон/ет&#= 1080;нілестра-ді= ;ол

(1 мг/0,0= 35 мг 1 раз на добу)

C_max етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %

AUC_τетин= ілестрадіоl= 3;у ↑ 61 %

C_max норетистер= 086;ну ↑ 15 %

AUC_τноре= тистерону ↑ 53 %

C_max вориконазо= 083;у ↑ 14 %

AUC_τвори= коназолу ↑ 46 %

Рекомен= 076;ується частий моніторинг щодо розвит&#= 1082;у побічних реакцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у

Опі = 72;ти короткої дії

(суб= 089;трати CYP3A4)

Аль = 92;ентаніл

(20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном)

<= /p>
Фен = 90;аніл

(5 мк= 075;/кг одноразово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC_0-∞ альфентані= 083;у ↑ у 6 разів

<= /p>
У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC_0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слі = 76; розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів кор&#= 1086;ткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад, суфентаніл= 091;).

Рек = 86;мендується частий моніторинг щодо пригні&#= 1095;ення дихання та побічних реакцій, асо&= #1094;ійованих із застосуван= 085;ям опіатів

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083;, ймовірно, зд&= #1072;тний підвищуват= 080; плазмовий рівень стат&#= 1080;нів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, що може призводити до рабдоміолі= 079;у

Рекомен= 076;ується розглянути можливість зниження дози статинів

Похідні сульфонілс= 077;човини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) =

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень похі&#= 1076;них сульфонілс= 077;човини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікем= 110;ю

Необхід= 085;ий ретельний моніторинг рівня глюко&#= 1079;и в крові. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини

Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) =

Хоча відповідни= 093; клінічних досліджень не проводили, відомо, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати рівень алкалоїдів барвінку у п&= #1083;азмі крові та при&= #1079;водити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів

Рекомен= 076;ується розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080;, наприклад с&#= 1072;квінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клі&= #1085;ічні дослідженн= 103; не проводилис= 103;. Результати дослідж= ень in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригні&#= 1095;увати метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080; та метаболізм вориконазо= 083;у може пригні&#= 1095;уватися інгібітора= 084;и ВІЛ-протеаз&#= 1080;

Рекомен= 076;ується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів ток&#= 1089;ичності цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективнос= 090;і, а також розглянути доцільніст= 100; корекції дози

Інші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450)

Клі&= #1085;ічні дослідженн= 103; не проводили. Дослідженн= 103; іn vitro &= #1089;відчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ та вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За результата= 084;и досліджень впливу ефавірензу на вориконазо= 083; можна припустити, &= #1097;о метаболізм вориконазо= 083;у може бути індуковани= 081; ННІЗТ

Рекомен= 076;ується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективн&#= 1086;сті, а також розглянути можливість корекції дози

Циметид= 080;н

(неспеци&#= 1092;ічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 раз = 80; на добу)

C_max вориконазо= 083;у ↑ 18 %

AUC_τвори= коназолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигоксин=

(субстрат P-глікопроте&= #1111;ну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

C_max дигоксину ↔

AUC_τдиго= 082;сину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинав= ір

(інгібіт= ;ор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази на добу)=

C_max вориконазо= 083;у ↔

AUC_τвори= 082;оназолу ↔

C_max індинавіру ↔

AUC_τінди= 085;авіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіо= тики групи макролідів

Еритром= іцин

(інгібіт= ;ор CYP3A4)

(1 г 2 раз&= #1080; на добу)

Азитром= іцин

(500 мг 1 ра= 079; на добу)

C_max і AUC_τ = 74;ориконазол&#= 1091; ↔

C_max і AUC_τ = 74;ориконазол&#= 1091; ↔

Дія вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; або азитром&#= 1110;цин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофеноло = 74;а кислота (субстрат УДФ-глюкуро&#= 1085;ілтрансфер= ази)

(1 г l= 6;дноразово)

C_max та AUC_t&#= 1084;ікофенолов= ої кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортикосте = 88;оїди

Преднізоло = 85;

(субстрат CYP3A4)

(60 мг одноразово)

C_max преднізону ↑ 11 %

AUC_0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози.

П= ацієнтів, які отримували довготрива= 083;е лікування вориконазо= 083;ом та кортикосте= 088;оїдами (включаючи інгаляційн= 110; кортикосте= 088;оїди, такі як будесонід, та інтраназал= 100;ні кортикосте= 088;оїди), слід ретельно моніторити на предмет дисфункції кори надниркови= 093; залоз як під час лікування, так і при припиненні прийому вориконазо= 083;у (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»)<= /o:p>

Ранітид= ин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)=

C_max та AUC _{τ вориконазо&=
#1083;у
↔}

Не вимагає корекції дози

Флуклок= сацилін

[Індукто= ;р CYP450]

Повідом= лялося про значне зниження концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у в плазмі крові.

Я= 082;що одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з флуклоксац= 080;ліном не можна виключити, с&= #1083;ід проводити моніторинг на предмет потенційно= 111; втрати ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у (наприклад, за допомогою терапевтич= 085;ого моніторинг= 091;); може знадоб&#= 1080;тися збільшення дози вориконазо= 083;у.

<= /o:p>

Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я.

&#= 1055;ідвищена чутливість. &#= 1042;ізол слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; підвищеною чутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

&#= 1057;ерцево-суди= ;нна система. &#= 1042;ориконазол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT_=
89;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у рідко спост = 77;рігалися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» у пацієнтів і = 79; такими факт = 86;рами ризику, як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть спри = 95;инити розвиток зазначеногl= 6; вище стану. В&#= 1086;риконазол слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

<= ![if !supportLists]>·      =           врод= ;жене або набуте подовження інтервалу QT_=
89;;

<= ![if !supportLists]>·      =           кард= ;іоміопатія, особливо пр = 80; наявності серцевої недостатноl= 9;ті;

<= ![if !supportLists]>·      =           сину= ;сова брадикардіn= 3;;

<= ![if !supportLists]>·      =           наяв= ;ність симптомних аритмій;

<= ![if !supportLists]>·      =           одно= ;часне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QT_с.

Слід здійснюватl= 0; моніторинг таких елект = 88;олітних порушень, як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та у разі необхідносm= 0;і проводити ї = 93; корекцію перед початком за = 89;тосування вориконазоl= 3;у та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). З участю здорових добровольцo= 0;в було проведено дослідженнn= 3; впливу на інтервал QT_{с одноразово&#=
1075;о
застосуванl=
5;я
вориконазоl=
3;у
в дозах, що до 4
разів
перевищуваl=
3;и
звичайну
добову дозу.
У жодного
учасника
дослідженнn=
3;
тривалість
цього
інтервалу н
=
77;
перевищуваl=
3;а
потенційно
клінічно
значущого п
=
86;рога
500 мс (див.
розділ «Фармакодин=
;аміка»).}

&#= 1043;епатотокси= чність. У процесі клінічних досліджень при застосу = 74;анні вориконазоl= 3;у спостерігаl= 3;ися серйозні реакції з боку печінк = 80; (включаючи к= 083;інічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з бо= 082;у печінки спостерігаl= 3;ися насамперед = 91; пацієнтів із тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транзиторнo= 0; реакції з боку печінк = 80;, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; відсутністn= 2; інших ідентифікоk= 4;аних факторів ризику. Порушення функції печінки бул = 80; оборотними та зазвичай нормалізувk= 2;лися після відміни терапії (див. &= #1088;озділ «Побo= 0;чні реакції»).

&#= 1052;оніторинг функції печінки. Пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь Візол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно вкл= 02;чати лабораторнm= 1; оцінку функцій печ= 10;нки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосуванl= 5;я препарату Візол та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь, лікування продовжуєтn= 0;ся (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»), частота мон= 10;торингу може бути зменшеною д = 86; 1 разу на міся&= #1094;ь за умови відсутностo= 0; змін у результатаm= 3; печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я препарату Візол слід припинити, з= 072; винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь обґрунтовуn= 2;ть продовженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату.=

&#= 1050;онтроль функції печінки необхідно проводити я = 82; у дітей, так і у дорослих.

Серй= ;озні побічні реакції з боку шкіри=
§Фототок&#= 1089;ичність. Застосув&#= 1072;ння препарату Візол додатково п = 86;в’язували з появою таких реакцій фототоксичl= 5;ості, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Усім пацієн = 90;ам, включаючи дітей, під час застосуванl= 5;я препарату Візол рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватl= 0;ся сонцезахисl= 5;им засобом з високим фактором захисту (SPF).<= /p>
§ i= 5;лоскокліти= 085;на карцинома шкіри. Сереk= 6; пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реакцій фототоксичl= 5;ості. У випадку появи реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів, припинити застосуванl= 5;я препарату В= 10;зол, а також розглянути можливість застосуванl= 5;я інших протигрибкl= 6;вих засобів і на= 087;равити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікува = 85;ня препаратом Візол продовжуєтn= 0;ся, лікар-дерма = 90;олог має систематичl= 5;о та регулярн = 86; оглядати пацієнта з метою раннього виявлення т = 72; лікування можливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявлення передраковl= 0;х уражень шкі = 88;и або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я препарату Візол необхідно припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

§Тяжкі реакції з боку шкіри. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про випадки тяжких побічних реакцій з бо= 082;у шкіри (SCARs), таких як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз та мед&= #1080;каментозна реакція з ео= 079;инофілією і сис = 90;емними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними. За станом пацієнтів і = 79; проявами висипань не = 86;бхідно ретельно спостерігаm= 0;и і припинити застосуванl= 5;я препарату Візол у випа= 076;ку наявності ознак прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Явища з боку наднирковиm= 3; залоз

Про випадки недостатноl= 9;ті наднирковиm= 3; залоз повідомлялl= 0; при застосуванl= 5;і пацієнтами інших азолі = 74; (наприклад, кетоконазоl= 3;у).

Випа= ;дки оборотної недостатноl= 9;ті наднирковиm= 3; залоз були зафіксованo= 0; у пацієнтів, &#= 1103;кі застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3;.

Паці= ;єнтів, які отримув = 72;ли довготриваl= 3;е лікування вориконазоl= 3;ом та кортикостеl= 8;оїдами (включаючи інгаляційнo= 0; кортикостеl= 8;оїди, такі як буде= 089;онід та інтраназалn= 0;ні кортикостеl= 8;оїди), слід ретельно моніторити на предмет д= 080;сфункції кори наднирковиm= 3; залоз як під час лікування, так і при припиненні прийому вориконазоl= 3;у (див. розділ «<= /span>Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Довготри&= #1074;але лікування. h= 4;овготривал= 077; застосуванl= 5;я препарату (з метою лікування або профілактиl= 2;и) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к. Крім того, лікарям слі = 76; розглянути можливість зменшення дози препар = 72;ту Візол (див. розділи «Фармакодиl= 5;аміка» і «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Зафі= ;ксовано випадки плоскоклі = 90;инної карциноми шкіри, пов’я= ;зані з довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантk= 2;ції, спостерігаk= 4;ся неінфекційl= 5;ий періостит з підвищеним рівнем фтор = 91; і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я скелетний біль, а рентгенолоk= 5;ічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провес = 90;и міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення застосуванl= 5;я препарату Візол.

&#= 1055;обічні реакції з боку органі = 74; зору. Пові= ;домляли про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включа= 102;чи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового нерва (див. р= 086;зділ «Побo= 0;чні реакції»).

&#= 1055;обічні реакції з боку нирок. &#= 1055;овідомляли про розвито = 82; гострої ниркової недостатноl= 9;ті при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у пацієнтам з тяжкими захворюванl= 5;ями. У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, можливе зниження функції нирок при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з нефротокс = 80;чними лікарськимl= 0; засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

&#= 1052;оніторинг функції нирок. С&#= 1083;ід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення ф = 91;нкції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторнl= 0;х показників, особливо рівня креатиніну = 74; сироватці крові.

&#= 1052;оніторинг функції підшлунковl= 6;ї залози. &#= 1055;ри застосуванl= 5;і препарату необхідно п = 88;оводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого ві = 82;у, із такими факторами ризику розвитку го = 89;трого панкреатитm= 1; як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхі = 76;ним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сир= 086;ватці крові.

&#= 1044;іти. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0; (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>«Фарм = 72;кодинаміка&r= aquo; і «Побічні реакції»). Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печін = 82;ових ферментів спостерігаl= 3;ося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг = 92;ункції печінки. У пацієнтів віком 2-12 рок= 110;в пероральна біодоступнo= 0;сть препарату м = 86;же бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам р = 77;комендован&#= 1086; застосовувk= 2;ти препарат вн = 91;трішньовен&#= 1085;о.

§ Серй= ;озні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичl= 5;ості є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня уражень у бі= 082; плоскоклітl= 0;нної карциноми ш = 82;іри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознак = 80; фотостарінl= 5;я, наприклад в = 77;снянки або лентиго, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня лікаря-дерм = 72;толога та уникненн= 03; впливу соня = 95;них променів навіть післ= 03; припинення = 79;астосуванн&#= 1103; препарату.=

Проф= ілактика. У разі виникнення пов’язаних із лікуванн= 03;м побічних реакцій (гепатотокс = 80;чності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичl= 5;ість і плоскоклі = 90;инну карциному, тяжких або тривалих ро = 79;ладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

&#= 1060;енітоїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі кров= 10;. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
&#= 1045;фавіренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Проти = 87;оказання», «Взаємодіn= 3; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

&#= 1056;ифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям рифабутину (таких, як увеїт). Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабутину слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1056;итонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки кори = 89;ть для пацієнт = 72; від застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа= 08; ризик (див. розділи «Проти = 87;оказання» і «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1045;веролімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та вориконазоl= 3;у не рекомендуєm= 0;ься, оскільки передбачаєm= 0;ься, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. Дотепер інформації щодо дозово = 75;о режиму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1053;алоксегол (субстрат CYP3A4). <= /i>&#= 1054;дночасне застосуванl= 5;я налоксеголm= 1; та ворикона = 79;олу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки оч= 10;кується, що вориконазоl= 3; значно підвищує концентрацo= 0;ю налоксеголm= 1;. Дотепер нем = 72;є достатньо даних, які б дозволили рекомендувk= 2;ти дозування н = 72;локсеголу у цій ситуації (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

&#= 1052;етадон (субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних ре = 72;кцій та проявів токсичностo= 0;, які може спр= 080;чинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_=
89;), оскільки рівень метадону підвищуєтьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
&#= 1054;піати короткої ді= 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді= 11;, що подібні з= 072; структурою до альфентаніl= 3;у та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як суфентаніл) (&#= 1076;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х зі застосуванl= 5;ям опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингm= 1; дихальних функцій), оскільки пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів короткої ді= 11; з вориконазоl= 3;ом Т_1/2 а&#= 1083;ьфентанілу подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а також врахо = 74;уючи, що відповідно до незалежн = 86; опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженнn= 3; одночасне застосуванl= 5;я фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього рівня AUC_0-∞ фентанілу.=

Опіати тривалої ді= 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів три = 74;алої дії, що метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (наприклад, гідрокодонm= 1;). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Флу = 82;оназол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; підвищення значень С_max та AUC_τворикон&#= 1072;золу у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження до = 79;и та/або частоти застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; забезпечилl= 6; б уникнення даного ефекту. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендов&#= 1072;ний моніторинг побічних ре = 72;кцій, асоційованl= 0;х із вориконазоl= 3;ом (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

П&#= 1088;епарат Візол містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; рідкісними спадковими станами, такими як непереносиl= 4;ість галактози, недостатніl= 9;ть лактази Лаппа та мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози.

Зk= 2;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітніс&= #1090;ь. &#= 1053;е існує достатньо даних щодо застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували наявність репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Потенційниl= 1; ризик при за= 089;тосуванні препарату для людини невідомий.=

Візол не слід застосовувk= 2;ти у період ваг= 110;тності, за винятком випадків, коли корист= 00; для матері очевидно переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть зава = 75;ітніти, під час застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазоl= 3;у у грудне молоко не досліджуваl= 3;ася, тому годування груддю слід припинити н = 72; період терапії препаратом Візол.

Фертильн&= #1110;сть. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували погіршення фертильносm= 0;і у самців та самок щурів.

Здатніст&= #1100; впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ворикона&= #1079;ол має помірни = 81; вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та = 087;рацювати з механізмамl= 0;. Застосуванl= 5;я препарату м = 86;же спричиняти оборотні порушення зору, включа= 102;чи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникне = 85;ні таких симптомів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; активності, наприклад керування транспортнl= 0;ми засобами та роботи з механізмамl= 0;.

<= /o:p>

Сl= 7;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Вo= 0;зол слід застосовувk= 2;ти щонайменше за 1 годину перед або після вживання їж= 10;.

Пk= 7;ред початком застосуванl= 5;я препарату В= 10;зол та протягом його застосуванl= 5;я необхідно проводити моніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та при необхідносm= 0;і провести їх корекцію (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лікуванн&= #1103;

Дl= 6;рослі. Для досягнення = 74; перший день концентрацo= 0;й у плазмі крові, близьких до рівноважниm= 3;, терапію вор = 80;коназолом слід розпочинатl= 0; з відповідн = 86;го режиму навантажувk= 2;льних доз перорал= 00;но або внутрішньоk= 4;енно. З огляду на високу біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у при перорал= 00;ному застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки.

&#= 1044;етальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені в таблиці 7.

Табл= ;иця 7

Схем= а застосуван= 085;я

&#= 1055;ри перорально= 084;у застосуван= 085;і

Паці= єнти з масою тіла = 40 кг або більше*

Паці= єнти з масою тіла менше 40 кг*

Навk= 2;нтажувальн= 110; дози

(протяго&#= 1084; перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підm= 0;римуючі дози

(чер = 77;з 24 години після початку лікування)

200 мг 2 рази на добу<= o:p>

100 мг 2 рази на добу<= o:p>

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Триваліс&= #1090;ь лікування.= Тривалість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді пацієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6&nbs= p;місяців) слід провести ретельну оц= 10;нку співвідношk= 7;ння користі та ризику (див. розділи «Фарма = 82;одинаміка» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, підтримуючm= 1; дозу можна з= 073;ільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг дозу вориконазоl= 3;у можна збільшити д = 86; 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнта&= #1084; із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз вориконазоl= 3;у слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючl= 6;ї дози 200 мг 2 раз = 80; на добу перорально (або 100 мг 2 разl= 0; на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла м= 077;нше ніж 40 кг).

Іl= 5;формація щодо застосуванl= 5;я препарату д = 83;я профілактиl= 2;и наведена нижче.

Профілак&= #1090;ика у дорослих і дітей

Профілак&= #1090;ику потрібно почати в ден= 100; трансплантk= 2;ції, її тривалість може становити д = 86; 100 діб. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога кор = 86;тшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносу = 87;ресії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 діб після трансплантk= 2;ції можливо лиш = 77; у разі трива= 102;чої імуносупреl= 9;ії або реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна».=

Дозуванн&= #1103;. Рекоl= 4;ендований режим дозування з метою профі = 83;актики такий самий, як при лікуванні у відповідниm= 3; вікових групах (див. таблиці 4 і 5).<= /span>

Триваліс&= #1090;ь профілактиl= 2;и. Безпk= 7;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше ніж 180 діб не були належним чином вивчені у клінічних дослідженнn= 3;х.

Застосув&= #1072;ння вориконазоl= 3;у з метою проф= 110;лактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та ризику.

Наступна інформація відноситьсn= 3; як до лікува= 085;ня, так і до профілактиl= 2;и

Кори&#= 1075;ування дози.= &#= 1050;оригування дози у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або розвитк = 91; пов’язаних із лікуванн= 03;м побічних реакцій не рекомендуєm= 0;ься при застосу = 74;анні препарату з метою профілактиl= 2;и.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів (див. розділи «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а» і «Побічні реакції»).

Підбір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами. Фенітоїн можна застосовувk= 2;ти одночасно з вориконазоl= 3;ом за умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг) (ди&#= 1074;. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Комбінац&= #1110;ї вориконазоl= 3;у та рифабутину = 89;лід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосуванl= 5;я такої комбінації підтримуючm= 1; дозу ворико = 85;азолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу = перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг) (ди&#= 1074;. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Одночасн&= #1086; з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні = 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вор = 80;коназолу слід застосовувk= 2;ти початкову д = 86;зу ефавірензу (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

Порушенн&= #1103; функції нирок. Порушення функції нирок не впливають н = 72; фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0; вориконазоl= 3;у при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і. Немає необхідносm= 0;і у корекції дози препар = 72;ту пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нир = 86;к від помірного д = 86; тяжкого ступеня тяжкості (див. розділ «Фарм = 72;кокінетика&r= aquo;).

Кліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідносm= 0;і в корекції дози препарату.=

Порушенн&= #1103; функції печінки. Пацієнтам і = 79; цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифік = 72;цією Чайлда–П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні режими нава = 85;тажувальни&#= 1093; доз, при цьому підтримуючm= 1; дозу необхідно зменшити у 2 рази (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

Дослідже&= #1085;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печ= 10;нки (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) = 085;е проводили.=

Інформац&= #1110;я щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб (аспартаттр = 72;нсаміназа (АСТ), аланінтранl= 9;аміназа (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмеж= 077;на.

Застосув&= #1072;ння вориконазоl= 3;у асоціювалоl= 9;я із підвищенняl= 4; рівня показників функцій печ= 10;нки та клінічними ознаками ураження пе = 95;інки, такими як жовтяниця, тому застос = 86;вувати препарат пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли очікув = 72;на користь переважає потенційниl= 1; ризик. Необхідно здійснюватl= 0; ретельний н = 72;гляд за пацієнтами із порушеннямl= 0; функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції»).

Діти.

Преп&#= 1072;рат застосовуюm= 0;ь дітям віком від 2 років. &#= 1041;езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0;.

Діти віком 2-12 років та діти віко= 084; 12-14 років із ма = 89;ою тіла < 50 кг. Рекомендуєm= 0;ься така схема лікування:

Табли= ця 8

Схема застосуван= 085;я

Внутріш&= #1085;ьовенно

Перорал&= #1100;но

Нав&#= 1072;нтажувальн= а доза (п= ротягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендує= 090;ься

Підm= 0;римуюча доза

(піс = 83;я перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу<= o:p>

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза станов&#= 1080;ть 350 мг 2 рази на добу)

Рекоменд&= #1091;ється розпочинатl= 0; терапію із внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я, а можливіст= 00; застосовувk= 2;ти препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Необхідно відзначити, що внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у приблизно у 2 рази більшу = 079;а експозицію при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг п&#= 1077;рорально.

Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та вік= 086;м 15-17 років незалежно від маси тіл= 072; слід застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям 12-14 ро = 82;ів із масою тіл= 072; <5= 0 кг. &#= 1071;кщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу вориконазоl= 3;у можна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 мг перорально). Якщо пацієн = 90; не переносить лікування, дозу необхідно знижувати п = 86; 1 мг/кг (або по = 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 мг перорально).

Застосув&= #1072;ння вориконазоl= 3;у пацієнтам в= 10;ком 2-12 років із нирковою аб = 86; печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>«Фарм = 72;кокінетика&r= aquo; і «По = 73;ічні реакції»).

Пk= 7;редозуванн= 103;.

У процесі клінічних досліджень повідомлялl= 0; про 3 випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі 3 випадк = 80; спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і препарату в дозі, до 5 разів вищі = 81; за рекомендовk= 2;ну. Єдиною побі = 95;ною реакцією, пр= 086; яку повідомлялl= 0;, була фотофобія тривалістю = ;10 хвилин. Антидот до вориконазоl= 3;у невідомий.=

Кліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. При передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у з організму.

Пl= 6;бічні реакції.

Профіль безпеки вориконазоl= 3;у у дорослих ґрунтуєтьсn= 3; на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює біл= 00;ше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х) та ще 270 дорослих пацієнтів і = 79; досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає па= 094;ієнтів зі злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; кандидозом стравоходу та рефрактернl= 0;ми грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемі= 08;ю або аспергільоk= 9;ом та здорових добровольцo= 0;в.

До найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 0;, належали погіршення зору, пірекс= 110;я, висипання, блювання, нудота, діар= 077;я, головний біль, периферичнo= 0; набряки, ано= 084;альні результати печінкових проб, поруше= 085;ня дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі.

Оl= 9;кільки більшість досліджень були відкри = 90;ими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Побічні реакції визначені н = 72; основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х (1603) і дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів та з= 072; частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та &l= t; 1/10), нечасто (≥ 1/10= 00 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (не= 084;ожливо оцінити, базуючись н = 72; наявній інф = 86;рмації). У межах кожної груп = 80; побічні реакції представлеl= 5;і в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекці= 111; та інвазії=

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембl= 8;анозний коліт.

&= #1044;оброякісні= ;, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісти та поліпи)

Частота невідома: плоскоклітl= 0;нна карцинома*.

&= #1047; боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи

&#= 1063;асто: агранулоциm= 0;оз¹, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія², лейкопенія, анемія.

&#= 1053;ечасто: недостатніl= 9;ть кісткового мозку, лімфа= 076;енопатія, еозинофіліn= 3;.

&#= 1056;ідко: синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

З боку імунної системи

&#= 1053;ечасто: підвищена чутливість.

&#= 1056;ідко: анафілактоo= 1;дні реакції.

З боку ендокринноo= 1; системи

&#= 1053;ечасто: недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпот= 080;реоз.

&#= 1056;ідко: гіпертиреоk= 9;.

Розлади метаболізмm= 1; та харчування=

&= #1044;уже часто: периферичнl= 0;й набряк.

&#= 1063;асто: гіпоглікемo= 0;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

З боку психіки

&#= 1063;асто: депресія, галюцинаціo= 1;, тривога, без= 089;оння, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

З боку нервової системи

&#= 1044;уже часто: головний біль.

&#= 1063;асто: судоми, синкопе, тремор, гіпертензіn= 3;³, парестезія, сонливість, запаморочk= 7;ння.

&#= 1053;ечасто: набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія⁴, екстрапіраl= 4;ідні розлади⁵, периферичнk= 2; невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.=

&#= 1056;ідко: печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гій= 08;на–Барре, ністагм.

З боку органів зор = 91;

&#= 1044;уже часто: погіршення зору⁶.

&#= 1063;асто: крововиливl= 0; в сітківку.

&#= 1053;ечасто: розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диск = 72; зорового нерва⁸, окуl= 3;огірний криз, диплопія, склерит, блефарит.=

&#= 1056;ідко: атрофія зорового нерва, помутніння = 88;огівки.

З боку органів слуху та вестибулярl= 5;ої системи

&#= 1053;ечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця

&= #1063;асто: надшлун&#= 1086;чкова аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;.

&#= 1053;ечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистl= 6;лія, шлуночкова тахікардія, = 087;одовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, надшлуночкl= 6;ва тахікардія.

&#= 1056;ідко: шлуночкова тахікардія типу «піруе = 90;», повна атріовентрl= 0;кулярна блокада, бло= 082;ада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин

&#= 1063;асто: артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт.

&#= 1053;ечасто: тромбофлебo= 0;т, лімфангіт.=

З боку респіраторl= 5;ої системи, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я

&= #1044;уже часто: утруднене дихання⁹.

&#= 1063;асто: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

&#= 1044;уже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудо= 090;а.

&#= 1063;асто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

&#= 1053;ечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язик = 72;, дуоденіт, гастроентеl= 8;ит, глосит.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи

&= #1044;уже часто: відхи= 083;ення від норми результатіk= 4; печінкових проб.

&#= 1063;асто: жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, г= 077;патит¹⁰.

&#= 1053;ечасто: печінкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, жовчнокам’n= 3;на хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини

&#= 1044;уже часто: висипання.=

&#= 1063;асто: ексфоліатиk= 4;ний дерматит, алопеція, макулопапуl= 3;ьозні висипання, свербіж, еритема.

&#= 1053;ечасто: синдром Стівенса–Дk= 8;онсона⁸, фототоксичl= 5;ість, пурпура, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, папульозні висипання, м= 072;кульозні висипання, екзема.

&#= 1056;ідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз⁸, медикам= 077;нтозна реакція з = еозин = 86;філією і сис = 90;емними проявами (DRESS)⁸, ангіоневроm= 0;ичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфo= 0;рія, мультиформl= 5;а еритема, псоріаз, токсидерміn= 3;.

&#= 1063;астота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини

&#= 1063;асто: біль у спині.

&#= 1053;ечасто: артрит.

&#= 1063;астота невідома: періостит*.

З боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів

&#= 1063;асто: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія.=

&#= 1053;ечасто: некроз ниркових канальців, протеїнуріn= 3;, нефрит.

Загальн= 110; розлади та реакції у місці введе = 85;ня

&#= 1044;уже часто: пірексія.=

&#= 1063;асто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

&#= 1053;ечасто: реакція в місці введення, грипоподібl= 5;і захворюванl= 5;я.

Результ= 072;ти досліджень=

&#= 1063;асто: підвищення рівня креатиніну = 74; крові.

&#= 1053;ечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підви= 097;ення рівня холестеринm= 1; в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; вориконазоl= 3;у на ринок.

¹&#= 1042;ключаючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

² Включаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-= 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

⁶ Див. пункт «Погіршеннn= 3; зору» в розділі «По = 73;ічні реакції».=

⁷ Після виход = 91; вориконазоl= 3;у на ринок повідомлялl= 0; про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

⁸ Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

¹⁰ Включаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксl= 0;чність.

¹¹ Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк рота.

&#= 1054;пис окремих побічних реакцій

Змін= ;а смакового сприйняття. &#= 1059; об’єднаних даних 3 досліджень біоеквівалk= 7;нтності із застосуванl= 5;ям порошку для = 087;риготуванн&= #1103; суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, у 12 (14 %) осіб було зафікс = 86;вано порушення смакових відчуттів, пов’язане з лікуванням.

Погірше= 085;ня зору. У процесі клінічних т = 72; терапевтичl= 5;их досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршення зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофо= 073;ія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке погіршеннn= 3; зору мало об= 086;ротний характер і в більшості випадків сп = 86;нтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготриваl= 3;их реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про послабл = 77;ння симптомів. Випадки погіршення зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко призводили до відміни препарату т = 72; не асоціювалиl= 9;я з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршення зору може бу= 090;и пов’язане з високими концентрацo= 0;ями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідо = 84;ий, хоча, найвірогідl= 5;іше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди хвиль на еле= 082;троретиног&= #1088;амі під час клінічного дослідженнn= 3; впливу вориконазоl= 3;у на функцію сітківки за = 091;частю здорових добровольцo= 0;в. Зміни на еле= 082;троретиног&= #1088;амі не прогресуваl= 3;и протягом 29 днів терапії та повністю зникали піс = 83;я відміни вориконазоl= 3;у.

Після виходу вориконазоl= 3;у на ринок повідомлялl= 0; про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

Реакції з боку шкіри. <= /span>&#= 1059; пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у процесі клінічних досліджень, дуже часто спостерігаl= 3;ися реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість висипань були легким = 80; або помірни = 84;и за ступенем тяжкості. Пі= 076; час застосу = 74;ання вориконазоl= 3;у виникали тяжкі шкірн= 10; реакції, включаючи синдром Стівенса–Дk= 8;онсона (нечасто), ток&= #1089;ичний епідермальl= 5;ий некроліз (рідко), &= #1084;едикаменто= ;зну реакцію з = еозин = 86;філією і сис = 90;емними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рідко) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При розвитку висипань сл= 10;д ретельно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів, а у разі прогресуваl= 5;ня уражень зас = 90;осування препарату Візол слід припинити.

Повідомл&= #1103;ли про рідкісн= 10; випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливl= 6;сті, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

Зафіксов&= #1072;но випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу, механі= 079;м цього явища не встановленl= 0;й (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1060;ункціональ= ні проби печінки. &#= 1055;ри застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у у процесі кл= 110;нічного дослідженнn= 3; загальна частота випадків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язковl= 6; вважалося п = 86;бічною реакцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосо = 74;ували вориконазоl= 3; для терапії та профілак = 90;ики. Відхилення від норми показників функції печінки мож = 77; бути пов’язано з = 074;исокими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосуванl= 5;я препарату без корекці= 11; його дози аб= 086; після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками серйозних г = 77;патотоксич&#= 1085;их реакцій. Так= 110; реакції вкл= 02;чали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1055;рофілактик= а

&#= 1059; відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної профілактиl= 2;и дорослими т = 72; підлітками, що є реципіє= 085;тами алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними реакціями спостерігаl= 3;ося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазоl= 3;у. Пов’язані з лікуванням побічні реа = 82;ції з боку печінки призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 = %), які отримували = 74;ориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %= ), які отримув = 72;ли ітраконазоl= 3;.

&#= 1044;іти. Безпеку вориконазоl= 3;у вивчали за участю 288 діте= й віком 2-12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для профілактиl= 2;и (183) та терапії (105) у процесі кл= 110;нічних досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивчали за участю 158 дітей віком від 2 до = 12 років у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому профіль без = 87;еки вориконазоl= 3;у в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих. Однак спостерігаl= 3;ася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота під= 074;ищення рівня трансамінаk= 9; у дітей стан= 086;вила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнn= 3;х як побічна реакція. Піс= 083;яреєстраці&= #1081;ний досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми повідомлялl= 0; про такі поб= 110;чні реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із вориконазоl= 3;ом не може бути виключений: реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), па&= #1085;креатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового не = 88;ва (1). Також повідомлялl= 0; про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у у постмаркетl= 0;нговий період.

= Повідомленl= 5;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Пl= 6;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацев = 90;ичним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec= .gov.ua.

Тk= 7;рмін придатностo= 0;. 4 роки.

Уl= 4;ови зберігання. Лікарськ= ий засіб не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. h= 7;берігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

<= /o:p>

i= 9;паковка.

i= 5;о 14 таблеток у блістері; по 1&= nbsp;блістеру в картонній пачці.

Кk= 2;тегорія відпуску. За рецептом= ;.

Виробниl= 2;.

АККОР&= #1044; ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED= .

Місцезнk= 2;ходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

ПЕРШИ&= #1049; ПОВЕРХ, СЕЙД= 046; ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, H= A1 4HF, Велика Британія/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

<= /o:p>

Зk= 2;явник. Аккорд Хелскеа С.Л.У./= Accord Healthcare S.L.U.

Звер&#= 1085;ення з питань неналежної якості ліка = 88;ського засобу; питань, що стосуються безпеки застосуванl= 5;я та неналежн = 86;го застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу чи рекламації приймаютьсn= 3; цілодобово (24/= 7) за телефоно = 84;: +380993100335 чи електронноn= 2; поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.<= /span>

= Місцезнахоk= 6;ження заявника. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll = de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

Види Candida	Межові значення MIC (мг/л)
≤ S (чутливий)	> R (резистентн&#= 1080;й)
Candida albicans¹	0,125	0,125
Candida tropicalis¹	0,125	0,125
Candida parapsilosis¹	0,125	0,125
Candida glabrata²	доказов= і дані недостатні
Candida krusei³	доказов= і дані недостатні
Інші види Cand= ida⁴	доказов= і дані недостатні
¹⁼Штами з величинами МІК вище межі чутливості (S) рідкісні або про них ще не повідомлял= 080;. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамів та те&= #1089;тування його чутливості до протимікро= 073;них засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердже= 085;ня отриманого результату штам потрібно направити до референт&#= 1085;ої лабораторі= 111;. ² У процесі клінічних досліджень у пацієнтів з інфекціями, спричинени= 084;и С. glabrata,= відповідь на вориконазо= 083; була на 21 % нижчою порівняно з такою при С.&nbs= p;albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Дан= 10;, отримані in vitro, продемонст= 088;ували незначне підвищення резистентн= 086;сті C. glabrata до вориконазо= 083;у. ³ У процесі клінічних досліджень у пацієнтів з інфекціями, спричинени= 084;и С. krusei, відповідь на вориконазо= 083; була порівнянно= 102; з такою при = 57;. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Однак, оскіл&= #1100;ки для аналізу <= /span>EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, дотепер недостатнь= 086; доказових даних для встановлен= 085;я клінічних меж чутливості для С. krusei. ⁴ EUCAST не встановив для вориконазо= 083;у визначених меж чутливості, що не залежать від виду збу&= #1076;ника.

Точк= а часу	Вори= коназол (N=3D248)	Амфо= терицин B → флуконазол (N=3D122)
Заве= ршення терапії	178 (72 %) <= /span>	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %) <= /span>	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії	104 (42 %) <= /span>	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %) <= /span>	51 (42 %)

Критерії ефективнос= 090;і	Ворикона= ;зол N=3D224	Ітракона= ;зол N=3D241	Різниця m= 1; співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=	P-значенн= 03;
Ефектив= ність на день 180-й*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Ефектив= ність на день 100-й=	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Тривалі= сть профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)<= /span>	0,0015
Коефіці= єнт виживання до дня 180-го=	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Розвито= к попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180-го	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)=	0,5390
Розвито= к попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100-го	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)=	0,4589
Розвито= к попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)=	0,0813

Схем= а застосуван= 085;я	&#= 1055;ри перорально= 084;у застосуван= 085;і
Паці= єнти з масою тіла = 40 кг або більше*	Паці= єнти з масою тіла менше 40 кг*
Навk= 2;нтажувальн= 110; дози (протяго&#= 1084; перших 24 годин лікування)	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Підm= 0;римуючі дози (чер = 77;з 24 години після початку лікування)	200 мг 2 рази на добу<= o:p>	100 мг 2 рази на добу<= o:p>