MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9DF27.923C8A60" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= Таг= 088;іссо

(Tagrisso®)

 

&#= 1057;клад:

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг або 80 мг осимертиніk= 3;у;

доп= 086;міжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, натрію стеарилфумk= 2;рат; плівк= ова оболонка: сп= ;ирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171),  макр= огол 3350,  тальк,  заліз= а оксид жовти = 81; (Е 172),  за= ліза оксид червоний (Е 172), заліза окси = 76; чорний (Е 172).=

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Ос&= #1085;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

40 мг: к= 088;углі, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.

80 мг: оваль = 85;і, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «AZ 80» на одномm= 1; боці та гладкі на зворотному.

 

Фармакоте = 88;апевтична група. Антинеопл= 072;стичні засоби. Інгі= 073;ітори протеїнкінk= 2;зи.

Код А= ТX L01E B04.

 <= /b>

Фармаколо = 75;ічні властивостo= 0;.<= /span>

Фа&= #1088;макодинамі= ;ка.

Механіз= 084; дії

О= симертиніб належить до інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи (ТКI). Лікарсь= кий засіб є необ= 086;ротним інгібітороl= 4; рецепторів епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFRs), щ = 86; містять сенсибілізm= 1;ючі мутації (EGFRm) та мутацію ТКI-резисте&#= 1085;тності T790M.

Фармако= 076;инамічні ефекти

Д= ослідження in vitro пок&= #1072;зали, що осимерти = 85;іб проявляє високопотуk= 8;ну інгібіторнm= 1; активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно зн = 72;чущих клітинних ліній недрібноклo= 0;тинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізm= 1;ючими мутаціями EGFR та мутацією T79= 0M (явні IC50s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGF= R). Це призводи = 90;ь до пригніченнn= 3; росту кліти = 85;, при цьому ак= 090;ивність проти EGFR у клітинних лініях дико = 75;о типу є значн= 086; нижчою (явні IC= 50s від 480 нМ д= 086; 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення ос = 80;мертинібу in vivo зум&#= 1086;влює зменшення пухлини як у ксенотрансl= 7;лантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенніl= 1; мишачій мод = 77;лі пухлини легень.

Електро= 092;ізіологія серця

Й= мовірність подовження інтервалу QTc під впливом = 083;ікарського засобу Тагр = 10;ссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймал = 80; осимертині&= #1073; у дозі 80 мг на добу у дослі= 076;женні AURA2. Щоб оцінит = 80; вплив осиме = 88;тинібу на інтервал = 80; QTc, записували серійні ЕКГ після однократноk= 5;о прийому та у рівноважноl= 4;у стані. За результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного/фар&#= 1084;акодинаміч= ного аналізу прогнозуєтn= 0;ся пов’язане з = 083;ікарським засобом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90 % ДІ)= .

Клінічн= 072; ефективнісm= 0;ь та безпека=

Ад’ю&= #1074;антна терапія НДК = 56;Л з позитивно = 02; мутацією EGFR з або без попередньоo= 1; ад’ювантноo= 1; хіміотерапo= 0;ї, дослідженнn= 3; ADAURA<= /o:p>

Ефек&= #1090;ивність та безпека лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо для ад’юван = 90;ного лікування п = 72;цієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньоo= 1; ад’ювантноo= 1; хіміотерапo= 0;ї, були продемонстl= 8;овані в рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (ADAURA).

Придатні д= 086; участі пацієнти з резектабелn= 0;ними пухлинами н = 72; стадії IB–IIIA (за даними Амер = 80;канської спільної комісії з питань раку [AJ= CC], 7-е видання) по= винні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеногl= 6; заздалегідn= 0; у центральн = 10;й лабораторіo= 1; з використанl= 5;ям біопсії або хірургічноk= 5;о зразка.

Паці&= #1108;нтів рандомізувk= 2;ли у співвідношk= 7;нні 1:1 для прийому або лікарсь = 82;ого засобу  Тагрі= ссо  (n =3D 339, по 80 мг перорально один раз на добу), або пла&= #1094;ебо (n =3D 343) після відновленнn= 3; стану після операції та проходженнn= 3; стандартноo= 1; ад’ювантноo= 1; хіміотерапo= 0;ї. Пацієнтів, які не отрим= 091;вали ад’ювантну хіміотерапo= 0;ю, рандомізувk= 2;ли протягом 10 тижнів, а пацієнтів, я= 082;і отримували ад’ювантну хіміотерапo= 0;ю, – протягом 26 тижнів післ = 03; операції. Пі= 076; час рандомі = 79;ації пацієнтів стратифікуk= 4;али за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежніl= 9;тю (монголоїдн = 72; раса або не монголоїднk= 2; раса) та стадіюваннn= 3;м за результа = 90;ами черезшкірнl= 6;ї трансторакk= 2;льної пункційної біопсії (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацo= 0;єю AJCC, 7-е видання. Лікування проводилосn= 0; до виникнення = 88;ецидиву захворюванl= 5;я, розвитку не = 87;рийнятної токсичностo= 0; або протяго = 84; 3 років.

Осно&= #1074;ним показником ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без ознак захворюванl= 5;я (ВБОЗ) за оцінкою дослідника = 91; популяції з II&= #8211;IIIA стадією пухлини. ВБО= 047; за оцінкою дослідника = 91; популяції з IB&= #8211;IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективносm= 0;і. Інші додаткові показники ефективносm= 0;і включали частоту ВБО = 47;, загальну виживаністn= 0; (ЗВ), частоту ЗВ т= 072; час до погіршення якості житт = 03;, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.

Демо&= #1075;рафічні характерисm= 0;ики та характер = 80;стики захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні загал = 00;ної популяції були такі: се&#= 1088;едній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥ 75 років (11 %), жіноча стат = 00; (70 %), монголоїднk= 2; раса (64 %), нікол= 080; не палили (72 %), функціоналn= 0;ний статус за критеріями Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВО= 054;З) 0 (64 %) або 1 (36 %), стадія IB (31 %), стадія II (34 %) та IIIA (3= 5 %). Що стосується статусу мутації EGFR, 55 % становили делеції в екзоні 19 і 45 % – з&= #1072;міні мутації L858R в е = 82;зоні 21; 9 пацієнтів (1 %) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60 %) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапo= 0;ю до рандомізацo= 0;ї (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент дати припинення збору даних 205= (61 %) пацієнтів все ще отримували активне лік = 91;вання; із 73 (11 %) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річн&#= 1080;й період лікування, 40 (12 %) були у групі прийому осимертиніk= 3;у та 33 (10 %) – у групі плацебо.

37 пацієнтів мали рециди = 74; захворюванl= 5;я під час лікування л = 10;карським засобом Таг = 88;іссо. Найчастіше повідомлялl= 6;ся про такі місця виник = 85;ення рецидиву: легені (19 пацієнтів); лімфатичні вузли (10 пацієнтів) т= 072; ЦНС (централ= 100;на нервова система) (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рециди = 74; захворюванl= 5;я під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялl= 6;ся про такі місця виник = 85;ення рецидиву: легені (61 пацієнт); лімфатичні = 74;узли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).

Досл&= #1110;дження ADAURA продемонстl= 8;увало статистичнl= 6; значуще зниження ризику розвитку ре = 94;идиву захворюванl= 5;я або смерті у пацієнтів, які отримували = 58;агріссо, у порівнянн = 10; з пацієнтам = 80;, які отримув = 72;ли плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати = 89;постерігал&#= 1080;сь у популяції = 079; IB–IIIA стадією пухлини. Дан= 110; щодо загальної виживаностo= 0; (ЗВ) не були зрілими на момент анал = 10;зу ВБОЗ. Резуль= 090;ати ефективносm= 0;і за оцінкою дослідника, отримані в дослідженнo= 0; ADAURA, представлеl= 5;о в таблиці 1.

Таблиця 1<= /span>

Результ= 072;ти ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; ADAURA за оцінкою дослідника=

&n= bsp;

 

Пара= ;метр ефективнос= 090;і

Група пацієнтів зі стадією II–= ;IIIA

Група пацієнтів зі стадією

IB–IIIA

Тагріссо

(N =3D 233)

Плацебо
(N =3D 237)

Тагріссо

(N =3D 339)

Плацебо
(N =3D 343)

Вижи= ;ваність без ознак захворюван= 085;я

Числ= ;о подій (%)

26 (11)

130 (55)

37 (11)

159 (46)

Реци= ;див захворюван= 085;я (%)

26 (11)

129 (54)

37 (11)

157 (46)

Смер= ;ть (%)

0<= o:p>

1 = (0,4)

0<= o:p>

2 = (0,6)

Меді= ;ана, місяці (95 % ДІ)

НР (38,8; НР)

19,6 (= 16,6; 24,5)

НР (НР; НР)

27,5 (= 22,0; 35,0)

ВР (99,06 % ДІ); P-значеннn= 3;

0,17 = (0,11; 0,26); < 0,000= 1a

0,= 20 (0,14; 0,30); < 0,0001b

ВБОЗ через 12 місяців (%) (95 % ДІ)

97 (94; 99= )

61 (54; 67= )

97 (95; 99= )

69 (63; 73= )

ВБОЗ через 24 місяці (%) (95 % ДІ)=

90 (84; 93= )

44 (37;  51)

89 (85; 92= )

52 (46; 58= )

ВБОЗ через 36 місяців (%) (95 % ДІ)c, d

78 (65; 87= )

28 (19; 38= )

79 (69; 86= )

40 (32; 48= )

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР &#= 8211; не піддається розрахунку.

Резу&= #1083;ьтати ВБОЗ отримано на основі оцін = 82;и дослідника.

Знач&= #1077;ння ВР < 1 свідчить на користь лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо.

Меді&= #1072;на подальшого спостережеl= 5;ня за показник = 86;м ВБОЗ становила 22,1 місяця для пацієнтів, які отримували = 58;агріссо, і 14,9 місяця длn= 3; пацієнтів, які отримували плацебо (поп= 091;ляція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 місяця для пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

a  Скори= 075;оване для проміжного аналізу (33 % зрілість даних) p-значення < 0,0094 було необхідне для досягне = 85;ня статистичнl= 6;ї значущості.

b  Скори= 075;оване для проміжн = 86;го аналізу (29 % зрілість даних) p-значення < 0,0088 було необхідне для досягне = 85;ня статистичнl= 6;ї значущості.

c  Кільк= 110;сть пацієнтів у групі ризик = 91; через 36 місяц&= #1110;в становила 18 осіб у групі осимертиніk= 3;у та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II= –IIIA стадією пухлини).

d  Кільк= 110;сть пацієнтів у групі ризик = 91; через 36 місяц&= #1110;в становила 27 осіб у групі осимертиніk= 3;у та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

Пе= ревага Та&#= 1075;ріссо щодо ВБОЗ у порівнянні = 79;  плаце= бо була послідовноn= 2; в усіх попередньо визначених аналізованl= 0;х підгрупах п = 72;цієнтів, включно з підгрупами за етнічною = 087;риналежніс&= #1090;ю, віком, статт= 102; та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).

П= ошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражен = 00; ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнт = 10;в, які отримув = 72;ли лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні = 79; пацієнтами, які отримували = 87;лацебо, виявив значення ВР =3D= 0,18 (95 % ДІ: 0,10; 0,33; p < 0,0001) для загальної популяції (стадія IB–IIIA).

Результ= 072;ти за повідомленl= 5;ям пацієнта<= /i>

Я= кість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженнo= 0; ADAURA оцінювали за допомого = 02; Короткого опитувальнl= 0;ка для оцінки якості житт = 03; на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опl= 0;тувальник SF-36v2 заповнювалl= 0; через 12 тижнів, 24 тижн= і, а потім кожн= 110; 24 тижні з моменту рандомізацo= 0;ї та до завершення лікування або відміни = 083;ікарського засобу. Загалом HRQL зберігаласn= 3; в обох група= 093; до 30 місяців, при цьому щонайменше 70 % пацієнтів у популяції з II&= #8211;IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно зн = 72;чущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальнl= 0;ком SF-36 або смерті (70 % у групі Тагрі = 89;со у порівнянні = 79; 76 % у групі плацебо), або психічного здоров’я зг = 10;дно з SF-36 або смерт = 10; (70 % у групі Тагрі = 89;со у порівнянні = 79; 71 % у групі плацебо).

Паціє= 085;ти – учасники дослідженнn= 3; FLAURA – з місцевопошl= 0;реним  або метастатичl= 5;им НДКРЛ, з пози&#= 1090;ивним статусом мутації EGFR, якo= 0; раніше не отримували лікування<= /span>

Е= фективністn= 0; та безпека Т= 072;гріссо для лікування пацієнтів з місцевопошl= 0;реним або метастатичl= 5;им НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що = 85;е піддаються = 88;адикальній хірургії аб = 86; променевій терапії, або &#= 1087;ацієнтів з метастати = 95;ним НДКРЛ, які не отримували попередньоk= 5;о системного лікування прогресуючl= 6;ї хвороби, про= 076;емонстрова&= #1085;і у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому активно контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні бул = 80; мати одну з двох найпоширенo= 0;ших мутацій EGFR, як відомо, пов’= 103;заних з чутливіст = 02; EGFR TKI (Ex19del або L858R), що визначено з = 72; тестуванняl= 4; у місцевій або централ = 00;ній лабораторіo= 1;.

П= ацієнтів рандомізувk= 2;ли 1:1 для прийому Тагріссо (n =3D 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компараторk= 2; EGFR TKI (інгібітор тирозинкінk= 2;зи рецепторів епідермальl= 5;ого фактора росту) (n =3D 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу або ерл= 086;тинібу 150 мг один раз на добу).

Р= андомізаціn= 3; була розподіленk= 2; за типом мут= 072;ції EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдн = 72; раса або не монго= 083;оїдна). Пацієнти отримували досліджуваl= 5;у терапію до непереносиl= 4;ості лікування або до визначення дослідникоl= 4; того, що пацієнт біл = 00;ше не одержує к= 083;інічної користі. Для пацієнтів, які отримув = 72;ли EGFR TKI-компаратор, після прогресуваl= 5;ня було дозволено перехід до відкритого застосуванl= 5;я Тагріссо, якщо зразки пухлини бул = 80; з позитивним статусом мутації T790M.<= /p>

П= ервинною кінцевою точкою ефек = 90;ивності була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), яку оцінював дослідник.=

Б= азові демографічl= 5;і дані та характерисm= 0;ики хвороби загальної досліджуваl= 5;ої популяції: середній ві = 82; 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥ 75 рокіk= 4; (14 %), жіноча стать (63 %), європеоїднk= 2; раса (36 %), монголоїд = 85;а раса (62 %), нікол= 080; не палили (64 %), функціоналn= 0;ний статус за класифікацo= 0;єю Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100 %), метастатичl= 5;а хвороба кісток (36 %), екстратораl= 2;альні вісцеральнo= 0; метастази (35 %), метастази у ЦНС (21 %, виявле = 85;их за місцем ураження ЦН = 57; на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньоn= 2; операцією т = 72;/або попередньоn= 2; променевою терапією метастазів = 91; ЦНС).

Т= агріссо продемонстl= 8;ував клінічно і статистичнl= 6; значуще поліпшення виживаностo= 0; без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я у порівнянн = 10; з EGFR TKI-компарат&#= 1086;ром (медіана 18,9 місяця і 10,2 місяця відповідно, ВР =3D 0,46; 95 % ДІ: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Результати ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і FLAURA за оцінкою дослідника, наведено в таблиці 2.

З= аключний аналіз загальної виживаностo= 0; (ЗВ, 58 % зрілість даних) продемонстl= 8;ував статистичнl= 6; значуще пок = 88;ащення цього показника В = 56; =3D 0,799 (95,05 % ДІ: 0,641; 0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаностo= 0; пацієнтів, рандомізовk= 2;них у групу застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагріссо, у порівнянні = 79; EGFR TKІ-компарат = 86;ром (таблиця 2). Біл= ;ьша частина пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 місяців (89 %, 81 %, 74 % і= 54 % відповідно) = 091; порівнянні = 79; пацієнтами, які отримув = 72;ли EGFR TKI-компарато= 088; (83 %, 71 %, 59 % і 44 % відпов&#= 1110;дно). Аналіз кінцевих точок після = 087;рогресії показав, що перевага ВБ = 55; була збереж = 77;на за допомого = 02; наступних ліній терап = 10;ї.

 

Таблиця 2 =

Результ= 072;ти ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і FLAURA за оцінкою дослідника=

&nb= sp;

Парамет&= #1088; ефективнос= 090;і

i= 8;агріссо
(N =3D 279)

i= 0;омпаратор EGFR TKI
(гефітиніб або ерлотиніб)
(N =3D 277)

h= 2;БП (виживаніст&#= 1100; без прогресува= 085;ня)

Кількіс&= #1090;ь подій (62 % зрілість даних)

136 (= 49)

206 (= 74)

Медіана, місяці (95 % ДІ)

18,9 = (15,2; 21,4)

10,2 (9,6; 11,1)

ВР (95 % ДІ), P-значення

0,46 = (0,37; 0,57); P < 0,0001

h= 7;агальна виживаніст= 100;

Кількіс&= #1090;ь випадків смерті (58 % зрілість даних)

155 (= 56)

166 (= 60)

Медіана ЗВ, місяці (95 % ДІ)

38,6 (34,5; 41,8)

31,8 (26,6; 36,0)

ВР (95,05 % ДІ), P-значення

0,799 (0,641; 0,997); P =3D= 0,0462†=

j= 3;астота об’єктивно= 111; відповіді (ЧОВ)*1

Кількіс&= #1090;ь випадків відповіді (n).=

Частота відповіді (95 % ДІ)

223 80 % (75= ; 85)

210 76 % (70= ; 81)

Відноше&= #1085;ня шансів (95 % ДІ), P-значення

1,3 (= 0,9; 1,9); P =3D 0,2421

i= 8;ривалість відповіді (ТВ)*

Медіана, місяці (95 % ДІ)

17,2 (13,8; 22,0)

8,5 (= 7,3; 9,8)

h= 4;руга ВБП після початку першої наступної т&#= 1077;рапії (ВБП2)

Кількіс&= #1090;ь пацієнтів з другим прогресува= 085;ням (%)

73 (2= 6)

106 (= 38)

Медіана ВБП2, місяці (95 % ДІ)

i= 3;Р (23,7; НР)

20,0 (18,0; НР)

ВР (95 % ДІ), P-з= 085;ачення

0,58 (0,44; 0,78); P =3D 0,0004

j= 3;ас від рандомізац= 110;ї до першої наступної т&#= 1077;рапії або смерті (TFST)

Кількіс&= #1090;ь пацієнтів, що мали першу наступну терапію або померли (%)

115 (= 41)

175 (= 63)

Медіана TFST, місяці (95 % ДІ)

23,5 (22,0; НР)

13,8 (12,3; 15,7)

ВР (95 % ДІ), P-значення

0,51 (0,40; 0,64); P < 0,0001

j= 3;ас від рандомізац= 110;ї до другої наступної т&#= 1077;рапії або смерті (TSST)

Кількіс&= #1090;ь пацієнтів, що мали другу наступну терапію або померли (%)

75 (2= 7)

110 (= 40)

Медіана TSST, місяці (95 % ДІ)

i= 3;Р (НР; НР)

25,9 (20,0; НР)

ВР (95 % ДІ), P-значення

0,60 (0,45; 0,80); P =3D 0,0005

ВР – відношенн = 03; ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР &#= 8211; не піддається розрахунку.

П= оказники ВБП, ЧОВ, ТВ і ВБП2 отриман= 086; на основі оцінки досл = 10;дника RECIST.

*Н= ;а підставі непідтвердk= 8;еної відповіді.=

С= ередній термін наст = 91;пного спостережеl= 5;ня становив 15,0 місяця для пацієнтів, які отримув = 72;ли Тагріссо, і 9,7 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.=

М= едіана спостережеl= 5;ня за виживаністn= 2; становила 35,8 місяця для пацієнтів, я= 082;і отримували = 58;агріссо, і 27,0 місяця длn= 3; пацієнтів, які отримували EGFR= TKI-компара&#= 1090;ор.

Р= езультати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБ= ;П2, TFST і TSST б&= #1091;ли отримані після припинення збору даних 12 червня 2017 року= ;. Показники З = 42; були отрима = 85;і після припинення збору даних 25 = червня 2019 року.

В= Р < 1 на користь Тагріссо, відношення шансів > 1 на користь Таг = 88;іссо.

† С= ;кориговане для проміжного аналізу зі зрілістю даних 25 % для досягнення статистичнl= 6;ї значимості = 73;уло потрібно значення р < 0,049= 5.

1 Ч= астота об’єктивноo= 1; відповіді (Ч= 054;В) за результатаl= 4;и BICR («засліп&= #1083;ена» незалежна централізоk= 4;ана оцінка) узго= 076;жувалася з ЧОВ, що була повідомленk= 2; через оцінк = 91; дослідника; ЧОВ за результатаl= 4;и BICR становила 78 % (= 95 % ДІ: 73; 83) у групі Т= агріссо та 70 % (95 % ДІ: 65; 76) при застосуванl= 5;і компараторk= 2; EGFR TKI.

Пе= ревага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компараторl= 6;м EGFR TKI була послідовноn= 2; в усіх попередньо визначених аналізованl= 0;х підгрупах пацієнтів, включаючи п = 10;дгрупи за етнічною приналежніl= 9;тю, віком, статт= 102;, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дос = 83;ідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).

Дані про ефективнісm= 0;ь при метастазах = 91; ЦНС, дослідженнn= 3; FLAURA

П= ацієнти з метастазамl= 0; у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічl= 5;ий статус, щонайменше через два тижні після закінчення = 86;статочної терапії і те= 088;апії стероїдами = 73;ули прийнятнимl= 0; для рандомі = 79;ації в дослідженнo= 0; FLAURA. З 556 пацієнтів у 200 пацієнтів п = 88;оведено початкове сканування мозку. Резул= 100;тати BICR («засліп&= #1083;ена» незалежна централізоk= 4;ана оцінка) цих с&#= 1082;анів визначили підгрупу з 128 (23 % від 556) пацієнтів з метастазамl= 0; у ЦНС; ці дані наведено у т= 072;блиці 3. Ефективнісm= 0;ь при метастазах = 62;НС за оцінкою RECIST (&#= 1074;ерсія 1.1) у досліджен= ;ні FLAURA показала статистичнl= 6; значуще пол = 10;пшення ВБП у ЦНС (ВР =3D 0,4= 8; 95 % ДІ 0,26; 0,86; P =3D 0,014).

Таблиця 3<= o:p>

Ефектив= 085;ість для ЦНС за ре&#= 1079;ультатами BICR у пацієнтів з метастазамl= 0; у ЦНС на початковомm= 1; скануванні мозку в досл= 110;дженні FLAURA

 

Парамет&= #1088; ефективнос= 090;і

i= 8;агріссо
N =3D 61

i= 0;омпаратор EGFR TKI
(гефітиніб або ерлотиніб)

N =3D= 67

Вh= 1;П у ЦНС1=

 

 

Кількіс&= #1090;ь подій (%)

18 (3= 0)

30(45= )

Медіана, місяці (95 % ДІ)

i= 3;Р (16,5; НР)

13,9 = (8,3; НР)

ВР (95 % ДІ), P-значення

0,48 = (0,26; 0,86); P =3D 0,014

Бk= 7;з прогресува= 085;ня у ЦНС і живі через 6 місяц= ів (%) (95 % ДІ)

87 (7= 4; 94)

71 (5= 7; 81)

Без прогресува= 085;ня у ЦНС і живі через 12 місяц= ;ів (%) (95 % ДІ)

77 (6= 2; 86)

56 (4= 2; 68)

В= Р – відно&#= 1096;ення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР &#= 8211; не піддаєть = 89;я розрахунку.

В= Р < 1 на користь Тагріссо, відношення шансів > 1 на користь Тагріссо.=

1 В= БП у ЦНС, що визначаєтьl= 9;я за RECIST (версія 1.1) = 79;а результатаl= 4;и BICR для ЦНС (вимірюв= 072;ні та не вимірювані ураження ЦН = 57; на початковомm= 1; етапі за доп= 086;могою BICR) n =3D 61 для Таk= 5;ріссо і n =3D 67 для компараторk= 2; EGFR TKI; відповіді не підтверд = 78;ені.

У заздалегідn= 0; визначеній підгрупі ВБ = 55; за статусом метастазів = 91; ЦНС (виявлених з= 072; місцем ураження ЦН = 57; на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньоn= 2; операцією, та/або попередньоn= 2; променевою терапією ме = 90;астазів у ЦНС) на момент включення в дослідженнn= 3; була оцінен = 72; у досліджен = 85;і FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦН = 57; на момент включення в дослідженнn= 3;, у пацієнтів групи прийому Тагріссо продемонстl= 8;овано перевагу за ефективнісm= 0;ю порівняно з = 087;ацієнтами групи компараторk= 2; EGFR TKI; було менше пацієнтів з новими ураж = 77;ннями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з = 075;рупою компараторk= 2; EGFR TKI (Тагріссо, 11/279 = [3,9 %] порівняно з компараторl= 6;м EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на почат= 082;овому етапі в груп= 110; Тагріссо бу = 83;о виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компараторk= 2; EGFR TKI (7/226 [3,1 %] проти 15/214 [7,0 %] відповідно).

Результ= 072;ти за повідомленl= 5;ям пацієнта (РП= 055;)

С= имптоми, повідомленo= 0; пацієнтом, т= 072; якість житт = 03;, пов’яз= 072;на зі здоров’я = 84; (HRQL), були зібрані в електронноl= 4;у режимі за до= 087;омогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легені = 74; (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатк= 091; проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, поті= 084; кожні 3 тижні до і після прогресуваl= 5;ня. С30 оцінювали кожні 6 тижні&#= 1074; до і після прогресуваl= 5;ня. У вихідному = 076;ослідженні не було виявлено відмінностk= 7;й між симптомами, повідомленl= 0;ми пацієнтами, = 111;х функціоналn= 0;ним станом або HRQL m= 1; групах Тагріссо і компараторo= 0;в EGFR TKI (гефітиніб або ерлотин = 10;б). Комплаєнс протягом перших 9 міся&#= 1094;ів був переважно високим (≥ 70 %) і подібним в обох групах.

Аналі= 079; основних симптомів раку легені = 74;

Д= ані, зібрані з по= 095;атку дослідженнn= 3; до 9-го місяця, демонструвk= 2;ли аналогічні = 87;оліпшення у групах порівняння Тагріссо та EGFR TKI за п’ятьма заздалегідn= 0; визначенимl= 0; основними симптомами, що були пові= 076;омлені пацієнтами (= 056;ПП) (кашель, зади&#= 1096;ка, біль у грудя= 093;, стомлюваніl= 9;ть та втрата апетиту), з по&= #1083;іпшенням кашлю до встановленl= 0;х клінічно значимих ме = 78;. До 9 місяця не було клінічно значущих ро = 79;біжностей у симптомах, про які повідомлялl= 0; пацієнти, мі= 078; групами Таг = 88;іссо та EGFR TKI (оцінювалос = 03; за різницею = 805; 10 балів).

Аналі= 079; HRQL та поліпшен= ;ня фізичного функціонувk= 2;ння

О= бидві групи повідомлялl= 0; про подібні = 087;оліпшення в більшості доменів функціонувk= 2;ння та глобальногl= 6; стану здоров’я / HRQL, щ= 086; свідчить пр = 86; поліпшення = 79;агального стану здоро = 74;’я пацієнтів. Д= 086; 9 місяця не було клінічно зн = 72;чущих відмінностk= 7;й між Тагрісс = 86; і EGFR TKI в функціо&= #1085;альному стані пацієнтів особливостn= 3;х організму або HRQL.

Паціє= 085;ти – учасники дослідженнn= 3; AURA3 – з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, як = 10; раніше вже отримували лікування<= /span>

Еm= 2;ективність та безпека л= 110;карського засобу Тагрі= 089;со для лікування пацієнтів з місцевопошl= 0;реним або метастатичl= 5;им НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворюванl= 5;я прогресуваl= 3;о на фоні терапії EGFR TKI або після її завершен = 85;я, були доведені в рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; 3 фази з активним контролем (AURA3). Усі пацієнт = 80; повинні бул = 80; мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою з = 72; допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувавсn= 3; у центральніl= 1; лабораторіo= 1; перед рандомізацo= 0;єю. Стан мутаці = 11; T790M також оцінювали з = 72; допомогою ДНК циркулюючоo= 1; пухлини (ДНКцп), виділ&= #1077;ної зі зразка плазми, забраного в ході відбор = 91;. Первинним показником ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковимl= 0; показникамl= 0; ефективносm= 0;і були частот = 72; об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаністn= 0; (ЗВ) за оцінко&= #1102; дослідника.

Пk= 2;цієнтів рандомізувk= 2;ли у співвідношk= 7;нні 2:1 (Та= гріссо: двокомпонеl= 5;тна хіміотерапo= 0;я на основі пл= 072;тини) для лікуван = 85;я лікарським засобом Тагрі= 089;со (= n =3D 279) або для застосуванl= 5;я двокомпонеl= 5;тної хіміотерапo= 0;ї на основі пл= 072;тини (n =3D 140). Рандомізацo= 0;ю стратифікуk= 4;али за етнічним походженняl= 4; (пацієнти аз= 110;атського походження та пацієнти іншого похо = 76;ження). Пацієнти в групі Тагрісс= 086; отримували = 83;ікарський засіб Тагрісс= 086; 80 мг перорально один раз на добу до появ= 080; ознак непереносиl= 4;ості терапії або до висновку дослідника щодо відсутностo= 0; користі для пацієнта ві = 76; продовженнn= 3; такого ліку = 74;ання. Хіміотерапo= 0;я складалася = 79; пеметрексеk= 6;у 500 мг/м2 з карбоплатиl= 5;ом AUC5 або пеметрексеk= 6;у 500 мг/м2 з цисплатиноl= 4; 75 мг/м2 у ден= 100; 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Паці= 108;нти, в яких захворюванl= 5;я не прогресуваl= 3;о після чотирьох циклів хіміотерапo= 0;ї на основі платини, могли приймати підтримуючm= 1; терапію пеметрексеk= 6;ом (пеметрексе = 76; 500 мг/м2 у ден&#= 1100; 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапo= 0;ї, в яких спостерігаl= 3;ося об’єктивне прогресуваl= 5;ня за даними рентгеногрk= 2;фії (за оцінкою дослідника та підтверд = 78;ене незалежною централізоk= 4;аною експертизоn= 2; даних візуалізацo= 0;ї), мали можливість = 87;очати лікування лікарським засобом Тагріссо.=

Базов= 110;  демо&= #1075;рафічні дані та характерисm= 0;ики хвороби загальної досліджуваl= 5;ої популяції: с= 077;редній вік 62 роки, ≥ 75 років (15 %), жіноча стат = 00; (64 %), європеоїднk= 2; раса (32 %), монголоїднk= 2; раса (65 %), нікол= 080; не палили (68 %), функціоналn= 0;ний статус за класифікацo= 0;єю Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ)= 0 або 1 (100 %). П’ятд= 077;сят чотири відсотки (54 %) пацієнтів мали вісцеральнo= 0; метастази п = 86;за грудною кліткою, в тому числі 34 % k= 9; метастазамl= 0; у ЦНС (виявлених з= 072; місцем ураження ЦН = 57; на вихідном = 91; рівні, в анамнезі та/або попередньоn= 2; операцією та/або попередньоn= 2; променевою терапією метастазів = 91; ЦНС) та 23 % з метастазамl= 0; в печінці. Сорок два ві= 076;сотки (42 %) пацієнтів мали метастатичl= 5;у хворобу кісток.

У дослідженнo= 0; AURA3 було доведено статистичнl= 6; значуще пол = 10;пшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування л = 10;карським засобом Тагрісс= 086;, порівняно з хіміотерапo= 0;єю. Результати дослідженнn= 3; AURA3 стосовно ефективносm= 0;і за оцінкою д= 086;слідника представлеl= 5;о у таблиці 4. Мі= ж групами лікування н = 77; спостерігаl= 3;ося статистичнl= 6; значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.

&#= 1058;аблиця 4

Результат = 80; дослідженнn= 3; AURA3 стосовно ефективносm= 0;і за оцінкою дослідника=

 

Показ&#= 1085;ик ефективнос= 090;і

Тагрі&= #1089;со

(N= =3D 279)

&#= 1061;іміотерапі= я

(&= #1087;еметрексед= ;/ цисплатин або  пеметрекс= 077;д/ карбоплати= 085;)

(N= =3D 140)

Виживаніс&#= 1090;ь без прогресува= 085;ня

Кільк&#= 1110;сть випадків (зр&= #1110;лість даних, %)

14= 0 (50)

11= 0 (79)

Медіа&#= 1085;а, місяці (95 % ДІ)

10= ,1 (8,3; 12,3)

4,= 4 (4,2; 5,6)

ВР (95 % ДІ); Р-значення

0,= 30 (0,23; 0,41); P < 0,001

Загальна виживаніст= 100;1

Кільк&#= 1110;сть випадків смерті (зріл&= #1110;сть даних, %)

18= 8 (67,4)

93= (66,4)

Медіа&#= 1085;а ЗВ, місяці (95 % ДІ)

26= ,8 (23,5; 31,5)

22= ,5 (20,2; 28,8)

ВР (95,56 % ДІ= ;); Р-значення

0,= 87 (0,67; 1,13); Р =3D 0,277

Частота об<= /span>’єктивної відповіді2

Кільк&#= 1110;сть випадків відповіді, частота від&#= 1087;овіді      (95= % ДІ)

197

71= % (65; 76)

44

31= % (24; 40)

Відно&#= 1096;ення шансів (95 % ДІ); Р-значення

5,= 4 (3,5; 8,5); P < 0,001

Триваліст&#= 1100; відповіді (ТВ)2

Медіа&#= 1085;а, місяці (95 % ДІ)

9,= 7 (8,3; 11,6)

4,= 1 (3,0; 5,6)

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал; НР &#= 8211; не піддається розрахунку; = 047;В – загальна виживаністn= 0;.

Усі результати стосовно ефективносm= 0;і подано за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.

1 Фінал = 00;ний аналіз ЗВ проводився = 87;ри 67 % зрілості даних. ДІ для ВР узгоджен = 86; з попередні = 84;и проміжними аналізами. П= 088;и аналізі ЗВ н= 077; вносилася поправка на потенційниl= 1; вплив переходу (99 [71 %] пацієнтів групи хіміотерапo= 0;ї на подальше лікування осимертиніk= 3;ом).

2 Результатl= 0;  щодо =  ЧОВ  та  ТВ  за оці= ;нкою дослідника узгоджувалl= 0;ся з отриманим = 80; згідно з BICR; ЧОВ за результатаl= 4;и BICR становила 64,9 %= [95 % ДІ: 59,0; 70,5] для осимертиніk= 3;у та 34,3 % [95 % ДІ: 26,5; 42,8]  для хіміотерапo= 0;ї; ТВ за оцінко= 102; дослідника становила 11,2 місяця (95 % ДІ: 8,3; НР) для осимертиніk= 3;у та 3,1 місяця (95 % &#= 1044;І: 2,9; 4,3) для хіміотерапo= 0;ї.

Аналі= 079; чутливості ВБП був проведений = 79; використанl= 5;ям засліпленоo= 1; незалежної централізоk= 4;аної оцінки (BICR) = і показав, що медіана ВБП становила 11,0 місяця для групи лікування лікарським засобом Таг = 88;іссо порівняно з 4,2 місяця для групи хіміотерапo= 0;ї. Аналіз показав ефе = 82;т лікування (В= 056; 0,28; 95 % ДІ: 0,20; 0,38), що узгоджувавl= 9;я з оцінкою дослідника.

Кl= 3;інічно значуще пол = 10;пшення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Тагрі = 89;со, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапo= 0;ю, стабільно спостерігаl= 3;ося в усіх проан= 072;лізованих визначених заздалегідn= 0; групах, включно з групами за етнічним походженняl= 4;, віком, статтю, курінням в анамнезі та = 085;аявністю мутації EGFR (делеція екз= 086;ну 19 та L858R).

Дані щодо ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу у пацієнтів з метастазамl= 0; в ЦНС у дослідженнo= 0; AURA3

Паці&= #1108;нти з безсимптомl= 5;ими стабільнимl= 0; метастазамl= 0; у головний мозок, які не потребувалl= 0; лікування стероїдами принаймні п = 88;отягом 4 тижнів до по&= #1095;атку досліджуваl= 5;ого лікування, могли бути рандомізовk= 2;ні в досліджен = 85;я. Результати BICR ефе&= #1082;тивності при метастазах = 91; ЦНС згідно з критеріями RECI= ST, версія 1.1, у підгрупі з 116/419 (2= 8 %) пацієнтів з метастазамl= 0; у ЦНС, виявленими за результатаl= 4;и сканування головного мозку на вихідному рівні, предс= 090;авлені у таблиці 5.

&#= 1058;аблиця 5

Ефект = 80;вність для ЦНС за результатаl= 4;и BICR = 91; пацієнтів з метастазамl= 0; у ЦНС, виявленими за результатаl= 4;и сканування = 75;оловного мозку на вихідному рівні, у дослідженнo= 0; AURA3

Показ&= #1085;ик ефективнос&#= 1090;і

Та= гріссо

Хі= міотерапія=

(пе= ;метрексед/ цисплатин або  пеметрекс&#= 1077;д/ карбоплати&#= 1085;)

= Част= ;ота об’єктивно= 111; відповіді у ЦНС1

Часто&#= 1090;а відповіді m= 1; ЦНС, % (n= /N)

(95 % ДІ)

70 % (21/30)

(51; 85)

31 % (5/16)

(11 %; 59 %)

Відно&#= 1096;ення шансів (95 % ДІ); Р-значення

5,1 (1,4; 21); = Р =3D 0,015

= Трив= ;алість відповіді у ЦНС2

Медіана, місяці (95 % ДІ)

8,9 (4,3= ; НР)=

5,7 (Н= 056;; НР)=

Часто&#= 1090;а контролю захворюван= 085;я m= 1; ЦНС=

Часто&#= 1090;а контролю захворюван= 085;я m= 1; ЦНС

87 % (65/75)

(77; 93)

68 % (28/41)

(52; 82)

Відно&#= 1096;ення шансів (95 % ДІ); Р-значення

3 (1,2; 7,9); &= #1056; =3D 0,021

= Вижи= ;ваність без прогресува= 085;ня у ЦНС3

N =3D 75

N =3D 41

Кільк&#= 1110;сть подій (зрілі&= #1089;ть даних, %)

19 (25)

16 (39)

Медіа&#= 1085;а, місяці (95 % ДІ)

11,7 (10= ; НР)=

5,6 (4,2; 9,7)<= o:p>

ВР (95 % ДІ); Р-значення

0,32 (0,15; 0,6= 9); 0,004

1 &= nbsp; Частота об’єктивноo= 1; відповіді у ЦНС та тривалість відповіді, визначені з = 75;ідно з критеріям = 80; RECIST, версія 1.1, за результатаl= 4;и BICR &#= 1076;ля ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можна оцінити відповідь (придатні дл= 103; вимірюваннn= 3; вогнища у ЦН= 057; на вихідном = 91; рівні за рез= 091;льтатами BI= CR): n =3D 30 дл= 103; Тагріссо та n = =3D 16 для хіміотерапo= 0;ї.

2 &= nbsp; На основі дани = 93; тільки пацієнтів з відповіддю; ТВ визначал = 80; як час від дати першог = 86; документалn= 0;ного підтверджеl= 5;ня відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) д= 086; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті; частоту контролю захворюванl= 5;я (ЧКЗ) визначали я = 82; частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою в = 10;дповіддю) або стабільним захворюванl= 5;ям ≥ 6 тижнів.

3 &= nbsp; Виживаніс= ;ть без прогресуваl= 5;ня у ЦНС визначена згідно з критеріями RECI= ST, версія 1.1, за результатаl= 4;и BI= CR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірюв = 72;ння вогнища у ЦН= 057; на вихідном = 91; рівні за результатаl= 4;и  BICR): n =3D 75 для Т= агріссо та  n =3D 41 для хіміотерапo= 0;ї.

     Зн= 072;чення ВР < 1 свідчит = 00; на користь л= 110;карського засобу Тагрісс= 086;.

У дослідженнo= 0; AURA3 було показано статистичнl= 6; значуще пол = 10;пшення ВБП у пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Тагрі = 89;со, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапo= 0;ю, незалежно від стану метастазів = 91; ЦНС на момен= 090; введення в дослідженнn= 3;.

Резул = 00;тати за повідомленl= 5;ями пацієнтів<= /span>

Пові&= #1076;омлення пацієнтів про симптом = 80; та пов’язан = 91; зі станом здоров’я якість житт = 03; (HRQL) збиралися = 74; електронноl= 4;у вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля дл= 103; раку легень (EO= RTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювалl= 0; один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, поті= 084; кожні 3 тижні до та після прогресуваl= 5;ня. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресуваl= 5;ня.

Аналі = 79; ключових симптомів раку легень

Ліка&= #1088;ський засіб Т= агріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапo= 0;єю, що доводить статистичнl= 6; значуща відмінністn= 0; у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапo= 0;єю протягом усього періоду від рандомізацo= 0;ї і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідn= 0; симптомів (втрата апетиту, кашель, біль в грудній кл= 110;тці, задишка та підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;), як це показано у т= 072;блиці 6.

Таблиця 6

Зміш&= #1072;на модель повторних вимірювань R= 11; ключові симптоми раку легень = 211; середня змі = 85;а від вихідного рівня у пацієнтів групи лікув = 72;ння лікарським засобом Тагрісс= 086; порівняно з хіміотерапo= 0;єю

&#= 1042;трата апетиту

&#= 1050;ашель

&#= 1041;іль у грудній клітці

&#= 1047;адишка

&#= 1055;ідвищена втомлювані= 089;ть

Групи

&#= 1058;аг-ріссо

(2= 79)

&#= 1061;іміо-терапі= ;я

(1= 40)

&#= 1058;аг-ріссо

(2= 79)

&#= 1061;іміо-терапі= ;я

(1= 40)

&#= 1058;аг-ріссо

(2= 79)

&#= 1061;іміо-терапі= ;я

(1= 40)

&#= 1058;аг-ріссо

(2= 79)

&#= 1061;іміо-терапі= ;я

(1= 40)

&#= 1058;аг-ріссо

(2= 79)

&#= 1061;іміо-терапі= ;я

(1= 40)

N

23= 9

97=

22= 8

11= 3

22= 8

11= 3

22= 8

11= 3

23= 9

97=

Скори-гова= ;не середнє значення

-5= ,51

2,= 73

-1= 2,22

-6= ,69

-5= ,15

0,= 22

-5= ,61

1,= 48

-5= ,68

4,= 71

Розра&#= 1093;о-вана відмі-нність

(95 % ДІ)

-8= ,24

(-= 12,88; 3,60)<= /p>

-5= ,53

(-= 8,89; -2,17)=

-5= ,36

(-= 8,20; -2,53)=

-7= ,09

(-= 9,86; -4,33)=

-1= 0,39

(-= 14,55; -6,23)=

р-знач&= #1077;ння

p = < 0,001

&#= 1088; =3D 0,001

&#= 1088; < 0,001<= /p>

&#= 1088; < 0,001<= /p>

&#= 1088; < 0,001<= /p>

Дані щодо скоригованl= 6;го середнього значення та розрахованo= 0; відмінностo= 0; отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПВ). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів н = 72; вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів н = 72; вихідному р = 10;вні та візитом і використовm= 1;вала неструктурl= 6;вану коваріаційl= 5;у матрицю.

Аналі = 79; HRQL та поліпшен= ;ня фізичних функцій

П&= #1072;цієнти, які приймал = 80; лікарський засіб Т= агріссо, мали значно кращ = 10; шанси досягти протягом пе = 88;іоду дослідженнn= 3; клінічно значущого п = 86;ліпшення  на 10 або й більше балів загального стану здоро = 74;’я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC‑C30) порівняно з хіміотерапo= 0;єю. Відношення = 96;ансів (ВШ) для загального стану здоров’я: 2,11 (95 % ДІ 1,24; 3,67; p =3D 0,007); ВШ длn= 3; фізичних функцій 2,79 (95 % ДІ 1,50; 5,46; p =3D 0,002).

Паціє= 085;ти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, як = 10; раніше вже отримували лікування – дослідженнn= 3; AURAex та AURA2

Були проведені два непорів = 85;яльні відкриті клінічні дослідженнn= 3;, AURAex [розширена когорта 2 фаз&#= 1080; (n =3D 201)] та AURA2 (n =3D 210), за участю пацієнтів з раком леген = 00; з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігаl= 3;ося прогресуваl= 5;ня хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної т = 77;рапії, що включала EGF= R TKI. Усі пацієнти ма = 83;и НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою з = 72; допомогою аналізу cobas EGFR, що= ; проводився у центральніl= 1; лабораторіo= 1; до початку лікування. Стан мутаці = 11; T790M також оцінювали ретроспектl= 0;вно за допомого = 02; ДНК циркулюючоo= 1; пухлини (ДНКцп), виділеної з = 10; зразка плаз = 84;и, забраного в ході відбор = 91;. Усі пацієнт = 80; приймали лі = 82;арський засіб Тагрі = 89;со у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показникамl= 0; ефективносm= 0;і у цих двох дослідженнn= 3;х були частот = 72; об’єктивноo= 1; відповіді (Ч= 054;В) згідно з Критеріями RECI= ST (версія 1.1) за результатаl= 4;и BI= CR. Вторинні показники ефективносm= 0;і включали в себе тривалість відповіді (Т= 042;) та виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП).

Б= азові демографічl= 5;і дані та характерисm= 0;ики хвороби загальної досліджуваl= 5;ої популяції (AURAex та = AURA2): середній ві = 82; 63 роки, 13 % пацієнтів ≥ 75 років, жіноч= 072; стать (68 %), європеоїднk= 2; раса (36 %), монголоїднk= 2; раса (60 %). Усі пацієнти раніше отримали принаймні о = 76;ну лінію терапії. 31 % (N =3D 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терап = 10;ї (тільки EGFR TKI), 69 % (N =3D 282) отримали раніше 2 або більше ліні = 81; терапії. 72 % пацієнтів ніколи не палили, 100 % пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацo= 0;єю Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1. 59 % пk= 2;цієнтів мали вісцеральнo= 0; метастази п = 86;за грудною кліткою, в тому числі 39 % k= 9; метастазамl= 0; у ЦНС (ідентифіко = 74;аними за локалізаціn= 8;ю вогнища у ЦН= 057; на вихідном = 91; рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічноk= 5;о втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів = 91; ЦНС) та 29 % з метастазамl= 0; в печінку. 47 % пацієнтів мали метастатичl= 5;у хворобу кісток. Меді= 072;на тривалості подальшого спостережеl= 5;ня ВБП становила 12,6 місяця.

У 411 пацієнтів з = 087;озитивною мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧО = 42; за результа = 90;ами «засліпленl= 6;ї» незалежної централізоk= 4;аної оцінки (BICR) становила 6= 6 % (95 % ДІ: 61; 71). У пацієнтів з відповіддю, підтверджеl= 5;ою BI= CR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяця (95 % ДІ: 11,1; НО). ЧОВ за результатаl= 4;и BICR у дослідженнo= 0; AURAex дорівнювалk= 2; 62 % (95 % ДІ: 55; 68) та 70 % (95 % ДІ= : 63; 77) у дослідженнo= 0; AURA2. Медіана ВБ = 55; становила 11,0 місяця; 95 % ДІ (9,6; 12,4)= .

Частота об= 217;єктивної відповіді з = 72; результатаl= 4;и BICR вище 50 % спостерігаl= 3;ася в усіх проаналізоk= 4;аних визначених заздалегідn= 0; групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етн= 110;чною належністю, віком та регіоном.=

У популяці= 111; пацієнтів, в яких можна б= 091;ло оцінити відповідь, 85 % (223/= 262) пацієнтів мали документалn= 0;но підтверджеl= 5;у відповідь н = 72; момент першого сканування (6 тижнів); 94 % (247/262) мали документалn= 0;но підтверджеl= 5;у відповідь н = 72; момент другого сканування (12 тижнів).

Дані щодо ефективносm= 0;і при метаста = 79;ах у ЦНС у дослідженнn= 3;х 2 фази (AURAex та AURA2)

Резу&= #1083;ьтати BI= CR ефективносm= 0;і при метастазах = 91; ЦНС згідно з критеріями RECI= ST, версія 1.1, отри= ;мано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатаl= 4;и сканування = 75;оловного мозку на вихідному рівні були в= 080;явлені придатні дл = 03; вимірюваннn= 3; метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54 % (27/50 пацієнтів; 95 % ДІ: 39,3; 68,2); у 12 % цих випадків ві = 76;повідь була повною.

Клін&= #1110;чні дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з НДРКЛ de novo з мутацією E= GFR T790M не проводилисn= 3;.

Педіатр&= #1080;чна група

Євро&= #1087;ейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’я = 79;ання надавати результати досліджень = 83;ікарського засобу Тагрісс= 086; в усі= ;х підгрупах педіатричнl= 6;ї популяції при НДКРЛ (ди&#= 1074;. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози», де наведено інформацію про застосуванl= 5;я дітям).

Фа&= #1088;макокінети= ;ка.

Ф= армакокінеm= 0;ичні показники осимертиніk= 3;у вивчалися у здорових добровольцo= 0;в та пацієнті = 74; з НДКРЛ. За даними попу = 83;яційного фармакокінk= 7;тичного аналізу явн = 80;й плазмовий к = 83;іренс осимертиніk= 3;у становить 14,3 л/год, явний об’єм розподілу дорівнює 918 л, k= 2; термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння – приблизно 44 = години. AUC і Cmax зростають пропорційнl= 6; до дози у діапазоні дозування в = 10;д 20 до 240 мг. Прийом осимертиніk= 3;у один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопиченнn= 3; з досягненняl= 4; рівноважноk= 5;о рівня експо = 79;иції через 15 днів лікування. У рівноважноl= 4;у стані плазм = 86;ві концентрацo= 0;ї циркулюючоk= 5;о лікарськогl= 6; засобу зазвичай зберігаютьl= 9;я в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами л = 10;карського засобу.

Всмокту= 074;ання

П= ісля пероральноk= 5;о прийому лік = 72;рського засобу Тагр = 10;ссо максимальнk= 2; плазмова концентрацo= 0;я осимертиніk= 3;у досягаєтьсn= 3; з медіаною tmax<= /sub> 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаn= 2;ться протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. А= 073;солютна біодоступнo= 0;сть лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо складала 70 % (90 % ДІ 67, 73). За результатаl= 4;и клінічного фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; за участю пацієнтів, я= 082;і приймали лі = 82;арський засіб у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на  біодо= ступність  осим&= #1077;ртинібу  [AUC зростає на 6 % (90 % ДІ – 5; 19), а Cmax зменшуєтьсn= 3; на 7 % (90 % ДІ – 19; 6)]. У здорових добровольцo= 0;в, які приймал = 80; таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 дн&#= 1110;в, експозиція = 86;симертиніб&#= 1091; не змінюваласn= 3; (AUC та Cmax збільшилисn= 3; на 7 % та 2 % відповідно) із 90 % ДІ для відношення експозицій, що потрапля = 08; у діапазон 80–1= 25 %.

Розподі= 083;

Р= озрахованиl= 1; на основі даних популяції середній обR= 17;єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані (Vss/F) оси= ;мертинібу становить 918 л, що свідчить пр = 86; активний розподіл у тканинax. In vitro зв’язуваннn= 3; осимертиніk= 3;у з білками плазми становить 94,7 % (5,3= % вільного). До&#= 1074;едено також, що оси&#= 1084;ертиніб ковалентно зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми у щурів та людини, альбуміном сироватки людини та гепатоцитаl= 4;и у щурів та людини.

Біотран= 089;формація<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:TimesN= ewRoman; layout-grid-mode:both'>

Д= ослідження in vitro дем= 086;нструють, що осимерти = 85;іб метаболізуn= 8;ться переважно з = 72; участю CYP3A4 та CYP3A5. Однак, за наявних даних, існування альтернатиk= 4;них метаболічнl= 0;х шляхів не можна повні = 89;тю виключити. Згідн= 086; даних досліджень in vitro були ідентифікоk= 4;ані 2 фармакологo= 0;чно активні метаболіти (AZ7= 550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічниm= 3; видів та у людини післ = 03; пероральноk= 5;о введення ос = 80;мертинібу; AZ7550 демонструn= 8; фармакологo= 0;чний профіль, под= 110;бний до профілю л= 110;карського засобу Тагр = 10;ссо, тоді як  AZ5104 характеризm= 1;ється більшою потужністю стосовно EGFR як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’ = 03;вляються у плазмі крові після введення лі = 82;арського засобу Тагр = 10;ссо пацієнтам, медіана tmax 24 (4 = 211;72) та 24 (6 –72) години відповідно. = 059; плазмі кров = 10; людини власне осим = 77;ртиніб становить 0,8 %, = 72; 2 метаболіти – 0,08 % та 0,07 % загальної радіоактивl= 5;ості, при цьому більша частина радіоактивl= 5;ого матеріалу ковалентно зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми. Середнє геометричнk= 7; значення експозиції AZ51= 04 та AZ7550 у перера= 093;унку на AUC дорівнює приблизно 10 % рівноважноo= 1; експозиції = 86;симертиніб&#= 1091; для кожного = 079; метаболітіk= 4;.

Основни= 084; метаболічнl= 0;м шляхом осим = 77;ртинібу є окиснення та деалкілу = 74;ання. Щонайменше 12 компонентіk= 4; були виявлені у зразках сеч = 10; та калу людей, проаналізоk= 4;аних за результатаl= 4;и об’єднаних досліджень, при цьому 5 компонентіk= 4; становили > 1 % дози, з яких незмінений = 86;симертиніб, AZ5104 та AZ7550 – 1,9; 6,6 та 2,7 % дози, тоді як цистеїнілоk= 4;ий адукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) ̵= 1; 1,5 % та 1,9 % дози відповідно.

З= а результатаl= 4;и досліджень in vitro, оси&#= 1084;ертиніб є конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентрацo= 0;ях. За результа = 90;ами досліджень in vitro, оси&#= 1084;ертиніб не є інгібітороl= 4; UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентрацo= 0;ях. Інгібуваннn= 3; UGT1A1 у кишечник = 91; можливе, але його клінічні наслідки невідомі.

Виведен= 085;я

П= ісля однократноk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у доз= 110; 20 мг 67,8 % дози було виявлено у калі (1,2 % у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2 % прийнятої дози (0,8 % у вигляді вихідної сполуки) бул= 086; виявлено на 84 день відбору аналізів сечі. Незмінений = 86;симертиніб становить приблизно 2 % виведеного = 83;ікарського засобу; 0,8 % виводиться = 79; сечею, а 1,2 % – з калом.

Взаємод= 110;я з транспортнl= 0;ми білками

Д= ослідження in vitro пок&= #1072;зали, що осимерти = 85;іб не є субстратом OATP= 1B1 та OATP1B3. In vitro осимертині= 073; не пригнічу = 08; OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентрацo= 0;ях.

З= а даними досліджень in vitro, оси&#= 1084;ертиніб є субстрато = 84; P-глікопроте= 111;ну та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP), але &#= 1091; терапевтичl= 5;их дозах клінічно значущі взаємодії є = 084;алоймовірн&= #1080;ми. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимерти = 85;іб є інгібітороl= 4; BCRP та P-gp (див. розділ «Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= Оl= 9;обливі категорії пацієнтів<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-bidi-font-style:italic;mso= -no-proof: yes'>

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу (n =3D 1367), н = 77; було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозоваl= 5;ою експозицієn= 2; у рівноважноl= 4;у стані (AUCss) та віком (діапа= 079;он: 25–91 років), статтю (65 % жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдіk= 4;, монголоїдіk= 4;, зокрема японців та китайців, і темношкіриm= 3; пацієнтів, які не є азіатами), лінією терапії та с= 090;атусом курця (n =3D 34 курців, n =3D 419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційнl= 0;й ФК аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріантоn= 2;, що зумовлює зміни менш я= 082; на 20 % показник= ;а AUCss осимертиніk= 3;у, очікувані в діапазоні маси тіла ві= 076; 88 кг до 43 кг відповідно (95 % до 5 % квантилі= ), порівняно з AUC= ss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла ві= 076; < 43 кг до > 88 кг, до= ;ля метаболіту AZ51= 04 коливалася  від  11,8 %  до  9,6 %, тоді як доля метаболіту AZ75= 50 коливалася від 12,8 % до 8,1 % відповідно. Згідно з даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріантоn= 2;, що зумовлює зміни на < 30 % по= казника AUCss осимертиніk= 3;у, очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки від 29 до 46 г/л відповідно (95 % до 5 % квантилі= ), порівняно з AUC= ss для медіанн = 86;го вихідного рівня альбуміну сироватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок р = 10;зниці у масі тіла чи вихідном = 91; рівні альбу = 84;іну сироватки н = 77; вважаються клінічно зн = 72;чущими.

Порушен= 085;я функції печінки

Ос= имертиніб виводиться переважно через печін = 82;у. У клo= 0;нічному дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; різними типами поширених солідних пухлин і з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом – П’= 102;, середній ба = 83; =3D 5,3; n =3D 7) або помірного (клас B за Чай&#= 1083;дом – П’ю, середній бал =3D 8,2; n =3D 5) ст&= #1091;пеня не спостерігаl= 3;ося збільшення експозиції = 83;ікарського засобу в порівнянні = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки (n =3D 10) після одноразовоk= 5;о прийому 80 мг &#= 1083;ікарського засобу Тагр = 10;ссо. Співвідношk= 7;ння середніх геометричнl= 0;х значень (90 % ДІ) AUC і Cmax осимертиніk= 3;у становило 63,3 % (47,= 3; 84,5) та 51,4 % (36,6; 72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,4 % (49,6; 94,= 2) та 60,7 % (41,6; 88,6) у пацієнтів з порушенням  функц= ії  печін= ки  помі&= #1088;ного  ступ&= #1077;ня; AUC і Cmax метаболіту AZ51= 04 становили 66,5 % (43,= 4; 101,9) та 66,3 % (45,3; 96,9) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 50,9 % (31,7; 81,= 6) та 44,0 % (28,9; 67,1) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня порівняно з експозицієn= 2; лікарськогl= 6; засобу у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АЛТ, АСТ, білірубін) т= 072; експозицієn= 2; осимертиніk= 3;у. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сироватки, впливає на Ф= 050; осимертиніk= 3;у. У проведені клінічні дослідженнn= 3; не включали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ > 2,5 × ВМН (верхня межа норми) або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванl= 5;ям, > 5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну >= 1,5 × ВМН. За результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печ = 10;нки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертиніk= 3;у в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким пору = 96;енням функції печінки обмежені (див. розділ <= /span>«<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk518389316'>&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk518389316'>).<= /span>

Пору= шення функції нирок

У клінічному дослідженнo= 0; після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагріссо в дозі 80 мг у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв; n =3D= 7)  AUC збільшиласn= 3; в 1,85 раза (90 % ДІ: 0,94; 3,64), а Cmax збільшиласn= 3; в 1,19 раза (90 % ДІ: 0,69; 2,07) порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок (CLcr більше або н= 072; рівні 90 мл/хв; n =3D= 8). Окрі = 84; того, за результатаl= 4;и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс кре= 072;тиніну (CLcr) від 60 до менш= е 90 мл/хв), 254 паціє&= #1085;тів з помірним порушенням функції нир = 86;к (CLcr від 30 до менше 60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експоз&= #1080;ція осимертиніk= 3;у в усіх пацієнтів б = 91;ла практично однаковою. Пацієнтів з CLcr нижче або на рівні 10 мл/хв не включали = 091; клінічні дослідженнn= 3;.

Па= ;цієнти з метастазамl= 0; в головний мозок

Знімки= ; ПЕТ (позитронно-= 077;місійна томографія) після введення мікродоз [11C]&#= 1086;симертиніб= у пацієнтам з EGFR-мутованим НДКРЛ та метастазамl= 0; в головний мозок (n =3D 4) і здоровим добровольцn= 3;м (n =3D 7) показали, що співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й лікарськогl= 6; засобу в головному мозку до пла= 079;ми крові (Kp) було подібним і щ= 086; [11C]осимерти= 085;іб швидко дола = 74; гематоенцеm= 2;алічний бар’єр та рі= 074;номірно розподілявl= 9;я в усіх ділян= 082;ах мозку як у пацієнтів, так і у здорових добровольцo= 0;в.

 

Кл&= #1110;нічні характерисm= 0;ики.

&#= 1055;оказання.

Таг= ріссо як монотерапіn= 2; застосовуюm= 0;ь:

  • як ад’ювантну терапію після повної резекції пу= ;хлини у дорослих пацієнтів зі стадією IB-II= IA недрібнокл= ітинного раку легень (НДКРЛ), що ма&#= 1108; мутації рецептора епідермаль= ного фактора росту (EGFR): делеції в екзоні 19 або заміну (L858R) в е = 82;зоні 21 (див. розділ «Фармакоди= наміка»);
  • як терапію першої лінії &#= 1084;ісцевопоши= реного або метастатич= ного НДКРi= 1; з актив = 91;ючими мутаціями EGFR у дорослих пацієнтів;<= /o:p>
  • для лік = 91;вання місцевопош= иреного або метастатич= ного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EG= FR у дорослих пацієнтів.

 

&#= 1055;ротипоказа= ння.<= /span>

П= ідвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин.

Н= е слід застосовувk= 2;ти разом з ліка= 088;ським засобом Таг = 88;іссо звіробій (ди= 074;. розділ «Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 <= /b>

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій.<= /span>

Фармако= 082;інетичні взаємодії<= u>

П= отужні індуктори CYP3A4 можуть зниж = 91;вати вплив осиме = 88;тинібу. Осимертиніk= 3; може підвищуватl= 0; вплив субстратів білка резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози (BCRP) та P-глікопроте= 111;ну (P-gp).

Діючі речовини, як= 110; можуть призводити до підвищення концентрацo= 0;ї осимертиніk= 3;у в плазмі крові

Д= ослідження іn vitro по&#= 1082;азали, що метаболізм = 30; фази осимер = 90;инібу відбуваєтьl= 9;я переважно з = 72; участю CYP3A4 та CYP3A5. У клінічном = 91; фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0;, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазоl= 3;у двічі на доб= 091; (потужний ін= 075;ібітор CYP3A4), не спостерігаl= 3;ося клінічно зн = 72;чущого впливу на експозицію = 86;симертиніб&#= 1091; (площа під кривою (AUC) збільшиласn= 3; на 24 %, а Cmax змен&#= 1096;илася на 20 %). Отже, вплив інгібіторіk= 4; CYP3A4 на експозицію = 86;симертиніб&#= 1091; малоймовірl= 5;ий. Інші ферменти-ка = 90;алізатори виявлені не були.

&n= bsp;

Діючі речовини, як= 110; можуть призводити до зниження концентрацo= 0;ї осимертиніk= 3;у в плазмі крові

У пацієнтів у клінічному фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; рівноважна AUC = осимертиніk= 3;у була нижчою = 085;а 78 % при одночасномm= 1; введенні рифампіцинm= 1; (600 мг на добу протягом 21 дн&= #1103;). Подібним чином, AUC метаб= ;оліту AZ5104 знизилася на 82 %, а Cmax – 78 %. Рекомендуєm= 0;ься уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3A (наприклад фенітоїну, рифампіцинm= 1; та карбамазепo= 0;ну) з лікарськи = 84; засобом Таг = 88;іссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад б= 086;сентан, ефавіренц, етравірин, модафініл) т= 072;кож можуть знижувати в = 87;лив осимертиніk= 3;у і тому їх слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;; рекомендуєm= 0;ься по можливос = 90;і уникати їх одночасногl= 6; застосуванl= 5;я. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувk= 2;ти корекцію дозування л = 10;карського засобу Тагр = 10;ссо, відсутні. Одночасне застосуванl= 5;я звіробою протипоказk= 2;не (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Про&= #1090;ипоказання= ;»).

Вплив засобів, що знижують ки = 89;лотність шлункового соку, на осим&#= 1077;ртиніб

У клінічному фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; одночасний прийом омепразолу не спричини = 74; клінічно значущих змін впливу = 086;симертиніб&= #1091;. Засоби, що впливають н = 72; рН шлункового соку, можна приймати одночасно з = 083;ікарським засобом Таг = 88;іссо без обмежен = 00;.

Діючі речовини, плазматичнk= 2; концентрацo= 0;я яких може змінюватисn= 3; під впливом = 083;ікарського засобу Тагр = 10;ссо

Н= а основі дани = 93; досліджень in vitro з’я = 89;овано, що осимерти = 85;іб є конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; транспортеl= 8;ів BCRP.

У клінічному = 60;К дослідженнo= 0; при одночасномm= 1; прийомі лік = 72;рського засобу Тагр = 10;ссо із розувастатl= 0;ном (чутливим субстратом BCRP) спостерігаl= 3;ося підвищення AUC і Cmax розувастатl= 0;ну на 35 % і 72 % відповідно. Пацієнти, як= 110; одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичl= 5;им індексом, потребують ретельного = 89;постережен&#= 1085;я щодо ознак змін переносимоl= 9;ті одночасно п = 88;изначених лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лік = 72;рського засобу Тагр = 10;ссо (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Фар&= #1084;акокінетик= ;а»).

У клінічному ФК дослідженнo= 0; при одночасномm= 1; прийомі лік = 72;рського засобу Тагр = 10;ссо із симвастатиl= 5;ом (чутливим субстратом CYP3= A4) спостерігаl= 3;ося зниження AUC і C= max симвастатиl= 5;у на 9 % і 23 % відповідно. Ці зміни є невеликими = 10;, ймовірно, не мають кліні = 95;ного значення. Клінічно значущі ФК в= 079;аємодії з субстратамl= 0; CYP3A4 малоймовірl= 5;і. Не можна виключити ризик зниження впливу горм = 86;нальних контрацептl= 0;вів.

У клінічному дослідженнo= 0; взаємодії з ферментами, регульованl= 0;ми прегнан-Х-ре= 094;ептором (PXR), при одноча = 89;ному прийомі лік = 72;рського засобу Тагр = 10;ссо із фексофенадl= 0;ном (субстратом P-g= p) спостерігаl= 3;ося підвищення AUC і Cmax фексофенадl= 0;ну на 56 % (90 % ДІ 35; 79) та 76 % (90 % ДІ 49; 108) після одноразовоo= 1; дози і на 27 % (90 % Дg= 0; 11; 46) та 25 % (90 % ДІ 6; 48) у р = 10;вноважному стані відповідно. Пацієнти, як= 110; одночасно приймають лікарські засоби, що залежать ві = 76; диспозиції P-gp та мають вуз= 100;кий терапевтичl= 5;ий індекс (наприклад дигоксин, дабігатран, аліскірен), потребують ретельного спостережеl= 5;ня щодо ознак з= 084;ін переносимоl= 9;ті одночасно призначениm= 3; лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лік = 72;рського засобу Тагр = 10;ссо (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Особлив= ;ості застосуванl= 5;я.

Оцінюва= 085;ня статусу щод = 86; мутації EGFR

П= ри вирішенні питання щод = 86; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо як ад’ювант = 85;ої терапії дор = 86;слим пацієнтам і = 79; НДКРЛ після повної резекції пухлини важливою ум = 86;вою придатностo= 0; пацієнтів д = 86; лікування є позитивний статус мутації EGFR (делеції в екзоні 19 (Ex19del) абl= 6; заміні мутації (L858R) в екзоні 21). Необхідно провести валідованиl= 1; метод аналі = 79;у у клінічній лабораторіo= 1; з використа = 85;ням ДНК пухлинної тканини, отриманої п = 10;сля біопсії або = 079; хірургічноk= 5;о зразка.

В= ирішуючи питання щод = 86; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагріссо дл = 03; лікування м = 10;сцевопошир&#= 1077;ного або метастатичl= 5;ого НДКРЛ, необхідно визначити позитивний статус щодо мутації EGFR. Слід провести валідованиl= 1; аналіз з використанl= 5;ям пухлинної ДНК, отриман= 086;ї зі зразка тканини, або циркулюючоo= 1; пухлинної ДНК (цпДНК), отриманої з = 10; зразка плаз = 84;и крові.

П= озитивний результат визначення мутації EGFR (акm= 0;ивуючі мутації EGFR для терапії першої ліні = 11; або мутації T79= 0M після прогресуваl= 5;ня на фоні або після терап = 10;ї EGFR TKI) за допомогою аналізу тканини або плазми кров = 10; свідчить, що пацієнтові підходить лікування л = 10;карським засобом Таг = 88;іссо. Однак, якщо використовm= 1;ється аналіз на цп= 044;НК у плазмі крові і його результат негативний, рекомендуєm= 0;ься провести контрольниl= 1; аналіз тканини, якщ= 086; можливо, з огляду на ймовірністn= 0; хибно-негат = 80;вного результату аналізу плазми.

П= отрібно використовm= 1;вати лише достовірниl= 1;, надійний та чутливий аналіз із доведеною ефективнісm= 0;ю при визначенні наявності мутації EGFR.

Інтерст= 080;ціальна хвороба легень (ІХЛ)

Т= яжкі, небезпечні для життя чи летальні ви = 87;адки ІХЛ або ІХЛ-подібни = 93; побічних реакцій (наприклад пневмоніт) спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Тагрі = 89;со у клінічних дослідженнn= 3;х. У більшості випадків після перерви у лікуванні було досягн = 91;то поліпшення = 89;тану або одужанн = 03;. Пацієнтів з ІХЛ, медикам= 077;нтозною ІХЛ, радіаційниl= 4; пневмонітоl= 4;, що вимагав лікування стероїдами, = 074; анамнезі аб = 86; з будь-якими ознаками клінічно активної ІХ = 51; не включали = 091; клінічні до = 89;лідження (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Поб= ічні реакції»).

ІХЛ або ІХЛ-подібні побічні реакції зареєстровk= 2;ні у 3,7 % із 1479 пацієн= ;тів, які приймал = 80; лікарський засіб Тагрі = 89;со у дослідженнn= 3;х ADAURA, FLAURA і AURA. Повідо = 84;лялося про п’ять летальних випадків пр = 80; місцевопошl= 0;реному раку або метастазах. Про летальн = 10; випадки на фоні ад’ювантноo= 1; терапії не повідомлялl= 6;ся. Частота ІХЛ становила 10,9 % серед пацієнтів-я = 87;онців, 1,6 % серед пацієнтів азіатськогl= 6; походження, та 2,5 % у пацієнтів іншого (не азіатськогl= 6;) походження (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Пl= 6;бічні реакції»).

Н= еобхідно провести ретельне обстеження = 91;сіх пацієнтів з гострою появою та/аб= 086; незрозумілl= 0;м погіршенняl= 4; симптомів з боку органі = 74; дихання (задишка, кашель, підвищення температурl= 0; тіла), щоб виключити ІХЛ. Лікуван= 085;я лікарським засобом слі = 76; призупинитl= 0;, доки не буде з’ясовано причини цих симптомів. Якщо діагно = 89;товано ІХЛ, лікарсь= 082;ий засіб Тагрі = 89;со слід відмінити і розпочати відповідне лікування, якщо потрібно. Можливість повторного = 79;астосуванн&#= 1103; Тагріссо слід розглядати лише після ретельного = 88;озгляду користі та ризику для певного пацієнта.=

Синдром Стівенса – Д= 078;онсона (ССД)

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:TimesN= ewRoman; layout-grid-mode:both'>Повідом= 083;ення про випадки = 057;СД у зв’язку з лікуванням = 83;ікарським засобом Таг = 88;іссо надходили рідко. Перед початком лі = 82;ування пацієнтів слід поінформувk= 2;ти про ознаки т= 072; симптоми СС = 44;. Якщо з’являютьсn= 3; ознаки та симптоми, що свідчать пр = 86; ССД, слід негайно припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагріссо  тимчасово або остаточно.=

Подовже= 085;ня інтервалу QTc<= /u>

П= одовження інтервалу QTc трапляєтьсn= 3; у пацієнтів, які приймають л = 10;карський засіб Тагрі = 89;со. Подовження інтервалу QTc може спричинити = 87;ідвищення ризику шлуночковоo= 1; тахіаритміo= 1; (наприклад шлуночковоo= 1; тахікардії піруетного = 90;ипу) або раптово = 11; смерті. Про випадки аритмії у дослідженнn= 3;х ADAURA, <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Couri= er New"; layout-grid-mode:both'>FLAURA і AURA не повідомляєm= 0;ься (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Побічні реакції»). Пацієнтів з клінічно значущими відхиленняl= 4;и ритму або провідностo= 0; від норми за дан= 080;ми електрокарk= 6;іограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, інтервал QTc довший ніж 470 мс) у ці дослідженнn= 3; не включали (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Поб= ічні реакції»).

П= о можливості слід уникат = 80; застосуванl= 5;я осимертиніk= 3;у пацієнтам і = 79; вродженим синдромом подовженогl= 6; QT. У пацієнтів= із застійною серцевою недостатніl= 9;тю, порушеннямl= 0; електролітl= 5;ого балансу або = 091; тих, хто приймає лікарські засоби, які м&#= 1086;жуть спричиняти подовження інтервалу QTc, н= ;еобхідно забезпечитl= 0; періодични&#= 1081; контроль за допомогою е = 83;ектрокарді&#= 1086;грами (ЕКГ) та рівня = електролітo= 0;в. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я подовження інтервалу QTc понад 500 мс за даними прин = 72;ймні двох окремо записаних ЕКГ, лікуван= 085;я лікарським засобом слі = 76; призупинитl= 0;, доки значення інтервалу QTc не буде меншим 481 мс або повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня, якщо інтервал QTc є довшим або дорівнює 481 мс; після цього прийом ліка = 88;ського засобу Тагр = 10;ссо можна поновити у зменшеній дозі, як це показано у т= 072;блиці 7. Слід остаточно відмінити о = 89;имертиніб, якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я подовження = 10;нтервалу QTc у поєднанні з одним із зазначених нижче прояв = 10;в: шлуночкова тахіаритміn= 3; піруетного типу (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія, симптоми серйозної аритмії.

Зl= 4;іни скоротливоo= 1; здатності серцевого мR= 17;яза

У клінічних дослідженнn= 3;х спостерігаl= 3;ося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 10 відl= 9;откових пунктів і більше, а зменшення більш як на 50 % спостерігаl= 3;ося у 3,2 % (40/1233) пацієнтів, які приймали лі = 82;арський засіб Тагріссо і пройшли оцінювання ФВЛШ на вихі= 076;ному рівні та принаймні одне контро = 83;ьне оцінювання ФВЛШ. У пацієнтів з факторами ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; та у пацієнтів з = 10; станами, що можуть впли = 74;ати на ФВЛШ, слід забезпечитl= 0; кардіологіm= 5;ний моніторинг, = 074; тому числі оцінювання = 60;ВЛШ на вихідном = 91; рівні та під час лікуван = 85;я. Якщо під час лікування у пацієнтів з’являютьсn= 3; значущі ознаки/симп = 90;оми з боку серця, слід забезпечитl= 0; кардіологіm= 5;ний моніторинг, що включає в себе оцінювання ФВЛШ. У плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії (ADAURA) у 1,6 % (5/312) пацієнтів, які отримували Тагріссо, та у 1,5 % (5/331) пацієнтів, які отримували плацебо, ФВЛ= 064; зменшилася на 10 або більше відс = 86;ткових пунктів або різко знизи = 83;ася до менш ніж 50 %.

Кk= 7;ратит

Кk= 7;ратит спостерігаk= 4;ся у 0,7 % (n =3D 10) з = 1479 пацієнтів, які приймали лі = 82;арський засіб Тагріссо у дослідженнn= 3;х ADAURA, F= LAURA та AURA. Па= цієнтів, в яких з’явилися ознаки та симптоми, характерні для кератит = 91;, а саме гостр= 072; поява або загостреннn= 3; запалення ока, сльозот= 077;ча, світлочутлl= 0;вість, затьмареннn= 3; зору, біль в оці та/або почервонінl= 5;я очей, слід негайно направити н = 72; консультацo= 0;ю до офтальмолоk= 5;а (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози», таб&#= 1083;иця 7).

Аl= 7;ластична анемія

Нk= 2; тлі лікування осимертиніk= 3;ом були зареєстровk= 2;ні поодинокі випадки роз = 74;итку апластичноo= 1; анемії, в тому числі з летальними = 85;аслідками. Перед початком лікування н = 77;обхідно проінформуk= 4;ати пацієнтів п = 88;о ознаки та си= 084;птоми апластичноo= 1; анемії, які, крім іншого, &#= 1074;ключають стійке підвищення температурl= 0; тіла, синці, кровотечу, блідість, інфекцію та втомлюваніl= 9;ть. Якщо виника = 02;ть ознаки та симптоми, що вказують на розвиток апластичноo= 1; анемії, потрібно розглянути питання про ретельне спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта та перериваннn= 3; або припинення прийому оси = 84;ертинібу. Прийом о= ;симертиніб = 91; слід припин = 80;ти пацієнтам з підтверджеl= 5;ою апластичноn= 2; анемією (див. «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /p>

Вік і маса тіла

Літні пацієнти (> 65 років) або пацієнти з низькою масою тіла (< 50 кг) можуть мати підвищений ризик розвитку побічних ефектів рівня 3 або вище. Рекоме= 085;дується проводити ретельний моніторинг = 89;тану цих пацієнтів (див. «Побічні реакції»).

Натрій

Цей лікарсь= ;кий засіб містить мен = 96;е 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; 1 таблетку, тобто є прак= 090;ично вільним від натрію.

За= ;стосування у період вагітності  або  годування груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку/Контра = 94;епція у чоловіків та жінок

Ж= інкам репродуктиk= 4;ного віку рекомендуєm= 0;ься уникати вагітності = 87;ід час лікування л = 10;карським засобом Таг = 88;іссо. Пацієнтам рекомендуєm= 0;ься користуватl= 0;ся ефективнимl= 0; протизапліk= 6;ними засобами пр = 86;тягом таких періодів після закінчення = 83;ікування цим лікарським засобом: не менше 2 місяц&#= 1110;в для жінок і 4 місяців для чоловіків. Ризик зниження ді = 11; гормональн&= #1080;х протизапліk= 6;них засобів не м= 086;жна виключити.

Вагітні= 089;ть

Д= ані щодо застосуванl= 5;я осимертиніk= 3;у вагітним жі = 85;кам відсутні аб = 86; обмежені. Дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; (ембріолета = 83;ьність, сповільненl= 5;я росту плода та неонатальнm= 1; загибель). З огляду на механізм ді = 11; та доклінічні дані, очікується що осимерти = 85;іб може чинити шкідливий вплив на плід, якщо йо&#= 1075;о приймає вагітна жінка. Тагрі= 089;со не слід застосовувk= 2;ти під час вагітності, = 079;а винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме осимер = 90;инібом.

Годуван= 085;я груддю

Н= евідомо, чи потрапля = 08; осимертині&= #1073;/метаболітl= 0; у грудне молоко людини. Інформація щодо екскре = 94;ії осимертиніk= 3;у/метаболіт&#= 1110;в у молоко тварин недостатня. = 054;днак осимертиніk= 3; та його метаболіти були виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігаk= 4;ся небажаний вплив на ріс= 090; та виживаністn= 0; потомства. Ризик для грудного немовляти н = 77; можна виключити. Годування груддю слід припинити під час ліку= 074;ання лікарським засобом Таг = 88;іссо.

Фертиль= 085;ість

Д= ані щодо впливу = 083;ікарського засобу Тагр = 10;ссо на фертильнісm= 0;ь людини відсутні. Результати досліджень на тваринах показують, щ= 086; осимертиніk= 3; впливає на репродуктиk= 4;ні органи самців та самок і може погіршуватl= 0; фертильнісm= 0;ь.

Здатн = 10;сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Т= агріссо не впливає або впливає незначною мірою на зда= 090;ність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Л= ікування лікарським засобом Таг = 88;іссо слід починати і проводити під наглядо = 84; лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протираковl= 0;х лікарських засобів.

В= ирішуючи питання щод = 86; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо, необхідно визначити наявність мутації EGFR (у зразках пухлини для ад’ювантноo= 1; терапії та у зразках пухлини або плазми при місцевопошl= 0;реному раку або метастазах) = 079;а допомогою валідованоk= 5;о методу аналізу (див. розділ «Особливост= ;і застосуванl= 5;я»).

Дозуван= 085;я

Р= екомендоваl= 5;а доза становить 80 мг осимерти = 85;ібу один раз на добу.

П= ацієнти мають отримувати лікування в ад’ювантноl= 4;у режимі до рецидиву захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Тривалість лікування більше 3 років не вивчалася.=

П= ацієнти з місцевопошl= 0;реним або метастатичl= 5;им раком леген = 00; мають отрим = 91;вати лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Я= кщо прийом черг = 86;вої дози лікарс = 00;кого засобу Тагр = 10;ссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, ко= 083;и до наступного планового прийому залишилося менше 12 годин.=

Л= ікарський засіб Тагрі = 89;со потрібно приймати в один і той же &= #1095;ас дня, незалежно від прийому їжі.

Корек= 094;ія дозування

З= алежно від індивідуалn= 0;ної безпеки та переносимоl= 9;ті може виникнути потреба у пе= 088;ериванні прийому та/або зменшенні дози лікарс = 00;кого засобу. Якщо необхідно зменшити дозу, то її слід знизит = 80; до 40 мг один раз на добу.

В= казівки щодо зменшення дози у зв’яз= 082;у з побічними = 088;еакціями токсичностo= 0; представлеl= 5;о у таблиці 7.

Таблиця&nb= sp;7

Реко&= #1084;ендовані дози корекц = 10;ї Тагрісс&#= 1086;

 

Орган-мі= шень

Побічна = реакціяa

Модифік&= #1072;ція дози

Легенев&= #1110; проявиb

Іl= 5;терстиціал= 100;на хвороба легень/ пнев&= #1084;оніт

Припине&= #1085;ня прийому лік&#= 1072;рського засобу Тагр&#= 1110;ссо (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Серцеві проявиb

Пl= 6;довження інтервалу QTc понад 500 мс за даними не менш як 2 окремих ЕКГ

Призупи&= #1085;ення прийому лік&#= 1072;рського засобу Тагр&#= 1110;ссо до моменту, коли інтервал QTc стане менше 4= 81 мс або повернетьс= 103; до вихідного значення, як&= #1097;о вихідне значення QTc є більшим або дорівнює 481 мl= 9;; далі – понов&= #1083;ення прийому у зменшеній дозі (40 мг)

Пl= 6;довження інтервалу QTc o= 0;з симптомами серйозної аритмії

Остаточ&= #1085;е припинення прийому лік&#= 1072;рського засобу Тагр&#= 1110;ссо

Прояв&#= 1080; з боку шкіри<= /span>b=

Синдром Стівенса ‒ Д&= #1078;онсона

О&#= 1089;таточно припинити прийом Тагр&#= 1110;ссо

Прояв&#= 1080; з боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; системb

Апласти&#= 1095;на анемія

О&#= 1089;таточно припинити прийом Тагр&#= 1110;ссо

Інше

Пl= 6;бічна реакція 3-го ступеня тяжкості або вище

Призупи&= #1085;ення прийому лікарськог= 086; засобу Тагріссо  на період до 3 тижнів

Зl= 4;еншення проявів побічної реакції 3-го ступеня або вище до 0–2-го ступеня після призу&#= 1087;инення прийому лікарськог= 086; засобу Тагр&#= 1110;ссо на період тривалістю до 3 тижнів

Прийом лікарськог= 086; засобу можна поновити у тій самій дозі (80 мг) або у меншій дозі (40 мг)

Побічна реакція 3-го ступеня тяжкості або вище, при якій не спостеріга= 108;ться поліпшення до

0–2-го ступеня після призупинен= 085;я прийому лік&#= 1072;рського засобу на період тривалістю до 3 тижнів

Остаточ&= #1085;е припинення прийому лікарськог= 086; засобу Тагріссо

a І= ;нтенсивніс = 90;ь клінічних п = 86;бічних реакцій визначають згідно із Загальними = 90;ермінологі&#= 1095;ними критеріями для побічни = 93; реакцій (СТСАЕ) Національнl= 6;го інституту раку (NCI), (США) ве&= #1088;сії 4.0.

bЕ= КГ – електрокарk= 6;іографія; QTc – інтервал QT = 079; поправкою н = 72; частоту серцевих скорочень.=

 

Особлив= 110; категорії пацієнтів

К= орекція дози відповідно до віку, маси тіла, статі, етнічної належності чи наявност = 10; звички до ку= 088;іння не потрібна (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Фар&= #1084;акокінетик= ;а»).

Поруш= 077;ння функції печінки

За результатаl= 4;и клінічних досліджень було встановленl= 6;, що корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чай&#= 1083;дом – П’ю) або помірного (клас B за Чайлдом – П’= 102;) ступеня не потрібна.=

Аналогічн = 86;, на підставі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, корекці= 103; дози для пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ВМН та аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за (АСТ) > ВМН або загальний білірубін від > 1,0 до 1,5 × ВМ= 053; та будь-який рівень АСТ) або помірним порушенням функції печінки (заг= 072;льний білірубін у 1,5= –3 рази вищий від ВМН та будь-який рівень АСТ) не рекомендуєm= 0;ься. Безпека та ефективнісm= 0;ь цього лікарськогl= 6; засобу для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не встановленo= 0;. Доки не з’яв= 083;яться додаткові дані, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці = 08;нтам з тяжким порушенням функції печінки не р= 077;комендуєть&= #1089;я (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Фар&= #1084;акокінетик= ;а»).

Поруш= 077;ння функції нирок

З= гідно з результатаl= 4;и клінічних досліджень = 10; популяційнl= 6;го ФК аналізу, к&#= 1086;рекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легко = 75;о, помірного або тяжкого ступеня не потрібна. &#= 1041;езпека та ефективнісm= 0;ь цього лікарськогl= 6; засобу для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті [кліренс кре= 072;тиніну (CLcr) менше 15 мл/хв, розрахунок за формулою Кокрофта – Г= 086;лта] або для пацієнтів н = 72; діалізі не встановленo= 0;. Лікування пацієнтів з тяжким пору = 96;енням функції нирок та термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті слід проводити з обережністn= 2; (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>«Фар&= #1084;акокінетик= ;а»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Ц= ей лікарський засіб призначениl= 1; тільки для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетку необхідно ковтати цілою, запив= 072;ючи рідиною, не п&#= 1086;дрібнюючи, не розділяючи = 10; не розжовуючи її.

Я= кщо пацієнт не може проковтнутl= 0; таблетку, її можна розчи = 85;ити у 50 мл негазованоo= 1; води. Для цього таблетку по = 84;іщають у воду, не подрібнюючl= 0;, розмішують до повного розчинення та негайно к= 086;втають. Щоб бути впевненим, щ= 086; у склянці ні= 095;ого не залишило = 89;ь, додають ще п= 110;в склянки вод = 80; і негайно ви= 087;ивають. Інші рідини додавати не слід.

Я= кщо необхідне введення лі = 82;арського засобу чере = 79; назогастраl= 3;ьний зонд, чинять так само, як описано вищ = 77;, але використовm= 1;ють об’єм 15 мл для початковогl= 6; розчинення і 15 мл для виполіскувk= 2;ння залишків. Отримані 30 мл рідини слід ввести чере = 79; назогастраl= 3;ьний зонд згідно = 079; інструкцієn= 2; його виробника т = 72; належно промити трубку водо = 02;. Розчинену таблетку та залишок вод = 80; слід прийняти протягом 30 хвилин з моменту дод = 72;вання таблетки у воду.

Діти

Б= езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо дітям та підліткам (в= 110;ком до 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.

&n= bsp;

Пере&= #1076;озування.<= /span>

У клінічних дослідженнn= 3;х лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо обмежена кількість пацієнтів приймали лі = 82;арський засіб Тагрі = 89;со у добових дозах до 240 мг без розвитк = 91; дозолімітуk= 4;альної токсичностo= 0;. У цих дослідженнn= 3;х у пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Тагрі = 89;со по 160 мг та 240 мг на добу, спостерігаl= 3;ось підвищення частоти і тяжкості деяких типо = 74;их EGFR TKI-індуков&#= 1072;них побічних реакцій (ПР) (п= ереважно діареї та шкірного висипу) порівняно з тими, хто приймав доз = 91; 80 мг. Досвід випадковогl= 6; передозуваl= 5;ня у людини обмежений. У= 089;і випадки бул = 80; в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу лікарс = 00;кого засобу Тагр = 10;ссо, що не зумовило жодних клін = 10;чних наслідків.

С= пецифічногl= 6; лікування у = 088;азі передозуваl= 5;ня лікарськогl= 6; засобу Тагр = 10;ссо не існує. Якщо є підозра на передозуваl= 5;ня, прийом ліка = 88;ського засобу Тагр = 10;ссо слід призупинитl= 0; і розпочати симптоматиm= 5;не лікування.

 <= /b>

Побічні реакції.

Кор= откий опис профіл = 02; безпеки=

Дос= лідження за участю пацієнтів з НДКРЛ з позитивним статусом му = 90;ації EGFR

Опи= сані нижче дані відображаюm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Тагр= іссо 1479 пацієнтам = 79; недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; з наявністю мутації EGFR. Ці пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг на добу в трьох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х 3 фази (ADAURA, ад’ювантна терапія; FLAURA, перша лінія терапії, та AURA3, друга лінія), &= #1076;вох дослідженнn= 3;х однієї груп = 80; (AURAex та AURA2, друга л&#= 1110;нія терапії або = 087;одальша) і одному дослідженнo= 0; 1 фази (AURA1, перша лінія терапії або = 087;одальша) (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). Бі= льшість побічних реакцій відповідалl= 0; критеріям 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними  реакц= іями (ПР)  бm= 1;ли  діаре= я (47 %), висип (45 %), пароніхія (33 %), сухість шкіри  (32 %) та стоматит (24 %). Побі= чні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості в ц= 080;х дослідженнn= 3;х становили 10 % та 0,1 % відповідно. = 059; пацієнтів, які приймал = 80; лікарський засіб Тагрісс= 086; у дозі 80 мг на добу, зменшення дози внаслідок П = 56; було потрібне 3,4 % пацієнтів. Випадки відміни лік = 72;рського засобу внаслідок побічної реакції становили 4,8 %.

З клінічних досліджень були виключені пацієнти з анамнезом ІХЛ, меди= каментозноn= 2; ІХЛ, радіаційниl= 4; пневмонітоl= 4;, що вимагав лікування стероїдами, або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХ = 51; у медичному анамнезі. Пацієнтів з клінічно значущими відхиленняl= 4;и від норми ри= 090;му або провідностo= 0; за даними електрокарk= 6;іограми (ЕКГ) у спокої (наприклад з тривалістю інтервалу QTc понад 470 мс) у ц = 10; дослідженнn= 3; не включали. Пацієнтам визначали ФВЛШ в процесі відбору та надалі кожн = 10; 12 тижнів.

Табличний перелік поб = 10;чних реакцій

Поб= ічні реакції представлеl= 5;о за категоріямl= 0; частоти у та= 073;лиці 8 на основі частоти повідомленn= 0; про порівня = 85;ні побічні реакції в об’єднаномm= 1; наборі дани = 93; стосовно 1479 па= ;цієнтів з НДКРЛ з наявністю мутації EGFR, якo= 0; раніше вже отримували лікування і приймали лі = 82;арський засіб Тагріссо в дозі 80 мг на добу у дослідженнn= 3;х ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 та AURA1.

Побічні реакції пер = 77;лічено за класами с= 080;стем органів (КСО) &= #1079;гідно з Медичним словником для нормати = 74;но-правової діяльності (MedDRA). У межах кожної груп = 80; за системам = 80; органів побічні реакції роз = 90;ашовано у порядку зменшення частоти. У межах кожно = 11; групи за частотою побічні реа = 82;ції представлеl= 5;о в порядку зменшення серйозностo= 0;. Крім цього, відповідні категорії частоти ПР представлеl= 5;о згідно з критеріями Ради міжнародниm= 3; організаціl= 1; медичних наук (CIOMS III) таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10= ); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/= 10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо встановити = 85;а основі наявних даних).

Таблиця 8

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у досліджен = 85;ях ADAURA, FLAURA і AURAa

 

КС = 54; за MedDRA

По = 73;ічна реакція

Ча = 89;тота згідно з СIOMS/ з&= #1072;гальна частота (усі ступені згідно з CTCAE)b

Ча = 89;тота реакцій ступеня

3 або вище згі= дно з СТСАЕb

З боку систем&#= 1080; крові та лімфатично= 111; системи

= Апластична анемія

= Рідко (0,07 %)

= 0,07 %

З боку обміну речовин і харчування

= Зниження апетиту

= Дуже часто (19 %)

= 1,1 %

З боку органів зору

Керk= 2;титc

Нечk= 2;сто (0,7 %)

0,1 %

З боку серця<= /p>

Серцев = 72; недостатні= 089;ть

Нечаст = 86; (0,3 %)

0,1 %<= /p>

З боку органів дихання, грудної клітки та се&= #1088;едостіння<= /o:p>

Носова кровотеча

Часто (5 %)

0

Інтk= 7;рстиціальн= 072; хвороба легеньdс

Часm= 0;о (3,7 %)ed

 

1,1 %

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діаl= 8;ея

Дужk= 7; часто (47 %)

1,4 %

Стоl= 4;атитfe

Дужk= 7; часто (24 %)

0,5 %

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипg

Дуже часто (4= 5 %)

0,7 %

Пароніхіяh

Дуже часто (3= 3 %)

0,4 %

Сухість шкіриi<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-bidi-language:AR-SA;layo= ut-grid-mode: both'>

Дуже часто (3= 2 %)

0,1 %

i= 7;вербіжj

Дуже часто (1= 7 %)

0,1 %

Алоп= ;еція=

Част= ;о (4,6 %)

0

Кроп= ;ив’янка=

Част= ;о (1,9 %)

0,1 %

Синд= ;ром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії=

Част= ;о (1,7 %)

0

i= 5;оліморфна еритемаk

Нечасто (0,3 %)

0

Шкірний васкулітl=

Нечасто = (0,3 %)

0

Синдром Стівенса –Джонсонаm

Рідко (0,02 %)<= /o:p>

 

Розлади, виявлені за результата= 084;и обстеження

Подовженн = 03; інтервалу QTcn=

Нечасто (0,8 %)

 

 

Під&#= 1074;ищена креатинфос= 092;окіна-за крові

Част= ;о (1,6 %)

0,3 %

 

Змен= ;шення фракції викиду лівого шлуночкаo,p

Част= ;о (3,2 %)

 

(Зміни, виявлені за результата= 084;и аналізів, пр&= #1077;дставлені як ступінь відхилення від норми згідно з CTCAE)

Зменшення кількості лейкоцитіво

Дуже часто (6= 5 %)

 

1,2 %

 

 

Зменшення кількості лімфоцитіво

Дуже часто (6= 2 %)

6 %

 

Зменшення кількості тромбоциті= 074;о

Дуже часто (5= 3 %)

1,2 %

 

Зменшення кількості нейтрофілі= 074;о

Дуже часто (3= 3 %)

3,2 %

 

Підв= ;ищення рівня креатиніну в кровіo

Част= ;о (9 %)

0

З боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Міозит

Рідко (0,07 %)

 

a Дані являюm= 0;ь собою об’єд = 85;ані дані досліджень ADAU= RA, FLAURA і= ; AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 і AURA1); узаг= 072;льнено тільки реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які прийнял = 80; хоча б одну дозу лікарс = 00;кого засобу Тагр= іссо як рандо&#= 1084;ізоване лікування.=

b Загальні термінологo= 0;чні критерії дл = 03; побічних реакцій (СТСА= ;Е) Національнl= 6;го інституту раку (NCI), (США), версія 4.0.

c Включає такі випадк = 80;: дефект епітелію ро = 75;івки, ерозія рогівки, кератит, точковий ке = 88;атит.

d Включає такі випадк = 80;: інтерстиціk= 2;льна хвороба легень та пневмоніт.

e Повідомлен= ;о про 5 реакцій 5 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальних).

f Включа= є такі випадк = 80;: утворення виразок у по= 088;ожнині рота, стоматит.

g Включає та = 82;і випадки: акн= 077;, дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, медикаментl= 6;зний висип, ерите= 084;а, фолікуліт, пустули, вис= 080;п, еритематозl= 5;ий висип, фолікулярнl= 0;й висип, генер= 072;лізований висип, макулярний висип, макул= 086;-папульозни= й висип, папульозниl= 1; висип, пусту= 083;ьозний висип, сверб= 110;жний висип, везикулярнl= 0;й висип, ерозі= 103; шкіри.

h Включає такі випадк = 80;: розлади з боку нігтьо = 74;ого ложа, інфекц= 110;я нігтьового ложа, запале= 085;ня нігтьового ложа, зміна кольору ніг = 90;ів, розлад з бок= 091; нігтів, дистрофія нігтів, інфе= 082;ція нігтів, пігм= 077;нтація нігтів, нері= 074;ність нігтів, токс= 080;чні зміни з боку нігтів, оніх= 072;лгія, оніхоклазіn= 3;, оніхолізис, оніхомадезl= 0;с, оніхомаляцo= 0;я, пароніхія.=

i Включа = 08; сухість шкіри, екзем= 091;, тріщини шкіри, ксеро= 076;ерму, ксероз.

j Включає свербіння повік, сверб= 110;ння, генералізоk= 4;ане свербіння.=

k П’ять з 1479 пацієнтів у дослідженнn= 3;х ADAURA, <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-bidi-language:AR-SA;layout= -grid-mode: both'>AURA та FLAURA повідомлялl= 0; про поліморфну еритему. Також були отримані післяреєстl= 8;аційні повідомленl= 5;я про поліморфну еритему, зок= 088;ема 7 повідомлен= 100; з післяреєстl= 8;аційного моніторингl= 6;вого дослідженнn= 3; (N =3D 3578).

l Розрахункl= 6;ва частота. Верхня межа 95 % довірчого інтервалу для точково = 11; оцінки стан = 86;вить 3/1142 (0,3 %).

m Один випадок зареєструвk= 2;ли в післяреєс = 90;раційному дослідженнo= 0;, а частоту встановили за даними випробуванn= 0; ADAURA, FLAURA та AURA і післяреєстl= 8;аційного дослідженнn= 3; (N =3D 5057).

n Відпов = 10;дає частоті випадків у п= 072;цієнтів з подовженняl= 4; інтервалу QTcF > 5= 00 мс.

o Представлеl= 5;о частоту відхилень лабораторнl= 0;х показників, = 072; не частоту зареєстровk= 2;них побічних реакцій.

p h= 2;ідповідає зниженню на 10 = або більше відс = 86;ткових пунктів та менш ніж на 50 %.

Опис окремих поб = 10;чних реакцій<= o:p>

Інтерст= ;иціальна хвороба лег = 77;нь (ІХЛ)

У дослідженнn= 3;х ADAURA, FLAURA і AURA частотk= 2; ІХЛ становила 11 % у пацієнтів-я = 87;онців, 1,6 % − у пацієнтів азіатськогl= 6; походження (але не японців) та 2,5 % = 091; пацієнтів н = 77; азіатськогl= 6; походження. Медіана час = 91; до початку ІХЛ або ІХЛ-подібни = 93; побічних реакцій ста = 85;овила 84 дні (див. розділ «  застосуваl= 5;ня»).

 

Пl= 6;довження інтервалу QTc

Із 1479 пацієнтів – учасників досліджень ADAU= RA, FLAURA і AURA, які отримували лікування л = 10;карським засобом &= #1058;агріссо у доз= ;і 80 мг, в 0,8 % пацієнтів (n =3D=  12) було виявлено інтервал QTc, довший 500 мс, а = 74; 3,1 % пацієнтів (n = =3D 46) відзначалоl= 9;я збільшення порівняно з вихідним значенням інтервалу QTc більше як на 60 мс. За результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного/фар&#= 1084;акодинаміч= ного аналізу прогнозуєтn= 0;ся зростання величини по = 76;овження інтервалу QTc, залежне від концентрацo= 0;ї лікарськогl= 6; засобу &= #1058;агріссо. Про випадки аритмії, пов’язані з довжиною ін = 90;ервалу QTc, у дослідженнn= 3;х ADAURA, FLAURA і AURA не повідомлялl= 6;ся (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Фармакод = 80;наміка»).

Еm= 2;екти з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

У дослідженнn= 3;х ADAURA, FLAURA &= #1110; AURA діарея була зареєстровk= 2;на у 47 % пацієнтів, з них у 38 % − реакції 1 ступеня тяжкості, у 7,9 % <= /span>− реакції 2 ступеня та у 1,4 % − реакції 3 ступеня; реакцій 4 або 5 ступеня тяж = 82;ості не зареєстровk= 2;но. Зменшення дози було потрібне 0,3 % пацієнтів, = а перерва у лікуванні досліджуваl= 5;им лікарським засобом – 2 %.

Чотири реа= 082;ції (0,3 %) зумовили k= 4;ідміну досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу. У дослідж&= #1077;нні ADAURA,  FLAURA і AURA3 мед = 10;ана часу до появ= 080; побічної реакції становила 22 дні, 19 днів і 22 дні, відпо= 074;ідно, а медіана тривалості реакції 2 ступеня тяж = 82;ості – 11 днів, 19 днів і 6 днів, відповідно.

Гемат = 86;логічні події

На початку лікування лікарським засобом Таг = 88;іссо спостерігаl= 3;и зменшення с = 77;редньої кількості лейкоцитів, лімфоцитів, нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;. З часом ці показники стабілізувk= 2;лися, а потім залишалися вище нижньо = 11; межі норми. Повідомлялl= 6;сь про такі поб= 110;чні реакції, як лейкопенія, лімфопенія, нейтропеніn= 3; та тромбоци = 90;опенія, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості і н= 077; призводили до перериваннn= 3; лікування. На тлі лікування осимертиніk= 3;ом було зареєстровk= 2;но поодинокі випадки апластичноo= 1; анемії, в тому числі з летальними = 85;аслідками. Прийом осимертиніk= 3;у потрібно пр = 80;пинити пацієнтам з підтверджеl= 5;ою апластичноn= 2; анемією (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пk= 2;цієнти літнього віку

У дослідженнn= 3;х ADAURA, FLAURA і AURA3 (N =3D 1479), 43 % пацієнтів б= ;ули віком 65 років і старше, 12 % бу = 83;и віком 75 років і старше. Порівняно з більш молодими людьми (< 65 років), у пацієнтів віком ≥ 65 років частіше повідомлялl= 6;ся про побічні = 088;еакції, що зумовили зміни досліджуваl= 5;ого дозува = 85;ня (перерви у прийомі або зменшення дози) (16 % та 9 %). Типи зареєстровk= 2;них побічних реакцій бул = 80; однаковими незалежно від віку пацієнтів. У пацієнтів старшого віку частіш = 77; спостерігаl= 3;ися побічні реакції 3 або вищого ступеня порівняно з = 084;олодшими пацієнтами (13 % та 8 %). Загалом різниці в ефективносm= 0;і лікування між літніми та більш молодими пацієнтами не спостерігаl= 3;ося. Аналогічна картина стосовно безпеки та ефективносm= 0;і спостерігаl= 3;ась при аналізі даних досліджень 2 &#= 1092;ази AURA.

Низька маса тіла=

Паці&= #1108;нти з низькою масою тіла (< 50 кг), які отримували Тагр&= #1110;ссо у дозі 80 мг, повідомлялl= 0; про вищу частоту  побічних р = 77;акцій ступеня ≥ 3 (46 % проти 31 %) та збільшення QTc = (12 % проти 5 %), ніж пацієнти з більшою масою тіла (≥ 50 кг).

Повідомлен= ;ня про підозрюванo= 0; побічні реакції

&= #1042;ажливо повідомлятl= 0; про підозрюванo= 0; побічні реакції у післяреєстl= 8;аційний період застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Це дає змогу здійснюватl= 0; безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Спеціалістl= 0; у галузі охо= 088;они здоров’я зобов’язанo= 0; повідомлятl= 0; про будь-які випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій через національнm= 1; систему звітності.=

<= o:p> 

Термі= 085; придатностo= 0;.

3 роки.

 <= /o:p>

Умови зберігання.

Збер&= #1110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці. Збері= 075;ати при температурo= 0; нижче 30 °C.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній к = 86;робці.

 

Катег= 086;рія відпуску.

Зk= 2; рецептом.

 

Виробник.

АстраЗенек= ;а АБ/AstraZeneca AB.

 <= /o:p>

&#= 1052;ісцезнаход= ження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Герт= 091;невеген, Содертал’є, 152= 57, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.

------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60 Content-Location: file:///C:/6A122071/UA162320102_BFB1.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9DF27.923C8A60--