ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування= лікарського засобу

ТРОБІНТА IC

Склад:

діюча речовина: тикагрелор;

1 таблетка містить 60 мг а= бо 90 мг тикагрелору;

допоміжні речов�= �ни: маніт (Е 421), кальцію гід�= �офосфат дигідрат, натрію крохмальгліколят, гідроксипропіл= целюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза, поліетиленгліколь, кальцію карбонат.

Лікарська форма. Табл= етки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-�= �імічні властивості: таб= летки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вк�= �иті плівковою оболонкою, білого кольору.

Фармакотерапевтична група.= Антитромботичні засоби. Ін�= �ібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код ATХ B01A = C24.

Фармакологічні властивост�= �.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лікарський засіб Тробiнта&nb= sp;IC містить тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтриазолопір�= �мідинів (ЦПТП), який є пероральним, селективним і зворотним антагоністом ре�= �епторів P2Y₁₂ прямої дії та запобігає аденозиндифосфат-опосередков�= �ній P2Y₁₂-залежній активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не �= �апобігає зв’язуванню з аден= озинфосфатом (АДФ), але, будучи зв’язаним з рецептором = P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскіл= ьки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних у= складнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, зм= еншує ризик серцево-судинних (СС) подій, таких як смерть, інфаркт міокарда (= ІМ) або інсульт.

Тикагрелор також підвищує �= �окальні рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи рівноважний нукл�= �озидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).

Було показано, що у здорови�= � осіб та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) тикаг�= �елор посилює такі індуковані аденозином ефекти: вазодилатація (що виз�= �ачається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добров�= �льців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (in vitro у цільній крові людини) і задишка. Однак зв’язок між спостережув= аним підвищенням рівня аденозину та клінічними наслідками (наприклад, показн= ики захворюваності та смертності) чітко не встановлений.

Фармакодина�= �ічні ефекти

Початок дії

У пацієнтів зі стабільною і= шемічною хворобою серця (ІХС) на тлі застосування ацетилсаліцило�= �ої кислоти (АСК) фармакологічний ефект тикагрелору проявляється швидко. Про це �= �відчать результати визначення середнього значення інгібування агрегац= ії тромбоцитів (ІАТ): через 0,5 години після застосування навантажувальної доз= и 180 мг тикагрелору середнє значення ІАТ становить приблизно 41 %; максимальне з�= �ачення ІАТ 89 % досягається через 2–4 години після застосування дози і збер= ігається протягом 2–8 годин. У 90 % пацієнтів остаточне значення ІАТ >= ; 70 % досягається через 2 години після застосування дози.

Кінець дії

Якщо заплановано процедуру= аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які = приймають тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідог= рель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 годин до процедури.

Дані щодо переходу з одного= лікарського засобу на інший

Перехід з прийому клопідог�= �елю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг 2 рази на добу прив�= �дить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26,4 %, а перехід з тикагр= елору на клопідогрель призводить до зниження абсолютного знач�= �ння ІАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагр= елор без переривання антитромбоцитарног= о ефекту (див. розділ «Спосіб застосування = та дози»).

Клінічна ефективність та б�= �зпека

Клінічні дока�= �и ефективності та безпеки тикагрелору було отримано у д�= �ох дослідженнях ІІІ фази:

‒= = дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – П�= �игнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в �= �кому порівнювали тикагрелор і клопідогр= ель при їх застосуванні у комбінації з АСК та= іншою стандартною терапією;

‒&= nbsp; дос�= �ідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with= Tica= Grelor of Seco= ndAry Thro= mbotic Even= ts in High= -RiSk AcUte Coro= nary S= yndrome Patients – Пр�= �філактика вторинних тромботичних подій у пацієнті�= � з ГКС із групи високого ризику за допомогою тикагрелору], в якому порівнюв�= �ли тикагрелор у комбінації з АСК з терапією тільки АСК.

Дослідження PLATO (гострий ко�= �онарний синдром)

У дослідженні PLATO брали �= �часть 18 624 пацієнти, у яких протягом 24 годин, що пере= дували включенню до дослідження, розвинулися симптоми нестабільної стено= кардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту м�= �окарда з підйомом сегмента ST (ІМпST), яких спочатку лікували медикамент= озно або за допомогою черезшкірного коро= нарного втручання (ЧКВ), або АКШ.

Клінічна ефективність

На тлі щоденного прийом�= � АСК застосування тикагрелору у дозі 90 мг 2 рази на добу б= уло більш ефективним, ніж застосування клопідогре�= �ю у дозі 75 мг на добу, для запобігання виникненню комбінованої кінцевої точки, = яка включала смерть від СС подій, ІМ або інсульт, за рахунок різниці у значенн= ях показника смерті від СС подій та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну = дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ЧКВ – можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Терапевтичний ефект дос= ягався швидко (зниження абсолютного ризику (ЗАР) на 0,6 % і зниження відносно�= �о ризику (ЗВР) на 12 % через 30 днів) та зберігався протягом усьо= го 12-місячного періоду лікування, що забезпечило зниження абсолютного ризику= на 1,9 % зі зниженням відносного ризику на 16 % на рік. Резуль�= �ати дослідження свідчать про доцільн�= �сть застосування пацієнтам тикагрелору у до�= �і 90 мг 2 рази на добу протягом 12 місяців (див. �= �озділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування 54 пацієнтів з ГКС тикагрелором замість к�= �опідогрелю дало змогу запобігти 1 атерот= ромботичній події; лікування тикагрелором 91 пацієнта= дозволило запобігти 1 випадку смерті від СС подій.

Більша ефективність тикагр= елору у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла �= �а статі пацієнтів, наявності в анамнезі цукрового діабету, транзиторно�= � ішемічної атаки або негеморагічного інсульту, або реваскуляризації; супутньо= ї терапії лікарськими засобами, включаючи гепарини, інгібітори глікопро�= �еїнових IIb/IIIa рецепторів та інгібітори протонної помпи (див. розділ «= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); від = методу лікування, обраного під час рандомізації (інвазивний або медикамент�= �зний), як у пацієнтів із НС, так і у пацієнтів із ІМбпST або ІМпST.

Виявлено слабкий зв’язок м= іж ефективністю лікування та географічним регіоном. При цьому співвід= ношення ризиків для первинної кінцевої точки свідчило на користь тикагрелору, я�= �ий застосовували в інших країнах світу, окрім Північної Америки, представники як= ої складали приблизно 10 % від усієї досліджуваної популяції (р-значенн= я взаємодії =3D 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливий зв’язок з дозою АС= К, оскільки зниження ефективності тикагрелору спостерігали при збільшенні= дози АСК. Дози АСК для постійного щоденного застосування одночасно з тика�= �релором повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Особливості застосування»= та «Спосіб застосування та дози»).

Лікування тикагрелором зни= жувало частоту виникнення первинної комбінованої кінцевої точки порівняно і�= � клопідогрелем у пацієнтів з НС, ІМбпST та ІМпST. Отже, застосування тикагрелору у= дозі 90 мг 2 рази на добу у комбінації з низькими дозами АСК можна призначати п�= �цієнтам з ГКС (НС, ІМбпST або ІМпST); включа�= �чи пацієнтів, яких лікують медикаментозно або з= а допомогою ЧКВ або АКШ.

Генетичне піддослідження PL= ATO

Генотипування 10 285 паціє�= �тів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO встановило зв’язок = між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги т�= �кагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти основних СС подій не залежали зн�= �чною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих к= ровотеч у дослідженні PLATO не відрізнялася між групами пацієнтів, які �= �риймали тикагрелор та клопідогрель, незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Часто= та не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за критеріями дослідження PLATO б�= �ла підвищеною при застосуванні тикагрелору у порівнянні з клопідогреле�= � у пацієнтів з одним або більше алелями CYP2C19, які мають втрату функції, але була п�= �дібною до такої при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без алелів, я= кі мають втрату функції.

Комплексна оцінка ефективн= ості та безпеки

Комплексна оцінка ефективн= ості та безпеки (смерть від СС подій, ІМ, інсульт або загальна кількі�= �ть великих кровотеч за критеріями дослі�= �ження PLATO) вказує на те, що переваги в ефектив= ності тикагрелору у порівнянні з клопідогрелем не нівелюються випадками �= �еликих кровотеч (ЗАР 1,4 %, ЗВР 8 %, співвідношення ризиків 0,92; p =3D 0,0257) �= �ротягом 12 місяців після ГКС.

Клінічна безпека

Піддослідже�= �ня із застосуванням холтерівського м�= �ніторування ЕКГ

Для визначення частоти вин�= �кнення епізодів асистолії шлуночків та інших епізодів аритмії під �= �ас дослідження PLATO було проведено холтер= івське моніторування ЕКГ у підгрупі, до якої �= �уло включено близько 3 000 пацієнтів, з яких приблизно 2 000 пацієн�= �ів мали записи ЕКГ під час гострої фази ГКС і через 1 місяць після початку го= строї фази. За даними холтерівського моніторингу пацієнтів з епізодами асист�= �лії шлуночків ≥ 3 секунд було більше у групі лікування тикагрелором (6,0= %), ніж у групі лікування клопідогрелем (3,5 %), під час гострої фази ГКС; і 2,2 % �= � 1,6 % відповідно через 1 місяць після початку гострої фази= (див. розділ «Особливості застосування»). Збільшення частоти асист= олії шлуночків під час гострої фази ГКС було більш вираженим у пацієнтів з хроні�= �ною серцевою недостатністю (ХСН) в анамнезі, які приймали тикагрелор (9,2 % = проти 5,4 % у пацієнтів без ХСН в анамнезі; для пацієнтів, які прий= мали клопідогрель, - 4,0 % проти 3,6 = % у пацієнтів без ХСН в анамнезі); через 1 м= ісяць після початку гострої фази ГКС дисбаланс за цим показником не відзн�= �чали: 2,0 % проти 2,1 % для пацієнтів, які приймали тикагрелор, з ХСН= в анамнезі та без неї, відповідно; і 3,8 % проти 1,4 % для пацієнтів, які прий= мали клопідогрель, з ХСН в анамнезі та без неї. Небажаних клінічних = наслідків, зумовлених таким дисбалансом (у тому числі виникнення необхідності вс�= �ановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігали.

Дослідження PEGASUS (інфаркт м�= �окарда в анамнезі)

Дослідження PEGASUS TIMI-54 – ран�= �омізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване, у парале= льних групах, міжнародне багатоцентрове дослідження типу «випадо= к-контроль» за участю 21 = 162 пацієнтів, яке проводили для оцінки профілактики атеро�= �ромботичних подій за допомогою застосування тикагрелору у дозі 90 мг 2 ра�= �и на добу або у дозі 60 мг 2 рази на добу у комбінації з низькими дозами АС= К (75–150 мг) у порівнянні з монотерапією АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявні�= �тю додаткових факторів ризику атеротромбозу.

У дослідження включали пац�= �єнтів віком ≥ 50 років з ІМ в анамнезі (від 1 до 3 років до ранд�= �мізації), які мали хоча б один з таких факторів ризику атеротромбозу: вік= ≥ 65 років, цукровий діабет з необхідністю медикаментозного лікуванн�= �, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС з множинним ураженн�= �м судин або хронічне порушення функції нирок не у термінальній стад�= �ї.

Критеріями невключення пац= ієнтів у дослідження були заплановане протягом періоду дослідженн= я застосування антагоніста рецепторів P2Y₁₂, дипіридамолу, цилостазолу або �= �нтикоагулянтної терапії; порушення згортання крові, ішемічний інс= ульт або внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нер�= �ової системи або аномалія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишк�= �ва кровотеча, яка розвинулася протягом попередніх 6 місяців, або масштабне хірур= гічне втручання, яке було проведене протягом попередніх 30 днів.

Клінічна ефективність

Застосування тикагрелору у= дозах 60 мг 2 рази на добу та 90 мг 2 рази на добу у комбінації з АС�= � було більш ефективним у порівнянні з застосуванням тільки АСК у �= �рофілактиці атеротромботичних подій (ко= мбінована кінцева точка: смерть від СС подій, ІМ та ін= сульт). Стабільний терапевтичний= ефект спостерігали протягом усього періоду дослідження, що привело д�= � ЗВР на 16 % та ЗАР на 1,27 % при застосуванні<= span style=3D'letter-spacing:-.3pt'> тикагрелору у дозі 60 мг = і до ЗВР на 15 % та ЗАР на 1,19 % при застосуванні тикагре= лору у дозі 90 мг.

Хоча профілі ефективності �= �икагрелору у дозах 90 мг та 60 мг були подібними, є дані, що нижча доза = має кращу переносимість та профіль безпеки щодо ризику кровотечі та задишки= . Тому для профілактики атеротромботичних подій (смерть від СС п�= �дій, ІМ та інсульт) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитк�= � атеротромботичних подій рекомендується застосовувати тикагрело�= � тільки у дозі 60 мг 2 рази на добу в комбінації з АСК.

Порівняно із застосуванням= тільки АСК, тикагрелор у дозі 60 мг 2 рази на добу значуще знижував �= �астоту виникнення первинної комбінованої кінцевої точки (смерть від �= �С подій, ІМ та інсульт), що було зумовлене зниженням частоти кожного з її= компонентів (ЗВР смерті від СС подій – на 17 %, ЗВР ІМ – на 16 % та ЗВР інсульту= – на 25 %).

ЗВР комплексної кінцевої т�= �чки з 1-го по 360-й день (17 %) та з 361-го дня і далі (16 %) було пра= ктично однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелор�= � у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.

Не було отримано доказів пе= реваги [відсутність зниж�= �ння частоти виникнення первинної комбінованої кінцевої точки (с= мерть від СС подій, ІМ та інсульт) та збіл�= �шення частоти великих кровотеч] застосування тикагрелору �= � дозі 60 мг 2 рази на добу у клінічно стабільних пацієнтів більш як= через 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення поп�= �реднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (див. також розділ «Спосіб= застосування та дози»).

Клінічна безпека

Частота припинення застосу= вання тикагрелору у дозі 60 мг через кровотечу та задишку була вищою = у пацієнтів віком > 75 років (42 %), ніж у пацієнтів молодшого віку (ді= апазон: 23–31 %), з різницею у порівнянні з плацебо понад 10&nb= sp;% (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком > 75 років.

Діти<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>

У рандомізованому, подвійн�= � сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 п�= �цієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною ане�= �ією було рандомізовано для прийому плац�= �бо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг 2 �= �ази на добу залежно від маси тіла. Після досягнення рівноважної конце= нтрації тикагрелору в плазмі крові медіана пригнічення тромбоцитів складал= а 35 % до прийому дози тикагрелору та 56 % через 2 години після прийому лікарсько= го засобу.

У порівнянні з плацебо не б�= �ло виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розви= тку вазооклюзивних кризів.

Європейська агенція з ліка�= �ських засобів скасувала зобов’язання подати результати досліджень тикагрелор= у в усіх підгрупах педіатричної популяції з ГКС та ІМ в анамнезі (див. роз�= �іл «Діти», щоб отримати інформацію про застосування дітям).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика тикагрело�= �у має лінійний характер, експозиція тикагрелору та експозиція йо�= �о активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктується шв= идко, медіана t_max становить приблизно 1,5 години. Утворення = основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) з = ;тикагрелору відбувається швидко, медіана t_max - приблизно 2,5 години. Після �= �ерорального прийому разової дози тикагрелору 90 мг натще здоровими до�= �ровольцями максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) тикагрелору стано= вила 529 нг/мл, площа під кривою «концентрація – час» (AUC) – 3451 нг*год/мл. Співвідноше�= �ня метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 за показником C_{max і 0,42 за показником AUC.
Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у п=
ацієнтів з ІМ в анамнезі була
загалом подібна до такої, що спостерігал�=
� у популяції пацієнтів з ГКС. За результа=
тами
популяційного фармакокінетичного аналі�=
�у дослідження PEGASUS при застосуванні
тикагрелору у дозі 60 мг після досягнен=
ня рівноважної концентрації медіана
C_max тикагрелору становила 391 нг/м�=
�, AUC – 3801 нг*год/мл. При
застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг піс�=
�я досягнення рівноважної концентрації
C_max становила 627 нг/мл, AUC – 6255 нг*год/=
мл.}

Середня абсолютна біодосту= пність тикагрелору становить 36 %. Прийом їжі з високим вмістом жирів = приводить до збільшення AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max= активного метаболіту на 22 %, але не впливає на C_max тикагрел= ору або AUC активного метаболіту. Ці незначні зміни мають міні�= �альне клінічне значення, тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийо�= �у їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-глікопротеїну (= P-gp).

Біодоступність тикагрелор�= � у разі його перорального застосування у вигляді подрібнених табл�= �ток, змішаних з водою, або введення у такому вигляді через назогастральний зо�= �д у шлунок є порівнянною з такою при застосуванні тикагрелору у вигляді ціли�= � таблеток за показниками AUC та C_max тикагрелору та його активного метаболіт�= �. Початкова експозиція тикагрелору (чере= з 0,5 та 1 годину після застосування дози) у р= азі прийому у вигляді подрібнених і змішаних з водою таблеток �= �ула вищою, ніж при прийомі тикагрелору у вигляді цілих таблеток, надалі (через 2�= �48 годин) профіль концентрацій був однако= вим.

Розподіл=

Рівноважний об’єм розподі�= �у тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт = значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0 %).

Біотрансфор�= �ація

CYP3A4 є основним ферментом, щ�= � відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення акт�= �вного метаболіту, їхня взаємодія з іншими субстратами CYP3A варіює від актива�= �ії до пригнічення.

Основним метаболітом тикаг= релору є AR-C124910XX, також активний, про що свідчить зв’язування із= P2Y₁₂ рецепторами АДФ тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіт= у становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.

Виведення

Основним шляхом виведення �= �икагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого ра= діоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивнос= ті становив приблизно 84 % (57,8 % з калом, 26,5 % з сечею). Виведення = тикагрелору та активного метаболіту з сечею становило менше 1 % �= �ід дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно,= є екскреція біліарним шляхом. Середній період напіввиведення (t_1/2) тикагре�= �ору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту – 8,5 години.

Особливі гру= пи пацієнтів

Пацієнти літнього віку<= /u>

За даними популяційного фа�= �макокінетичного аналізу у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) із = ГКС спостерігали вищі показники експозиції тикагрелору (приблизно на 25&nbs= p;% як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пац�= �єнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважають клінічно знач= ущими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Дані про застосування тика�= �релору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені = (див. підрозділ «Фармакодинаміка» і розд�= �л «Спосіб застосування та дози»).

У дослідженні HESTIA 3 паціє= нтам віком від 2 до 18 років із масою тіла від ≥ 12 до ≤ 24 = кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг застосовували тикагрелор= у формі таблеток, що диспергуються, по 15 мг у дозах відповідно= 15, 30 та 45 мг 2 рази на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу у зазначеній= популяції після досягнення рівноважної концентрації тикагрелору в плазмі крові = середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг*год/м�= � до 1458 нг*год/мл, середнє значення C_max – від 143 нг/мл до 206 н�= �/мл.

Стать

У жінок відзначали більш ви= соку експозицію тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловік= ів. Ці відмінності не вважають клінічно значущими.

Порушення функції нирок

Експозиція тикагрелору бул= а приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіт= у приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції ни= рок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією ни�= �ок.

У пацієнтів із термінально�= � стадією ниркової недостатності, які отримують гемодіаліз,= значення AUC та C_max тикагрелору при застосуванні у дозі 90 мг,= у разі прийому тикагрелору у день, коли гемодіаліз не проводили, були відпо�= �ідно на 38 % та 51 % вищими у порівнянні з відповідними показниками = у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Подібне підвищення експозиції спо= стерігали при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49 % та 61&n= bsp;% відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не піддається діалі= зу. Експозиція активного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC на 13–14 %= та C_max на 17–36 %). У пацієнтів із термінальною �= �тадією ниркової недостатності вплив тикагрелору на показник ІАТ не зал�= �жав від діалізу та був подібним до такого у пацієнтів із нормальною функціє= ю нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози».)

Порушення функції печінки

C_max та AUC тикагрелору б= ули відповідно на 12 % і 23 % вищими у пацієнтів з порушен= ням функції печінки легкого ступеня у порівнянні з відповідними пока= зниками у здорових добровольців, однак в�= �лив тикагрелору на показник ІАТ був подібним= в обох групах. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня корекці�= � дози не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функ�= �ії печінки тяжкого ступеня не вивчали; дані щодо фармакокінетики тикагрелору у = пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня відсутні. У пацієнтів, = які мали помірне або виражене підвищення одного або декількох лаборат�= �рних показників функції печінки на вихідному рівні, концентрації тикагрело�= �у в плазмі крові в середньому були подіб�= �ими або дещо вищими у порівнянні з такими �= � пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Пацієнтам з порушенням �= �ункції печінки помірного ступеня корекц= ія дози не потрібна (див. розділи «Особливос= ті застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Етнічна приналежність

У пацієнтів азійського пох�= �дження середня біодоступність тикагрелору на 39 % вища= , ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодос�= �упність тикагрелору була на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної рас�= �. У дослідженнях клінічної фармакології експозиція (C_max та AUC) т= икагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправк= и на масу тіла) вищою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. Експозиція тикагрело�= �у у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походження була по= дібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосування лікарського з= асобу Тробiнта IC одночасно з ацетилсаліциловою кислотою �= �оказане для попередження атеротромботичних подій у дорослих паці�= �нтів з:

– гострим коронарним синдромом

або=

– інфарктом міокарда в анамнезі та високим ризиком р�= �звитку атеротромботичних подій (див. розділи «Фармакологічні властивості» та= «Спосіб застосування та дози»).

Протипоказання.=

Гіперчутливість до діюч= ої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розд�= �лі «Склад» (див. розділ «Побічні реакції»).

Активна патологічна кро= вотеча.

Внутрішньочерепний кро�= �овилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печін= ки тяжкого ступеня (див. підрозділ «Фармакокінетика», розділи «Особливості= застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування = тикагрелору з сильними інгібіторами CYP3А4 (наприклад, з кетоконазолом, клари= троміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказ�= �не, оскільки це може призвести до значного підвищення експозиції тикагрел= ору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій»).

Взаємодія з іншими лікарсь�= �ими засобами та інші види взаємодій.

Тикагрелор переважно є суб�= �тратом CYP3A4 і слабким інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-gp і с�= �абким інгібітором P-gp, може підвищувати експозицію субстратів P-gp.

Вплив лікарс= ьких засобів та інших речовин на тикагрелор

Інгібітори CYP3A4

‒&= nbsp;       Сил�= �ні інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування кетоконазол�= � і тикагрелору збільшує C_max та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідн= о. C_max та AUC активного метаболіту знижуються на 89 %= та 56 % відповідно. Очікується, що інші сильні інгібітори CYP3A= 4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) будуть чинити п�= �дібний вплив, тому одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 з&nb= sp;тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

‒&= nbsp;       Пом�= �рні інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування д= илтіазему і тикагрелору збільшує C_{max
тикагрелору на 69 %, AUC}- у 2,7 = раза та знижує C_max активного метаболіту на 3= 8 %, AUC не змінюється. Тикагрелор не впливає на концентрацію дилтіазему в �= �лазмі крові. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампре�= �авір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) будуть чинити подібний вплив= , тому їх можна застосовувати одночасно з тикагрелором.

‒&= nbsp;       Щод�= �нне вживання грейпфрутового соку у великих кількостя�= � (200 мл × 3) підвищує експозицію тикагрелору у 2 рази. Не очіку�= �ться, що таке збільшення експозиції матиме клінічне значення для більшості п= ацієнтів.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування риф= ампіцину і тикагрелору знижує C_max та AUC тикагрелору на 73 % та 86= % відповідно. C_max активного метаболіту не змінюється, AUC зн= ижується на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприк�= �ад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть знижувати екс= позицію тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з сильними інд�= �кторами CYP3A може знижувати експозицію та ефективність тикагрелору, тому їх одн�= �часне застосування з тикагрелором не рекомендується.

Циклоспорин (інгібітор P-gp т= а CYP3A)

Одночасне застосування цик= лоспорину (600 мг) і тикагрелору збільшує C_max та AUC тикаг= релору у 2,3 та 2,8 раза відповідно. AUC активного метаболіту збіл�= �шується на 32 %, C_max знижується на 15 %.

Дані щодо одночасного заст�= �сування тикагрелору з іншими діючими речовинами, які також є си= льними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP3А4 (наприклад, верапаміл, �= �інідин) та які також можуть підвищувати експозицію тикагрелору, відсутні. Якщо т�= �кої комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарських з�= �собів слід здійснювати з обережністю.=

Інші

Дослідження клінічної фарм= акологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тика= грелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливає на фа= рмакокінетику тикагрелору та його активного метаболіту або на АДФ-індукова= ну агрегацію тромбоцитів у порівнянні з застосуванням тільки тикагрелору. За ная= вності клінічних показань до призначення лікарські засоби, що впливаю= ть на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелор�= �м.

У пацієнтів з ГКС, які отрим= ували морфін, спостерігали зниження експозиції та подовження періо�= �у часу до початку дії пероральних інгібіторів рецепторів P2Y₁₂, у тому �= �ислі тикагрелору та його активного метаболіту (зниження експозиц�= �ї тикагрелору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі знижен�= �ю моторикою шлунково-кишкового тракту, п= одібний вплив можуть чинити інші опіоїди. Клініч�= �а значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження еф�= �ктивності тикагрелору у пацієнтів, які одночасно отримують тикагрелор і морфін.= Для пацієнтів з ГКС, яким застосування морфіну не можна відстрочити і для яких ш= видке інгібування рецепторів P2Y₁₂ вважається критично важливим, можна розг= лянути можливість застосування інгібітора рецепторів P2Y₁₂, признач�= �ного для парентерального введення.

Вплив тикагрелору на інші л= ікарські засоби

Лікарські засоби, що метабо= лізуються CYP3A4

‒&= nbsp;       Сим�= �астатин. Одночасне застосування тикагрелору і си�= �вастатину збільшує C_max і AUC симвастатину на 81 % і 56 % відповідн= о, та збільшує C_max і AUC симвастатинової кислоти на 64 % і 52&n= bsp;% відповідно, при цьому в окремих випадках відзначали збільшення �= �начень цих показників у 2–3 рази. Одночасне застосування тикагрелору із с�= �мвастатином у дозах понад 40 мг на добу може спричинити побічні ефекти симваста�= �ину і потребує оцінки співвідношення по�= �енційної користі та ризику. Симвастатин не вплива�= � на концентрацію тикагрелору в плазмі крові. Подібний вплив тикагрелор може чи�= �ити на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симваста�= �ином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.

‒&= nbsp;       Ато�= �вастатин. Одночасне застосування тикагрелору та а�= �орвастатину збільшує C_max і AUC аторвастатинової кислоти на 23 % і 36&nb= sp;% відповідно. Подібне збільшення AUC і C_max спостерігали для= всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшен�= �я значень показників не вважають клінічно значущим.

‒&= nbsp;       Не м= ожна виключити подібний вплив на інші статини= , що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрел�= �р, приймали різні статини, при цьому не було вияв= лено жодної проблеми, пов’язаної з безпекою застосу�= �ання статинів, у 93 % учасників дослідження, які приймали ці лікарські з�= �соби.

Тикагрелор є слабким інгіб�= �тором CYP3A4. Одночасне застосування тикагрелору та субстратів C= YP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприду або алкалоїдів ріж�= �ів) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію �= �их лікарських засобів.

Субстрати P-gp (у тому числі д= игоксин та циклоспорин)

Одночасне застосування тик= агрелору і дигоксину збільшує C_max і AUC дигоксину на 75 % �= � 28 % відповідно. У разі одночасного застосування з тикагре�= �ором середнє значення найнижчої концент= рації дигоксину збільшувалося приблизно на 30&nb= sp;%, у деяких випадках спостерігали максимальне збільшення значення показни= ка у 2 рази. Дигоксин не впливає на C_ma=
x та AUC тикагрелору та його активного метаб= оліту. Тому рекомендується належний клінічний та/або лабораторний моніторин�= � при одночасному застосуванні з тикагрелором P-gp-залежних лікарських зас�= �бів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин.

Тикагрелор не впливає на ко= нцентрацію циклоспорину у плазмі крові. Вплив тикагрелору на інші субст= рати P-gp не вивчали.

Лікарські засоби, що метабо= лізуються CYP2С9

Одночасне застосування тик= агрелору і толбутаміду не впливало на концентрації у плазмі крові обох ліка�= �ських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9. Тому мал= оймовірно, що він впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких лі�= �арських засобів, як варфарин і толбутамід.

Розувастатин<= /u>

Тикагрелор може впливати н�= � виведення нирками розувастатину, підвищуючи ризик кумуляц�= �ї останнього. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне з�= �стосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження фу�= �кції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) та рабдоміолізу= .

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування тик= агрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експози= цію етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетику л= евоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективніс�= �ь перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестре�= �у та етинілестрадіолу з тикагрелором.=

Лікарські засоби, які здатн= і спричиняти брадикардію

Оскільки спостерігали випа= дки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід �= � обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, які зд�= �тні спричиняти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Одна= к у дослідженні PLATO не було виявлено клін�= �чно значущих побічних реакцій при одночасно�= �у застосуванні з одним або кількома ліка= рськими засобами, які здатні спричиняти брадикар= дію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33&nbs= p;% – блокатори кальцієвих каналів (дилті�= �зем і верапаміл) та 4 % – дигоксин).

Інша супутня терапія<= /i>

Під час клінічних дослідже�= �ь тикагрелор зазвичай застосовували разом з АСК, інгібіторами протонної помп�= �, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювальн= ого ферменту (АПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом т�= �ивалого часу, як того потребували супутні захворювання пацієнтів, а також �= � гепарином, низькомолекулярним гепарином та інгібіторами глікопротеїно= вих IIb/IIIa рецепторів, які вводили внутріш�= �ьовенно, протягом нетривалого періоду (див. підро�= �діл «Фармакодинаміка»). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими ліка= рськими засобами не спостерігали.

Одночасне застосування тик= агрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не вп= ливало на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), активовани�= � час згортання (АЧЗ) або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак= через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовув�= �ти тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, які впливають на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями= про патологічні крововиливи у шкіру на тлі застосування селективних �= �нгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад, пароксетин= у, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовув= ати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це може підвищити ризик кровотечі.

Особливості заст= осування.

Ризик кровотечі

Призначення тикагрелору па= цієнтам з відомим підвищеним ризиком розвитку кровотечі потребує оці�= �ки співвідношення користі від профілакт= ики атеротромботичних подій та ризику розви�= �ку кровотеч (див. підрозділ «Фармакодинаміка» та розділ «Побічні ре�= �кції»). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосову�= �ати таким групам пацієнтів:

‒&= nbsp;       Пац�= �єнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв�= �язку з нещодавньою травмою чи хірургічним втручанням, розладами згорт�= �ння крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотече= ю) або з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане = пацієнтам з активною патологічною кровотечею, із ВЧК в анамнезі та пацієнта= м з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

‒&= nbsp;       Пац�= �єнтам, які одночасно застосовують лікарські за�= �оби, які можуть підвищувати ризик кровотечі (наприклад, нестероїдні протиз= апальні лікарські засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти та/або фібрин�= �літичні засоби) протягом 24 г�= �дин після прийому тикагрелору.

У двох рандомізованих конт�= �ольованих дослідженнях (TICO і TWILIGHT) у пацієнтів з ГКС, які перенесл= и процедуру ЧКВ з використанням стента з лікарським покри�= �тям, було показано, що припинення прийому АСК через 3 місяці після початку �= �одвійної антитромбоцитарної терапії (ПА= ТТ) тикагрелором і АСК та продовження застос= ування тикагрелору як монотерапії протя�= �ом 9 і 12 місяців відповідно знижує ризик кро�= �отечі без спостережуваного підвищенн= я ризику виникнення основних несприятливи= х серцево-судинних подій у порівнянні з продовженням застосування ПАТТ. Рішення = про припинення прийому АСК через 3 місяці після початку ПАТТ і продовження �= �астосування тикагрелору як монотерапії протягом 9 місяців у пацієнтів з підвищен= им ризиком виникнення кровотечі повинно ґрунтуватися на клінічній оцінц�= � з урахуванням ризику розвитку кровотечі у порівнянні з ризиком виникнення тро�= �ботичних подій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Переливання тромбоцитарно�= � маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у&n= bsp;здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним у лікуванні пацієнтів= із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору і десмопресину= не зменшувало стандартизований час кровотечі, малоймовірно, що десмопресин �= �уде ефективним у лікуванні кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншим= и лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування антифібринол�= �тичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамо�= �ої кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може покращити гемостаз. Заст= осування тикагрелору можна поновити після того, як причину кровотечі буде вст= ановлено та взято під контроль.

Хірургічне втруч�= �ння

Пацієнтів необхідно проінф= ормувати про необхідність повідомляти лікарям, у тому числі стомат�= �логам, про те, що вони приймають тикагрелор, до планування будь-якого хір�= �ргічного втручання та перед початком прийому будь-якого нового лікарського за= собу.

У дослідженні PLATO у пацієнт�= �в, яким проводили АКШ, при застосуванні тикагрелору випадків крово= течі було більше, ніж при застосуванні кл= опідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до опе= рації, але, якщо терапію було припинено за 2 або більше діб до хірург= ічного втручання, частота розвитку велик= их кровотеч була подібною в групах лікуванн= я тикагрелором та клопідогрелем (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо пацієнт п= отребує планового хірургічного втручання, і антитромбоцитарний ефект є �= �ебажаним, застосування тикагрелору слід припинити за 5 днів до операції (див. = підрозділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти, які перенесли іше= мічний інсульт

Пацієнти з ГКС, які перенес�= �и ішемічний інсульт, можуть отримувати лікування тикагрелоро= м до 12 місяців (дослідження PLATO).

Пацієнтів з ІМ в анамнезі, я= кі перенесли ішемічний інсульт, не включали у дослідження PEGASUS. Т= ому через відсутність даних проведення лікування тривалістю понад 1 рік таким па= цієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору п= ротипоказане пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступ�= �ня (див. розділи «Протипоказання» та «Сп�= �сіб застосування та дози»). Досвід застосува�= �ня тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня обмеж�= �ний, тому рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб таким па�= �ієнтам (див. підрозділ «Фармакокінетичні властивості» та розділ «Спосіб застосув�= �ння та дози»).

Пацієнти з ризиком розвитк�= � брадикардії

За результатами холтерівсь= кого моніторування ЕКГ виявили підвищення частоти епізодів пер�= �важно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікування тикагрелором у порівня= нні з клопідогрелем. Пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку брадикардії= (наприклад, пацієнтів без кардіостимуля�= �ора, у яких діагностовано синдром слабкості с= инусового вузла, атріовентрикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня або синкопе, п�= �в’язані з брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали б= езпеку та ефективність застосування тик�= �грелору. Тому, зважаючи на обмежений клінічний до�= �від, тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам (див. підр�= �зділ «Фармакодинаміка»).

Крім того, слід дотримувати= ся обережності при одночасному застосуванні тикагрелору з&n= bsp;лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію. Однак у дослідже= нні PLATO не було виявлено клінічно значущих побічних реакцій при о= дночасному застосуванні з одним або кількома лікарськими засобами, які з�= �атні спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отр= имували бета-блокатори, 33 % – блокатори кальцієвих каналів (дилтіаз�= �м і верапаміл) та 4 % – дигоксин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій»).

Протягом піддослідження із застосуванням холтерівського= моніторування ЕКГ у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуноч= ків тривалістю ≥ 3 секунд під час гострої фази ГКС частіше спостерігал= и при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти епізод�= �в асистолії шлуночків, зареєстрованих за допомогою холтерівського моніторингу, н�= � тлі застосування тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у з= агальній популяції дослідження під час гострої фази ГКС, але через 1 місяць п�= �сля загострення дисбаланс за цим показником не відзначали. Небажаних клін= ічних наслідків, пов’язаних з таким дисб= алансом (у тому числі синкопе або виникнення необ= хідності встановлення кардіостимулятора), у цій популяції паці�= �нтів не спостерігали (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

У післяреєстраційний періо= д повідомляли про випадки брадіаритмії та атріовентрикулярної бло= кади у пацієнтів, які приймали тикагрелор (див. розділ «Побічні реакції�= �), переважно у пацієнтів із ГКС, у яких ішемія серця та прийом супутніх лі= карських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серц= еву провідність, потенційно могли би чинити вплив. Перед тим, як коригувати лі�= �ування, необхідно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоб= и як потенційні причини.

Задишка

Повідомляли про задишку у п= ацієнтів, які приймали тикагрелор. Задишка при застосуванні тик= агрелору зазвичай є слабко або помірно вираженою і часто минає без необхідності= припинення лікування. У пацієнтів з брон= хіальною астмою (БА) / хронічним обструктивним зах�= �орюванням легень (ХОЗЛ) абсолютний ризик розвитку задишки при застосуванні = тикагрелору може бути підвищеним. Слід з обережністю застосовувати тикагрелор �= �ацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку задишки на тлі застосу= вання тикагрелору не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про розвиток нового е= пізоду задишки, тривале збереження задишки або посилення задишки, слід пров�= �сти повне обстеження та у разі наявно�= �ті непереносимості потрібно припинити ліку= вання тикагрелором. Детальну інформацію див. у розділі «Побічні реакції».

Центральне апное уві сні

У післяреєстраційний періо= д повідомляли про центральне апное уві сні, включаючи дихання Чейна = ;– Стокса, у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на це= нтральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клініч= ного обстеження.

Підвищення рівня креатинін= у

Під час лікування тикагрел�= �ром може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм розвитку цьо= го явища не з’ясований. Слід перевіряти функцію нирок відповідно до рутинної клі= нічної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується також перевірити функцію= нирок через 1 місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особ�= �иву увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам з порушенням функції ни�= �ок помірного/тяжкого ступеня та пацієнтам, які отримують супутнє лікуван= ня БРА.

Підвищення рівня сечової к�= �слоти

Під час лікування тикагрел�= �ром може виникати гіперурикемія (див. розділ «Побічні реак�= �ії»). Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з гіперурикемією аб�= � подагричним артритом в анамнезі. Як пре�= �ентивний захід не рекомендується застосування ти�= �агрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією.

Тромботична тром�= �оцитопенічна пурпура

Дуже рідко пов�= �домляли про випадки тромботичної тромбоцитопенічно�= � пурпури (ТТП) на тлі застосування тикагрел�= �ру. ТТП характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною = гемолітичною анемією та супроводжується неврологічними порушеннями, порушенням �= �ункції нирок або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, який потреб= ує невідкладного лікування, включаючи плазмаферез.

Вплив на результати оцінки функціонал�= �ної активності тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоц�= �топенії

У тесті гепарин-індуковано�= � активації тромбоцитів (ГІАТ), який використовують для діагно�= �тування гепарин-індукова�= �ої тромбоцитопенії (ГІТ), антитіла до комплексу гепарину = з антитромбоцитарним фактором 4 у сироватці крові пацієнта �= �ктивують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину. У пацієнтів, які отримували тик= агрелор, спостерігали хибно= негативні результати оцінки функціональної активн= ості тромбоцитів (включаючи тест ГІАТ) для діагностування ГІТ. Це зумовлено пригніч= енням рецепторів P2Y₁₂ тромбоцитів здорового донора тикагрелором у сироват�= �і/плазмі крові пацієнта при проведенні тесту. При інтерпретації результатів оцінки функціона�= �ьної активності тромбоцитів з метою діа�= �ностування ГІТ слід враховувати інформацію про супутню тера�= �ію тикагрелором.

У пацієнтів, у яких розвинулася ГІТ, не�= �бхідно провести оцінку співвідношення користь/ризик продовженн= я лікування тикагрелором, враховуючи як протромботичний стан внаслідок ГІТ, так �= � підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянт= ними засобами та тикагрелором.

Інше

Враховуючи залежність між �= �ідтримувальною дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору у по�= �івнянні з клопідогрелем, яку спостеріга�= �и у дослідженні PLATO, одночасне застосуванн�= � тикагрелору та високих підтримувальних доз АСК (> 300 мг) не = ;рекомендується (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

Передчасне припинення ліку= вання

Передчасне припинення будь= -якої антиагрегантної терапії, в тому числі застосування лікар�= �ького засобу Тробiнта IC, може призвести до підвищення ризику смерті ві= д СС подій, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому сл= ід уникати передчасного припинення ліку�= �ання.

Вміст натрію

1 таблетка лікарського засо= бу Тробiнта IC містить менше 1 ммоль (або 23 мг) натрію, тобто ліка�= �ський засіб практично вільний від натрію.

Застосування у період вагі�= �ності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку=

Жінкам репродуктивного вік= у слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уник= нути вагітності під час лікування тикагрелором.

Період вагітності

Дані щодо застосування тик�= �грелору вагітним жінкам відсутні або обмежені. Під час досліджен�= � на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендує= ться застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю

Дані досліджень фармакодин= аміки/токсикології у тварин свідчать, що тикагрелор та його активний = метаболіт виділяються у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонар= одженого/немовляти. Рішення про припинен= ня годування груддю або припинення лікуван�= �я тикагрелором необхідно приймати, враховуючи користь грудного годування д�= �я дитини та користь терапії для матері.

Фертильність

Тикагрелор не впливав на фе= ртильність самців та самок тварин.

Здатність впливати на швид�= �ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= /span>

Тикагрелор не впливає або в= пливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засоба= ми та працювати з іншими механізмами. Повідомляли про випадки запаморочення т�= � сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, �= � яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування трансп= ортними засобами або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосува= ння та дози.

Дозування

Пацієнтам, які приймають лі= карський засіб Тробiнта IC, слід також щодня приймати А= СК у підтримувальній дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих п�= �отипоказань.

Гострий коронарний синдром=

Терапію лікарським засобом= Тробiнта IC необхідно починати з разової навантажувальної доз�= � 180 мг (2 таблетки по 90 мг) та надалі приймати по 90 мг 2 рази на добу. Рекомендо�= �ана тривалість терапії лікарським засобом Тробiнта IC у дозі 90 мг 2 рази на = добу для пацієнтів з ГКС становить 12 місяців за відсутності кліні= чних показань для припинення лікування (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).=

У пацієнтів з ГКС, які перен= если процедуру ЧКВ та мають підвищений ризик виникнення крово�= �ечі, можливість припинення прийому АСК можна розглядати через 3 місяці після поч= атку подвійної антитромбоцитарної терапії тикагрелором і АСК. У такому випа= дку застосування тикагрелору як монотер�= �пії слід продовжувати протягом 9 місяців (див= . розділ «Особливості застосування»).

Інфаркт міокарда в анамнез�= �

За необхідності тривалого �= �ікування пацієнтів з ІМ в анамнезі (ІМ перенесений 1 рік і більше то= му) та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій рекомендована д= оза лікарського засобу Тробiнта IC стан= овить 60 мг 2 рази на добу (див. підрозділ «Фармак= одинаміка»). Лікування пацієнтів з ГКС з високим ризиком атеротромботичних = подій можна починати без перерви як продовження лікування після первинної т�= �рапії лікарським засобом Тробiнта IC у дозі 90 мг 2 рази на добу про= тягом 12 місяців або іншим інгібітором рецепторів АДФ. Лікування та= кож можна починати протягом періоду до 2 років після перенесеного ІМ або протяго= м одного року після припинення попереднь= ого курсу лікування інгібітором рецепторів �= �ДФ. Дані щодо ефективності та безпеки за�= �тосування тикагрелору при продовженні лікування п�= �над 3 роки обмежені.

У разі необхідності перехо�= �у на лікарський засіб Тробiнта IC першу дозу �= �лід прийняти через 24 години після застосування останньої доз�= � іншого антитромбоцитарного лікарського засобу.

Пропуск прийому дози<= /i>

Слід уникати пропусків при�= �ому лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом лікарсько�= �о засобу Тробiнта IC, йому слід прийняти лише одну таблетку (наступну до�= �у) у запланований час.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку<= /i>

Корекція дози пацієнтам лі�= �нього віку не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Корекція дози пацієнтам з п= орушенням функції нирок не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетик= а»).

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору п= ацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не до�= �ліджували, тому його застосування таким пацієнтам протипоказане (див. розд�= �л «Протипоказання»). Дані про застосуван= ня тикагрелору пацієнтам з порушенням функ�= �ії печінки помірного ступеня обмежені. Корекція дози не потрібна, але застосову�= �ати тикагрелор слід з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика» та роз�= �іл «Особливості застосування»). Корекція дози пацієнтам з порушенням фун= кції печінки легкого ступеня не потрі�= �на (див. підрозділ «Фармакокінетика»).=

Спосіб застосування

Для перорального застосува= ння.

Лікарський засіб Тробiнта&nb= sp;IC можна приймати незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів, які не можут�= � проковтнути таблетку цілою, таблетку(и) слід подрібнити до п= орошкоподібного стану, розмішати у ½ склянки питної води і отриману суспенз�= �ю відразу випити. Залишки у склянці необ�= �ідно змішати з додатковою ½ склянки питної во�= �и та випити отриману суспензію. Суспензі= ю також можна вводити через назогастральн�= �й зонд (СН8 або більшого розміру). Важливо промити назогастральний зонд во�= �ою після введення суспензії.

Діти

Безпека та ефективність за�= �тосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Немає релевантних даних що�= �о застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією (= див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Передозування.

Тикагрелор добре переносит= ься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була до�= �олімітуючою у дослідженні одноразової зростаючої дози. Іншими клінічно значущи= ми побічними реакціями, які можуть виникати у разі передозування, є задишка = та епізоди асистолії шлуночків (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі передозування можут�= � виникнути вищезазначені потенційні побічні реакції, тому слід ро�= �глянути можливість ЕКГ-моніторингу.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>

На сьогодні антидот для усу= нення ефектів тикагрелору невідомий, тикагрелор не піддається діал= ізу (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Лікування передозування слід проводити �= �ідповідно до локальних стандартів медичної практики. Очікуваним наслідком = передозування тикагрелору є подовження тривалості періоду підвищеного ризику в�= �никнення кровотечі, пов’язаної з пригні= ченням тромбоцитів. Переливання тромбоцитарної= маси, ймовірно, не буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотеч�= �ю (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виникнення кровот�= �чі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю без�= �еки

Профіль безпеки тикагрелор= у оцінювали під час двох великомасштабних клінічних досліджень І= ІІ фази, які проводили з метою вивчення результатів лікування (дослідження PLATO т�= � PEGASUS), за участю понад 39 000 пацієнтів (див. підрозділ «Фармакодинамі= ка»).

У дослідженні PLATO у пацієнт�= �в, які отримували тикагрелор, частота п= рипинення лікування через розвиток побічних явищ була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували кл�= �підогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASUS частота припин�= �ння лікування через розвиток побічних явищ була вищою при застосуванн= і тикагрелору, ніж при монотерапії АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору у до= зі 60 мг з АСК проти 8,5 % при застосуванні тільки АСК). Найбільш ча= стими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування тикагрелором, б= ули кровотеча та задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

Наведені нижче побічні реа�= �ції було виявлено під час клінічних досліджень або про них повідомляли у піс�= �яреєстраційний період застосування тикагрелору.

Побічні реакції наведено з�= � класами систем органів відповідно до Медичного словника для регуляторно= ї діяльності (MedDRA). В межах кожного класу системи органів побічні ре= акції розпо= ділено за такими категоріями частоти: дуже часто (�= � 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 д�= � < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), д�= �же рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити част= оту за наявними даними).

Пс= ихічні розлади: нечасто = ‒ = сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто ‒ запаморочення, синкопе, голов�= �ий біль; нечасто ‒ вну�= �рішньочерепний крововилив¹.

З боку органу зору: н�= �часто ‒ крововилив в око².

З боку органу слуху і лабіринтні поруш�= �ння: часто ‒ вертиго; нечасто ‒ вушний крововили�= �.=

З боку шкіри та підшкірно�= � клітковини: часто= ‒ підшкірний крововилив або кр= ововилив у шкіру³, висип, свербіж.

З боку скелетно-м’язової = системи та сполучної тканини: нечасто – крововиливи у м’�= �зи⁴.

З боку серцево-судинної с�= �стеми: часто = ‒ артеріальна гіпотензія; част�= �та невідома – брадіаритмія, атр= іовентрикулярна блокада⁵.

З боку крові та �= �імфатичної системи: дуже часто ‒ кровотечі, пов’я�= �ані з порушеннями з боку крові⁶;частота невідом= а – тромботична тромбоцитопен�= �чна пурпура⁵.

З боку імунної с= истеми: нечасто – реакції гіперчутливості, у �= �ому числі ангіоневротичний набряк⁵.

Добр= оякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у= тому числі кісти та поліпи): нечасто – кровотечі з пухлини⁷.

З бо�= �у нирок і сечовидільної системи: = часто – кровотеча із сечо= вивідних шляхів⁸.

З бо�= �у репродуктивної системи та молочних зало�= �: нечасто – кровотечі зі статевих органів⁹.

З боку шлунково-кишкового= тракту: часто = ‒ шлунково-кишкова кровотеча= ¹⁰, діарея, нудота, диспепсія, запор; нечасто – ретроперитонеаль= ний крововилив.

Метаболічні = розлади та порушення харчування: дуже часто ‒ гіперурикемія¹¹, часто ‒ подагра / подагричний артрит.

Респ= іраторні, торакальні та медіастинальні порушення: дуже часто ‒ задишка, часто = ‒ кровотечі з органів дихання<= sup>12.

Результати лабораторних та інструмент= альних досліджень: ча= сто ‒ підвищення рівня креатиніну в крові¹¹.

Трав= ми, отруєння та ускладнення процедур: часто ‒ кровотеча після п= роведення процедури, травматичні кровотечі¹³.=

__________________________________________________= ______________________________

¹  тобто спонтанний, пов’язаний з �= �роцедурою або травматичний внутрішньочерепний крововилив.

²  наприклад, крововилив під кон’ю= нктиву, крововилив у сітківку ока, внутрішньоочний крововилив.

³  наприклад, екхімози, крововилив�= � у шкіру, петехії.

⁴  наприклад, гемартроз, крововили�= � у м’яз.

⁵  Виявлено у післяреєстраційний п= еріод.

⁶  наприклад, підвищена схильність= до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.<= /p>
⁷  наприклад, кровотеча зі злоякіс�= �ої пухлини сечового міхура, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини товст= ої кишки.

⁸  наприклад, гематурія, геморагіч�= �ий цистит.

⁹  наприклад, вагінальна кровотеча= , гематоспермія, постменопаузальна кровотеча.

¹⁰ наприклад, гінгівальна кровотеча, р= ектальна кровотеча, кровотеча при виразковій хворобі шлунка.

¹¹ Приведено частоту відхилень лабора= торних показників (підвищення концентра�= �ії сечової кислоти понад верхню межу норми �= �ід вихідного значення, яке було у межах норми або не досягало нижньої межі норми;= підвищення концентрації креатиніну на > 50 % від вихідного значення), а не ч= астоту повідомлень про побічне явище.

¹² наприклад, епістаксис (носова крово= теча), кровохаркання.

¹³ наприклад, утворення синців, травма= тична гематома, травматична кровотеча.

Опис окремих побічних реак�= �ій

Кровотечі

Випадки кровотеч у дослідж�= �нні PLATO

Загальні результати щод= о частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Аналіз загаль�= �ої кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана - Мей�= �ра за 12 місяців (PLATO)

Ка�= �егорії кровотеч

Тикагрелор
по 90 мг 2 рази на добу

N =3D 9235

Клопідогрель

<= /p>

N =3D 9186

p-зн= ачення*

Великі кровотечі за критері= ями PLATO

11,6

11,2

0,4336

Великі летальні / загрозлив�= � для життя кровотечі за критеріями PLATO

5,8

5,8

0,6988

Не пов’язані з АКШ
великі кровотечі за критеріями PLATO

4,5

3,8

0,0264

Не пов’язані з процедурами =
великі кровотечі за критеріями PLATO

3,1

2,3

0,0058

Великі + малі кровотечі за к�= �итеріями PLATO

16,1

14,6

0,0084

Не пов’язані з процедурами =
великі + малі кровотечі за критеріями PLAT= O

5,9

4,3

< 0,0001

Великі кровотечі за критері= ями TIMI

7,9

7,7

0,5669

Великі + малі кровотечі за к�= �итеріями TIMI

11,4

10,9

0,3272

*p-значення, розраховане з використ�= �нням моделі пропорційних ризиків Кокса, де група лікування є єд�= �ною пояснювальною змінною.

Визначення категорій кр= овотеч

Велика летальна / загрозлива для життя = кровотеча за критеріями P= LATO: <= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;background:white;mso-ansi-lan= guage: UK'>клінічно виражена кровотеча, яка супро= воджується зниженням концентрації гемог= лобіну більш ніж на 50 г/л, або потребує перели�= �ання 4 або більш= е одиниць еритроцитарної маси; або л�= �тальна; або будь-який= вид ВЧК; або кровотеча в порожнину перикар= да з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком чи тяжкою арте�= �іальною гіпотензією, які потребують застосування вазопресорних лікарських з= асобів або хірургічного втручання.

Інша велика кровотеча за критеріями PLATO: клінічно вираж= ена кровотеча, яка супроводжується зниженням концентра= ції гемоглобіну на 30–50 г/л, або потребує переливання 2–3 одиниць еритроцит�= �рної маси; або кровотеча, яка призводить до стійкої втр�= �ти працездатності.

Мала кровотеча за критеріями PLATO: кровотеча, яка потреб�= �є медичного втручання для зупинки або л�= �кування кровотечі.

Велика кровотеча за критеріями TIMI:<= /i> клінічно виражена кровот�= �ча, яка супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 �= �/л, або ВЧК.

Мала кровотеча за критеріями TIMI:<= span style=3D'color:black; mso-color-alt:windowtext;background:white;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-fon= t-style: italic'> клінічно виражена кровот�= �ча, яка супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30<= /span>–50 г/л.

Частота випадків великих к�= �овотеч за критеріями PLATO, великих летальних / загрозливих для житт�= � кровотеч за критеріями PLATO, великих кровотеч за критеріями TIMI або малих кров�= �теч за критеріями TIMI в групі застосування тикагрелору не відрізнялас= я від такої у групі застосування клопідогрелю (таблиця 1). Однак частота ко= мбінованих великих і малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою в групі тикагре= лору у порівнянні з групою клопідогрелю. У невеликої кількості паці= єнтів у дослідженні PLATO були летальні кровотечі: 20 (0,2 %) у групі лікування тик= агрелором та 23 (0,3 %) у групі лікування клопідогрелем (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Вік, стать, маса тіла, расов�= � приналежність, географічний регіон, супутні захворюван�= �я, супутня терапія та медичний анамнез, у тому числі перенесений інсульт або пер�= �несена транзиторна ішемічна атака, не були прогностичними факторами для часто�= �и великих кровотеч за критеріями PLATO або частоти не пов’язаних з процедурами вел�= �ких кровотеч за критеріями PLATO. Отже, не було виявлено груп з підвищеним ризик�= �м виникнення кровотечі будь-якої катего�= �ії.

Кровотечі, п�= �в’язані з АКШ

У дослідженні PLATO у 42 % із 1 584 паціє= нтів (12 % когорти), які перенесли АКШ, виникла велика ле= тальна / загрозлива для життя кровотеча без значущої різн�= �ці між групами лікування. У 6 пацієнтів із кожної групи лікування вини= кла летальна кровотеча, пов’язана з А�= �Ш (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Кровотечі, н�= � пов’язані з АКШ, і кровотечі, не пов’язані з процедур= ами

Частота випадків не пов’яз= аних з АКШ летальних / загрозливих для життя великих кровотеч з= а критеріями PLATO в групі застосування тикагрелору не відрізнялася від такої у �= �рупі застосування клопідогрелю, але частота великих кровотеч за критеріями PL= ATO, великих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих + малих кровотеч з�= � критеріями TIMI була вищою у групі лікування тикагрел�= �ром. Якщо вилучити усі випадки розвитку кровотеч, пов’язаних з проце= дурами, то більше випадків виникнення кровотеч відзначається при застосуванні= тикагрелору, ніж при застосуванні клопі�= �огрелю (таблиця 1). Припинення лікування через кр= овотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалось частіше в групі лікування ти= кагрелором (2,9 %), ніж в групі лікування клопідогрелем (1,2 %; p< 0,001= ).

Внутрішньоч�= �репний крововилив

При застосуванні тикагрело= ру було більше випадків ВЧК, не пов’язаних з процедурами (n =3D 27 в= ипадків у 26 пацієнтів, 0,3 %), ніж при застосуванні клопідогрел�= � (n =3D 14 випадків, 0,2 %), з яких летальними були 11 – у групі= тикагрелору і 1 – у групі клопідогрелю. Знач�= �щої різниці у загальній кількості летальних кровотеч не було.

Випадки кровотеч у дослідж�= �нні PEGASUS

Загальні результати щод= о частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Аналіз загаль�= �ої кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана - Мей�= �ра за 36 місяців (PEGASUS)

Кі�= �цеві точки безпеки

Тикагрелор
60 мг 2 рази на добу + АСК
N =3D 6958

Монотерапія А�= �К
N =3D 6996

КМ %

Співвідношенн= я
ризиків
(95 % ДІ)

КМ %

p-зн= ачення

Категорії кровотеч за крите= ріями TIMI

Кровотечі за к= ритеріями TIMI
Великі

2,3

2,32
(1,68–3,21)

1,1

< 0,0001

Летальні

0,3

1,00
(0,44–2,27)

0,3

1,0000

ВЧК<= o:p>

0,6

1,33
(0,77–2,31)

0,5

0,3130

Інші великі кровотечі

1,6

3,61
(2,31–5,65)

0,5

< 0,0001

Великі + малі кровотечі
за критеріями TIMI

3,4

2,54
(1,93–3,35)

1,4

< 0,0001

За критеріями ТІМІ великі а�= �о малі кровотечі або кровотечі, які потребують медичної допомоги

16,6

2,64
(2,35–2,97)

7,0

< 0,0001

Категорії кровотеч за крите= ріями PLATO

Кровотечі за к= ритеріями PLATO
Великі

3,5

2,57
(1,95–3,37)

1,4

< 0,0001

Летальні / загрозливі
для життя кровотечі

2,4

2,38
(1,73–3,26)

1,1

< 0,0001

Інші великі кровотечі

1,1

3,37
(1,95–5,83)

0,3

< 0,0001

Великі + малі кровотечі
за критеріями PLATO

15,2

2,71
(2,40–3,08)

6,2

< 0,0001

Визначення категорій кр= овотеч

Велика кровотеча за кри�= �еріями TIMI: летальна кровотеча, аб= о будь-який вид ВЧК, або клінічно виражена кровотеча, яка супр�= �воджується зниженням концентрації гемоглобіну на 50 г/л і більше, або, зниж= енням гематокриту на 15 %, якщо показники рівня гемоглобіну відсутні.=

Летальна кровотеча:<= /i> випадок кровотечі, який= безпосередньо призвів до смерті протягом 7 днів.

ВЧК: внутрішньочерепний крововилив.<= /span>

Інша велика кровотеча з�= � критеріями TIMI: не пов’язана з ВЧК неле�= �альна велика кровотеча за критеріями TIMI.

Мала кровотеча за крите�= �іями TIMI: клінічно виражена кровотеча, яка су�= �роводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30<= /span>–50 = г/л.

Кровотеча, яка потребує = медичної допомоги, за критеріями TIMI: кровотеча, яка потребує медичного втручання, або призводить до госпіта�= �ізації, або потребує обстеження.

Велика летальна / загроз= лива для життя кровотеча за критеріями PLATO: летальна кровотеча, або будь-яки= й вид ВЧК, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця, аб�= � з гіповолемічним шоком чи тяжкою артеріальною гіпотензіє�= �, які потребують застосування вазопресорних/інотропних л= ікарських засобів або хірургічного втручання, або клінічно виражена = крово�= �еча, яка супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 г/л, або потре�= �ує перелива= ння 4 або більше одиниць еритроцитарної маси.<= /o:p>

Інша велика кровотеча з�= � критеріями PLATO: кровотеча, яка призводи= ть до стійкої втрати працездатності, або клінічно виражен= а кровотеча, яка су�= �роводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30–50 г/л, або потре�= �ує переливання 2–3 одиниць еритроцитарно�= � маси.

Мала кровотеча за крите�= �іями PLATO: кровотеча, яка потребує= медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі.

У дослідженні PEGASUS великі к�= �овотечі за критеріями TIMI при застосуванні тикагрелору у дозі 60 = мг 2 рази на добу виникали частіше, ніж при монотерапії АСК. Не спостерігали = підвищення ризику летальних кровотеч, ті= льки незначне підвищення частоти ВЧК у пор�= �внянні з монотерапією АСК. Відзначали декілька випадків летальних �= �ровотеч у дослідженні: 11 (0,3 %) при застосуванні тикагрелору у до= зі 60 мг та 12 (0,3 %) при застосуванні тільки АСК. Підвищений ризик великих кро�= �отеч за критеріями TIMI при застосуванн= і тикагрелору у дозі 60 мг був зумовлений, г�= �ловним чином, вищою частотою інших великих кровотеч <= /span>за критеріями TIMI, спричинених порушення�= �и з боку ШКТ.

Збільшення частоти кровоте= ч, подібне до такого для великих кровотеч за критеріями ТІМІ, спо�= �терігали також для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ, великих кро�= �отеч за критеріями PLATO та для великих або малих кровотеч за критеріями= PLATO (див. таблицю 2). Припинення лікування через кровотечу частіше спост�= �рігали при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг, ніж при монотера�= �ії АСК (6,2 % та 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч були = менш серйозними (класифікованими як кров= отечі, які потребують медичної допомоги, за кри�= �еріями ТІМІ), зокрема носова кровотеча, утворення синців, гематоми.=

Профіль великих кровотеч з�= � критеріями ТІМІ, великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та = великих кровотеч за критеріями PLATO при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був = співставним у різних попередньо визначених підгрупах (наприклад, за віко�= �, статтю, масою тіла, расовою приналежніс= тю, географічним регіоном, супутніми захвор�= �ваннями, супутньою терапією іншими лікарськими засобами та медичним анамне�= �ом).

Внутрішньоч�= �репний крововилив

Спонтанні ВЧК при застосув�= �нні тикагрелору у дозі 60 мг та при застосуванні тільки АСК спосте�= �ігали з подібною частотою (n =3D 13; 0,2 % в обох групах лікування= ). Травматичні та пов’язані з процедурами ВЧК виникали дещо частіше �= �ри застосуванні тикагрелору у дозі 60 �= �г (n =3D 15; 0,2 %), ніж при монотерапії АС= К (n =3D 10; 0,1 %). Було зареєстровано 6 летальних = ВЧК при прийомі тикагрелору в дозі 60 мг та 5 летальних ВЧК при монотерап= ії АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікування, враховуючи значну= супутню патологію та фактори ризику СС захворювань у досліджуваній популяції.

Задишка

Пацієнти, які отримували лі= кування тикагрелором, повідомляли про задишку, відчуття нестач= і повітря. У дослідженні PLATO такі небажані явища, як задишка (задишка, задишка в с�= �ані спокою, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна зади�= �ка та нічна задишка), загалом спостерігали у 13,8 % пацієнтів, які прий= мали тикагрелор, та у 7,8 % пацієнтів, які приймали клопідогрель. За = оцінкою дослідників у 2,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, та = у 0,6 % пацієнтів, які отримували клопідогрель, розвиток задишки був пов’�= �заний з терапією, деякі з випадків задиш�= �и були серйозними (0,14 % у групі лікування= тикагрелором; 0,02 % у групі лікування клопідогрелем) (див. розділ «Ос= обливості застосування»). У більшості випадків задишка була слабко або помірно= вираженою, здебільшого повідомляли про одноразовий епізод задишки, який розвива= вся невдовзі після початку лікування.<= /o:p>

У порівнянні із пацієнтами,= які приймають клопідогрель, пацієнти з БА/ХОЗЛ, які приймають тикагре= лор, можуть мати підвищений ризик виникнення несерйозної задишки (3,29 % п�= �и застосуванні тикагрелору проти 0,53 % при застосуванні клопідогрелю) і серйозн= ої задишки (0,38 % при лікуванні тикагрелором проти 0,00 % при лікуванні �= �лопідогрелем). В абсолютних величинах цей ризик був вищим, ніж у загальній попу�= �яції дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієн�= �ам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Приблизно 30 % епізодів за= дишки минули протягом 7 днів. У дослідження PLATO було включено пац�= �єнтів з вихідною застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або БА; ці пацієнти, а також пацієнти літнього віку частіше пов= ідомляли про розвиток задишки. 0,9 % пацієнтів, які отримували тика�= �релор, припинили прийом досліджуваного лікарського засобу через появу задишки у= порівнянні з 0,1 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота ви= никнення задишки на тлі застосування тикагрелору не пов’язана з розвитком но�= �ої або погіршенням перебігу наявної хвороби серця чи легень (див. розділ «Осо�= �ливості застосування»). Тикагрелор не впливає на результати дослідження леген�= �вої функції.

У дослідженні PEGASUS задишку �= �постерігали у 14,2 % пацієнтів, які отримували тикагре�= �ор у дозі 60 мг 2 рази на добу, та у 5,5 % пацієнтів, які отримували тіль= ки АСК. Як і у дослідженні PLATO, у більшості випадків задишка була слабко= або помірно вираженою (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, у = яких спостерігали задишку, як правило, були літнього віку і частіше мали вихідн�= � задишку, ХОЗЛ або БА.

Дані лабораторних та інстр�= �ментальних досліджень

Підвищення рівня сечової к�= �слоти

У дослідженні PLATO концентра= ція сечової кислоти у сироватці крові підвищилася понад верхн�= � межу норми у 22 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, у порівнянні з 13&nb= sp;% пацієнтів, які отримували клопідогрель. У дослідженні PEGASUS значенн�= � цього показника становили 9,1 %, 8,8 % і 5,5 % при застосуванні тик= агрелору у дозі 90 мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середня концен= трація сечової кислоти у сироватці крові підвищувалася приблизно на 15 % при зас�= �осуванні тикагрелору у порівнянні з приблизно 7,5 % при застосуванні кл�= �підогрелю, і після припинення лікування знизилася приблизно до 7 % у&n= bsp;групі лікування тикагрелором без зниження у групі лікування клопідогреле�= �. У дослідженні PEGASUS спостерігали зворотне підвищення середньої концентра= ції сечової кислоти у сироватці крові на 6,3 % та 5,6 % при застосуванні тикагрел= ору у дозі 90 мг та 60 мг відповідно у порівнянні зі зниженням на 1= ,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного арт= риту становила 0,2 % при застосуванні тикагрелору проти 0,1 % пр�= � застосуванні клопідогрелю. У досліджен�= �і PEGASUS значення цього показника становили 1= ,6 %, 1,5 % та 1,1 % у групі лікування тикагрелором у дозі 90 м= г, 60 мг і групі плацебо відповідно.

Повідомлення про = п= ідозрювані поб�= �чні реакції

Повідомлення про побічні р�= �акції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.= Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застос�= �ванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, = а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі в= ипадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського за= собу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посилання= м https://aisf.dec.gov.ua.

Термін пр= идатності.

3 роки.

Умови зберігання.<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Зберігати в оригінальні= й упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступном= у для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері= ; по 6 блістерів у пачці з картону.

Категорія відпуску.<= /b>

За рецептом.

Виробник.

Товариство з додатковою ві�= �повідальністю «ІНТЕРХІМ».

Місцезнаходження вироб�= �ика та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км.= Старокиївської дороги, 40-А.

Ка�= �егорії кровотеч	Тикагрелор по 90 мг 2 рази на добу N =3D 9235	Клопідогрель <= /p> N =3D 9186	p-зн= ачення*
Великі кровотечі за критері= ями PLATO	11,6	11,2	0,4336
Великі летальні / загрозлив�= � для життя кровотечі за критеріями PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не пов’язані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не пов’язані з процедурами = великі кровотечі за критеріями PLATO	3,1	2,3	0,0058
Великі + малі кровотечі за к�= �итеріями PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не пов’язані з процедурами = великі + малі кровотечі за критеріями PLAT= O	5,9	4,3	< 0,0001
Великі кровотечі за критері= ями TIMI	7,9	7,7	0,5669
Великі + малі кровотечі за к�= �итеріями TIMI	11,4	10,9	0,3272

Кі�= �цеві точки безпеки	Тикагрелор 60 мг 2 рази на добу + АСК N =3D 6958	Монотерапія А�= �К N =3D 6996
КМ %	Співвідношенн= я ризиків (95 % ДІ)	КМ %	p-зн= ачення
Категорії кровотеч за крите= ріями TIMI
Кровотечі за к= ритеріями TIMI Великі	2,3	2,32 (1,68–3,21)	1,1	< 0,0001
Летальні	0,3	1,00 (0,44–2,27)	0,3	1,0000
ВЧК<= o:p>	0,6	1,33 (0,77–2,31)	0,5	0,3130
Інші великі кровотечі	1,6	3,61 (2,31–5,65)	0,5	< 0,0001
Великі + малі кровотечі за критеріями TIMI	3,4	2,54 (1,93–3,35)	1,4	< 0,0001
За критеріями ТІМІ великі а�= �о малі кровотечі або кровотечі, які потребують медичної допомоги	16,6	2,64 (2,35–2,97)	7,0	< 0,0001
Категорії кровотеч за крите= ріями PLATO
Кровотечі за к= ритеріями PLATO Великі	3,5	2,57 (1,95–3,37)	1,4	< 0,0001
Летальні / загрозливі для життя кровотечі	2,4	2,38 (1,73–3,26)	1,1	< 0,0001
Інші великі кровотечі	1,1	3,37 (1,95–5,83)	0,3	< 0,0001
Великі + малі кровотечі за критеріями PLATO	15,2	2,71 (2,40–3,08)	6,2	< 0,0001