MIME-Version: 1.0 Content-Location: file:///C:/680B12F3/UA168620101_4C63.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 <= /span>

КЛОФАРАБІН-ВІСТА

(CLOFARABINE-VISTA)

 =

Склад:=

діюча речовина: клофарабін1 мг клофарабіну;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.=

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, практично вільний від часток у скляному флаконі з пробко= ю, обжимною кришкою і flip-top диском.

 =

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, антиметаболіти. <= o:p>

Код АТХ  L01B 06.

Фармаколог= ічні властивості.

Фармакодинаміка.

Клофарабін<= /span> є пуриновим нуклеозидним антиметаболітом. = Вважаєть= ся, що його протипухлинна діяльність зумовлена трьома механізмами:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         інгібування&nb= sp;         інгібування&nb= sp;         порушення цілісності мітохондріальної мембрани з вивільненням цитохрому С = та інших факторів апоптозу, що призводить до запрограмованої загибелі клітин, навіть у лімфоцитах поза зоною ділення.

Клофарабін<= /span> спочатку має дифундуватися або транспортув= атися у клітини-мішені, де він послідовно фосфорилюється внутрішньоклітинними кіназами до моно- та дифосфату, після чого утворюється активний <= span class=3DSpellE>кон'югат‒= ;клофарабін 5'-трифосфат. Клофарабін має високу афінність до одного з ферментів, які активують фосфорилювання‒дезоксицитидинкінази, яка перевищує афінність природного субстрату д= езоксицитидинкінази‒дезоксицитидину.

Фармакодина= мічні ефекти

Клінічна ефективність

Для забезпечення систематичної оцінки відповіді пацієнтів незалежний комітет з оцінки впливу IndependentResponse Review Panel (IRRP) встановив наступні показники відповіді на підставі даних Дитячої Онкологічної Групи (Children’s Oncology Group), представлені у Таблиці 1:

Таблиця 1

CR =3D Повна ремісія

Пацієнти, які відповідають наступним критеріям:
• Відсутні дані про циркулюючі бласти або екстрамедулярне захворювання
• M1 кістковий мозок (≤ 5 % бластів)
• Відновлення периферичних показників (тромбоцити ≥ 100 x 109<= /sup>/л та абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1,= 0 x 109/л)

CRp =3D Повна ремісія крім  повного відновлення кількості тромбоцитів

Пацієнти, які відповідають усім критеріям CR, крім повного відновлення кількості тромбоцитів до > 100 x 109/л<= o:p>

PR =3D Часткова ремісія =

Пацієнти, які відповідають наступним критеріям:
• Повне зникнення циркулюючих бластів
• M2 кістковий мозок (≥ 5 % і ≤ 25 % бла= стів) та поява нормальних клітин-попередників
• M1 кістковий мозок, який не відповідає критеріям CR або CRp

Загальна ремісія (OR) =

(Кількість пацієнтів з CR + Кількість пацієнтів з <= /span>CRp) /

кількість пацієнтів, які отримували клофарабін

 =

Безпеку та ефективність клофарабіну оцінювали у відкритому непорівняльному дослідженні фази I з підвищенням дози у 25 педіатричних пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним лейко= зом (17 з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ), 8 з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ)), у яких стандартна терапія не дала результату або які не отримували іншу терапію. Лікування починали внутрішньовенною інфузією з дози 11,25 мг/м2/добу з подальшим підвищенням до 15, 30, 40, 52 та 70 мг/м2/добу протя= гом 5 днів, кожні 2−6 тижнів  зал= ежно від токсичності та відповіді на лікування. Дев'ять із 17 пацієнтів з ГЛЛ отримували клофарабін у дозі 52 мг/м2/добу. Із 17 пацієнтів з ГЛЛ двоє отримали повну ремісію (12 %; CR) і двоє - часткову ремісію (12 %, PR) при варі= ації дози. Дозообмежувальними токсичними реакціями у= цьому дослідженні були гіпербілірубінемія, підвищений рівень трансаміназ і макул= опапульний висип, які розвивалися при 70 мг/м2/добу (два пацієнти з ГЛЛ).

Ефективніст= ь клофарабіну (визначення частоти загальної ремісії (OR= )) вивчали у багатоцентровому відкритому непорівня= льному дослідженні ІІ фази у пацієнтів із гострим лімфобластн= им лейкозом, яким діагноз був встановлений у віці до 21 року і які мали другий= або наступний рецидив та/або рефрактерність до ліку= вання (т.б. неефективність не менше двох попередніх к= урсів хіміотерапії).

Внутрішньов= енну інфузію клофарабіну= у максимально допустимій дозі 52 мг/м2/добу, що визначена у дослідженні фази І, описаному вище, застосовували протягом 5 днів кожні 2−6 тижнів. Основні результати цього дослідження наведені у Таблицях = 2 і 3. Застосуванн= я клофарабіну  = 31-му з 33 пацієнтів (94 %) призвело до різкого та швидкого зменшення кількості лейкозних клітин у периферичній крові, які мали абсолютний показник бластів на початковому рівні. Повна ремісія (CR + CR<= sub>P) була у 12 пацієнтів, середній час виживання був 66,6 тижня з дати припинення збору даних. Ремісія спостерігалася при різних імунофе= нотипах ГЛЛ, у тому числі пре-В-клітинний та пре-Т-клітинний.

Хоча частота трансплантації гемопоетичних стволових клітин н= е була кінцевою точкою дослідження, 10/61 пацієнтів (16 %) її було проведено після лікування клофарабіном (3 після досягнення повн= ої ремісії, 2 після повної ремісії крім повного відновлення кількості тромбоцитів, 3 після часткової ремісії, 1 пацієнт з неефективним лікуванням за критеріями IRRP, та 1, стан якого не можна було оцінити за критеріями IRRP). Тривалість відповіді є змішаною у пацієнтів, яким зробили трансплантацію гемопоетичних стволових клітин.<= o:p>

Таблиця 2

Результати ефективності базового дослідження у пацієнтів із гострим лімфобла= стним лейкозом, яким діагноз був встановлений у віці до 21 року і які мали друг= ий або наступний рецидив та/або рефрактерність до лікування

Терапевтичний ефект

ITT* пацієнти

(n =3D 61)

 

Медіана тривалості ремісії (тижні)

(95 % CI)

Медіана часу до рецидиву (тижні)**

(95 % CI)

 

Медіана загального виживання (тижні)

(95 % CI)

 Повна ремісія

 (CR + C= Rp)

12

(20 %)

32,0

(9,7 до 47,9)

38,2

(15,4 до 56,1)

69,5

(58,6 до −)

 CR

7

(12 %)

47,9

(6,1 до −)

56,1

(13,7 до −)

72,4

(66,6 до −)

CRp

5

(8 %)

28,6

(4,6 до 38,3)

37,0

(9,1 до 42)

53,7

(9,1 до −)

PR

6

(10 %)

11,0

(5,0 до −)

14,4

(7,0 до −)

33,0

(18,1 до −)

CR + CRp + PR

18

(30 %)

21,5

(7,6 до 47,9)

28,7

(13,7 до 56,1)

66,6

(42,0 до −)

Неефек= тивне лікування

33

(54 %)

н/з

4,0

(3,4 до 5,1)

7,6

(6,7 до 12,6)

Неможливо оцінити

10

(16 %)

н/з

Всі пацієнти

61

(100 %)

н/з

5,4

(4,0 до 6,1)

12,9

(7,9 до 18,1)

*ITT =3D популяція пацієнтів, які отримали лікування

** Живі пацієнти, та пацієнти у період ремісії під час останнього спостереження оцінювалися на момент аналізу.

 

Таблиця 3

Індивідуальна тривалість ремісії та виживання пацієнтів, які досягли CR або CRp.

Найкраща відповідь

Час до OR=

(тижні)

Тривалість ремісії

(тижні)

Загальне виживання

(тижні)

Пацієнти, які не отримали трансплантацію

CR

5,7

4,3

66,6

CR

14,3

6,1

58,6

CR

8,3

47,9

66,6

CRp

4,6

4,6

9,1

CR

3,3

58,6

72,4

CRp

3,7

11,7

53,7

Пацієнти, які перенесли трансплантацію під час ремісії *

CRp

8,4

11,6+

145,1+

CR

4,1

9,0+

111,9+

CRp

3,7

5,6+

42,0

CR

7,6

3,7+

96,3+

Пацієнти, які перенесли трансплантацію після альтернативної терапії а= бо рецидиву *

CRp

4,0

35,4

113,3+**

CR

4,0

9,7

89,4***

* Тривалість ремісії оцінена під час трансплантації

** Пацієнту проведено трансплантацію після альтернативної терапії =

*** Пацієнту проведено трансплантацію після рецидиву<= /p>

Фармакокінетика.

Таблиця 4

Фармакокі= нетика у пацієнтів віком від 2 до 19 років з рецидивучими або рефрактерними до лікування ГЛЛ або ГМЛ після багаторазового внутрішньовенного інфузійного введення клофарабіну

Параметри=

Оцінки, засновані на некомпартментниму методі

(n =3D 14/n =3D 14)

Оцінки, засновані на інших методах

Розподіл:

Об’єм розподілу

172 l/m2

 

Зв’язування з білками плазми крові

 

47,1 %

Сироватка крові

 

27,0 %

Виведення:

Період напіввиведення <= span class=3DSpellE>клофарабіну

5,2 години

 

Період напіввиведення <= span class=3DSpellE>клофарабін трифосфату <= o:p>

 

> 24 годин

 

Загальний кліренс

28,8 l/h/m2

 

Нирковий кліренс

10,8 l/h/m2

 

Виведення нирками введеної дози

57 %

 

40 кг, яка отримує таку саму дозу = клофарабіну на 1 м2. Тому для дітей з масою тіла менше 20 кг слід розглянути питання про збільшення часу інфузії.

Клофарабін<= /span> виводиться як нирками, так і позанирковим шляхом. Близько 60 % введеної дози клофарабіну = через 24 години виводиться нирками у незмінному вигляді. Кліренс клофарабіну значно перевищує клубочкову фільтрацію, що свід= чить про те, що основними механізмами ниркової елімінації є не тільки клубочкова фільтрація, але й кан= альцева секреція. Оскільки клофарабін практично не метаболізується ізоферментами цитохрому Р450 (= CYP), шляхи позаниркової екскреції на теперішній час залишаються невідомими.

Дорослі (від 21 до 65 років)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Пацієнти з печінковою недостатністю

Показання.<= /span>

 =

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клофарабіну або до будь-якої з допоміжних речовин.

Важка нирко= ва недостатність.

Важкі поруш= ення печінки. =

Період годування груддю (слід припинити грудне вигодовування до, під час лікування та після припинення лікування препарато= м Клофарабін-Віста).

 =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень щодо взаємодії клофарабіну не провод= или.

Не виявлено клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами або впливу на результати лабораторних досліджень.

Клофарабін<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> практично = не метаболізується ферментною системою цитохрому P450 (C= YP). Тому малоймовірна взаємодія з активними речовинами, здатними інгібувати або індукувати ізоферменти цитохрому P450 (CYP). Крім того, клофарабін може інгібувати будь-який із п´яти основних ізоферментів CYP в людини (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4) або індукувати два з цих ізоферментів (1А2 і 3= А4) при концентрації у плазмі крові, досягнутої після внутрішньовенної інфузії у дозі 52 мг/м2/добу. Таким чином очікується, що клофарабін не буде впливати на метаболізм активних речовин, що є субстратами даних ізоферментів.

Клофарабін<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> виводиться= в основному нирками. Тому слід уникати супутнього застосування лікарських засобів, які мають нефротоксичну дію або виводя= ться шляхом секреції у ниркових канальцях (нестероїдні протизапальні засоби, амфотерицин В, метотрексат, амінозиди, фоскарнет, пентамідин, циклоспорин, = такролімус, ацикловір і <= span class=3DSpellE>валганцикловір), особливо під час п’ятиденного періоду застосування клофарабіну; перевагу слід надават= и тим лікарським засобам, які не мають нефротоксичної= дії.

Оскільки печінка є потенціальним органом-мішеню для проя= ву цитотоксичної дії, по можливості, слід уникати одночасного застосування препаратів, які мають гепатотоксичну дію. =

Пацієнтів, = які отримують лікарські засоби, що впливають на артеріальний тиск або функцію серця, слід ретельно контролювати під час терапії клоф= арабіном.

 

Особливості застосування.

Клофарабін-Віста є потужним протипухлинним препаратом з потенційно значущими гематологічними та негематологічними побічними ефектами.

Під час лікування клофарабіном слід уважно моніторити наступні показники:

 • загальний аналіз крові з регулярним підрахунком кількості тромбоцитів; у пацієнтів, у яких розвиваються цитопенії, ці аналізи слід повторювати частіше;<= /o:p>

• функцію н= ирок і печінки до, під час активного лікування та після лікування; при суттєвому підвищенні концентрації креатиніну або білірубіну лікування клофарабіном слід негайно припинити;

• дихальну функцію, артеріальний тиск, водно-електролітний баланс та масу тіла під час= та одразу після п’ятиденної терапії клофарабіном. =

Слід очікув= ати пригнічення функції кісткового мозку, яке, як правило, є зворотним та дозозалежним. У пацієнтів, які отримували лікування <= span class=3DSpellE>клофарабіном, спостерігалася важка супресія кісткового мозку, у тому числі нейтропенія, ане= мія та тромбоцитопенія. Були повідомлення про кровотеч= і, включаючи мозкові, шлунково-кишкові та легеневі кровотечі, які могли бути летальними. Більшість випадків були пов'язані з тромбо= цитопенією. Крім того, у клінічних дослідженнях на початку лікування у більшості пацієн= тів спостерігалися гематологічні порушення, які були проявами лейкозу. Внаслідок наявного послаблення імунітету та тривалої нейтропенії= , яка може розвиватися при лікуванні клофарабіном, пацієнти мають ризик розвитку важких супутніх інфекцій, у тому числі сепсис= у з потенційно летальним наслідком. За пацієнтами необхідно постійно спостеріга= ти на предмет ознак та симптомів інфекції та проводити відповідне лікування. <= o:p>

Під час лік= ування клофарабіном були випадки ентероколіту, включаю= чи нейропенічний коліт, тифліт та коліт, спричинений Clostridi= um difficilе, який найчас= тіше розвивався протягом 30 днів після лікування та при застосуванні комбінованої хіміотерапії. Ентероколіт може призвести до розвитку таких ускладнень як некроз, перфорація кишечнику або сепсис, які можуть мати летальний наслідок. Тому за пацієнтами необхідно спостерігати для своєчасного виявлення симптом= ів та ознак ентероколіту.

При застосуванні клофарабіну повідомляли про розвит= ок синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу, включаючи летальні наслідки. При розвитку ексфоліативного або бульозного<= /span> висипання або при підозрі на розвиток синдрому Стівенс= а-Джонсона та токсичного епідермального некролізу терапію = клофарабіном слід припинити.=

Застосуванн= я клофарабіну призводить до швидкого зниження лейкозних клітин у периферичній крові. Пацієнтів, які отримують лікування клофарабіном, необхідно постійно контролювати на пред= мет виникнення у них проявів та симптомів синдрому лізису пухлин та вивільнення= цитокінів (наприклад, тахіпное, тахікардія, гіпотонія, набряк легенів), які можуть розвинутися у синдром системної запальної реакції (ССЗР), синдром підвищеної проникності капілярів та/або поліорганної дисфун= кції.

• У випадку очікування розвитку гіперурикемії, яка виникає = при лізисі пухлини слід розглянути необхідність профілактичного застосування алопуринолу.

• Пацієнтам необхідне внутрішньовенне введення рідин протягом усього п’ятиденного періо= ду лікування клофарабіном для зменшення ефекту ліз= ису пухлини та інших ускладнень.

• Профілакт= ичне застосування глюкокортикостероїдів (наприклад, = 100 мг/м2 гідрокортизону з 1-го по 3-й день циклу терапії клофарабіном) може бути корисним для запобігання розв= итку ССЗР або синдрому підвищеної проникності капілярів.

При виникне= нні ранніх ознак ССЗР, синдрому підвищеної проникності капілярів або вираженої органної дисфункції слід негайно припинити введ= ення клофарабіну та розпочати лікування цих важких ускладн= ень. Крім того, лікування клофарабіном слід припинит= и у випадку зниження артеріального тиску з будь-якої причини під час п’ятиденно= го періоду введення препарату. Після стабілізації стану пацієнта та відновлення функції органів до початкового рівня можна розглянути питання про відновлен= ня терапії клофарабіном, як правило, у меншій дозі= .

Більшість пацієнтів, які реагують на клофарабін, отримують відповідь після 1 або 2 циклів лікування. Тому потрібно оцінювати потенційну користь та ризики, пов'язані з продовженням терапії у пацієнтів, які не маю= ть гематологічного та/або клінічного покращання після двох циклів лікування.

Пацієнти з захворюваннями серця або які приймають препарати, що впливають на артеріаль= ний тиск або функцію серця, повинні знаходитись під постійним медичним наглядом= під час терапії клофарабіном.

Відсутній досвід застосування у клінічних випробуваннях клофараб= іну  педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (у клінічних випробуваннях зазначається як двократне або біль= ше перевищення концентрації креатиніну в сироватці крові), однак слід враховув= ати, що клофарабін виводиться переважно нирками.

Фармакокінетичні дані вказу= ють на те, що клофарабін може накопичуватися у паці= єнтів зі зниженним кліренсом. Тому клофарабін слід застосовувати з обережністю  пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня.

Профіль без= пеки клофарабіну в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або у пацієнтів на гемодіалізі не встановлений. У пацієнтів, = які отримують клофарабін, можуть спостерігатися блю= вання та діарея, тому пацієнтів слід попередити про супутні засоби для профілакти= ки зневоднення.

Пацієнтів с= лід проінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою при появі запаморочення, непритомності або при зменшенні діурезу. Може бути розглянуте питання профілактичного прийому протиблювальних засобів.

Відсутній досвід застосування клофарабіну пацієнтам з порушенням функції печінки (при концентрації білірубіну сироватки крові > 1,5 х ВМН у поєднанні зі збільшенням активності АСТ та АЛТ > 5 х ВМН), але печінка є органом-мішенню токсичності клофарабіну. Тому клофарабін необхідно застосовувати з обережністю при легкій та помірно вираженій печінковій недостатності. У разі можливості слід уникати супутнього застосування гепатотоксичних лікарських засобів= .

Якщо у паці= єнта розвивається гематологічна токсичність у вигляді нейтр= опенії 4 ступеня важкості (АЧН < 0,5 х109/л) тривалістю ≥ 4 тижнів, то в наступному циклі слід зменшити дозу клофарабіну= на 25 %.

Усім пацієн= там, у яких розвинулась важка негематологічна токсичність (III ступінь важкості згідно з Загальними критеріями токсичності Національного інституту раку США (СТС NCI США)) у третьому циклі, важка токсичність тривалістю більше 14 днів (крім нудоти та блювання), або неінфекційна негематологічна токсичність, яка загрожує життю або призводить до інва= лідізації (IV ступінь важкості згідно СТС NCI США), лікування клофарабіном слід припинити.

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію гемопоетичних ство= лових клітин, може бути вищий ризик гепатотоксичності у вигляді розвитку вено-оклюзійної хвороби після лікування клофарабіном (40 мг/м2) у комбінації з етопозидом= (100 мг/м2) та циклофосфамідом (440 мг/м<= sup>2). У дітей та дорослих пацієнтів спостерігалися небажані реакції серйозної гепатотоксичності у вигляді вено-оклюзійної хво= роби, які могли закінчуватися летально. Більшість пац= ієнтів отримували схеми, які включали бусульфан, мелфалан та/або комбінацію з цик= лофосфамідом та загальне опромінення організму.

У досліджен= ні І/ІІ фази комбінованої терапії клофарабіном у п= ацієнтів дитячого віку з рецидивуючим або рефрактерним до лікування гострим лейкозом спостерігалися важкі гепато= токсичні ускладнення. На даний час існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування клофарабіну при застосуванні більше трьох циклів лікування.

Кожен флако= н Клофарабін-Вісти містить 180 мг хлориду натрію, що еквівалентно 3,08 ммоль (або 70,77 мг) натрію, і це слід враховувати для пацієнтів з контрольованою натрієвою дієтою.

 =

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Період вагітності.

Відсутні дані про застосування клофарабіну<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Клофарабін = може спричиняти розвиток серйозних вроджених дефектів. Препарат Клофарабін–Віста не слід застосовувати у період вагітності, особливо у I триместрі вагітності. <= /o:p>

Жінки, які можуть завагітніти.

Якщо жінка завагітніла під час лікування клофарабі= ном, то її слід попередити про можливий негативний вплив на плід.

Фертильність.

Токсичний вплив на репродуктивні органи тварин при дослідженні загальної токсичності свідчать про потенційний вплив на фертильність чоловіків і жіно= к. Досліджень щодо впливу клофара= біну на фертильність людини не проводили.

Період годування груддю.<= /span>

Невідомо, чи екскретується= клофарабін у грудне молоко. Проте через можливі серйозні побічні реакції у грудних дітей слід припинити грудне годування до, під час лікування та після припинення лікування препаратом Клофарабін-Віста.

 

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або= іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу = клофарабіну на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами відсутні. Проте пацієнтам необхідно повідомити = про можливість розвитку побічних реакцій (запаморочення, непритомність) у період лікування; при розвитку вищезазначених симптомів не слід керувати автомобіл= ем або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Лікування проводити під контролем лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із гострим лейкозом.

Дорослі

На даний час відсутні достатні дані щодо ефективності та безпеки клофарабіну у дорослих пацієнтів.

Діти (≥ 1 року)

Рек= омендована доза клофарабіну становить 52 мг/м2 = площі поверхні тіла.

Пре= парат вводити внутрішньовенно протягом не менше 2 годин щоденно 5 днів підряд. Пл= ощу поверхні тіла необхідно розраховувати на підставі фактичного росту та маси = тіла пацієнта перед початком кожного циклу. Цикли терапії слід повторювати через кожні 2-6 тижня (від першого дня попереднього циклу) після відновлення нормального гемопоезу (тобто при абсолютній кіл= ькості нейтрофілів ≥ 0,75 х109/л) та повернення функції органів до початкового рівня. У пацієнтів з проявами вираженої токсичності слід зменшити дозу у наступному циклі на 25 %.

На даний час існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування клофарабіну при застосуванні більше 3-х циклів лікування. <= /p>

У більшості пацієнтів, які відповідають на лікування = клофарабіном, ремісія досягається після одного 1-2 ци= клів терапії. Тому у пацієнтів без гематологічного та/або клінічного покращання після двох циклів терапії лікар повинен оцінити співвідношення потенційного ризику та користі від продовження лікування.

Діти (маса = тіла <20 кг)

Для зменшення тривожності та дратівливості, а також д= ля запобігання надмірно високих концентрацій клофарабіну<= /span> у крові час інфузії в дітей з масою тіла менше = 20 кг має бути більше= 2 годин.

Діти (<1 року)

Відсутні дані щодо фармакокінетики, безпеки та ефекти= вності клофарабіну у дітей до 1 року. Тому відсутні рекомендації щодо дозування у дітей <1 року.

Зниження до= зи для пацієнтів із гематологічною токсичністю. <= /span>

Якщо кількість нейтрофілів не відновлюється через 6 тижнів після початку циклу лікування, то необхідно провести аспірацію або біопсію кісткового мозку для визначення можливої рефрактерності захворювання до лікування. У випадку відсутності ознак персистуючого лейкозу після відновлення кількості нейтрофілів до ≥ 0,= 75 % х 109/л у наступному циклі рекомендується зменшити дозу на 25 %  порівняно з попереднім дозуванням. Якщо= у пацієнтів кількість нейтрофілів < 0,5 х 109/л зберігається більше 4 тижнів після початку останнього циклу, то в наступному циклі рекомендується зменшити дозу на 25 %.

Зниження до= зи для пацієнтів із негематологічною токсичністю.

Інфекційні явища

При розвитку у пацієнта клінічно значущої інфекції терапію клофарабіном слід відкласти до зникнення клінічних симптомів інфекційного захворювання, після чого терапію можна відновити із застосуванням повної дози. При повторному розвитку клінічно значущої інфекції терапію клофарабіном слід призупинити до зникнення клінічних симптомів інфекційного захворювання, піс= ля чого відновити лікування, зменшивши дозу на 25 %.<= /span>

Неінфекційні явища

Якщо у пацієнта розвивається один або більше проявів важкої токсичної дії (токсичність                     III ступеня важкості згідно СТС NCI США, за винятком нудоти та блювання), терапію слід відкласти до припинення ознак токсичної дії, поки показники стану пацієнта не повернуться до початкового рівня або до того моменту, коли ступінь токсичності припинить бути важким з= а вираженістю, а потенційна користь від продовження лік= ування клофарабіном буде перевищувати ризик, пов'язани= й із його застосуванням. У такому випадку рекомендується зменшити разові дози клофарабіну на 25 %.<= /p>

Якщо у пацієнта повторно спостерігається той самий пр= ояв токсичності, лікування слід відкласти до відновлення показників стану паціє= нта до початкових рівнів або до того моменту, коли ступінь токсичності зменшить= ся, а потенційна користь від продовження лікування клофара= біном буде перевищувати ризик, пов'язаний з його застосуванням. У такому випадку рекомендується зменшити разові дози клофарабіну= ще на 25 %.

Якщо у пацієнта втретє розвивається прояв важкої токсичної, а також ознаки важкої інтоксикації не піддаються лікуванню протя= гом 14 днів (за винятком блювання та нудоти), або при наявності проявів токсичності, яка загрожує життю або призводить до інва= лідізації                        (IV ступінь ва= жкості згідно СТС NCI США), лікування клофарабіном слід припинити.

Спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Існують обмежені дані, які вказують на накопичення клофарабіну у пацієнтів зі зниженим кліренсом креатин= іну. Клофарабін протипоказаний пацієнтам з важкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня важкості при застосуванні даного препарату сл= ід дотримуватися обережності.

У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступе= ня важкості (кліренс креатиніну від          =        60 до 30 мл/хв) необхідне зниження дози на 50 %. <= /span>

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Досвід застосування клофарабіну<= /span> пацієнтам із порушеннями функції печінки (білірубін сироватки крові > 1,= 5 х ВМН; АСТ та АЛТ > 5 х ВМН) відсутній, але печінка є потенційним органом-мішенню для токсичного впливу. Тому клофарабін= протипоказаний пацієнтам із важкою печінковою недостатністю та його слід з обережністю застосовувати  пацієнта= м з легким та середнім ступенем пошкодження печінки. <= /span>

Спосіб застосування

Препарат Клофарабін–Віста= – концентрат для розчину для інфузій, 1 мг/мл, необхідно розводити перед введенням. Препарат фільтрувати за допомогою стерильного фільтра для шприца з розміром пор 0,2 мкм а потім розбавляти 0,= 9 % розчином натрію хлориду до об’ємів, наведених у таблиці нижче. Однак залежно від стану пацієнта та рішення лікаря остаточний об’єм приготовленого розчину для інфузій може відрізнятися від рекомендованих нижче об’ємів інфузійного розчину. (У випадку відсутності стерильного фільтра з розміром пор 0,2 мкм концентрат слід попередньо профільтрувати за допомогою фільтра з розміром пор 5 мкм, розвес= ти, а потім ввести через вмонтований у систему для внутрішньовенного введення фільтр з розміром пор 0,22 мкм).

Таблиця 5

= Рекомендо= вана схема розведення препарату на підставі рекомендованої дози

= клофарабіну= 52 мг/м<= sup>2/добу

= Площа поверхні тіла, м2

= Концентра= т, мл*

= Загальний об’єм приготовленого розчину, мл

≤ 1= ,44

≤ 7= 4,9

100<= /o:p>

Від 1,45 = до 2,04

Від 75,4 = до 124,8

150<= /o:p>

Від 2,41 = до 2,50

Від 125,3= до 130,0

200<= /o:p>

* - 1 мл концентрату містить 1 мг клофарабіну.

1 флакон = по 20 мл містить 20 мг клофарабіну. <= /span>

Тому для пацієнтів з поверхнею тіла ≤ 0,38 м2 для приготування рекомендованої добової дози клофарабіну необх= ідна лише частина вмісту одного флакона. Проте для пацієнтів з поверхнею тіла = > 0,38 м2= для приготування рекомендованої добової дози клофара= біну буде необхідним вміст від 1 до 7 флаконів.=

Розведений концентрат має бути прозорим та безбарвним розчином. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність сторонніх тіл та зміну кольору.

Клофарабін-= Віста призначений лише для одноразового використання. Невикористаний розчин слід знищити. Рекомендується використовувати одноразові рукавички та захисний одяг. При контакті препарату з очима, шкірою або слизовими оболонками потрібно негайно промити їх великою кількістю води.

Препарат Клофарабін-Віста= не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або вводити інші препарати чер= ез ту саму систему для внутрішньовенного введення.

 =

Діти.

Відсутні дані щодо фармакокінетики, безпеки та ефективності при застосуванні клофарабіну  дітям до 1 року, тому відсутні рекоменд= ації щодо дозування для дітей віком до 1 року.

 =

Передозування.

Відсутня інформація про випадки передозування. Проте можливими симптомами передозування можуть бути нудота, блювання, діарея та важка супресія кісткового мозку. На даний час найбільша добова доза, введена людині, становить 70 мг/м2 протяг= ом 5 днів поспіль двом дітям із ГЛЛ. Токсичні реакції, що спостерігалися у цих пацієнтів, включали блювання, гіпербілірубінемію, підвищені рівні трансаміназ і макулопапульозне висипання. Специфічні антидоти відсутні. Рекомендується термінове припинення терапії, ретельний нагляд та відповідне симптоматичне лікування.=

 

Побічні реакції.=

Практично у всіх пацієнтів (98 %) відзначалася як мінімум, одна побічна реакція, яка бу= ла пов’язана з клофарабіном. Найчастіше спостеріга= лися нудота (61 %), блювання (59 %), фебрильна нейтропенія (35 %), головний біль (24 %), висип (21 %= ), діарея (20 %), свербіж        (20 %= ), долонно-підошовна еритродизестезія (15 %), підв= ищена втомлюваність (14 %), тривожність (12 %), запалення слизової оболонки (11 %= ) та приливи (11 %).

У 68 пацієнтів (59 %) відзначалося щонайменше одне серйозне побічне явище, пов'язане із застосува= нням клофарабіну. 1 пацієнт припинив лікування через розвиток IV ступеня гіпербілірубінемії, який вважався пов’язаним із застосуванням клофарабіну у дозі<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>                               52 мг/м2/добу. 3 хворих померли від побічних явищ, які також вважалися пов’язаними із застосуванням клофарабіну: 1 пацієнт помер від дихальної недостатності, гепатотоксичності та синдрому підвищеної проникнос= ті капілярів; один пацієнт від сепсису поліорганної недостатності; та один пацієнт від септичного шоку та = поліорганної недостатності.

Інф= ормація даного розділу ґрунтується на даних, отриманих з клінічних досліджень, у яких               115 пацієнтів (віком > = 1 і ≤ 21 років) з ГЛЛ або ГМЛ отримували лікування к= лофарабіном у дозі 52 мг/м2 щоденно протягом 5днів.

Наведені нижче небажані реакц= ії розподілені за частотою та системно-органними класами (СОК): дуже часто ( ≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).= Побічні реакції, отримані у постмаркетинговий період, т= акож включені в Таблицю 6 із зазначенням частоти їх виникнення: частота невідома (неможливо оцінити з доступних даних). У кожній частотній групі побічні реа= кції зазначені у порядку зменшення серйозності проявів.

В пацієнтів з пізніми стадіями ГЛЛ або ГМЛ можуть бути супутні стани, які ускладнюють причинно-наслідкову оцінку побічних реакцій через різні симптоми, пов'язані з основним захворюванням, його прогресуванням та супутнім застосуванням лікарських зас= обів.

Таблиця 6

Побічні реакції, пов’язан= і з застосуванням клофарабіну з частотою <= /span>≥ 1/10= 0

(у > 1/115 пацієнтів) у клінічних випробування= х та у постмаркетинговий період

Інфекції та інвазії<= /i><= /o:p>

<= i>Часто: септичний шок*, сепсис, бактерієм= ія, пневмонія= , простий <= span class=3DSpellE>герпес, оперізува= льний герпес, оральний = кандидоз

<= i>Частота невідома: коліт, спричинений Clostridium difficile

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

<= i>Часто: синдром лізису пухлин*

<= b> 

З боку системи крові та лімфатичної системи

<= span class=3DSpellE>Дуже<= /i> часто: фебрильна температура

<= i>Часто: нейтропен= ія

З боку імунної системи<= /o:p>

<= span class=3DSpellE>Часто: гіперчутливість

З боку обміну речовин, метаболізму

<= i>Часто: анорексія, зниження апетиту, дегідратація

Частота невідома: гіпонатріємія

Психічні розлади

<= span class=3DSpellE>Дуже<= /i> часто: тривога

<= i>Часто: ажитація, неспокій, зміна психічного статусу

Неврологічні розлади= <= /o:p>

<= span class=3DSpellE>Дуже<= /i> часто: головний = біль

<= i>Часто: сонливість, периферична невропатія, парестезія, запаморочення, тремор

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

<= span class=3DSpellE>Часто: гіпоакузія (туговухість)

<= span class=3DSpellE>Кардіальні порушення<= /o:p>

<= span class=3DSpellE>Часто: перикарді= альний випіт*, тахікардія*

З боку судин

<= b>&= nbsp;

<= span class=3DSpellE>Дуже<= /i> часто: припливи = *

<= i>Часто: артеріальна гіпотензія*, синдром підвищеної проникності капілярів, гематома

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

<= i>Часто: респіраторний дистрес-синдром<= /span>, носова кровотеча, диспное, тахіпное, кашель

Шлунково-кишкові розлади

<= b>&nbs= p;

Дуже часто: нудота, блювання, діарея

Часто: крововиливи у слизову порожнини рота, кровоточивість ясен, кроваве блювання, біль у животі, стоматити, біль в епігастрі= ї, прокталгія, виразки на слизовій порожнині рот= а

Частота невідома: підвищення активності амілази та ліпази у сироватці крові на тлі панкреатиту; ентероколіти, нейтропенічн= ий коліт, запалення сліпої кишки

З боку гепатобіліарної системи=

<= i> Часто: гіпербілі= рубінемія, жовтяниця= , вено-оклюзивна хвороба, підвищення активності АЛТ* та АСТ* , печінко= ва недостатність

<= i>Н<= /i>ечасто= : гепатит<= /o:p>

Загальні розлади та зміни у місці введення

<= b>&nbs= p;

<= i>Дуже част= о: підвищена втомлюваність, підвищення температури тіл= а, запалення слизових оболонок

<= i>Часто: поліорган= на недостатність, синдром системної запальної реакції= *, біль, озноб, дратівливість, набряк, периферичні набряки, відчуття жару, відчуття нездужання

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини

<= i>Дуже част= о: долонно-підошовна еритродизестезія, свербіж

<= i>Часто: ма= куло-папульозне висипання, петехії, еритема, висипання, відшарування рогового шару епітелію, генералізоване<= /span> свербляче висипання, алопеція, гіперпігментація шкіри, генералізована еритема, еритематозне висипання, сухість шкіри, гіпергідроз

<= i>Невідома частота: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз

З боку опорно-рухового апарату  та сполучної тканини

<= i>Часто: біль у кінцівках, міалгія, біль у кістках, біль у грудній клітині, артралгія, біль у ділянці шиї та спини

З боку сечовидільної системи

<= i>Часто: гематурія*

<= i>Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність

Дослідження

<= i>Часто: зниження маси тіла

Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій=

<= i>Часто: забій<= /span>

* =3D див. нижче

** Усі побічні реакції, що виникають принаймні двічі (тобто 2 або більше випадки (1,7 %)) включені в цю таблицю

З боку системи крові та лімфатичної системи

Найчастішими порушеннями у пацієнтів, які отримували клофарабін, були анемія (83,3 %; 95/114); лейкопенія = (87,7 %; 100/114); лімфопенія (82,3 %; 93/113), нейтропенія (63,7 %; 72/113) та = тромбоцитопенія (80,7 %; 92/114). Більшість із цих подій становили більше 3 випадків. =

У постмаркетинговий період були повідом= лення про пролонговані цитопенії (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та лейкопенія) та недостатн= ість кісткового мозку. При тромбоцитопенії спостеріг= ались кровотечі. Також було повідомлення про розвиток кровотеч, включаючи церебральні, шлунково-кишкові або легеневі крововиливи, які можуть бути летальними.

Судинні розлади

 У 64/115 пацієнтів (55,7 %) спостерігали, принаймні, 1 порушення з боку судин. У 23-х із               115 пацієнтів були судинні порушення, які були пов'язані з клофарабіном. Найчастіше повідомляли про припливи до шкірних покривів (13 випадків, несерйозні) та гіпотензія                       (5 випадків, серйо= зні). Проте більшість цих випадків артеріальної гіпотензії було зареєстровано у пацієнтів із важкими супутніми захворюваннями.

Кардіальні порушення<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark7'><= /p>

У 50 % пацієнтів спостерігали принаймні 1 порушення з боку серця. 11 випадків зі                             115 пацієнтів були розцінені як пов’язані з прийомом клофарабіну, найчастіше виникала тахікардія 6,1 % (7/115). Більшість побічних ефектів з = боку серця були зареєстровані протягом перших 2 циклів.

У 10/115 пацієнтів (9 %) були зареєстровані перикардіальний випіт та перикардит, які у більшості випадків були безсимптомни= ми зі слабко вираженими або клінічно незначними ознаками, які виявлялися при <= span class=3DSpellE>ехокардіографічному дослідженні. Три з цих подій були= оцінені як пов’язані з клофарабіном: перикардіальний ви= піт (2 події, 1 з них серйозна) та перикардит   (1–несерйозна). У двох пацієнтів перикардіальний випіт був клінічно значущим і супроводжувався порушеннями гемодинаміки.

Інфекції та зараження

В 48 % пацієнтів повідомляли  про розвиток бактеріальних, грибкових та/або вірусних інфекцій, пов’язаних із застосуванням клофарабіну. У цілому 83 % пацієн= тів зазнали щонайменше одну інфекцію після лікування клофа= рабіном, включаючи грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції. 21 побічна реакція (1= 8,3 %) вважалася такою, що були пов'язані з клофарабіном, з яких одна подія пов'язана з катетером, дві з сепсисом та два випадки‒                 з септичним шоком (1 пацієнтка загинула).

У постмаркетинговий період були зареєст= ровані бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції, які могли бути летальними, оскі= льки могли призвести до септичного шоку, дихальної недостатності, ниркової недостатності та/або поліорганної недостатності= .

Порушення н= ирок та сечовивідних шляхів

У 41/115 пацієнта (35,7 %) виникав принаймні один побічний ефект з = боку сечовивідної системи. Найчастішим проявом нефротоксичн= ої дії клофарабіну у дітей було підвищення концент= рації креатиніну в сироватці крові (у 8 % пацієнтів‒III або IV ступеня важкості). Пошкод= женню нирок можуть сприяти прийом нефротоксичних препаратів, лізис пухлини, а також лізис пухлини, яка супроводжується гіперурикемією. У 13 % пацієнтів спостерігалася гемат= урія. Чотири побічні реакції з боку нирок зі 115 пацієнтів були пов'язаними з клофарабіном, жодна з них не була серйозною: гематурі= я (3 випадки) та гостра ниркова недостатність (1 випадок).

З боку гепатобіліарної си= стеми =

Печінка є потенційним органом-мішенню для токсичної дії клофарабін. У 25,2 % пацієнтів відзначалося принаймні= одне небажане явище з боку гепатобіліарної системи. 6 серйозних небажаних явищ були розцінені як пов’язані з клофарабіном: гострий холецистит (1 випадок), жовчокам'яна хв= ороба (1 випадок), пошкодження гепатоцелюлярне вражен= ня печінки (1 випадок, пацієнт помер) та гіпербілірубінем= ія (1 випадок, пацієнт припинив терапію) та вважалися серйозними. Також було отримано 2 повідомлення про розвиток вено-оклюзивного<= /span> захворювання у дітей.

В постмаркетинговий період були повідом= лення про вено-оклюзивне захворювання в дітей та доро= слих пацієнтів, які були летальні.

Крім того, у 50 з 113 пацієнтів, які отримували клофарабін, відзначалося значне виражене підвищення активності АЛТ у сироватці крові (як мінімум, токсичність= III ступеня важкості згідно СТС NCI США); у 36 пацієнтів зі 100 пацієнтів відзначалося підвищення активності АСТ у сироватці крові та у 15 зі 114 пацієнтів відзначалося підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові. Більшість випадків підвищення активності АЛТ та АСТ спостерігалися  протягом 10 днів після введення клофарабіну та допускалися до II ступеня важкості та тривалістю менше 15 днів. Підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові зменшувалося до II ступеня важкості протягом 10 днів.

Синдром системної запальної реакції (ССЗР) та синдром підвищеної проникності капілярів=

ССЗР, синдром підвищеної проникності капілярів та симптоми вивільнення цитокінів (тахіпное, тахікардія, артеріальна гіпотензія, набряк леге= нів) спостерігалися у 5 % (6/115) педіатричних пацієнтів (5 ГЛЛ, 1 ГМЛ). Було 13 повідомлень про синдром лізису пухлини, синдром підвищеної проникнос= ті капілярів або ССЗР: ССЗР (2 випа= дки, обидва вважалися серйозними), синдром витікання капілярного синдрому (4 випадки, 3 з них вважалися серйозними та пов'язаними) та синдром лізису пух= лини (7 випадків, 6 з них були пов'язані та 3 з них були серйозними). Випадки с<= /span>индрому підвищеної проникності капілярів, які спостерігалися у постмаркетинговий період, були летальні.=

Шлунково-ки= шкові розлади

У ході лікування клофарабіном було зареєстровано випадки ентероколіту, включаючи ней= тропенічний коліт, запалення сліпої кишки та коліт, асоційований із Clostridium difficile. Ентерокол= іт може призвести до некрозу, перфорації або сепсису і закінчуватися летально.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини

Розвиток синдрому Стівенса-Джонс= она та токсичного епідермального некролізу, у тому = числі з летальними наслідками, були відзначені у пацієнтів, які отримували або нещодавно отримували лікування клофарабіном. Та= кож відзначалися інші ускладнення, які супроводжують симптоми ексфоліації.=

 

Термін придатності. 3 роки.

 

 

Зберігати в оригінальній упак= овці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

З мікробіоло= гічної точки зору, після <= span class=3DSpellE>розведення препарат слід = використати негайно. Якщо препарат не був використаний одразу,  зберігати <= span class=3DSpellE>протягом 24 годин при температур= і 2-8 ºC після розведення.

 

Несумісність.

Упаковка. По 20 мл (20 = мг) у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

 

Вир= обник, відповідальний за випуск серії:

Сінтон Хіспані= я, С.Л.

 

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. К/Кастелло,= no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.