ЗАТВЕРДЖЕНО

для медичного застосування лікарського засобу

САНДІМУН НЕОРАЛ^®

(SANDIMMUN NEORAL^®)

= ;

Склад:

діюча речовина: ciclosporin;

1 мл розчи= ну містить 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: DL-альфа-токоферол; етанол безводний; пропіленгліко= ль; олія кукурудзяна; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості:= прозорий розчин, колір – від жовтого до світло-жовтого або відповідно від коричнювато-жовтого до світло-коричнювато-жовтого. Оскільки препарат містить масляні компоненти натурального походження, які мають тенденцію тверднути п= ри низькій температурі, при температурі нижче 20 °С препарат може набути желеподібного стану, який знову змінюється на рідкий при підвищенні темпера= тури до 30 °С. Проте може залишитися незначна кількість пластівців або незначний осад. Ці явища не впливають на ефективність і безпеку препарату, і дозуванн= я за допомогою мірного шприца залишається точним.

= ;

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину. Циклоспорин.

Код АТХ

Протипоказання.Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких= з допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hyp= ericum perforatum (звіробій звичайний) через ризик зн= иження концентрації циклоспорину у крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), підвищення концентрації у плазмі крові яких пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Також можливі такі протипоказання:

= -        &n= bsp; Ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне лікування із застосуванням доз не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.

= -&nb= sp;         Недостатньо контрольована гіпертензія.

= -        &n= bsp; Недостатньо контрольована інфекція.

Наявність в анамнезі відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого виду, за винятком передракового стану аб= о злоякісних уражень шкіри після лікування.

При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Нижче зазначено препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.
Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібуван= ня або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, = мультиліка= рського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препара= тів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.
Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину
Часті визначення рівня циклоспорину в крові слід проводити у реципієнтів трансплантатів, особливо на початку та в кінці лікування іншим препаратом, а дозування препарату Сандімун Неорал^{®
слід коригувати у разі необхідності.}

У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, = не пов’язаними із трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок = та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефек= тів.

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: бРифампіцин= є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у <= br> 3–5 разів.

Октреотид<= /span> знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпредніз= олон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеа= зи, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4–7 разів= , що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищува= ти експозицію циклоспорину більше ніж удвічі.

Верапаміл<= /span> підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2–3 рази.

Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон<= /span> значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно
з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Така взаємодія можлива через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення цього лікарського засобу (близько 50 діб).

Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на
50 %.

Дилтіазем<= /span> (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину = на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати C_max цього лікарського за= собу приблизно на 20 %.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережн= ість при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що чинять нефротоксичну синергічну дію, такими як аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), = похідні фібрової кислоти (наприклад безафібрат, фенофібрат), нестероїдні протизапальні препарати (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових Н₂-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат, такролімус.

Рекомендації=

Якщо спільного прийому лікарських засобів, про які повідомляється, що вони взаємодіють із препаратом Сандімун Неорал^®, неможливо уникнути, слід дотримуват= ися таких основних рекомендацій:

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, = що можуть проявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливості альтернативної терапії.

У реципієнтів трансплантатів спостерігалися поодинокі випадки значної, але оборотної ниркової дисфункції= (із відповідним збільшенням креатиніну в сироватці крові) після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому ниркову фу= нкцію потрібно ретельно контролювати у таких пацієнтів. У разі значної ниркової дисфункції сумісне застосування препаратів слід відмінити.

та фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіци= ну, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), етопозиду, аліскірену, бозентану та дабігатрану. =

Сильна інтоксикація наперстянкою спостерігалася протя= гом кількох днів після початку терапії циклоспорином у деяких пацієнтів, які отримували дигоксин. Повідомлялося про потенціал циклоспорину посилювати токсичні ефекти колхіцину, такі як міопатія та нейропатія, особливо у паціє= нтів з нирковою дисфункцією.

У медичних публікаціях та постмаркетингових досліджен= нях описано випадки міотоксичності, включаючи м’язовий біль та слабкість, міози= т та рабдоміоліз, у пацієнтів, що приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідк= их випадках). При одночасному застосуванні
з циклоспорином дозу вказаних статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Терапію статинами можна тимчасово відмінити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факто= рами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Одночасне застосування ніфедипіну з циклоспори= ном може призвести до збільшення частоти гіперплазії ясен порівняно з такою у р= азі прийому тільки циклоспорину.

Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспор= ину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувало= ся на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом= між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.

Перевагу слід віддати антигіпертензивному засобу, яки= й не має фармакокінетичних взаємодій з циклоспорином.
Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання C_max аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно= у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих зм= ін.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp. Дабігатран = має вузький терапевтичний індекс, а підвищення концентрації в плазмі крові супроводжується підвищеним ризиком кровотечі.
Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбі= льш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, що м= ають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборот= ний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незна= чним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові= .

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори = АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, то= му що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.<= o:p>

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.=

Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям на 35 % знижує експозицію циклоспорин= у, при цьому експозиція бозентану збільшується приблизно= в 2 рази. Тому не рекомендується сумісно призначати циклоспори= н з бозентаном.

Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внут= рішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих= доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Дигоксин, колхіци= н, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Якщо будь-який із цих лікарських засобів призначаєт= ься одночасно з препаратом Сандімун Неорал^®, необхідний ретельний клінічний моніторинг, щоб здійснити раннє виявлення токсичних ефектів та подальше зменшення дози або відміни препарату.

Взаємодія лікарсь= ких препаратів частіше спостерігається у пацієнтів літнього віку.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.<= /o:p>

Діти<= /o:p>

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.<= /o:p>

^®^®, повинні перебувати тільки у тих медичних закладах, = що забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформа= цію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

^®, для забезпечення ранньої діагностики. Лікування необхідно відмінити, якщо діагностовано передраковий стан або пухлину. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.<= /span>

^®без належн= ого захисту і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

=

Токсичний вплив на нирки=

^® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищ= ення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (н= априклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаці= ями та з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність

^®Існують запитані = та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися паціє= нтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями= та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяк= их випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летал= ьні наслідки.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Моніторинг рівнів циклоспорину<= /span>

При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпе= ки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідин= ну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовув= ати стандартний метод розділення (час і температура).<= /p>
Моніторинг артеріального тиску =

^® необхідно регулярно контролювати показники артеріаль= ного тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну=

Підвищення рівнів ліпідів у крові

^®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, = яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів = слід зменшити частку жирів у раціоні та, якщо необхідно, зменшити дозу.

Гіперкаліємія

Гіпомагніємія

Гіперурикемія

Живі атенуйовані вакцини

Взаємодії

Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності = при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксично= го ефекту (див. розділ «).

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника
Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ)= і може підвищува= ти плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника, та= ких як дабігатран, аліскірен та бозентан. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з такими лікарськими засобами або уникати їх сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином = дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово = або остаточно припинити пацієнтам з ознаками та симптомами міопатії або наявніс= тю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти із псоріазом повинні уникати одночасного застосування бета-адреноблокаторів або діуретиків.=

Особливі допоміжні речовини

^® містить гідрогенізовану рицинову олію «Поліоксил 40»,= що може спричинити шлункові розлади та діарею.

^® містять приблизно 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал^®Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції ни= рок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Сандімун Неорал^® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі =

® ^®^®Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті =

®^®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

^®^®^®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шк= іри повинні приймати препарат Сандімун Неорал^® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

^®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали пі= сля швидкої відміни препарату.

^®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.<= /span>

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті <= o:p>

^®^®^®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).
Staphylococcus au= reus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Нео= рал^®, але вимагають лікування відповідними антибактеріаль= ними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відом= о, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, а у разі відсутності альтернативи рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину. =

^®,необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння без належного захисту, <= /span>не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетов= ими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях

^®Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.=

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^{®
вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імуносупресан=
ти
після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призна=
чено
схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик
передчасних пологів (< 37 тижнів).}

Була проведена обмежена кількість спостережень за діт= ьми віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Проте за участю вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Сандімун Неорал^® не застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь д= ля матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосува= ння у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал^®.

Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал^®жінкам у період годування груддю. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал= ^®, не повинні годувати груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу залежно від важливості застосування останнього для матері.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал^{® на
фертильність людини обмежені}

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал^® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з інш= ими механізмами відсутні.

Спосіб застосування та дози.

Наведені діапазони доз для перорального застосування = слід розглядати лише як рекомендовані.Добову дозу препарату Сандімун Неорал^® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками = часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Сандімун Неорал^® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Якщо прописаний режим дозування неможливо забезпечити за допомогою капсул, зокрема для пацієнтів з низькою масою тіла, рекомендовано застосовувати оральний розчин.

^®може призначати л= ише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів.

Показання при транспла= нтації

Необхідний регулярний моніторинг рівнів циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.

Трансплантація солі= дних органів

Початкова доза становить 10–15 мг/кг маси тіла, яку розподіляють на 2 прийоми і застосовують максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1–2 тижнів пі= сля операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові <= /span>згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2–6 мг/кг/добу (за 2 прийоми).

6 мг/кг на добу, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/ профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна»=

Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3–5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до= 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал^® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.

6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал^® застосовують на початку терапії, рекомендована доза = становить 12,5–15 мг/кг= на добу за 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал^® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТП= Х), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10–12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній п= ід час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебіг= у у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал^® у низ= ьких дозах.

Показання, не пов’язан= і з трансплантацією

При застосуванні препарату Сандімун Неорал^{® за
будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід
дотримуватися нижчезазначених загальних правил.}

До початку лікування слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. З огляду на те, що Санд= імун Неорал^® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити= її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу препарату Сандімун Неорал^® слід зменшити на 25= –50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал^®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо отримані значення потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменш= ення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал^®.

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску= .

До початку терапії слід визначати концентрацію біліру= біну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг цих показників.

Концентрацію ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується визначати до початку терапії та періодично п= ід час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у кр= ові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад у разі, коли препарат Сандімун Неорал^® призначають сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. П= ри застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг,= за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу = для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.

Терапію препаратом Сандімун Неорал^® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отрим= ання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватна відповідь на ліку= вання або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою = є 5 мг/кг на добу перорально за 2 прийоми до ремісії активного увеального запал= ення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривал= ий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, коли неможливий достатній контроль ситуації монотерапією препаратом Сандімун Неорал^®, можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад з преднізоном у дозі 0,2–0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікуван= ня дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

Необхідно відмінити прийом препарату Сандімун Неорал<= sup>®, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається покращення.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшу= вати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засоб= ів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Добову дозу необхідно зменшити на 25–50 %, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більше ніж= на 30 % у більше ніж одному вимірюванні, навіть якщо ця концентрація знаходить= ся в межах норми.

Нефротичний синдром=

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і= 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функ= ції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.

препаратом Сандімун Неорал^®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал^® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до покращення становить від 3 до 6 місяців, залеж= но від типу гломерулопатії. Якщо протягом цього періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал^® слід припин= ити.

Дози слід підбирати індивідуально, зважаючи на ефективність (протеїнурія) та безпеку, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг= на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Ревматоїдний артрит=

Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, яку розподіляють н= а 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Сандімун Неорал^® можна продовжувати до 12 тижнів.

Сандімун Неорал^® можна пр= изначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Сандімун Неорал^® <= /span>також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у р= азі неефективності монотерапії останнім. У такому випадку Сандімун Неорал^® <= /span>призначають у початковій дозі 2,5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми, з можливіс= тю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз<= /span>

Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Дл= я індукції ремісії рекомендована початкова доза становить
2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшують максимум до 5 мг/кг/д= обу. Лікування необхідно відмінити, якщо про= тягом одного місяця щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза несумісна зі встановленими рекомендаціями= з безпеки.

® після досягнення задовільної відповіді і його поновле= ння із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал^® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно= підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Застосування препарату Сандімун Неорал<= sup>® необхідно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається більше 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни препарату є дуже високим.

Атопічний дерматит<= o:p>

Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність ць= ого захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків віком від 16 років рекомендована доза стан= овить 2,5–5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/к= г. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу.

Лікування необхідно припинити, якщо у пацієнтів з атопічним дерматитом не спостерігає= ться достатнє покращення після одного місяця застосування препарату Сандімун Неорал^® у дозі
5 мг/кг/добу.

Наявні на сьогодні дані щодо застосування препарату <= /span>Сандімун Неорал^® для довготривало= го лікування атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість інди= відуальних циклів лікування – не більше 8 тижнів.

Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал^®

Сандімун Неорал® у співвідношенні 1:1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспор= ину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C_max) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженим= и і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал^®має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AU= C) сильніша, ніж при застосуванні Сандімуну.

З огляду на те, що перехід з Сандімуну на Сандімун Не= орал^® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися нижчезазначених правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Сандімун Неорал^®слід розпочинати у такій самій добовій дозі, як= і при попередньому застосовуванні Сандімуну. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через
4–7 діб після переходу на Сандімун Неорал^®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних парамет= рів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватис= я до відповідного коригування дози.

У разі лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал^® слід призначати у такій самій добовій дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рі= вень до переходу або рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, дозу слід зменшити. У разі виникне= ння непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Застосування

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі показа= ння

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінет= ика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретель= ний моніторинг функції нирок.

Показання,= не пов’язані із трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід признач= ати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичн= ого синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.=

Пацієнти з порушенням функції печінки<= /span>

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки можливе приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У разі тяжкого порушення функції печінки= для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільо= вому діапазоні може виникнути потреба у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Пацієнтам з тяжким порушенням функцій п= ечінки необхідний регулярний моніторинг показників креатиніну в плазмі крові і, як= що можливо, рівнів циклоспорину з корекцією доз у разі потреби.

Пацієнти літнього в= іку

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® пацієнтам літнього віку обмежений.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3–4 місяців терапії були більш схильні до розв= итку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знах= одиться на нижній межі діапазону доз.

Діти.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком в= ід 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла= , ніж ті, що застосовували дорослим.

^®Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких паціє= нтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування =

В усіх випадках передозування слід провести симптомат= ичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препар= ат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки
До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і мають оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щ= одо частоти та тяжкості. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти спостерігаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до застосування.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включе= но циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфек= цій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Новоутворе= ння доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи= ).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препара= ти, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких вклю= чено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладі= в та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Дея= кі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

Виявлені у ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно з MedDRA. У межах кожної групи = за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найчастіше): дуже часто (³ 1/10); часто (ві= д = ³ 1/100 до
< 1/10); нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100); рідко (від = ³ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко
(< 1/10000), включаючи окремі повідомлення.

часто: лейкопенія;

нечасто: анемія, тромбоцитопенія;

рідко*: тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпур= у, мікроангіопатичну гемолітичну анемію, гемолітичний уремічний синдром).=

дуже часто: гіперліпідемія;<= /p>
часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи:

нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи на= бряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

дуже часто: артеріальна гіпертензія (15–40 %);

часто: припливи.

дуже часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, бі= ль у животі, діарея, гіперплазія ясен;

часто: пептична виразка;

рідко: панкреатит.

часто: порушення функції печінки;

невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз; жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.

дуже часто: гірсутизм;

часто: висипання, акне;

нечасто: алергічні висипання.

часто: м’язові спазми, міалгія;

рідко: м’язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках.=

дуже часто: порушення функції нирок.

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.<= o:p>

часто: підвищена втомлюваність, набряки, пірексія;

нечасто: збільшення маси тіла.

*Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, частота яких невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Гостра та хронічна нефротоксичність=

препарату Сандімун Неорал®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі= як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хроні= чних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Діти

Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року,= у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки був подібним до такого у дорослих.

Термін придатності. 3 роки.

Розчин слід застосувати протягом 2-х місяців з моменту розкриття флакона.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці. =

Упаковка.

По 50 мл у флаконі з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з гумовою кришкою. Флакон разом із дозувальним комплектом (дозувальним шприцом та адаптером для шприц= а) вміщують у коробку з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1.      Новартіс Фарма ГмбХ (випуск серії).

2.      Новартіс Фармасьютика, С.А. <= i>(випуск серії).

= ;

Місцезнаходження виробника та його адре= са місця провадження діяльності.

1.&n= bsp;       Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина.

2.        Гран Віа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Іспанія.