ІНСТРi= 9;КЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

СІБРАВ&#= 1040;

(SYBRAVA)

Склад:

діюча речовина: інкl= 3;ісіран (inclisiran);

= 1 попередньо наповнений шприц містить нат = 88;ію інклісіранm= 1; у кількості, що відповідає 284&= nbsp;мг інклісіранm= 1;, у 1,5 мл розчину= ;;

1 мл розчину містить натрію і= 085;клісірану у кількості, що відповідає 189 мг інклісір = 72;ну;

допомі&#= 1078;ні речовини: во = 76;а для ін’єкці = 81;, натрію гідроксид, кислота фосфорна концентровk= 2;на.<= /span>

Лікарс&#= 1100;ка форма. Розчин для ін’єкцій в попередньо наповненомm= 1; шприці.

Основн= 110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: проз&= #1086;рий розч&= #1080;н, безбарвний або блідо-жовто = 75;о кольору, практично н = 77; містить часток.

Фармакотер&= #1072;певтична група.

Засоби, що впливают= 00; на серцево-суд = 80;нну систему. Гіполіпідеl= 4;ічні засоби. Гіполіпідеl= 4;ічні препарати, монокомпонk= 7;нтні. Інші гіполі = 87;ідемічні препарати.

Код АТХ C10A X16.=

Фарм&#= 1072;кологічні властивостo= 0;.

Механі = 79;м дії

Інклісіран = – це дволанцюжкl= 6;ва мала інтерф = 77;руюча рибонуклеїl= 5;ова кислота (siРНК), що знижує рівень холестеринm= 1;, кон’югованk= 2; на кодуючом = 91; ланцюзі з триантенниl= 4; N-ацетилгала= 082;тозаміном (GalNAc) для полегшення поглинання гепатоцитаl= 4;и. У гепатоцитаm= 3; інклісіран використовm= 1;є механізм РНК-інтерфе = 88;енції та направля= 08; каталітичнl= 0;й розпад мРНК = 085;а пропротеїнl= 6;ву конвертазу субтилізин- = 82;ексину типу 9. Це збільшує рециркуляцo= 0;ю та експресі= 02; рецепторів = 61;С-ЛПНГ (холестерин (ліпопротеї = 76;и низької гус = 90;ини) на поверхні клітин гепатоцитіk= 4;, що збільшує поглинання = 61;С-ЛПНГ та знижує його рівень = 074; кровообігу.

Фармакодин&= #1072;міка.

Після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення 284 мг інклісіранm= 1; зниження Х= С-ЛПНГ було п&= #1086;мітним протягом 14 днів. Середн= 108; зниження Х = 57;-ЛПНГ на 48–51 % спостерігаl= 3;ось через 30–60 днів після введення дози. На 180 денn= 0; рівень ХС-Л= 055;НГ був вс&= #1077; ще знижений приблизно н = 72; 53 %.

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

У клінічних дослідженнn= 3;х та деяких публікаціяm= 3; доза 284 мг інкл= ;ісірану є еквівалентl= 5;ою та позначаєтьl= 9;я як 300 мг солі інклісіранm= 1; натрію.

Ефективніс&= #1090;ь інклісіранm= 1; оцінювали в трьох дослідженнn= 3;х III фази у пацієнтів з атеросклерl= 6;тичними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями (АССЗ) (ішеміч&= #1085;а хвороба серця, церебровасl= 2;улярне захворюванl= 5;я або захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій), еквівалентk= 2;ми ризику АССЗ (&#= 1094;укровий діабет 2 типу, сімейна гіперхолесm= 0;еринемія або 10-річний ризик серцево-суд = 80;нних явищ 20 = % і вище, оцінений за шкалою ризику Фремінґема або еквівалентl= 5;ою шкалою) та/або сімей= 085;ою гіперхолесm= 0;еринемією (СГ). Пацієнти отримували максимальнm= 1; переносиму дозу статин = 91;, з іншою ліпі= 076;омодифікую&= #1095;ою терапією аб = 86; без неї, та потребувалl= 0; додатковогl= 6; зниження ХС-= 051;ПНГ (пацієнти, в яких цілі лікування н = 77; досягались). Приблизно 17 % пацієнтів мали непереносиl= 4;ість статину. Пац= 110;єнтам вводили підшкірні і = 85;’єкції 284 мг інклісір= ану або плацебо на 1-й, 90-й, 270-й та 450-й день. За пацієнтами спостерігаl= 3;и до 540-го дня.

Вплив інклі= сірану на серцево-суд = 80;нну захворюванo= 0;сть та смертніс = 90;ь не визначався.

У зведеному аналізі фаз = 80; III інклісіран, що вводився підшкірно, знижував Х= С-ЛПНГ на 50–55 % вже на 90-й день= ; (рис. 1), і цей показник зберігався під час трив= 072;лої терапії. Максимальнk= 7; зниження Х = 57;-ЛПНГ досяг&#= 1072;лось на 150-й день після другого введення. Невеликі, ал= 077; статистичнl= 6; значущі збі = 83;ьшення ХС-ЛПНГ до 65 % були пов’&#= 1103;зані з нижчими вихідними рівнями ХС-= 051;ПНГ (прибли= ;зно < 2 ммоль/л [77 мг/дл]), вищими вихідними рівнями PCSK9, ви = 97;ими дозами статину та його інтенсивніl= 9;тю.

3D"Chart, <= /span>

Рис. 1. Середній відсоток зміни від вихідного р= 10;вня ХС-ЛПНГ у пацієнтів з первинною гіперхолесm= 0;еринемією та змішаною дисліпідемo= 0;єю, які отримували інклісіран, порівняно з тими, хто отримував плацебо (зве= 076;ений аналіз).

АССЗ та еквівалентl= 0; ризику АССЗ

Було проведено два дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з АССЗ та еквівалентl= 6;м ризику АССЗ (ORION-10 та ORION-11). Пацієнти отримували максимальнm= 1; переносиму дозу статин = 91;, з іншою ліпі= 076;омодифікую&= #1095;ою терапією (наприклад, езетиміб) аб= 086; без неї, та потребувалl= 0; додатковогl= 6; зниження ХС-ЛПНГ. Оскільки зниження ХС-= 051;ПНГ має покращуватl= 0; серцево-суд = 80;нні наслідки, супутніми первинними кінцевими точками у кожному дослідженнo= 0; були відсоток зм= 10;ни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з = 087;лацебо та скоригованl= 0;й за часом відс = 86;ток зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня для оцінки сумарного впливу на ХС-&#= 1051;ПНГ з часом.

ORION-10 – це баг= атоцентровk= 7; подвійно сліпе рандомізовk= 2;не плацебо-кон = 90;рольоване
18-місячне дослідженнn= 3; за участю 1561 пацієнта з АССЗ.

Середні = 81; вік пацієнт= 10;в на вихідном = 91; рівні становив 66 років (діапа= 079;он від 35 до 90 років), 60 % пацієнтів були віком ≥&nb= sp;65 років, 31 % – ста= ;новили жінки, 86 % – біл= ;ошкірі, 13 % – темношкі&= #1088;і, 1 % – азіати та = 14 % – іспансько = 75;о чи латиноам = 77;риканськог&#= 1086; походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛП= ;НГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69 % пацієнтів отримували = 74;исокі дози статин= 10;в, 19 % – середні дози статин= 10;в, 1 % – низькі дози, а 11 % не застосовувk= 2;ли статини. Найчастіше застосовувk= 2;ними статинами були аторвастатl= 0;н та розувастатl= 0;н.

Інклісі = 88;ан суттєво зменшував середній відсоток зм= 10;ни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з = 087;лацебо – на 52 % (95 % ДІ: -56 %, -49= %; р < 0,0001) (таблиц= ;я 2).

Інклісі = 88;ан також суттєво зменшував скоригованl= 0;й за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ= ; від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня – на 54 % – порівняно = 079; плацебо (95 % Д&#= 1030;: - 56 %, -51 %; р < 0,0001). Додаткові результати див. у таблиц&#= 1110; 1.

Табл = 80;ця 1

Сере= 076;ній відсоток зміни від вихідного р= 10;вня і різниця з плацебо за ліпідними параметрамl= 0; на 510-й день у дослідженнo= 0; ORION-1= 0

Група лікування	j= 1;С-ЛПНГ	h= 7;агальний холестерин	Не ХС-ЛПВГ	h= 0;по-B	i= 1;п(a)*
i= 7;ереднє вихідне значення, мг/дл**	105	181	134	94	122
h= 4;ень 510 (середній відсоток зміни від вихідного рівня)
Плацебо (n =3D 78= 0)	1	0	0	-2	4
Інклісіран= ; (n =3D 781)	-51	-34	-47	-45	-22
i= 6;ізниця з плацебо (середній LS) (95 % ДІ)	-52 (= -56, -49)	-33 (= -35, -31)	-47 (= -50, -44)	-43 (= -46, -41)	-26 (= -29, -22)
* На 540-й день; медіана відсотка зміни значень Лп(a). ** Сере= днє вихідне значення Лп(a= ), нмоль/л.

&nbs= p;

На 510-й денn= 0; цільовий показник Х= С-ЛПНГ < 1,8 ммоль/л (70 мг/дl= 3;) був досягнутий = 91; 84 % пацієнтів з АССЗ в групі інклі = 89;ірану порівняно з 18&= nbsp;% пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистичнl= 6; значуще (р < 0,0001) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованl= 6;го за часом відсотка зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігаl= 3;ись у всіх підгрупах н = 77;залежно від вихідни = 93; демографічl= 5;их показників, вихідних характерисm= 0;ик захворюванl= 5;я (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, расову приналежніl= 9;ть пацієнта та застосуванl= 5;я статинів), супутніх захворюванn= 0; та географічнl= 6;го регіону.

ORION-11 – це міжнародне багатоцентl= 8;ове подвійно сліпе рандомізовk= 2;не плацебо-кон = 90;рольоване 18-місячне дослідженнn= 3; за участю 1617 пацієнтів з АССЗ або еквівалентk= 2;ми ризику АССЗ. Більше 75 % пацієнтів отримували фонове лікування в = 80;сокими дозами статинів, 87 % пацієнтів мали АССЗ і 13 % – еквівалентl= 0; ризику АССЗ.

Середні = 81; вік пацієнт= 10;в на вихідном = 91; рівні становив 65 років (діапа= 079;он від 20 до 88 років), 55 % пацієнтів були віком ≥&nb= sp;65 років, 28 % – ста= ;новили жінки, 98 % – білошкірі, 1= % – темношкір= 10;, 1 % – аз= ;іати та 1 % – іспанськог= 086; та латиноамерl= 0;канського походження. Середній вихідний рівень ХС-Л= 055;НГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78 % паціє&#= 1085;тів отримували = 74;исокі дози статинів, 16 % – середні доз = 80; статинів, 0,4 % – низькі дози, а 5 % не застосовувk= 2;ли статини. Найчас&= #1090;іше застосовувk= 2;ними статинами б = 91;ли аторвастатl= 0;н та розувастатl= 0;н.

Інклісі = 88;ан суттєво зменшував середній відсоток зм= 10;ни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з = 087;лацебо – на 50 % (95% ДІ -53 %, -47= %; p < 0,0001) (таблиця= 3).

Інклісі = 88;ан також суттєво зменшував скоригованl= 0;й за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ= ; від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня – на 49&n= bsp;% – порі&= #1074;няно з плацебо (95 %= ДІ - 52 %, -48 %; p < 0,0001). Додаткові результати див. у таблиц&#= 1110; 2.

Таб= лиця 2

Сере= 076;ній відсоток зміни від вихідного р= 10;вня та різниця з плацебо за ліпідними параметрамl= 0; на 510-й день у дослідженнo= 0; ORION-1= 1

Група лікування	j= 1;С-ЛПНГ	h= 7;агальний холестерин	Не ХС-ЛПВГ	h= 0;по-B	i= 1;п(a)*
i= 7;ереднє вихідне значення, мг/дл**	105	185	136	96	107
h= 4;ень 510 (середній відсоток зміни від вихідного рівня)
Плацебо (n = ;=3D 807)	4	2	2	1	0
Інклісіран= ; (n = ;=3D 810)	-46	-28	-41	-38	-19
i= 6;ізниця з плацебо (середній LS) (95&= nbsp;% ДІ)	-50 (= -53, -47)	-30 (= -32, -28)	-43 (= -46, -41)	-39 (= -41, -37)	-19 (= -21, -16)
&nbs= p;На 540-й день; медіана відсотка зміни значень Лп(a). *&nb= sp;Середнє вихідне значення Лп(a= ), нмоль/л.

&nbs= p;

На 510-й денn= 0; цільовий показник Х= С-ЛПНГ < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий = 91; 82 % пацієнтів з АССЗ в групі інклісіранm= 1; порівняно з 16<= /span> % пацієнтів в групі плацебо. У пацієнтів з = 077;квіваленто&= #1084; ризику АССЗ цільовий показник Х = 57;-ЛПНГ < 2,6 ммоль/л (100 м&#= 1075;/дл) був досягнутий = 91; 78 % пацієнтів в групі інклі = 89;ірану порівняно з 31<= /span> % пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистичнl= 6; значуще (p <&nb= sp;0,05) змен&#= 1096;ення відсотка зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованl= 6;го за часом відсотка зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігаl= 3;ись у всіх підгрупах незалежно від вихідни = 93; демографічl= 5;их показників, вихідних характерисm= 0;ик захворюванl= 5;я (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, расову приналежніl= 9;ть пацієнта та застосуванl= 5;я статинів), супутніх захворюванn= 0; та географічнl= 6;го регіону.

Гетерозиго&= #1090;на сімейна гіперхолесm= 0;еринемія

ORION-9 – це міжнародне багатоцентl= 8;ове подвійно сліпе рандомізовk= 2;не плацебо-кон = 90;рольоване 18-місячне дослідженнn= 3; за участю 482 пацієнтів з гетерозигоm= 0;ною сімейною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією (ГеСГ). Усі пацієнти от = 88;имували максимальнm= 1; переносиму дозу статин = 91;, з іншою ліпі= 076;омодифікую&= #1095;ою терапією (наприклад, езетиміб) аб= 086; без неї, та потребувалl= 0; додатковогl= 6; зниження ХС-ЛПНГ. Діагноз ГеС = 43; ставили на підставі генотипуваl= 5;ня або клінічних критеріїв («підтвердж = 77;на СГ», використовm= 1;ючи або критері= 11; Саймона Брума, або ВООЗ/мережі Dut= ch Lipid Network).

Супутні = 84;и первинними кінцевими точками бул = 80; відсоток зміни ХС-ЛПНГ= ; від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з = 087;лацебо та скоригованl= 0;й за часом відсоток зміни ХС-ЛП= 053;Г від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня для оцінки сумарного впливу на Х= 057;-ЛПНГ з часом= ;. Ключовими вторинними кінцевими т = 86;чками були абсолютна зміна ХС-ЛП= 053;Г від вихідного рівня до 510-го дня, скоригованk= 2; за часом абсолютна зміна ХС-ЛП= 053;Г від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня та відсоток зміни PCSK9, загального холестеринm= 1;,
Апо-B і не-ХС-ЛП= ;ВГ від вихідного рівня до 510-го дня. Додаткові в = 90;оринні кінцеві точки включали індивідуалn= 0;ну реакцію на інклісіран та частку пацієнтів, які досягли загальних цільових ліпідних рівнів з урахуванняl= 4; їхнього рівня ризик = 91; АССЗ.

Середні = 81; вік пацієнт= 10;в на вихідном = 91; рівні становив 55 років (діапа= 079;он від 21 до 80 років), 22 % пацієнтів були віком ≥&nb= sp;65 років, 53 % становили жінки, 94 % – білошкір&= #1110;, 3 % – те= ;мношкірі, 3 % – а= ;зіати та 3 % – іспансько = 75;о та латиноамерl= 0;канського походження. Середній вихідний рівень ХС-Л= 055;НГ становив 4,0 ммоль/л= (153 мг/дл). 74 % пацієнтів отримували = 74;исокі дози статинів, 15 % = – середн= і дози статинів, а 10= % – не застосовувk= 2;ли статини. 52 % пацієн&= #1090;ів отримували езетиміб. Найчас&= #1090;іше застосовувk= 2;ними статинами б = 91;ли аторвастатl= 0;н та розувастатl= 0;н.

Інклісі = 88;ан суттєво зменшував середній відсоток зм= 10;ни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з = 087;лацебо – на 48 % (95 % ДІ: -54 = ;%, -42 %; p < 0,0001) (табли&#= 1094;я 4).

Інклісі = 88;ан також суттєво зменшував скоригованl= 0;й за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ= ; від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня – на 44&n= bsp;% – порівняно з плацебо (95 % ДІ: - 4= 8 %, -40 %; p < 0,0001). Додаткові результати див. у таблиц&#= 1110; 3.

Таб= лиця 3

Сере= 076;ній відсоток зміни від вихідного р= 10;вня та різниця з плацебо за ліпідними параметрамl= 0; на 510-й день у дослідженнo= 0; ORION-9=

Група лікування	j= 1;С-ЛПНГ	h= 7;агальний холестерин	Не ХС-ЛПВГ	h= 0;по-B	i= 1;п(a)*
i= 7;ереднє вихідне значення, мг/дл**	153	231	180	124	121
h= 4;ень 510 (середній відсоток зміни від вихідного рівня)
Плацебо (n = ;=3D 240)	8	7	7	3	4
Інклісіран= ; (n = ;=3D 242)	-40	-25	-35	-33	-13
i= 6;ізниця з плацебо (середній LS) (95&= nbsp;% ДІ)	-48 (= -54, -42)	-32 (= -36, -28)	-42 (= -47, -37)	-36 (= -40, -32)	-17 (= -22, -12)
&nbs= p;На 540-й день; медіана відсотка зміни значень Лп(a). *&nb= sp;Середнє вихідне значення Лп(a= ), нмоль/л.

&nbs= p;

На 510-й денn= 0; цільовий показник Х= С-ЛПНГ < 1,8 ммоль/л (70 м= 075;/дл) був досягнутий = 91; 52,5 % пацієнтів з АССЗ в групі інклі = 89;ірану порівняно з 1,4= % пацієнтів з АССЗ в групі плацебо, тод= 110; як у популяції з еквівалентk= 2;ми ризику АССЗ цільовий показник Х = 57;-ЛПНГ < 2,6 ммоль/л (100 м= ;г/дл) був досягнутий = 91; 66,9 % п = 72;цієнтів в груп&= #1110; інклісіранm= 1; порівняно з 8,9 % паціє&#= 1085;тів в групі плацебо.

Послідовне та статистичнl= 6; значуще (p <&nb= sp;0,05) змен&#= 1096;ення відсотка зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованl= 6;го за часом відсотка зміни ХС-ЛПН= 043; від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігаl= 3;ись у всіх підгрупах н = 77;залежно від вихідни = 93; демографічl= 5;их показників, вихідних характерисm= 0;ик захворюванl= 5;я (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, расову приналежніl= 9;ть пацієнта та застосуванl= 5;я статинів), супутніх захворюванn= 0; та географічнl= 6;го регіону.

Д= іти

Європейськ&= #1077; агентство з лікарських засобів надало звільнення від зобов’язанl= 5;я щодо поданн= 03; результатіk= 4; досліджень інкліс&= #1110;рану в одній чи кількох підгрупах = 76;ітей при лікуванні підвищених рівнів холестеринm= 1; (інформацію про застосуванl= 5;я у дітей див. у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фармак&#= 1086;кінетика

Поглин&#= 1072;ння

= 055;ісля одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення системний вплив інклі = 89;ірану збільшувавl= 9;я приблизно пропорційнl= 6; дозі в діапазоні від 24 мг до 756 м= ;г. При рекомендовk= 2;ному режимі дозування 284 &#= 1084;г концентрацo= 0;я в плазмі досягала пі = 82;а приблизно через 4 години післ= 03; введення із = 089;ереднім значенням C_{max
509 нг/мл.
Концентрацo=
0;ї
досягали
рівня нижче
порога
чутливості
протягом 48
годин після
введення.
Середня пло
=
97;а
під кривою «=
082;онцентраці&=
#1103;
в плазмі/час&ra=
quo;,
екстрапольl=
6;вана
до
нескінченнl=
6;сті,
становила 7980 &=
#1085;г*год/мл.
Фармакокінk=
7;тичні
результати
після
багаторазоk=
4;ого
підшкірногl=
6;
введення
інклісіранm=
1;
були
подібними д
=
86; таких
після однор
=
72;зової
дози.}

Розпод&#= 1110;л

= 030;нклісіран на 87 % зв’язуєтьсn= 3; з білками in vitro при відповідниm= 3; клінічних концентрацo= 0;ях у плазмі крові. Після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення 284 м&#= 1075; інклісіранm= 1; здоровим дорослим очевидний о = 73;’єм розподілу становить приблизно 500 &#= 1083;. На підставі неклінічниm= 3; даних встановленl= 6;, що інклісір = 72;н добре засвоюєтьсn= 3; та має висок= 091; селективніl= 9;ть до печінки – органу-міше = 85;і для зниженн= 03; рівня холестеринm= 1;.

Біотра&#= 1085;сформація

= 030;нклісіран в основному метаболізуn= 8;ться нуклеазами до коротших неактивних нуклеотидіk= 4; різної довжини. інк= 083;ісіран не є субстратом для звичайних транспортеl= 8;ів лікарських засобів і, хоча дослідженнn= 3; in vitro не проводилисn= 0;, не передбачаєm= 0;ься, що він є субстратом цитохрому P450.<= /o:p>

= Виведення<= /span>

= 050;інцевий період напіввиведk= 7;ння інклісіранm= 1; становить приблизно 9 годин; при багаторазоk= 4;ому дозуванні накопиченнn= 3; не відбуває = 90;ься. 16 % дози інклі&= #1089;ірану виводиться = 79; сечею.

= Лінійність/ = 85;елінійніст&#= 1100;

= 059; клінічному дослідженнo= 0; фази I спостерігаl= 3;ося приблизно пропорційнk= 7; дозі збільш = 77;ння впливу інкл= 10;сірану після підшкірногl= 6; введення до = 79; в діапазоні від 24 мг до 756 м= ;г. Після багаторазоk= 4;ого підшкірногl= 6; введення інклісіранm= 1; накопиченнn= 3; та залежних від часу змі= 085; не спостерігаl= 3;ось.

= Фармакокінk= 7;тичний/фарм&#= 1072;кодинамічн= ий взаємозв’яk= 9;ок

= 059; клінічному дослідженнo= 0; фази I спостерігаl= 3;ась відсутністn= 0; взаємозв’яk= 9;ку між фармако = 82;інетичними параметрамl= 0; інклісіранm= 1; та фармакодинk= 2;мічним впливом на Х= 057;-ЛПНГ. Селективна доставка інклісіранm= 1; до гепатоцитіk= 4;, де він входить до індукованоk= 5;о РНК комплексу сайленсингm= 1; (RISC), обумовлює тривалу дію, що перевищу= 08; очікувану н = 72; основі періоду напіввиведk= 7;ння з плазми кро= 074;і 9 годин. Максимальнl= 0;й вплив на зменшення Х = 57;-ЛПНГ спостерігаk= 4;ся при застосуванl= 5;і дози 284 мг, при цьому вищі дози не зумовлювалl= 0; більшого ефекту.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Ниркова недостатніl= 9;ть

Під час фармакокінk= 7;тичного аналізу дан = 80;х спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; при ниркові = 81; недостатно&= #1089;ті повідомлялl= 6;сь про збільше = 85;ня C_max інклісір= 072;ну приблизно в 2,3, 2,0 та 3,3 раза, а також збільшення AUC інклісіранm= 1; приблизно в 1,6, 1,8 та 2,3 раза у пацієнтів з легкою (кліренс кре= 072;тиніну [CrCL] від 60 мл/хв до= ; 89 мл/хв), помірною (CrCL від 30 мл/хв до 59 мл/хв) та тяжкою (CrCL від 15 мл/хв до 29 мл/хk= 4;) нирковою недостатніl= 9;тю відповідно, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією ни = 88;ок. Незважаючи на вищу минущу експ = 86;зицію в плазмі протягом 48 годин, зниже= 085;ня ХС-ЛПНГ було подібним у всіх групах за нирковою функцією. На підставі популяційнl= 6;го фармакодинk= 2;мічного моделюваннn= 3; коригуваннn= 3; дози для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті не рекомендуєm= 0;ься. З огляду на фармакокінk= 7;тичні та фармакод = 80;намічні властивостo= 0; та оцінку безпеки коригуваннn= 3; дози пацієнтам і = 79; легкою, помі= 088;ною та тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю не потрібне. Вплив гемодіалізm= 1; на фармакок= 10;нетику інклісіранm= 1; не досліджуваk= 4;ся. Зважаючи, що інклісіран виводиться нирками, гемодіаліз не слід пров= 086;дити протягом принаймні 72 годин після = 074;ведення інклісіранm= 1;.

П= ечінкова недостатніl= 9;ть

Під час ф= армакокінеm= 0;ичного аналі&#= 1079;у даних спеціальноk= 5;о дослідженl= 5;я при печінковій недостатноl= 9;ті повідомлялl= 6;сь про збільшення Cmax інклісіранm= 1; приблизно в 1,1 та 2,1 раза, а також збільшення AUC інклісіранm= 1; приблизно в 1,3 та 2,0 раза відповідно у пацієнтів з легкою (кла= 089; А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) та помірною (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Незваж&= #1072;ючи на вищу минущу експозицію = 74; плазмі протягом 48 годин, зниження Х = 57;-ЛПНГ було подібним у групах пацієнтів з нормальною функцією печінки та легкою печінковою недостатніl= 9;тю, які отримували інклісіран. У пацієнтів = 079; помірною печінковою недостатніl= 9;тю вихідні рівні PCSK9 були помітно ниж = 95;ими, а зниження ХС-ЛПНГ менш= 080;м, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Коригуван = 85;я дози пацієнтам і = 79; легкою та по= 084;ірною печінковоn= 2; недостатніl= 9;тю (клас А та В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) не потрібне. Н= 077; вивчалося застосуванl= 5;я інклісіранm= 1; пацієнтами = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю).<= /span>

Інші особливі категорії<= /i>

Популяційн&= #1080;й фармакодинk= 2;мічний аналіз був проведений за даними щодо 4328 пацієнтів. В= 089;тановлено, що вік, маса тіла, стать, расова приналежніl= 9;ть пацієнта та кліренс кре = 72;тиніну суттєво не впливають н = 72; фармакодинk= 2;міку інклісіранm= 1;. Коригуваннn= 3; дози пацієнтам з = 72; такими демо = 75;рафічними показникамl= 0; не рекоменд = 91;ється.

Клінічні характерисm= 0;ики.

&= #1055;оказання.<= /span>

Лікарсь = 82;ий засіб Сібра = 74;а показаний для лікування дорослих па = 94;ієнтів з первинною гіперхолесm= 0;еринемією (гетерозиго = 90;ною сімейною та несімейною) або змішано= 02; дисліпідемo= 0;єю як доповнення до дієти:

· у поєднанні зі статином або статино = 84; та іншими гіполіпідеl= 4;ічними засобами у р= 072;зі, коли цільовий рівень ХС-ЛПНГ не може бути досягнутий за допомого= 02; максимальнl= 6;ї переносимоo= 1; дози статин = 91;, або

· окремо чи в поєднанні з іншими гіполіпідеl= 4;ічними засобами лікування у = 088;азі непереносиl= 4;ості або протипоказk= 2;нь до статину.

Прот&#= 1080;показання.<= /o:p>

Під= 074;ищена чутливість до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин.

&nbs= p;

Взає&#= 1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій.<= o:p>

Інклісіран не є субстратом для звичайних транспортеl= 8;ів лікарських засобів і, хоча дослідженнn= 3; in vitro не проводилисn= 0;, не передбачаєm= 0;ься, що він є субстратом цитохрому P450. інклісіран не є інгібітороl= 4; або індуктором ферментів цитохрому P450 або звичайних транспортеl= 8;ів лікарських засобів. Отже, клінічно значущих взаємодій інклісіранm= 1; з іншими лікарськимl= 0; засобами не очікується. = 047;важаючи на обмежені дані, клінічно значущих взаємодій з аторвастатl= 0;ном, розувастатl= 0;ном або іншими статинами н = 77; очікується.

=

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Гемоді = 72;ліз

Вплив гемодіалізm= 1; на фармакокінk= 7;тику інклісіранm= 1; не досліджуваk= 4;ся. Зважаючи, що інклісіран виводиться нирками, гемодіаліз не слід пров= 086;дити протягом принаймні 72 годин після = 074;ведення інклісіранm= 1;.

Вміст натрію

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні= 089;тьДа = 85;і щодо застосуванl= 5;я інклісіранm= 1; вагітним відсутні аб = 86; обмежені. Дослідженнn= 3; на тваринах не вказують на прямі або непрямі шкі = 76;ливі ефекти щодо репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Як запобіжний захід бажан = 86; уникати застосуванl= 5;я інклісіранm= 1; під час вагітності.

= 51;актація<= /p>
Не = 74;ідомо, чи проникає інклісіран = 91; грудне молоко. Наявні фармакодинk= 2;мічні/токси&#= 1082;ологічні дані у твари= 085; показали ви = 76;ілення інклісіранm= 1; в молоко. Ризик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090; виключити н = 77; можна.

Рі = 96;ення про припинення грудного вигодовуваl= 5;ня або припинення/ = 91;тримання від терапії інклісіранl= 6;м слід приймати, беручи до уваги користь гру = 76;ного вигодовуваl= 5;ня для дитини т= 072; користь лікування для жінки.

= 56;епродуктив&#= 1085;а функція

Да = 85;і про вплив інклісіранm= 1; на репродуктиk= 4;ну функцію людини відс = 91;тні. Дослідженнn= 3; на тваринах не показали = 078;одного впливу на фертильнісm= 0;ь.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Інк= ;лісіран не впливає або незначною мірою впливає на швидкість реакції при керуванні транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; роботі з іншими меха = 85;ізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дозува = 85;ня

Рекомен = 76;ована доза становить 284 мг інклісір = 72;ну, що вводитьс= 03; у вигляді одноразовоo= 1; підшкірної ін’єкції на початку лікування, п= 086;тім – через 3 місяці, післ= 103; чого – кожні 6 місяців.

Пропуск дози

Якщо введен= ня дози пропущено і від заплано = 74;аної дати пройшл = 86; менше ніж 3 місяці, інклісіран слід ввести = 110; продовжуваm= 0;и лікування в= 10;дповідно до початковогl= 6; графіка лік = 91;вання пацієнта.

Якщо від &#= 1079;аплановано= ї дати введення препарату пройшло більше ніж 3 місяці, слід розпочати новий графі = 82; лікування: інклісіран слід ввести на початку, потім – чере= 079; 3 місяці, після чого –= 082;ожні 6 місяців.

Переведенн&= #1103; з лікування інгібітороl= 4; моноклоналn= 0;них антитіл до PCSK9

Інклісі = 88;ан можна вводити відразу після останньої д = 86;зи інгібітора моноклоналn= 0;них антитіл до PCSK9. Для підтримки зниження рівня ХС-ЛПНГ= ; рекомендуєm= 0;ься вводити інк = 83;ісіран протягом 2 тижнів післ= 03; останньої дози інгібі = 90;ора моноклоналn= 0;них антитіл до PCSK9.

О= собливі категорії пацієнтів<= /i>

Пацієнm= 0;и літнього віку (≥ 65 років)

Для пацієнтів літнього віку коригуваннn= 3; дози не потрібне.

П= ечінкова недостатніl= 9;ть

Для пацієнтів з легкою (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) або помірно= 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю коригуваннn= 3; дози не потрібне. Дані щодо пацієнтів з = 090;яжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) відсутні. інклісіран слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

Н= иркова недостатніl= 9;ть

Для пацієнтів з легкою, помірною, тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю та з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті коригуваннn= 3; дози не потрібне. Досвід застосуванl= 5;я інклісіранm= 1; пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю обмежений. Таким пацієнтам інклісіран слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;. Інформацію про запобіж = 85;і заходи у раз= 110; гемодіалізm= 1; див. у розділ&#= 1110; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Спосіб застосуванl= 5;я

Препара = 90; призначениl= 1; для підшкірногl= 6; застосуванl= 5;я.

Інклісі = 88;ан призначениl= 1; для підшкірногl= 6; введення в з= 086;ну живота; альтернатиk= 4;ними місцями ін’= 08;кцій є плече або стегно. Не слід робити ін’єкції в ділянки шкірних захворюванn= 0; або травм, таких як сонячні опіки, висипання, запалення або шкірні інфекції.

Кожну дозу 284 мг вводять за допомогою одного попередньо наповненогl= 6; шприца. Коже= 085; попередньо = 85;аповнений шприц призначениl= 1; лише для одн= 086;разового використанl= 5;я.

Інклісіран повинен вводити медичний працівник.

Д= іти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я інклісіранm= 1; дітям ( віком до 18 років) не встановленo= 0;.

Дані відсутні.

<= o:p>

&= #1055;ередозуван= ;ня.

Жодних клінічно значущих побічних реакцій не спостерігаl= 3;ось у здорових добровольцo= 0;в, які отримували інклісіран = 91; дозах, що перевищуютn= 0; терапевтичl= 5;у. Спеціальноk= 5;о антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні інклісіранl= 6;м немає. У разі передозуваl= 5;ня проводять с = 80;мптоматичн&#= 1077; лікування т = 72; за необхідносm= 0;і вживають допоміжних заходів.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Єдиними побічними реакціями, пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям інклісіранm= 1;, були побічн= 10; реакції у місці введення (8,2 %).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції наведено відповідно до основних класів систем органів (таблиця 4). j= 3;астоту визначено т = 72;ким чином: = дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – <= ; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000); дуж&#= 1077; рідко (< 1/10000); невідомо (н= 077; може бути оцінено на основі наявних дан = 80;х).

Табл = 80;ця 4

Побі= 095;ні реакції, що виникали у пацієнтів, я= 082;і отримували інклісіран

Клас систеl= 4; органів

Побічна реакція

Категорія частоти

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Побічні реакції у місці введення¹

Часто

¹ Див. розділ «Опи&#= 1089; деяких побічних реакцій»

Опис деяких побічних реакцій

Побічні реакції у місці введення

Під час опорних досліджень побічні реакції у місці введення виникали у 8,2 % та 1,8 % пацієнтів в групі інклі = 89;ірану та плацебо відповідно. Частка пацієнтів у кожній груп= 10;, які припинили лікування ч = 77;рез побічні реакції у місці введення, ст= 072;новила 0,2 % та 0,0<= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'> % відповідно. Усі ці побічні реакції бул = 80; легкого або середнього ступеня тяжкості, ти= 084;часовими та минали бе= 079; наслідків. Найбільш частими побічними реакціями у місці введе = 85;ня у пацієнтів, які отримували інклісіран, були реакці= 11; у місці ін’єкції (3,1 %), білn= 0; у місці ін’єкції (2,2 %), еритема у місці ін’єкції (1,6 %) та висип у місц= 110; ін’єкції (0,7 %).

Особливі категорії пацієнтів<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Пацієнm= 0;и літнього віку

З 1833 пацієнтів, які отримували інклісіран під час опорних досліджень, 981= (54 %) був віком ві= 076; 65 років, а 239 (13 %) – = 074;ід 75 років. Загальних відмінностk= 7;й у безпеці мі= 078; цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку не спостерігаl= 3;ось.

Імуног = 77;нність

Під час досліджень 1830 пацієнтів пройшли тес = 90;и на антитіла до препарат = 91;. Підтверджеl= 5;а позитивнісm= 0;ь була виявлена у 1,8 % (33/1830) пацієнтів д = 86; введення дози та у 4,9 % (90/1830) пацієнтів протягом 18 місяців лікування інклісіранl= 6;м. Клінічно значущих відмінностk= 7;й між профіля = 84;и клінічної ефективносm= 0;і, безпеки та фармакодинk= 2;міки інклісіранm= 1; у пацієнтів, які мали позитивний результат н = 72; антитіла до інклісіранm= 1;, не спостерігаl= 3;ось.

Лабора = 90;орні показники<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Під час клінічних досліджень фази III спосте= рігались більш часті підвищення рівня печін = 82;ових трансамінаk= 9; у сироватці від > 1 &ti= mes; верхньої межі норми (ВМН) до ≤ 3 × ВМН у пацієнтів, які отримували інклісіран (АЛТ 19= ,7 %; АСТ 17,2 %), порівняно з = 090;ими, хто отримував п = 83;ацебо (АЛТ 13= ,6 %; АСТ 11,1 %). Ці підвищення не перевищуваl= 3;и клінічно зн = 72;чущий поріг 3= × ВМН, проходили безсимптомl= 5;о та не були пов’язані з побічними реакціями або іншими о= 079;наками дисфункції печінки.

Повідомлен&= #1085;я про підозри на небажані явища

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

Термін придатностo= 0;.

3 роки.

Умови зберігання.

= Лікарс&#= 1100;кий засіб не вимагає особливих у = 84;ов зберігання. Не заморожуваm= 0;и. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.

По 1,5 мл розчину у попередньо наповненомm= 1; шприці; по 1 попередньо наповненомm= 1; шприцу в блі= 089;тері; по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.=

Виробник.

Новартo= 0;с Фармасьютиl= 2;ал Мануфактурo= 0;нг ГмбХ, Австрія.

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Біохем&#= 1110;штрасе 10, Лангкампфеl= 5;, 6336, Австрія.<= /p>

Клас систеl= 4; органів	Побічна реакція	Категорія частоти
Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня	Побічні реакції у місці введення¹	Часто
¹ Див. розділ «Опи&#= 1089; деяких побічних реакцій»