MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DBC848.E096C7A0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АТАЗАВІР

(ATAZAVIR)

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: атазанавір;

1 капсула тверда містить атазанавіру сульфату еквівалентно 150 мг або 200 мг, або 300 = мг атазанавіру;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Осн= овні фізико-хімічні властивості:

<= u>дозування 150 мг: капсули тверді желатинові розміром «1» з непрозорим корпусом світло-зеленого кольору та непрозорою кришкою зеленого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А6» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору= ;

<= u>дозування 200 мг: капсули тверді желатинові розміром «0» з непрозорим корпусом світло-зеленого кольору та непрозорою кришкою зеленого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А7» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору= ;

<= u>дозування 300 мг: капсули тверді желатинові розміром «00» з непрозорим корпусом зеленого кольору та непрозорою кришкою оранжевого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А8» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група<= /span>

Противірусні засоби для системно= го застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори&n= bsp;протеази. Код АТХ J05A E08.

 

Фармакологічні властивості

Фармакод= инаміка

Атазанавір є азапептидним інгібітором протеази (ІП) ВІЛ-1. Сполука селективно інгібує вірус-специфічну обробку вірусних білків Gag-Pol у кліти= нах, інфікованих ВІЛ-1, тим самим запобігаючи утворенню зрілих віріонів та інфік= ування інших клітин.

Дані, одержані in vitro, показал= и, що атазанавір активний проти випробуваних у різних клітинних культурах ВІЛ-1 (включаючи всі досліджувані штами) та ВІЛ-2.

Фармакок= інетика

Фармакок= інетичні властивості атазанавіру оцінювалися на здорових дорослих добровольцях і ВІЛ-інфікованих пацієнтах; між ци= ми групами спостерігалися помітні відмінності. Фармакокінетика атазанавіру демонструє нелінійний характер.

Абсорбція. Багаторазовий прийом  атазанавіру у дозі 300 = ;мг та ритонавіру 100 мг 1 раз на добу одночасно з прийомом легкої їжі показав установлення піку рівноважної концентрації атазанавіру у плазмі крові прибл= изно через 2,5 години після прийому.

Вплив їжі. Одноча= сне застосування атазанавіру і ритонавіру з їжею оптимізує біодоступність атазанавіру та зменшує фармакокінетичну варіабельність.

Розподіл. Атазанавір на 86 % зв’язується з білками сироват= ки крові, ступінь зв’язування з білками крові не залежить від концентрації. Такою ж мірою атазанавір зв’язується з                           альфа-1-глікоп= ротеїном та альбуміном. Атазанавір визначається у спинномозковій та сім’яній рідині.=

Метаболізм. В основному атазанавір метаболізується ферментом CYP3A4 до окислених метаболітів. Метаболіти виділяються з жов= чю як у вільному, так і глюкуронізованому вигляді. Незначна частина атазанавіру метаболізується шляхом N-дезалкілування та гідролізу.

Виведення. Після разового прийому дози 14С-атазанавіру 400 мг у калі і сечі визначалося відповідно 79 % і 13 % загальної радіоактивності. Частка незмінен= ого лікарського засобу в калі і сечі становила відповідно близько 20 % і 7 %. Середній період напіввиведення атазанавіру у ВІЛ-інфікованих доро= слих і добровольців становив приблизно 12 годин при прийомі атазанавіру у дозі 300 мг з ритонавіром у дозі 100 мг на = добу з легкою їжею.

Особливі популяції

Ниркова недостатність<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-style:italic; mso-no-proof:yes'>. У здорових пацієнтів ниркове виведення незміненого атазанавіру становила приблизно 7 % від введеної дози. Немає даних про фармакокінетику атазанавіру з ритонавіром у пацієнтів із нирковою недостатністю. Результати досліджень показали, що фармакокінетичні параметри атазанавіру знижуються на 30‒50 % у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Механізм ць= ого зниження невідомий.

Печінкова недостатність. Атазанавір метаболізується і ліквідується переважно печінкою. Атазанавір (без ритонавіру) вивчали у дорослих пацієнтів із серед= ньою та важкою печінковою недостатністю після однієї дози 400 мг. Середній = AUC (0-∞) був на 42 % більшим у пацієнтів з порушенням печінкової функції, ніж у здорових осіб. Середній період напіврозпаду атазанавіру у пацієнтів з порушеннями печінки становив 12,1 години порівняно з 6,4 годинами у здорових осіб. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику атазанавіру після дози 300 мг з ритонавіром не вивчено. Очікується, що концентрації атазанавіру з або без ритонавіру будуть підвище= ні у пацієнтів з помірною або сильно порушеною функцією печінки.

Вік / стать. Відсутні клінічно важливі фармакокінетичні відмінності залежно від віку та статі.

Раса. Не виявлено впливу раси на фармакокінетику атазанавіру.<= o:p>

Педіатрична популяція<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-style:italic; mso-no-proof:yes'>. Існує тенденція до вищого кліренсу у дітей молодшого ві= ку при нормалізації маси тіла. У результаті спостерігаються більші співвідноше= ння між піком і мінімумом, однак при рекомендованих дозах очікується, що геометричні середні експозиції атазанавіру (Cmin, Cmax і AUC) у дітей будуть подібними до тих, що спостерігаються у дорослих пацієнт= ів.

 

Клінічні характеристики

Показання

Атазавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікуван= ня дорослих та дітей віком від 6 років, інфікованих вірусом імунодефіциту люди= ни (ВІЛ-1).

На підставі наявних вірусологічних та клінічних даних дорослих паціє= нтів не очікується ніякої користі у пацієнтів зі штамами, стійкими до множинних інгібіторів протеази (≥ 4 ІП мутації).

Вибір Атазавіру у лікуванні дорослих з досвідом терапії і дітей повинен= базуватися на індивідуальній вірусній резистентності та анамнезі пацієнта.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Атазавір протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Атазавір з ритонавіром протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю помі= рного ступеня.=

Одночасне застосування з симвастатином або ловастатином.

Одночасне застосування з інгібітором PDE5 силденафілом, тільки якщо його застосовувати для лікування легеневої атеріальної гіпертензії. Щодо одночасного застосування силденафілу для лікування еректильної дисфункції див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування».

Протипоказана комбінація з препаратами, що метаболізуються у печінці з участю ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 і мають вузький терапевтичний діапазон (кветіапін, луразидон, алфузосин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил, тріазолам, мідазолам для перорального застосування (щодо обережності при парентераль= ному застосуванні мідазоламу див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»), ломіт= апід та алкалоїди ріжків, зокрема ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які= є потужними індукторами CYP3A4 через можливість втрати терапевтичного ефекту = та розвитку можливої ​​резистентності (наприклад, рифампіцин, препарати звіробою (Hypericu= m perforatum), апалутамід, енкорафеніб, івозиденіб, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн).

Одночасне застосування з препаратами, які містять гразопревір, включаючи ельбасвір / гразопревір фіксовану дозовану комбінацію (застосовувати для лікування хронічного гепат= иту С) (див. розділ= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з фіксованою дозованою комбінацією глекапревіру / пібрентасвіру.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному застосуванні атазанавіру і ритонавіру метаболічний профіль взаємодії останнього переважає, оскільки ритонавір є більш потужним інгібіт= ором ізоферменту CYP3A4, ніж атазанавір. Перед початком терапії Атазавіром та ритонавіром слід звернутись до інструкції для медичного застосування лікарс= ького засобу ритонавір.

Атазанав= ір метаболізується у печінці через CYP3A4. Він пригнічує CYP3A4. Таким чином, Атазавір протипоказаний з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A4 і мають вузький терапевтичний індекс: кветіапін, луразидон, альфузозин, астем= ізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил, тріазолам, перорально введений мідазолам, ломітапід та алкалоїди  ріжків, зокрема ерготамін та дигідроерготамін (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з препаратами, які містять гразопревір, включаючи ельбасвір / = гразопревір фіксовану дозовану комбінацію (застосовувати для лікування хронічного гепат= иту С) протипоказане через збільшення концентрації гразопревіру та ельбасвіру у плазмі крові та потенціал для збільшення ризику підвищеного АЛТ, повʼязаного зі збільшенням концентрації гразопревіру (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування Атазавіру з фіксованою комбінацією глекапревіру / пібрентасвіру протипоказане через потенційне підвищення ризику підвищення АЛТ через значне підвищення концентрації глекапревіру та пібрентасвіру у плазмі крові (див. розділ «Протипоказання»).

Інші взаємодії

Взаємодії між атазанавіром та ін= шими лікарськими засобами наведені у таблиці нижче (збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓», без змін як «↔»). Якщо вони доступ= ні, в круглих дужках відображаються 90 % довірчих інтервалів (CI). Дослідження, зазначені у таблиці, проводили у здорових добровольців, якщо не зазначено інше. Важливо, що багато досліджень проводилося із застосуванням непідсиленого атазанавіру, що відрізняється від затвердженого режиму застосування (див. розділ «Особливості застосування»).=

Якщо відміна ритонавіру є медично обґрунтованою в обмежувальних умовах (див. розділ «Особливості застосування»), особливу увагу слід приділяти взаємодіям атазанавіру, які можуть відрізнятися у разі відсутності ритонавіру (див. Інформацію після таблиці нижче).

&= nbsp;

Взаємо= дія атазанавіру та інших лікарських засобів

Лікар= ський засіб, відповідно до терапевтичної групи

Взає= модія

Реко= мендації щодо одночасного застосування<= /o:p>

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС

Гразо= превір 200 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)=

Атазанавір AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Атазанавір C<= sub>max ↑12 % (↑1 % ↑24 %)

Атазанавір C<= sub>min ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

Гразопревір A= UC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %)<= /span>

Гразопреві= р Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Гразопревір C= min: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)=

Концентрації гразопревіру значно підвищувалися при одночасному застосуванні з атазанавіром / ритонавіром.=

Одночасне застосування Атазавір= у та ельбасвіру / гразопревіру протипоказане через значне збільшення концентра= ції гразорпревіру у плазмі крові та повʼязане з цим потенційне збільшення ризику підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Протипоказання»).

Ельбасвір 50 мг 1 раз на добу <= /span>

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)=

Атазанавір AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %)=

Атазанавір C<= sub>max ↑2 % (↓4 % ↑8 %)<= /p>

Атазанавір C<= sub>min ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

Ельбасвір AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Ельбасвір Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Ельбасвір Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑65= 4 %)

Конце= нтрації ельбасвіру підвищувалися при одночасному застосуванні з атазанавіром / ритонав= іром.

Софос= бувір 400 мг / велпатасвір 100 мг / воксил= апревір 100 мг разова доза*

(атазанавір 300 мг / ритон= авір 100 мг 1 раз на добу)=

Софосбувір AUC: ↑= ;40 % (↑25 % ↑57 %)

Софосбувір Cmax<= /span>:↑29 % (↑9 % ↑52 %)

Велпатасвір AUC: ↑= ;93 % (↑58 % ↑136 %) Велпатасвір Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)

Воксил= апревір AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %)

Воксилапревір Cmax<= /span>: ↑342 % (↑265 % ↑435%)

*Відсутність меж фармакокінетичної взаємодії 70-143 %

Вплив на експозицію атазана= віру та ритонавіру не досліджували.

Очікується:

↔ Атазанавір

↔ Ритонавір

Механізм взаємодії між атазанавіром / ритонавіром і софосбувіром / велпатасвіром / воксилапревір= ом полягає в інгібуванні OATP1B, P-gp і CYP3A.

Очікується, що одночасне застосування Атазавіру з преператами, що містять воксилапревір, підвищить концентрацію воксилапревіру. Одночасне застосування Атазавіру зі схемами, що містять воксилапревір, не рекомендується.

Глекапревір 300 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на до= бу

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

= Глекапревір AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %)

Глекапревір Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %)

Гле= капревір Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %= )

Пібрентасвір AUC: ↑= ;64 % (↑48 % ↑82 %)

Пібрентасвір Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %)

Пібрентасвір Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)

*По= відомляється про вплив атазанавіру та ритонавіру на першу дозу глекапревіру та пібрентасвіру.

Одночасне застосування Атазавіру з глекапревіром / пібрентасвіром протипоказано чер= ез потенційне підвищення ризику підвищення АЛТ через значне підвищення концентрації глекапревіру та пібрентасвіру у плазмі крові (див. розділ «П= ротипоказання»).

АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ

Тикагрелор

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування Атазавіру з тикагрелором не рекомендується через можливе підвищення антитромбоцитарної активності тикагрелору.

Клопідогрель

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Не рекомендує= ться одночасне застосування з клопідогрелем через можливе зниження антитромбоцитарної активності клопідогрелю.

Прасугрель

Механізм взає= модії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.<= /span>

При одночасно= му застосуванні прасугрелю з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) корекція дози не потрібна.

АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ

Інгібітори протеази: одночасне застосування <= /span>комбінації атазанавір / ритонавір та інших інгібіторів протеази не досліджували, а= ле очікується посилення дії інгібіторів протеази. Тому така комбінація не рекомендується.

Ритонавір 100 мг 1 раз на добу <= /span>

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Атазанавір AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*

Атазанавір Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*

Атазанавір= Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)*=

*У комбінован= ому аналізі атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг (n =3D 33) порівню= вали з атазанавіром 400 мг без ритонавіру (n =3D 28).
Механізм взаємодії атазанавіру та ритонавіру ‒ інгібування CYP3A4.<= o:p>

Ритонавір 100 мг 1 раз на = добу застосовувати для посилення фармакокінетики атазанавіру.

Індинавір

Дія індинавіру пов’язана з непрямою некон’югованою гіпербілірубінемією у зв’язку з пригніченням УГТ (уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферази).

Одночасне застосування Атазавіру та індинавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Нуклео= зидні / нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Ламівудин 150 мг 2 рази на добу + зидовудин 300 мг 2 рази на добу

(атазанавір 4= 00 мг 1 раз на добу)

Значного впли= ву на концентрацію ламівудину та зидовудину не виявлено.

Виходячи з= цих даних, і оскільки ритонавир, як очікується, не матиме суттєвого впливу на фармакокінетику НІЗТ, одночасне введення цих лікарських засобів та атазанавіру, як очікується, не буде істотно змінювати вплив препаратів, які одночасно вводяться.

Абакавір

Значного впли= ву комбінації атазанавір / ритонавір на експозицію абакавіру не очікуєт= ься.

Диданозин (таблетки з буферним покриттям) 200 мг / ставудин 40 мг, одноразова доза

(атазанавір 4= 00 мг одноразова доза)=

Атазанавір, одночасне введення з ddI+d4T (натще)

Атазанавір AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %)

Атазанавір Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %)

Атазанавір Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Атазанавір, доза через 1 г= одину після ddI+d4T (натще)

Атазанавір AUC ↔3<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> % (↓36<= /span> % ↑67 %)=

Атазанавір Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %)

Атазанавір Cmin U= 96;3 % (↓39<= /span> % ↑73 %)=

Атазанавіру концентрації були значно зменшені при одночасному застосуванні з диданозином (буферні табле= тки) і ставудином. Механізмом взаємодії є знижена розчинність атазанавіру з підвищенням рН, повʼязаними з наявністю антацидів у таблетках дидано= зин з буфером. Не спостерігалося суттєвого впливу на концентрацію диданозину = та ставудину.

Диданозин слід приймати натще через 2 години після прийому Атазавіру з їжею. Одночасне застосування ставудину з Атазавіром не повинно суттєво змінити вплив ставудину.

Диданозин (кишковорозчинні капсули ) 400 мг <= /span>одноразова до= за

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на до= бу)

Диданозин (з їжею)

Диданозин AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

Диданозин Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %)

Диданозин Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Не спостерігалося суттєвого впл= иву на концентрацію атазанавіру при введенні з кишковорозчинним диданозином, але при застосуванні з їжею зменшувалася концентрація диданозину.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг 1 раз на&= nbsp;добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Атазанавір AUC ↓22=  % (↓35<= /span> % ↓= ;6 %)*

Атазанавір Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*

Атазанавір Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*

*У комбінованому аналізі з кіль= кох клінічних досліджень було встановлено, що атазанавір / ритонавір 300/100 мг, призначений разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг, порівнювали з 300/100 мг атазанавіру / ритонавіру. Ефективність атазанавіру / ритонавіру у комбінації з тенофовіру дизопрокс= илу фумаратом у пацієнтів з досвідом лікування та без досвіду лікування була продемонстрована у клінічних дослідженнях. Механізм взаємодії між атазанавіром та тенофовіру дизопроксилу фумаратом невідомий.

При одночасно= му застосуванні з тенофовіру дизопроксилу фумаратом рекомендовано застосовув= ати препарат Атазавір 300 мг з ритонавіром 100 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг (все як одноразову дозу з іжею).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на до= бу)

Тенофовіру дизопроксилу фумарат AUC ↑37 % (↑30<= /span> % ↑= ;45 %)=

Тенофовіру дизопроксилу фумарат Cmax ↑34 % (↑20<= /span> % ↑= ;51 %)=

Тенофовіру дизопроксилу фумарат Cmin ↑29 % (↑21<= /span> % ↑= ;36 %)=

Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів через можливість виникнення тенофовіро-залежних побічних реакцій, у т. ч. ниркових розладів.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> <= /span>

Ефавіренц 600 мг 1 раз=  на добу

(атазанавір 400 мг 1 = раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (ввечері): все вживається з їжею

Атазанавір AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*

Атазанавір C<= sub>max ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

Атазанавір C<= sub>min ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

Одночасне застосування ефавіренцу і Атазавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренц 600 мг 1 раз=  на добу

(атазанавір 400 мг 1 = раз на добу з ритонавіром 200 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (ввечері): все вжива= ється з їжею

Атазанавір AUC ↔6<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> % (↓10<= /span> % ↑26 %)*/**

Атазанавір Cmax U= 96;9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Атазанавір= Cmin ↔12 % (↓16 % ↑4= 9 %)*/**

*При порівнянні з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг 1 раз на добу ввечері без ефав= іренцу. Це зменшення атазанавіру Cmin може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізм взаємодії ефавіренцу / атазанавіру є індукція CYP3A4.

**На підставі історичного порівняння.

Невірапін 200 мг 2 рази на добу <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на до= бу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Невірапін AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Невірапін Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Невірапін Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Атазанавір AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Атазанавір C<= sub>max ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Атазанавір C<= sub>min ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*При порівнян= ні з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг без невірапіну. Це зменшення атазанавіру Cmin, може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізмом взаємодії невірапіну / атазанавіру є= індукція CYP3A4.

Одночасне застосування невірапіну і Атазавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори інтегрази

Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу <= /span>

(атазанавір / ритонавір)

Ралтегравір AUC ↑41 %

Ралтегравір Cmax ↑24 %

Ралтегравір C12hr ↑77 %

Механізм ‒ інгібування UGT1A1.

Коригування дози ралтегравіру не потрібно.

АНТИБІОТИКИ

Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Кла= ритроміцин AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %)

Кларитроміцин Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71&nbs= p;%)

Кларитроміцин Cmin ↑160 % (↑135 % ↑188 %)

14-OH = кларитроміцин

14-OH = кларитроміцин AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %)

14-OH = кларитроміцин Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %)

14-OH = кларитроміцин Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Атазанавір AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %)

Атазанавір C<= sub>max ↔6 % (↓7 % ↑20 %)=

Атазанавір C<= sub>min ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Зниження дози кларитроміцину може призвести до субтерапевтичних концентрацій 14-ОЛ кларитроміцину. Механізм взаємодії кларитроміцину / атазанавіру – інгібув= ання CYP3A4.

Нем= ає рекомендацій щодо зниження дози, слід з обережністю застосовувати комбіна= цію атазанавір / ритонавір із кларитроміцином.

ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ

Кетоконазол 200 мг 1 = ;раз на добу <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Суттєвого впливу на концентрацію атазанавіру не спостерігалося.

З обережністю слід застосовувати кетоконазол та ітраконазол разом з атазанавіром= / ритонавіром, високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (>200 мг/добу) не рекомендовані.

Ітраконазол

Ітраконазол, як і кетоконазол, є потужним інгібітором, а також субстр= атом CYP3A4.

На підставі даних, отриманих з іншими посиленими інгібіторами протеази і кетоконазолом, де кетоконазолу = AUC показав трикратне збільшення, очікується, що атазанавір / ритонавір збільшить концентрації кетоконазолу або ітраконазолу.

Вориконазол 200 мг 2<= /span> рази на добу (атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Суб’єкти, що мають щонайменше один функціональний алель CYP2C19.

Вориконазол AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)=

Вориконазол Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %)=

Вориконазол Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %= )

Атазанавір AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Атазанавір C<= sub>max ↓13 % (↓20 % ↓4 %)

Атазанавір C<= sub>min ↓20 % (↓28 % ↓10%)

Ритонавір AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Ритонавір Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %)

Ритонавір Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

У більшості пацієнтів, щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19, очі= кується зменшення концентрації вориконазолу та атазанавіру.

Одн= очасне застосування вориконазолу та комбінації атазанавір / ритонавір не рекомендовано, крім випадків, коли користь перевищує ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час лікування вориконазолом рекомендується визначити генотип CYP2= C19 пацієнта. Якщо така комбінація необхідна, для пацієнтів щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19 рекомендується клінічний контроль ефективно= сті обох препаратів: атазанавіру (вірусологічна відповідь) та вориконазолу (клінічні ознаки).

Для пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 рекомендується клініч= ний і лабораторний контроль ефективності вориконазолу для виявлення небажаних реакцій.

Якщо генотипування неможливе, необхідний повний контроль безпеки та ефективності.

Вориконазол 50 мг 2<= /span> рази на добу (атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Суб’єкти без функціонального алеля CYP2C19.

Вориконазол AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %)

Вориконазол Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)

Вориконазол Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %)

Атазанавір AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Атазанавір C<= sub>max ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)

Атазанавір C<= sub>min ↓31 % (↓46 % ↓13 %)

Ритонавір AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Ритонавір Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)

Ритонавір Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

У невеликої кількості пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 очікується значне збільшення концентрації вориконазолу.

Флуконазол 200 мг 1<= /span> раз на добу

(атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Концентрації атазанавіру та флуконазолу не змінювалися при одночасному застосуванні комбінації атазанавір / ритонавір.

Коригування доз не потрібне для флуконазолу і атазанавіру.

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ

Рифабутин= 150 мг 2 рази на добу

(атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Рифабутин AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**

Рифабутин Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %)**

Рифабутин Cmin ↑40 = ;% (↑5 % ↑87 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин Cmin ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)**

** Порівняно з рифабутином по 150 мг 1 <= /span>раз на добу. Загальний рифабутин і           25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %).

У попередніх дослідженнях фармакокінетика атазанавіру не була змінена рифабутином.

Доза рифабутину повинна становити 150 мг 3 рази на тиждень у призначені дні (наприклад: понеділок, середа, п’ятниця). Необхідний ретельний контроль стану пацієнта через ризик виникнення небаж= аних реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт; може потребуватися коригування д= ози рифабутину. Подальше зниження до 150 мг 2 рази на тиждень у призначе= ні дні рекомендується для пацієнтів, для яких доза рифабутину 150 мг 3 = рази на тиждень не підходить. Доза 150 мг 2 рази на тиждень не може забезпечити оптимальної експозиції рифабутину; існує ризик розвитку резистентності та неефективності лікування. Немає необхідності у коригуванні дози атазанавіру / ритонавіру.

Рифампіцин

Рифампіцін є сильним індуктором CYP3A4, і було показано, що він спричиняє зниження AUC атазанавіру на 72 %, що може призвести до вірусологіч-ної відмови та розвитку резистентності. Під час спроб подолати зменшений вплив, збільшуючи дозу атазанавіру або інших інгібіторів протеази з ритонавіром, спостерігалася висока частота печінкових реакцій.

Комбінація рифампіцину та атазанавіру протипоказана (див. розділ «Протипоказанн= я»).

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кве= тіапін <= /span>

Чер= ез пригнічення препаратом CYP3А4 концентрація кветіапіну збільшується.

Одн= очасне застосування кветіапіну та атазанавіру протипоказано через підвищення кветіапінозалежної токсичності. Збільшення концентрації кветіапіну у плаз= мі крові може призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»).

Лур= азидон

Очі= кується, що атазанавір підвищить рівень луразидону у плазмі крові через інгібування CYP3A4.

Одн= очасне застосування луразидону з Атазавіром протипоказане, оскільки це може поси= лити пов’язану з луразидоном токсичність (див. розділ «Протипоказання»).

ЗАСО= БИ, ЯКІ ПРИГНІЧУЮТЬ КИСЛОТОУТВОРЕННЯ

Антаго= ністи H2-рецепторів

Без тенофовіру дизопроксилу фумарату

У ВІЛ-інфіков= аних пацієнтів з атазанавіром / ритонавіром з рекомендованою дозою 300/100 мг 1 раз на добу

Для пацієнтів, які не приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, при одночасн= ому застосуванні атазанавіру 300 мг / ритонавіру 100 мг та антагоні= стів Н2-рецепторів, доза, еквівалентна фамотидину 20 мг 2 = ;рази на добу, не повинна перевищуватись. Якщо потрібна більш висока доза антагоніста Н2= -рецепторів (наприклад, фамотидин 40 мг 2 рази на добу або еквівалент), можна розглянути збільшення дози атазанавіру / <= span style=3D'letter-spacing:-.3pt'>ритонавіру від 300/100 мг до 400/100 мг.

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %)

Атазанавір C<= sub>max ↓20 % (↓32 % ↓7 %)

Атазанавір C<= sub>min ↔1 % (↓16 % ↑18 %)

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %)

Атазанавір C<= sub>max ↓23 % (↓33 % ↓12 %)

Атазанавір C<= sub>min ↓20 % (↓31 % ↓8 %)

У здорових добровольців з атазанавіром / ритонавіром з підвищеною дозою 400/100 = ;мг 1 раз на добу

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %)

Атазанавір C<= sub>max ↔2 % (↓13 % ↑8 %)

Атазанавір C<= sub>min ↓14 % (↓32 % ↑8 %)

З тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг 1<= /span> раз на добу<= /p>

У ВІЛ-інфіков= аних пацієнтів з атазанавіром / ритонавіром з рекомендованою дозою 300/100&nbs= p;мг 1 раз на добу

Для пацієнтів, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, при одночасному застосуванні атазанавіру / ритонавіру разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та антагоністами Н2-рецепторів рекомендується збільшення дози атазанавіру до 400 мг та 100 мг ритонавіру. Не слід перевищувати дозу, еквівалентну фамотидину по 40 мг 2 рази на добу.

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Атазанавір C<= sub>max ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Атазанавір C<= sub>min ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Атазанавір C<= sub>max ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Атазанавір C<= sub>min ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

У ВІЛ-інфіков= аних пацієнтів з атазанавіром / ритонавіром при підвищеній дозі 400/100 м= г 1 раз на добу

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*<= /p>

Атазанавір C<= sub>max ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*<= /p>

Атазанавір C<= sub>min ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)*<= /p>

Атазанавір C<= sub>max ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Атазанавір C<= sub>min ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)*<= /p>

* Порівнян= о з атазанавіром по 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром по 100 = мг 1 раз на добу і тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг все як одноразову дозу з їжею. Порівняно з 300 мг атазанавіру та 100 мг ритонавіру без тенофовіру дизопроксилу фумарату очікується, що концентрац= ії атазанавіру додатково знизяться приблизно на 20 %. Механі= зм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищенн= я рН у травному тракті при застосуванні блокаторів Н2-гістамінових рецепторів.

Інгібітори протонної помпи

Омепразол 40 мг 1 раз на добу <= /span>

(атазанавір 400 мг з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (зранку): 2 години після омепразолу

Атазанавір AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %)

Атазанавір C<= sub>max ↓66 % (↓62 % ↓49 %)

Атазанавір C<= sub>min ↓65 % (↓71 % ↓59 %)

Одн= очасне застосування Атазавіру з ритонавіром та інгібіторами протонної помпи не рекомендується. дози інгібіторів протонної помпи, порівнянні з омепразолом 20 = мг, не слід перевищувати (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Омепразол 20 мг 1 раз на добу <= /span>

(атазанавір 4= 00 мг 1 раз на добу= з ритонавіром 100 мг 1&nbs= p;раз на добу)

Атазанавір (з= ранку): 1 год після омепразолу

Атазанавір AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*

Атазанавір C<= sub>max ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*

Атазанавір C<= sub>min ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*

* Порівняно з атазанавіром 300 мг 1 = ;раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу.

Зниження показників = AUC, Cma= x, і Cmin не зменшувалося при збільшенні дози атазанавіру / ритонавіру (400 мг/100 мг 1 раз на добу), які застосовували окремо від омепразолу через 12 годин. Аналогічні результати очікуються при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи.= Зменшення експози= ції атазанавіру може негативно впливати на ефективність препарату. Механізм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищення рН у травному тракті при застосуванні інгібіторів протонної помпи.

Антациди

Антациди та лікарські засоби, що містять буфери<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> <= /span>

Зни= ження концентрації атазанавіру у плазмі крові може бути наслідком підвищеної рН шлунка, якщо антациди або інші буферні засоби застосовувати одночасно з препаратом.

Атазавір слід= застосовувати за 2 години або через 1 годину після застосування антацидів або буферизованих лікарських засобів.

АНТАГОНІСТИ Α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> <= /span>

Аль= фузозин <= /span>

Збільш= ення концентрації альфузозину у плазмі крові може призвести до артеріальної гіпотензії. Механізмом взаємодії є інгібування CYP3A4 за допомо= гою атазанавіру та/або ритонавіру.

Одн= очасне застосування альфузозину та Атазавіру протипоказано (див. розділ «Протипоказа= ння»)

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Пероральні антикоагулянти прямої дії (DOAC)

Апі= ксабан

Рив= ароксабан

Можливе підвищення концентрації апіксабану та ривароксабану, що може призвести до підвищення ризику кровотечі.

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4/і P-gp атазанавіром / ритонавіром. Ритонавір є потужним інгібітором як CYP3A4, так і P-gp.=

Атазанавір є інгібітором CYP3A4. Потенційне інгібування P-gp атазанавіром невідоме та = його не можна виключити.

Одночасне застосування апіксаба= ну або ривароксабану та Атазавіру з ритонавіром не рекомендується.

Даб= ігатран

Можливе підвищення концентрації дабігатрану, що може призвести до підвищення ризи= ку кровотечі. Механізм взаємодії полягає в інгібуванні P-gp.

Ритонавір є сильним інгібітором P-gp.

Потенційне інгібування P-gp атазанавіром невідоме та не може бути виключене.

Не рекомендується одночасне застосування дабігатрану та Атазавіру з ритонавіром.

Едо= ксабан

Можливе підвищення концентрації едоксабану, що може призвести до підвищення ризику кровотечі. Механізм взаємодії полягає в інгібуванні P-gp атазанавіром / р= итонавіром.

Ритонавір є сильним інгібітором P-gp.

Потенційне інгібування P-gp атазанавіром невідоме та не може бути виключене.

Будьте обережні при застосуванні едоксабану з Атазавіром.

Необхідно звернутися до інструк= ції для медичного застосування на лікарський засіб едоксабан для відповідних рекомендацій щодо дозування едоксабану для одночасного застосування з інгібіторами P-gp.

Антагоністи вітаміну К

Вар= фарин <= /span>

Одночасне застосування з атазанавіром має потенціал для збільшення або зменшення концентрації варфарину.

Рекомендується регулярно контро-лювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) під час лікування Атазавіром, особливо на початку терапії.

ПРО= ТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ

Кар= бамазепін <= /span>

Атазанавір може збільшити рівень карбамазепіну у плазмі крові через інгібування CYP3A4.
Через ефект індукції карбамазепіну зменшення експозиції атазанавіру не мо= же бути виключено.

Карбамазеп= ін слід застосовувати з обережністю у комбінації з Атазавіром. При необхідно= сті слід контролювати концентрації карбамазепіну в сироватці крові та відпові= дно відрегулювати дозу. Необхідно здійснювати тісний моніто-ринг вірусологічн= ої реакції пацієнта.

Фен= ітоїн, фенобарбітал

Ритонавір може зменшити рівень фенітоїну та/або фенобарбіталу у плазмі крові через індукцію CYP2C9 та CYP2C19.
Через індукуючий ефект фенітоїну / фенобарбіталу не можна виключити зменш= ення експозиції атазанавіру.

Фенобарбіт= ал і фенітоїн слід застосовувати з обережністю у поєднанні з атазанавіром / ри= тонавіром. Якщо атазанавір / ритонавір застосовувати одночасно з фенітоїном або фенобарбіталом, може знадобитися коригування дози фенітоїну або фенобарбіталу. Необхідно проводити ретельний моніторинг вірусологічної реакції пацієнта.

Лам= отриджин

Одночасне застосування ламотриджину та атазанавіру / ритонавіру може призвести до зниження концентрації ламотриджину у плазмі крові через індукцію UGT1A4.<= o:p>

Ламотриджин слід застосовувати з обережністю у поєднанні з атазанавіром / ритонавіром. При необхідності сл= ід контролювати концентрації ламотриджину і відповідно відрегулювати дозу.

ПРО= ТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ ТА ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Протипухлинні засоби

Апалутамід

Механізм взаємодії полягає в індукції CYP3A4 апалутамідом та інгібуванні CYP3A4 атазанавіром / ритонав= іром.

Одночасне застосування з Ат= азавіром (з ритонавіром або без нього) протипоказане через можливість зниження концентрації атазанавіру та ритонавіру у плазмі крові з подальшою втратою вірусологічної відповіді та можливою резистентністю до класу інгібіторів протеази (див. розділ «Протипоказання»). Крім того, сироваткові концентра= ції апалутаміду можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з атазанаві= ром / ритонавіром, що може призвести до серйозних побічних ефектів, включаючи судоми.

Енкорафеніб

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування енкорафенібу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протипоказане чер= ез можливість втрати вірусологічної відповіді, розвитку резистентності, підвищення концентрації енкорафенібу у плазмі крові та подальшого ризику серйозних побічних ефектів, таких як подовження інтервалу QT (див. розділ «Протипоказання»).

Івосиденіб

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування івосиденібу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протипоказане через можливість втрати вірусологічної відповіді, розвитку резистентності, підвищення концентрації івосиденібу у плазмі крові та подальшого ризику серйозних побічних ефектів, таких як подовження інтервалу QT (див. розділ «Протипоказання»).

Іринотекан

Атазанавір інгібує UGT і може заважати метаболізму іринотекану, в результаті чого підвищується токсичність іринотекану.

Пацієнтам потрібен ретельний нагляд через можливе виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з іринотека= ном.

Імунодепресанти

Цик= лоспорин

Так= ролімус

Сир= олімус <= /span>

Кон= центрація цих лікарських засобів може збільшуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром за рахунок інгібування CYP3А4

Рег= улярний моніторинг терапевтичної концентрації цих лікарських засобів рекомендуєть= ся до стабілізації плазмових рівнів.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Антиаримічні засоби

Амі= одарон, лідокаїн для системного застосування, хінідин

Може збільшуватися концентр= ація цих лікарських засобів при одночасному застосуванні з препаратом. Механізм взаємодії аміодарону або лідокаїну для системного застосування та атазана= віру – пригнічення CYP3A. Хінідин має вуз= ький терапевтичний діапазон і протипоказаний через можливе пригнічення = CYP3А препарату. <= /span>

Необхідна обережність та те= рапевтичний моніторинг концентрацій цих препаратів. Супутнє призначення хінідину протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів

Беп= ридил

Атазанавір не слід застосовуват= и в комбінації з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A4, і мають вузь= кий терапевтичний індекс.

Одночасне застосування з бепридилом протипоказане (див. розділ «Протипока= зання»).=

Дил= тіазем

180 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Дил= тіазем AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %)=

Дил= тіазем Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %)

Дил= тіазем Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %)=

Дезацетил-дил= тіазем AUC ↑165 %

(↑145&n= bsp;% ↑187 %)

Дезацетил-дил= тіазем Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 = ;%)

Дезацетил-дил= тіазем Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 = ;%)

Не спостерігалося суттєвого впл= иву на концентрації атазанавіру. Збільшувався максимальний PR інтервал порівн= яно з одним атазанавіром. Одночасне введення дилтіазему та атазанавіру / рито= навіру не вивчено. Механізм взаємодії дилтіазему з атазанавіром – інгібіція CYP3= A4.

Рекомендується початкове зменшення дози дилтіазему на 50 %, з наступним титруванням, при необхідності, і моніторинг ЕКГ.

Верапаміл

Концентрації верапамілу у сироватці крові можуть бути підвищені атазанавіром через інгібування CYP3A4.

Слі= д з обережністю застосовувати комбінацію верапаміл та атазанавір.

КОР= ТИКОСТЕРОЇДИ <= /span>

Дексаметазон та інші кортикостероїди  (всі шляхи введе= ння)

Одноча= сне застосування з дексаметазоном або іншими кортикостероїдами, які індукують CYP3A, може призвести до втрати терапевтичного ефекту атазанавіру та розв= итку резистентності до атазанавіру та/або ритонавіру. Слід розглянути альтернативні кортикостероїди.

Механі= зм взаємодії полягає в індукції CYP3A4 дексаметазоном та інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування з кортикостероїдами (всі шляхи введення), які метаболізуються CYP3A, особли= во при тривалому застосуванні, може збільшити ризик розвитку системних ефект= ів кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та пригнічення надниркових за= лоз. Необхідно враховувати потенційну користь лікування порівняно з ризиком системних ефектів кортикостероїдів. Для спільного введення кортикостероїд= ів, що вводяться під шкіру, чутливих до інгібування CYP3A, зверніться до коро= ткої характеристики продукту кортикостероїду щодо стану або способів застосува= ння, які посилюють його системне всмоктування.

Флутиказону пропіонат інтраназально 50 мг

4 рази на добу протягом 7 д= нів

(ритонавір,

капсули по 100 мг 2 рази на добу)

 

та

 

Інгаляційні / назальні кортикостероїди

Рівні флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалися, у той час як рівень кортизолу зменшувався приблизно на 86 % (90 % довірчий інтервал 82‒89 %). Можна очікувати більшого ефекту при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату. При сумісному застосуванні ритонавіру та інгаляційн= их (або інтраназальних) препаратів флутиказону пропіонату відзначався розвит= ок системних побічних реакцій системних кортикостероїдів (синдром Кушинга, пригнічення кори надниркових залоз); подібні ефекти можливі при супутньому застосуванні з іншими системними кортикостероїдами, що метаболізуються ізоферментом CYP3А4, наприклад з будесонідом. Системний вплив флутиказону пропіонату на рівні ритонавіру у плазмі крові невідомий. Механізм взаємодії повʼязаний з індукцією CYP3A4.

Очікується= , що одночасне застосування атазанавіру (з ритонавіром або без нього) та інших інгаляційних / назальних кортикостероїдів призведе до таких же ефектів.

Сумісне застосування флутик= азону пропіонату та атазанавіру / ритонавіру не рекомендується, крім випадків, = коли потенційна користь терапії перевищує ризик системних побічних реакцій системних кортикостероїдів (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути необхідність зниження дози глюкокортикостероїдів, враховуючи місцеві та системні побіч= ні ефекти, або слід застосовувати глюкокортикостероїди, які не є субстратами= CYP3А4 (наприклад бекламетазон). Крім того, у разі припинення терапії глюкокортикостероїдами дозу слід зменшувати поступово протягом тривалого часу.=

Одночасне застосування інгаляці= йних / назальних кортикостероїдів і Атазавіру (з або без ритонавіру) може підвищити плазмові концентрації інгаляційних / назальних кортикостероїдів. Використовувати з обережністю. Слід розглянути альтернативи інгаляційним = / назальним кортикостероїдам, особливо для тривалого застосування.<= /p>

ЗАС= ОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННІ ЕРЕКТИЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ

Інгібітори ФЕД-5

Сил= денафіл, тадалафіл, варденафіл

Силденафіл, тадалафіл та варденафіл метаболізуються шляхом CYP3А4. При сумісному застосув= анні атазанавіру з інгібіторами ФЕД-5 можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 і посилення їх побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, порушення зору, пріапізм. Механізм цієї взаємодії – інгібуван= ня CYP3A4.

Пацієн= тів слід попередити про виникнення побічних явищ при застосуванні інгібіторів ФЕД-5 для лікування еректильної дисфункції разом з Атазавіром (див. розділ «Особливості застосування»). Відомо= про виникнення легеневої артеріальної гіпертензії при застосуванні силденафіл= у та атазанавіру.

АНТАГО= НІСТИ РЕЦЕПТОРІВ ГОНАДОТРОПІН-РИЛІЗИНГ ГОРМОНУ (ГнРГ)

Ела= голікс

Механізм взаємодії передбач= ає збільшення експозиції елаголіксу за наявності інгібування CYP3A4 атазанав= іром та/або ритонавіром.

Одноча= сне застосування елаголіксу у дозі 200 мг двічі на добу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протягом більше 1 місяця не рекомендує= ться через потенційний ризик побічних явищ, таких як втрата кісткової маси та підвищення рівня печінкових трансаміназ. Обмежити одночасне застосування елаголіксу 150 мг один раз на добу з Атазавіром (з ритонавіром або без нь= ого) до 6 місяців.

ІНГІБІ= ТОРИ КІНАЗИ

Фос= таматиніб

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одноча= сне застосування фостаматинібу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) може підвищити плазмову концентрацію R406, активного метаболіту фостаматинібу. Контролювати токсичність впливу R406, що призводить до дозозалежних побіч= них явищ, таких як гепатотоксичність і нейтропенія. Може знадобитися зниження дози фостаматинібу.

ЛІКАРСЬКІ ТРАВИ

Пре= парати звіробою (Hyp= ericum perforatum) <= /span>

Очікується, що одночасне застосування звіробою з атазанавіром призведе до значного зниження рівня атазанавіру у плазмі крові. Цей ефект може бути пов’язаний з індукцією CYP3A4. Існує ризик втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентнос= ті.

Ком= бінація препаратів звіробою та Атазавіру протипоказана.

ГОР= МОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Ети= нілестрадіол 25 мкг + норгестимат (атазанавір 300 мг 1 раз на добу та ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол AUC ↓19 % (↓25 % ↓13 %)

Ети= нілестрадіол Cmax ↓16 % (↓26 % ↓5 %)

Етинілестрадіол Cmin ↓37 % (↓45 % ↓29 %)

Нор= гестимат AUC ↑85 % (↑67 % ↑105 %)

Норгестимат Cmax ↑68 = ;% (↑51 % ↑88 %)

Норгестимат Cmin ↑102&nbs= p;% (↑77 % ↑131 %)

Незважаючи на те, що концентрац= ія етинілестрадіолу була підвищена при застосуванні одного атазанавіру, через інгібування UGT та CYP3A4 атазанавіром, чистим ефектом атазанавіру / рито= навіру є зменшення рівня етинілестрадіолу через індукуючий ефект ритонавіру.

Збільшення прогестинової експозиції може спричинити побічні ефекти (наприклад, резистентність до інсуліну, дисліпідемія, прищі та виявлення плям), що, імовірно, впливає на відповідність.

Рек= омендується використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу не менше 30 мкг. Потрібно суворо дотримуватися призначених доз контрацептива. Одночасне застосування атазанавіру / ритонавіру з іншими гормональними контрацептивами або пероральним контрацептивами, що містять норгестимат а= бо прогестерон, не вивчено, тому така комбінація не рекомендується. Рекомендується альтернативний надійний метод контрацепції.

Ети= нілестрадіол 35 мкг + норетиндр= он

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %)

Етинілестрадіол Cmax ↑15 % (↓1 % ↑32 %)

Етинілестрадіол Cmin ↑91 % (↑57% ↑133 %)

Норети= ндрон AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %)

Норетиндрон Cmax ↑67 = ;% (↑42 % ↑196 %)

Норети= ндрон Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %)

Збільшення прогестинової експоз= иції може спричинити побічні ефекти (наприклад, резистентність до інсуліну, дисліпідемія, прищі та виявлення плям), що, імовірно, впливає на відповідність.

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Сим= вастатин <= /span>

Лов= астатин <= /span>

Сим= вастатин і ловастатин значною мірою метаболізуються з участю CYP= 3А4, і їх концент= рація в крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром. =

Одн= очасне застосування симвастатину і ловастатину з атазанавіром протипоказано через підвищений ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин

Риз= ик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при застосуванні аторвастат= ину, що також метаболізується CYP3А4. <= /span>

Одн= очасне застосування атазанавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо застосування аторвастатину є необхідним, слід призначати найменшу дозу аторвастатину і спостерігати за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Пра= вастатин

Флу= вастатин <= /span>

Не вивчали. Є дані, що при сумісному застосуванні з інгібіторами протеази можливе збільшення експози= ції правастатину та флувастатину. Правастатин не метаболізується CYP3А4, а флувастатин частково метаболізується CYP2С9.

Необхідна обережність.

Інші ліпідомодифікуючі агенти<= /p>

Лом= ітапід

Метаболізм ломітапіду сильно залежить від CYP3A4, і одночасне застосування атазанавіру з ритонавіром м= оже призвести до підвищення концентрації.

Одночасне застосування ломітапіду та Атазавіру з ритонавіром протипоказане через потенційний ризик значного підвищення рівня трансаміназ та гепатотоксично= сті (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГАЛЯЦІЙНІ ß-АГОНІСТИ

Сальметерол

Одночасне застосування з атазанавіром може призвести до збільшення концентрації сальметеролу та збільшення побічних ефектів, повʼязаних із сальметеролом. Механізм взаємодії – інгібування CYP3A4 за допомогою атазана= віру та/або ритонавіру.

Одночасне застосування сальмете= ролу з атазанавіром не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»)= .

ОПІОЇДИ

Бупренорфін, 1 раз на добу, стабільна підтримувальна доза

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на до= бу)

Бупренорфін AUC ↑67 %

Бупренорфін Cmax ↑37 %

Бупренорфін Cmin ↑69 %

Норбупренорфін AUC ↑105 %

Норбупренорфін Cmax ↑61 %

Норбупренорфін Cmin ↑101 %

Механізм взаємодії – CYP3A4 і UGT1A1 інгібіція. Концентрація атазанавіру (при застосуванні з ритонавіром) суттєво не змінювалась.

Одночасне застосування з атазанавіром і ритонавіром вимагає клінічного моніторингу седації та когнітивних ефектів. Можна розглянути зниження дози бупренорфі= ну.

Мет= адон, стабільна підтримувальна доза <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Суттєвого впливу на концент= рацію метадону не спостерігалося. Призначення низької дози ритонавіру (100 = ;мг 2 рази на добу) суттєво не впливало на концентрацію метадону. На підставі= цих даних при одночасному застосуванні метадону з атазанавіром взаємодія не очікувалася.

При застосуванні метадону разом= з атазанавіром коригуваня дози не потрібно.

ЛЕГ= ЕНЕВА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

ФЕД-5 інгібітори

Силденафіл

Одн= очасне застосування атазанавіру /

рит= онавіру може призвести до збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 та  посилення побічних ефектів, пов’язани= х з інгібіторами ФЕД-5.

Мех= анізм взаємодії – інгібування CYP3A4 за допомогою атазанавіру та/або ритонавіру.=

Безпечна та ефективна доза у комбінації з атазанавіром не була встановлена для силденафілу при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії. Силденафіл, який застосовується для лікування легеневої артеріальн= ої гіпертензії, протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).=

СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ

Бензодіазепіни

Мідазолам

Тріазолам

Мідазолам і тріаз= олам метаболізуються CYP3А4. Сумісне застосування А= тазавіру може спричинити значне підвищення концентрації бензодіазепінів у плазмі крові. Жодного дослідження взаємодії атазанавіру з бензодіазепінами проведено не було. На основі д= аних для інщих інгібіторів CYP3A4 очікується, що концентрації мідазоламу у пла= змі крові будуть значно вищі, якщо мідазолам вводити перорально. Дані про одночасне застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе 3-4-разове збільшення рівня мідазоламу у плазмі крові.

Одночасне застосування атазанавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), тоді як обережн= ими слід бути при одночасному застосуванні атазанавіру та парентерального міодзоламу. Одночасне застосування атазанавіру з парентеральним мідазоламом слід здійснювати у відділенні інтенсивної терапії або аналогі= чних закладах, де є можливість надання термінової допомоги у разі виникнення пригнічення дихання або тривалої седації. Слід враховувати дози мідазолам= у, особливо якщо вводиться не одна доза.

У випадку відміни ритонавіру з рекомендованого режиму лікування посиленим атазанавіром див. розділ «Особливості застосування».

Ті ж самі рекомендації щодо взаєм= одії лікарських засобів будуть застосовуватися, окрім:

= ·&nb= sp;     одночасне застосування не рекомендується із тенофовіром, інгібіторами протонної помпи та бупренорфіно= м; протипоказано з карбамазепіном, фенітоїном і фенобарбіталом;

= ·&nb= sp;     одночасне застосування з фамотидином не рекомендується, але при необхідності атазанавір без ритонавіру слід вводити через 2 години після фамотидину або за 12 годин перед ним; жодна окрема доза фамотидину не повин= на перевищувати 20 мг, а загальна добова доза фамотидину не повинна перевищувати 40 мг;

= ·&nb= sp;     необхідно враховувати, що:

·&nb= sp;     одночасне застосування апіксабану, дабігатрану або ривароксабану та атазанавіру без ритонавіру може вплинути на концентрацію апіксабану, дабігатрану або ривароксабану;

·      одночасне застосування вориконазолу та атазанавіру без ритонавіру може впливати на концентрацію атазанавіру;

·      одночасне застосування флутиказону та атазанавіру без ритонавіру може збільшити концентрацію флутиказону по відношенню до флутиказону, що вводиться окремо;

·      якщо пероральний контрацептив застосовувати разом з атазанавіром без ритонавіру, рекомендується, щоб пероральний контрацептив не містив більше 30 мкг етинілестрадіолу;

·      ламотриджин не потребує коригування дози.

Діти

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування

Перед призначенням препарату слід дослідити індивідуальну вірусну резистентність та анамнез пацієнта.

Хоча було доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключити залишковий ризик. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що антиретровірусна терапія не запобігає ризи= ку передачі ВІЛ через кров або під час статевих контактів, у звʼязку з чим слід вживати запобіжних заходів.

Одночасне застосування атазанавіру з ритонавіром у дозах понад 100 мг 1 раз на добу не було клінічно оцінено. Застосування більш високих доз ритонавіру може змінити профіль безпеки атазанавіру (серцевий ефект, гіпербілірубінемія), тому не рекомендується. Тільки тоді, коли атазанавір з ритонавіром одночасно застосовувати з ефавіренцом, можна розглянути збільшення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на добу. У цьому випадку обґрунтовано належний клінічний моніторинг (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» нижче).

Пацієнти із супутніми захворюваннями

Печінкова недостатність. Атазанавір метаболізується голов= ним чином у печінці, і підвищена концентрація у плазмі крові спостерігається у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Даних щодо безпеки та ефективності застосування атазанавіру пацієнтам із тяжкими захворюваннями печінки немає. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отрим= ують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі наявності супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування для цих лікарських засобі= в.

Пацієнти з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінова= ної антиретровірусної терапії, їхній стан слід контролювати відповідно до стандартної практики. При виявленні погіршання функції печінки необхідно тимчасово припинити застосув= ання противірусних препаратів або відмінити їх.

Ниркова недостатність. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU'>Коригування дози не потрібно. Однак пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, Атазавір не рекомендується для застосування.

Подовження інтервалу QT. Спостерігалося дозоповʼязане безсимптомне подовження PR інтервалу з атазанавіром. Обережно слід застосовувати лікарсь= кі засоби, які, як відомо, індукують продовження PR інтервалу. Пацієнтам з уже наявними проблемами серцевої провідності (атріовентрикулярна блокада ІІ сту= пеня або блокада ніжки пучка Гіса) Атазавір слід застосовувати з обережністю і т= ільки тоді, коли користь перевищує ризик. Особливу обережність слід застосовувати= при призначенні Атазавіру одночасно з лікарськими засобами, які мають потенціал= для збільшення інтервалу QT та/або у пацієнтів з попередніми факторами ризику (брадикардія, вроджений подовжений інтервал QT, дисбаланс електролітів).

Пацієнти з гемофілією. У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіто= рами протеази спостерігалися кровотечі, у тому числі спонтанні шкірні крововилив= и і гемартрози. Деяким з цих пацієнтів було потрібно введення фактора VIII. Більш ніж у половини пацієнтів лікування інгібіторами протеази було продовжено або відновлено після перерви. Припускають причинний звʼязок кровотеч з лікуванням, хоча механізм такої дії інгібіторів протеази не зʼясований. Хворих на гемофілію слід попередити про можливість таких ускладнень.

Маса тіла та метаболічні порушення

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси т= іла та рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни можуть бути частково пов’язан= і з контролем за хворобою та стилем життя. Для ліпідів у деяких випадках є дока= зи ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, = що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Необхідно проводити моніторинг рівня ліпідів крові та глюкози відповідно до встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Для усунення ліпідних розладів необхідна консультація з фахівцем. У клінічних дослідженнях показ= ано, що атазанавір із ритонавіром меншою мірою спричиняє дисліпідемію, ніж лопін= авір з ритонавіром, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у паціє= нтів, які вже отримували лікування.

Гіпербілірубінемія

У пацієн= тів, які отримували атазанавір, спостерігалися випадки оборотного збільшення рів= ня непрямого (вільного) білірубіну, пов’язаного з пригніченням уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (УГТ). Підвищення печінкових трансаміназ, які виникають при підвищеному білірубіні у пацієнтів, які отримують атазанавір, слід оцінювати за альтернативними етіологіями. Якщо жовтяниця або пожовтіння склери небажані для пацієнта, можна застосовувати альтернативну антиретровірусну терапію. Зниження дози препарату не рекомендується, оскільки це може призвести до втрати терапевтичного ефекту = або до розвитку резистентності.

Індинавір також асоціюється з непрямою (неконʼюгованою) гіпербілірубінемією через пригнічення УГТ. Комбінація атазанавіру та індинавіру не вивчалась, тому во= на не рекомендована для застосування.

Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах

Рекомендоване стандартне лікуван= ня ‒ Атазавір, посилений ритонавіром, яке забезпечує оптимальні фармакокінетичні параметри та рівень вірусологічного придушення.

Відміна ритонавіру з посиленої схеми лікування Атазавіром не рекомендується, але може розглядатися у дорослих хворих у дозі 400 мг 1 раз на добу з їжею лише при наступних комбінованих обмежувальних умо= вах:

<= ![if !supportLists]><= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     відсутність попереднього вірусологічного невдалого лікування;

<= ![if !supportLists]><= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     невиявлене вірусне навантаження протягом останніх 6 місяців за поточним режимом;

<= ![if !supportLists]><= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     вірусні штами, які не покривають повʼязаних з ВІЛ асоційованих мут= ацій (RAM) до поточного режиму.

Лікування Атазавіром без ритонавіру не слід розглядати для пацієнтів, я= ких лікують основними схемами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, та іншими супутніми препаратами, які знижують біодоступність атазанавіру (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» стосовно виведення ритонавіру з рекомендованого посиленого режиму лікування атазанавіром) або у разі сприйн= ятої стимулювальної відповідності.

Атазавір без ритонавіру не слід застосовувати вагітним, оскільки це мож= е призвести до неоптимального впливу, який спричиняє особливу занепокоєність щодо <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>материнської інфекції та вертикальної передачі.

Жовчокам’яна хвороба. При застосуванні атазанавіру повідомляли про жовчокам’яну хворобу. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідного лікування, а дея= кі мали ускладнення. Якщо ознаки жовчокам’яної хвороби не зникають, слід тимча= сово або повністю припинити терапію Атазавіром.

Хронічне захворювання нирок. Про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отриму= вали атазанавір з ритонавіром або без нього, повідомляли під час постмаркетингов= ого нагляду. Велике спостережне дослідження показало зв’язок між збільшенням частоти хронічних захворювань нирок та сукупним впливом режиму, що містить атазанавір / ритонавір, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним показником оціночної швидкості клубочкової фільтрації. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний кон= троль функції нирок у хворих слід підтримувати протягом усієї тривалості лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Нефролітіаз. При застосуванні атазанавіру повідомляли про нефролітіаз. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідного лікування, а деякі мали ускладнення. У деяких випадках нефролітіаз був пов’язаний із гострою нирковою недостатністю або нирковою недостатністю. Якщо виникають ознаки або симптоми нефролітіазу, мо= же розглядатися тимчасова перерва або припинення лікування.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть з’явитися ознаки запальної реакції у відповідь на інфекцію з безсимптомним або опортуністичним перебігом, що може спричинити тяжкі кліні= чні стани або загострення симптомів. Як правило, такі симптоми спостерігаються протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та Pneumo= cystis jirovecii пневмонія. Необхідно визначати тяжкість будь-яких запальних симптомів і призначати відповідне лікування. Встановлено також, що аутоімунні розлади (такі як захворювання Грейвса та аутоімунний гепатит) відбуваються = при встановленні імунної реактивації; однак, повідомлення про час початку є біл= ьш змінним, і ці події можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологія вважається багатофакторною (в тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, важка імуносупресія, індекс маси тіла), випадки остеонек= розу відзначалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненою ВІЛ-інфекцією та/або тривал= им впливом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Пацієнтам слід звернутися до лікаря при появі болю у суглобах, скутості у суглобах або утруднення при ходьбі.<= /p>

Висипи та пов’язані з ними синдроми. Макулопапульозні висипи, зазвичай легкого або помірного ступеня, можуть спостерігатися протя= гом перших 3 тижнів терапії препаратом Атазавір. При застосуванні атазанавіру можуть спостерігатися синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) та системні симптоми. При перших проявах будь-яких шкі= рних реакцій слід припинити застосування препарату. Якщо у пацієнта розвинувся синдром Стівенса-Джонсона або DRESS, препарат Атазавір надалі не слід з= астосовувати.

Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами

Комбінація Атазавіру з аторвастатином не рекомендується.

Одночасне застосування Атазавіру з невірапіном або ефавіренцом не рекомендується.

Якщо необхі= дна комбінація Атазавіру з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, дози Атазавіру і ритонавіру збільшувати до 400 мг і 200 мг відповідно, у поєднанні з ефавірензом; терапію проводити з ретельним клінічним контролем<= /span>.

Атазанавір метаболізується головним чином CYP3А4. Одночасне застосування Атазавіру з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, не рекомендується.

З особли= вою обережністю слід призначати інгібітори ФЕД-5 (силденафіл, тадалафіл і варде= нафіл) для лікування еректильної дисфункції; таким пацієнтам Атазавір і ритонавір = слід призначати у низьких дозах. При одночасному застосуванні Атазавіру з цими лікарськими засобами можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД= -5 та посилення побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, розлади зор= у і пріапізм.

Одночасне застосування вориконазолу та Атазавіру з ритонавіром не рекомендується, якщо тільки користь прийому вориконазолу не перевищує ризики.<= /p>

У більшо= сті пацієнтів очікується зменшення експозиції як вориконазолу, так і атазанавір= у. У невеликої кількості пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 очікується значне підвищення експозиції вориконазолу.

Одночасне застосування атазанавіру / ритонавіру з флутиказоном або іншими глюкокортик= остероїдами, що метаболізуються CYP3А4, не рекомендується, якщо потенційна користь від лікування системними кортикостероїдами не перевищує ризик виникнення побічних ефектів, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз.

При одночасному застосуванні сальметеролу з атазанавіром / ритонавіром підвищує= ться ризик побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, пов’язаних із сальметеролом. Комбінація сальметеролу та Атазавіру не рекомендується.=

Абсорбція атазанавіру може зменшуватися, коли рН у шлунку збільшується з будь-яких причин.

Комбінац= ія Атазавіру з інгібіторами протонної помпи не рекомендується.

Якщо комбінація Атазавіру з інгібіторами протонної помпи є необхідною, рекомендується медичний нагляд і збільшення дози Атазавіру до 400 мг, = а ритонавіру ‒ до 100 мг; дози інгібіторів протонної помпи не повинні перевищувати відповідні дози омепразолу 20 мг.

Одночасне застосування атазанавіру з гормональними пероральними контрацептивами, що містять прогестерон (крім норгестимату), не вивчали. Тому така комбінація не рекомендована.

Діти<= /span>

Безпечність

Безсимптомне збільшення інтервалу PR спостерігалося частіше у педіатрич= них пацієнтів, ніж у дорослих. Безсимптомна атріовентрикулярна блокада І і ІІ ступенів була зареєстрована у педіатричних пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Обережно слід застосовувати лікарські засоби, які, як відомо, індукують продовження PR. У педіатричних пацієнтів з попередніми проблемами провідності (атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня або блокада ніжки пучка Гіса) Атазавір слід застосовувати з обережністю і тільки в тому випадку, як= що переваги перевищують ризик. Кардіологічний моніторинг рекомендується на осн= ові наявності клінічних даних (наприклад, брадикардії).

Ефективність

Атазанавір / ритонавір неефективний у штамів вірусу, що містять кілька мутацій резистентності.

Допоміжні речовини

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази, глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат не застосовувати.=

&nb= sp;

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність<= /p>

Помірний обсяг даних у вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності) вказує на відсутність вродженої токсичності атазанавіру. Дослідження на тваринах не свідчать про репродуктивну токсичні= сть. Застосування атазанавіру з ритонавіром можна розглядат= и у період вагітності лише у випадку, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик.

У клінічному дослідженні атазанав= ір / ритонавір (300/100 мг або 400/100 мг) у комбінації з зидовудином / ламівуди= ном застосовували вагітні жінки протягом ІІ або ІІІ триместру. У 30 % жіно= к, які отримували атазанавір / ритонавір 300/100 мг, і у 62 % жінок, які отримували атазанавір / ритонавір 400/100 мг, виникла гіпербілірубінем= ія 3–4 ступеня. В іншому клінічному дослідженні не спостерігалося випадків лактоацидозу.

У дослідженні оцінювали 40 немовл= ят, які отримували профілактичне антиретровірусне лікування (яке не включало атазанавір) і були негативними на ДНК ВІЛ-1 під час пологів та/або протягом перших 6 місяців після пологів. У 15 % немовлят, народжених жінками, я= кі отримували атазанавір / ритонавір 300/100 мг, і у 20 % немовлят, народжених жінками, які отримували атазанавір / ритонавір 400/100 мг, спостерігався білірубін 3-4 ступеня. Не було жодних ознак патологічної жовт= яниці, і шість із 40 немовлят у цьому дослідженні отримували фототерапію протягом максимум 4 днів. Не було зареєстровано випадків серцевої жовтяниці у новонароджених.

Невідомо, чи атазанавір з ритонавіром, введені матері у період вагітності, посилять фізіологічну гіпербілірубінемію та призведе до білірубінової енцефалопатії у новонароджених та немовлят. У передпологовий пер= іод потрібен додатковий моніторинг.

Годування груддю

Атазанав= ір був виявлений у жіночому молоці. Щоб уникнути передачі ВІЛ немовляті, жінка= м, які живуть з ВІЛ, не рекомендується годувати своїх немовлят грудьми.

У післяпологовий період слід ретельно контролювати стан пацієнток ч= ерез підвищення ризику виникнення побічних реакцій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні ав= тотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів слід поінформувати про можливість виникнення запаморочення= при прийомі атазанавіру.

 

Спосіб застосування та дози=

Рішення = про початок терапії приймає лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекцій.=

Препарат застосовувати внутрішньо. Капсули ковтати цілими.

 

Дорослі

Рекомендована доза Атазавіру ‒ 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу з їжею. Ритонавір використовується як посилювач фармакокінетики атазанавіру (див. розділ «Особливості застосування»: Відміна ритонавіру ‒ тільки в обмежувальних умовах= ).

Діти (віком від 6 до 18 років і масою тіла не менше 15 кг)

Дозу капсул атазанавіру для дітей визначати на основі маси тіла, як показано у таблиці нижче, і не слід перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Атазавір потрібно приймати разом з ритонавіром і разом з їжею.

Доза для дітей (віком від 6 до 18 років і масою тіла не менше 15 = ;кг) для Атазавіру з ритонавіром=

Маса тіла (кг)

Атазавір, 1 раз на добу

Ритонавір, 1 раз на добу

Від 15= до 35

200 мг=

100 мг=

Не мен= ше 35

300 мг=

100 мг=

Особливі популяції

Ниркова недостатність=

Корекція дозування не потрібна. Атазавір з ритонавіром не рекомендується пацієнтам, які проходять гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Застосування атазанавір з ритонавіром не вивчали у пацієнтів з порушенн= ями функції печінки. Атазавір з ритонавіром слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легким порушенням печінки. Атазавір з ритонавіром не слід застосовувати пацієнтам з помірними та важкими порушеннями печінки (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).<= /o:p>

У випадку відміни ритонавіру з початкового рекомендованого ритонавір-посиленого режиму непосилений Атазавір може підтримуватися у пацієнтів з легким порушенням печінки у дозі 400 мг та у пацієнтів з помірним порушенням печінки зі зменшеною дозою 300 мг 1 раз на до= бу з їжею. Непосилений Атазавір не слід застосовувати пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки.

Вагітність і післяпологовий пері= од

ІІ та ІІІ триместри вагітності

Атазавір 300 мг з ритонавіром 100 мг може не забезпечити достатнього впливу атазанавіру, особливо якщо активність атазанавіру або вс= ього режиму може бути скомпрометована через резистентність до ліків. Оскільки іс= нує обмежена кількість наявних даних та внаслідок різноманітності між пацієнтам= и у період вагітності, терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМЛЗ) може розглядатися як забезпечення належного впливу.

Ризик подальшого зменшення експозиції атазанавіру очікується, коли атазанавір вводиться з лікарськими засобами, які, як відомо, зменшують його експозицію (наприклад, тенофовіру дизопроксилу фумарат або антагоністи Н2-рецепторів).

<= ![if !supportLists]>·&nb= sp;     Якщо необхідний тенофовіру дизопроксилу фумарат або антагоністи Н2-рецепторів, слід враховувати збільшення дози препарату Атазавір 400 мг з ритонавіром 100 мг з ТМЛ= З.

<= ![if !supportLists]><= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     Не рекомендується використовувати Атазавір з ритонавіром для вагітних, = які отримують як тенофовіру дизопроксилу фумарат, так і антагоністи Н2-рецепторів.

(Див. розділ «Особливості застосування» = Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах).

У післяпологовий період

Після можливого зменшення впливу атазанавіру протягом ІІ та ІІІ тримест= ру вплив атазанавіру може збільшитися протягом перших 2 місяців після пологів. Тому потрібно ретельно контролювати післяпологових пацієнток щодо побічних реакцій.

▪ У цей час післяпологові пацієнти повинні застосовувати ті самі рекомендації щодо дози як для невагітних пацієнтів, включаючи ті, що призначаються для одночасного введення лікарських засобів, які, як відомо, впливають на експозицію атазанавіру.

 

Діти

Застосовувати дітям віком від 6 років.

 

Передозування

Досвід гострого передозування атазанавіром у пацієнтів обмежений. Пооди= нокі дози до 1200 мг приймали здорові добровольці без симптоматичних небажа= них ефектів. При високих дозах, що призводять до високого ступеня впливу препар= ату, може спостерігатися жовтяниця через непряму (неконʼюговану) гіпербілірубінемію (без відповідних змін в аналізі функцій печінки) або продовження періоду PR (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Лікування передозування атазанавіром повинно складатися із загальних підтримувальних заходів, включаючи моніторинг життєво важливих показників та електрокардіограми (ЕКГ), а також спостереження за клінічним станом пацієнт= а. Якщо показано, виведення неабсорбованого атазанавіру повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка. Активоване вугілля також можна застосовувати для видалення неабсорбованого препарату. Немає специфічної протиотрути при передозуванні атазанавіром. Оскільки атазанавір інтенсивно метаболізується у печінці= і зв’язується з білками крові, діаліз є неефективним для виведення препарату з організму.=

 

Побічні реакції

Безпеку застосування атазанавіру оцінювали у комбінованій терапії з іншими антиретровірусними препаратами у пацієнтів, які приймали  атазанавір 400 мг 1 раз на добу або атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу. Побічні реакції були однаковими у цих групах, за винятком виникнення жовтяниці і пі= двищеного рівня білірубіну у пацієнтів, які приймали атазанавір з ритонавіром.

Серед пацієнтів, які отримували атазанавір 400 мг= 1 раз на добу або атазанавір 300 мг з ритонавіром по 100 мг 1 раз на добу, єд= ині побічні реакції з будь-якою тяжкістю, про які повідомляли дуже часто, прина= ймні, можливо, співвідносяться з режимами, що містять атазанавір та одну або декі= лька НІЗТ, були нудота (20 %), діарея (10 %), жовтяниця (13 %). С= еред пацієнтів, які отримували атазанавір 300 мг із ритонавіром 100 мг, частота жовтяниці становила 19 %. У більшості випадків жовтяниця була зареєстрована протягом кількох днів до декількох місяців після початку лікування.

Повідомляли про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір із ритонавіром або без нього, під час постмаркетингового нагляду. Велике перспективне спостережне дослідження показало звʼязок між збільшенням частоти хронічних захворю= вань нирок та сукупним впливом режиму, що містить атазанавір / ритонавир, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним eGFR. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний моніторинг функції нирок у пацієнтів повинен підтримуватися протягом усієї тривалості лікування.

Нижче наведено побічні реакції згідно з даними клінічних досліджень та постмаркет= инговими даними. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), ч= асто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) і дуже рід= ко (< 1/10000). У межах кожної групи частот побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

 

З боку імунної системи

не<= /span>часто: гіперчутливість

З боку метаболізму

нечасто: зменшення або збільшення маси = тіла, анорексія, підвищений апетит

З боку психіки

нечасто: депресія, дезорієнтація, неспо= кій, безсоння, розлади сну, аномальні сновидіння

З боку нервової системи <= /span>

часто: головний = біль;

нечасто: периферич= на нейропатія, непритомність, амнезія, запаморочення, сонливість, спотворення смаку

З боку органів зору

часто: іктеричні= сть склери

З боку серцево-судинної системи 

нечасто: шлуночкова тахікардія за типом «пірует» (torsades de pointe= s)a

рідко: подовження інтервалу QTa, набряк, пальпітація

нечасто: артеріальна гіпертензія=

З боку дихальної системи

нечасто: диспное

З боку травного тракту

часто: блювання, діарея, біль у живот= і, нудота, диспепсія;

нечасто: панкреатит, гастрит, здуття живота, афтозний стоматит, метеоризм, сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

часто: жовтяниця;<= /span>

нечасто: гепатит, холелітіазa, холестазa;

рідко: гепатоспленомегалія, холециститa

З боку шкіри і підшкірних тканин

часто: висип;<= /span>

нечасто: мультиформна еритемаa,b, токсичні шкірні висипиa,b, = медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS)a,b, ангіоневротичний набрякa, кропив’янка, облисіння, свербіж;

рідко: синдром Стівенса-Джонсонаa,b, везикулобульозні висипи, екзем= а, вазодилатація

З боку кістково-м’язової систе= ми

нечасто: м’язова атрофія, артралгія, міалгія; =

рідко: міопатія

З боку сечовидільної системи

нечасто: нефролітіазa, гематурія, протеїнурія, полакіурія, інтерстиціальний нефрит, хронічна хвороба нирокa<= /sup>;

рідко: нирковий біль

З боку репродуктивної системи <= /span>

нечасто: гінекомас= тія

Загальні розлади

часто: втома;

нечасто: біль у грудях, нездужання, гарячка, астенія;

рідко: порушення ходи

a Ці побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового нагляду, однак частоти оцінювалися шляхом статистичного обчислення на підставі загальної кількості пацієнтів, які приймали атазанавір у рандомізованих контрольних та інших доступних клінічних випробуваннях (n =3D 2321).

b Див. опис вибраних побічних реакцій для більш детальної інформації.=

 

Опис вибраних побічних реакцій

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важким імунним дефіцитом= під час ініціювання комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як захворювання Грейвса та аутоімунний гепатит); однак повідомлення про час початку є більш різноманітним, і ці події можуть відбутися через багато місяців після почат= ку лікування (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Повідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у паціє= нтів із загальновизнаними факторами ризику, поширеною ВІЛ-інфекцією або тривалою експозицією комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цього невідома (див. роз= діл «Особливості застосування»= ).

Метаболічні параметри<= /span>

Маса тіла і рівні ліпідів та глюкози у крові можуть збільшуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Висип і пов’язані з ним синдроми<= o:p>

Висипання – це, як правило, легкі або середньостатисти= чні макулопапульозні висипи шкіри, які виникають протягом перших 3 тижнів почат= ку лікування атазанавіром.

При застосуванні атазанавіру було зареєстровано синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичні шкірні висипиb, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Лабораторні відхилення

Найчастіше зареєстроване лабораторне відхилення у пацієнтів, які отримували схеми, що містять атазанавір та один або декілька НІЗТ, було підвищеним загальним рівнем білірубіну, про який повідомляли переважно як підвищений непрямий (неконʼюгований) білірубін (87 %= , 1, 2, 3 або 4 ступінь). Ступінь 3 або 4 підвищення сумарного білірубіну відзна= чали у 37 % (6 %, 4 ступінь). Серед пацієнтів із досвідом попереднього лікування, які отримували атазанавір 300 мг 1 раз на добу та 100 мг ритонавіру 1 раз на добу середньою тривалістю 95 тижнів, у 53 % пацієнтів підвищувався загальний рівень білірубіну 3-4 ступеня. С= еред пацієнтів без досвіду попереднього лікування, які отримували атазанавір 300 мг 1 раз на добу та 100 мг ритонавіру 1 раз на добу середньою тривалістю 96 тижнів, у 48 % пацієнтів спостерігалося підвищ= ення загального рівня білірубіну 3-4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші відзначені клінічні відхилення у лабораторних показниках (3 або 4 стіпінь), про які повідомляли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували схеми, що містять атазанавір, і один або більше Н= ІЗТ, включали: підвищену креатинкіназу (7 %), підвищену аланінамінотрансфер= азу / сироваткову глютамо-піровінову трансаміназу (ALT/SGPT) (5 %), низькі нейтрофіли (5 %), підвищену аспартатамінотрансферазу / сироваткову глю= тамо-щавлевооцтову трансаміназу (AST/SGOT) (3 %) та підвищена ліпаза (3 %).

Два відсотка пацієнтів, які отримували атазанавір, мали одночасне підвищення рівня ALT/AST 3-4 рівня і загального білірубіну 3-4 рі= вня.

Педіатрична популяція<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'>

У педіатричних пацієнтів віком від 3 місяців до 18 рок= ів, які одержували пероральний порошок або капсули атазанавіру, профіль безпеки= був загалом порівнянний з тим, який спостерігався у дорослих. У педіатричних пацієнтів були зареєстровані як безсимптомні атриовентрикулярні блокади пер= шого ступеня (23 %) та другого ступеня (1 %). Найчастіше зареєстрована лабораторна аномалія у дітей, які отримували атазанавір, була підвищення загального білірубіну (≥ 2,6 разів вище норми 3-4 ступеня), що спостерігалося у 45 % пацієнтів.

У двох клінічних дослідженнях педіатричні пацієнти вік= ом від 3 місяців до 11 років мали середню тривалість лікування пероральним порошком атазанавіру 80 тижнів. Загиблих не було. Профіль безпеки в цих дослідженнях був загалом порівнянним із тим, що спостерігався у попередніх педіатричних дослідженнях та дослідженнях дорослих. Найчастішими повідомлен= нями про порушення лабораторних показників у педіатричних пацієнтів, які отримув= али порошок атазанавіру для перорального застосування, було підвищення рівня загального білірубіну (≥ 2,6 раза вище ВМН, 3-4 клас; 16 %) і підвищення рівня амілази

(3-4 клас; 33 %), як правило, непанкреатичного походження. Підвищення рівня АЛТ у цих дослідженнях частіше повідомлялося у дітей, ніж у дорослих.

Інші спеціальні популяції<= /u>

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту B та/або гепатиту C

Коінфіковані пацієнти більш схильні до базового підвищ= ення печінкових трансаміназ, ніж у тих, хто не має хронічного вірусного гепатиту. Відсутність відмінностей у частоті підвищення білірубіну між цими та іншими пацієнтами без вірусного гепатиту. Частота виникнення гепатиту або збільшен= ня трансаміназ у пацієнтів, котрі інфіковані, є порівнянною між режимами атазанавір та компаратором (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції

Повідомл= ення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упако= вці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці= .

 =

Упаковка

Капсули по 150 мг, 200 мг: по 60 ка= псул у контейнері, по 1 контейнеру у коробці з картону.

Капсули по 300 мг: по 30 капсул у контейнері, по 1 контейнеру у коробці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.=

 

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед / Hetero = Labs = Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження й= ого діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіме= тла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

 

------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0 Content-Location: file:///C:/68099101/UA176650101_1BFA.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBC848.E096C7A0--