І&= #1053;СТРУКЦІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&nb= sp;

К&= #1057;АЛКОРІ

(XALKORI= ®)

= Склад:

&= #1076;іюча речовина: кризотин&#= 1110;б;

1 капсула містить 200 мг або 250 мг кризотинібm= 1;;

&= #1076;опоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кальцію фосфат двох = 86;сновний безводний, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), магнію стеарат, желатин, титану діок = 89;ид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), шелак, пропіленглo= 0;коль, аміаку розчин конц = 77;нтрований, калію гідроксид, заліза окси = 76; чорний (Е 172).

Лі= ;карська форма. Капсу= ;ли.

Ос= новні фізи = 82;о-хімічні властивостo= 0;:

капсули 200 мг:

т= 00;мяно-білог&= #1086; / тьмяно-роже = 74;ого кольору, тверді жела = 90;инові капсули розміру 1, що містять пор = 86;шок від білого д= 086; блідо-жовто = 75;о кольору. Диз= 072;йн друкованогl= 6; тексту (логотипу): корпус капс = 91;ли: CRZ 200, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнила: чорний;

капсули 250 мг:

т= 00;мяно-рожев&= #1086;го кольору, тверді желатинові капсули розміру 0, що містять порошок від білого до блідо-жовто = 75;о кольору. Дизайн друкованогl= 6; тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 250, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнила: чорний.

Фа= ;рмакотерап = 77;втична група.

Антинеоl= 7;ластичні засоби. Інгібіторl= 0; протеїнкінk= 2;зи. Код АТХ L01E D01.

= Фарма= 082;ологічні властивостo= 0;

&= #1060;армакодина= ;міка

&= #1052;еханізм дії

Кризотині&#= 1073; є селективниl= 4; низькомолеl= 2;улярним інгібітороl= 4; рецепторів тирозинкінk= 2;зи (RTK) кінази анаl= 7;ластичної лімфоми (ALK) та її онкогенних = 92;орм (наприклад продуктів злиття ALK і окремих її м= 091;тацій). Кризотиніб = 08; також інгібітороl= 4; рецепторів = 92;актора росту гепатоцитіk= 4; (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) і рецептора RON (Recept= eur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиніб, залежно від концентрацo= 0;ї, інгібує активність ALK, ROS1 і c-Met в біохімічниm= 3; тестах, а також інгібує фосфорилювk= 2;ння і модулює кіназозалеk= 8;ні фенотипи в клітинних аналізах. Кризотиніб має потужну селективну інгібіторнm= 1; активність та індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, які експресуютn= 0; продукти злиття ALK (у тому числі білок голкошкіриm= 3;, асоційованl= 0;й з мікротруб = 86;чками, тип 4 (EML4)-ALK, і нуклеофозмo= 0;н (NPM)-ALK), продукти злиття ROS1 або l= 7;роявляють ампліфікацo= 0;ю генних локусів ALK або MET. Кризотиніб продемонстl= 8;ував протипухлиl= 5;ну ефективнісm= 0;ь, у тому числі помітну цит = 86;редуктивну протипухлиl= 5;ну активність = 91; мишей-носії = 74; ксенотрансl= 7;лантатів пухлин, експ= 088;есуючих злиті білки ALK. Протипухлиl= 5;ний ефект кризо = 90;инібу залежить ві = 76; дози та корелює з фармакодинk= 2;мічним інгібуваннn= 3;м фосфорилювk= 2;ння продуктів злиття ALK (у тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) в пухлинах in vivo. Кризотиніб також продемонстl= 8;ував помітну протипухлиl= 5;ну активність = 74; дослідженнn= 3;х ксенотрансl= 7;лантатів мишей, пухлини яки = 93; були згенерованo= 0; з використанl= 5;ям клітинних ліній NIH-3T3, сконструйоk= 4;аних для експрес= 10;ї ключових продуктів злиття ROS1, виявлених в = 087;ухлинах людини. Протипухлиl= 5;ний ефект кризо = 90;инібу дозозалежнl= 0;й і демонстру= 08; кореляцію з інгібуваннn= 3;м фосфорилювk= 2;ння ROS1 in vivo. Дослідженнn= 3; in vitro на 2 клітинних лініях, отриманих і = 79; АВКЛ (SU‑DHL‑1 і Karpas‑299, обидві містять NPM‑ALK), показали, що кризотин= ;іб здатний індукувати апоптоз, а в клітинах Karpas‑299 кризотиніб інгібував проліферацo= 0;ю та опосеред = 82;овану ALK передачу сигналів у клінічно досяжних дозах. Дані in vivo, отримані на моделі Karpas‑299, показали повну регресію пухлини в разі застос = 91;вання дози 100 мг/кг один раз на добу.

Клінічні дослідженнn= 3;

Попер= 077;дньо не ліковани = 81; ALK-позитивний метастатичl= 5;ий НДКРЛ (недрібнокл= 10;тинний рак легень) R= 12; рандомізо= 074;ане дослідженнn= 3; 3 фази 1014

Е= фективністn= 0; та безпека застосуванl= 5;я Ксалкорі пр = 80; лікуванні пацієнтів з ALK-позитивним метастатичl= 5;им НДКРЛ, які раніше не от= 088;имували системного лікування прогресуючl= 6;ї хвороби, бул= 080; продемонстl= 8;овані у міжнародн = 86;му рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; 1014.

А= наліз повної вибірки включав 343 пацієнти з ALK-позитивним НДКРЛ, підтверджеl= 5;им з використа = 85;ням флуоресценm= 0;ної гібридизацo= 0;ї in situ (FISH) до рандомізацo= 0;ї: 172 пацієнти були рандом= 10;зовані для отримання кризотинібm= 1; і 171 пацієнт –&= nbsp;для отримання хіміотерапo= 0;ї (пеметрексе = 76; + карбоплатиl= 5; або цисплатин, д= 086; 6 циклів ліку&#= 1074;ання).

Кризотиl= 5;іб = 079;начно збільшував виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я (ВБП), основни&= #1081; критерій дослідженнn= 3;, в порівнянн= 10; з хіміотерапo= 0;єю за оцінкою IRR= . Покращення = 042;БП кризотинібl= 6;м спостерігаl= 3;ось однаково в підгрупах, визначених = 79;а такими поча = 90;ковими характерисm= 0;иками пацієнта, як вік, стать, раса, досвід паління, час з моменту встановленl= 5;я діагнозу, функціоналn= 0;ний стан згідно = 079; ECOG і наявність метастазів = 74; головний мозок. Відз= 085;ачено числове покращення загальної виживаностo= 0; (ЗВ) у пацієнтів, яким застосовувk= 2;ли кризотиніб, водночас дане покращення не було статистичнl= 6; значимим. Д&#= 1072;ні щодо ефективносm= 0;і у рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3 фази 1014 наведено в таблиці 1. <= /span>

Т= аблиця 1. Результати оцінки ефективносm= 0;і в рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; 3 фази 1014 (аналіk= 9; всієї вибірки) у пацієнтів, щ= 086; раніше не отримували лікування ALK-позитивног&= #1086; поширеного НДКРЛ*

Парk= 2;метр відповіді

Криk= 9;отиніб

N=3D172

Хімo= 0;отерапія

N=3D171

Вижl= 0;ваність без прогресува= 085;ня (за оцінкою IRR)

=

=

Кілn= 0;кість пацієнтів з &= #1087;одією, n (%)

100 (58%)

137 (80%)

Медo= 0;ана ВБП у місяцях (95% ДІ)

10,9 (8,3; 13,9)

7,0^a (6,8; 8,2)=

Коеm= 2;іцієнт ризику(95% ДІ= )^b

0,45(0,35; 0,6= 0)

p-зна= 095;ення^c

<0,0001

Загk= 2;льна виживаніст= 100;^d

=

=

Кілn= 0;кість летальних випадків, n (%)

71 (41%)

81 (47%)

Медo= 0;ана ЗВ у місяцях = (95% ДІ)

НД (45,8; НД)

47,5 (32,2; НД= )

Коеm= 2;іцієнт ризику (95% ДІ)^b

0,76 (0,55; 1,05)

p-зна= 095;ення^c

0,0489

h= 2;ірогідніст= 100; 12-місячного виживання,^{d
% (95% ДІ)}

83,5 = (77,0; 88,3)

78,4 = (71,3; 83,9)

h= 2;ірогідніст= 100; 18-місячного виживання,^{d
% (95% ДІ)}

71,5 = (64,0; 77,7)

66,6 = (58,8; 73,2)

h= 2;ірогідніст= 100; 48-місячного виживання,^{d
% (95% ДІ)}

56,6(= 48,3; 64,1)

49,1(= 40,5; 57,1)

Часm= 0;ота об'єктивної відповіді (за оцінкою IRR)

=

=

Часm= 0;ота об'єктивної відповіді, % (95% ДІ)

74% (67; 81)

45%^e (37; 53)

p-зна= 095;ення^f

<0,0001

Триk= 4;алість відповіді

=

Міся= ців^g (95% ДI)

11,3 (8,1; 13,8)

5,3 (4,1; 5,8)

Скороче= ;ння: ДІ – &#= 1076;овірчий інтервал; IRR – = незалежна радіологічl= 5;а оцінка; N/n – чи= сло хворих; НД – = 085;е досягнут&#= 1086;; ВБП – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня; ЧОВ – частот= 072; об'єктивної відповіді; З= 042; – загальна виживаністn= 0;.

*ВБП, частота об'єктивної відповіді т = 72; тривалість відповіді базуються на даті припинення збору даних 30 = листопада 2013 року; ЗВ базуєтьс= 03; на даті останнього візиту оста = 85;нього пацієнта 30 листопада 2016 року та ґру= ;нтується на медіані спостережеl= 5;ня близько 46 місяців.

^aМед&= #1110;ана часу ВБП бул= 072; 6,9 місяця (95% ДІ: 6,6; 8,= 3) для пеметрексеk= 6;у/цисплатин&#= 1091; (коефіцієнт ризику =3D 0,49; р-значення <0,0001 для кризотинібm= 1; в порівнянні = 79; пеметрексеk= 6;ом/цисплати&#= 1085;ом) і 7 місяців (95% CI: 5,9; 8= ,3) для пеметрексеk= 6;у/карбоплат&#= 1080;ну (коефіцієнт ризику =3D 0,45; р-значення <0,0001 для кризотинібm= 1; в порівнянн= 10; з пеметрексеk= 6;ом/карбопла&#= 1090;ином).

^b На підставі стратифікоk= 4;аного аналізу про = 87;орційних ризиків Кокса.

^c На підставі стратифікоk= 4;аного логарифмічl= 5;ого рангового критерію (1-сторонній критерій).

^d Оно= влено на підставі = 086;станнього аналізу ЗВ. Аналіз ЗВ не був скоректоваl= 5;ий з урахуванн= 03;м потенційно спотворюючl= 0;х ефектів пер = 77;хресного дизайну (144 (84 %) пацієнти у г= 088;упі хіміотерапo= 0;ї отримували подальше лі = 82;ування кризотинібl= 6;м).

^e Частота об'єктивної відповіді склал = 72; 47% (95% ДІ: 37; 58) для пеметрексеk= 6;у/цисплатин&#= 1091; (p-значення <0,0001 = 91; порівнянні = 79; кризотинібl= 6;м) та 44% (95% ДІ: 32; 55) для пеметрексеk= 6;у/карбоплат&#= 1080;ну (p-значення <0,0001 = 91; порівнянні = 79; кризотинібl= 6;м).

^f На підставі стратифікоk= 4;аного критерію Ко = 93;рана – Мантеля – Х&#= 1077;нзеля (2-сторонній критерій).

^g = Оц&#= 1110;нка за допомого= 02; методу Каплана – Мейєра= .

&n= bsp;

Для пацієнтів з раніше лікованими метастазамl= 0; в головний мозок в початковомm= 1; стані медіана час = 91; до прогресуваl= 5;ня внутрішньоm= 5;ерепного захворюванl= 5;я (IC-TTP) становила 15= ,7 місяця в групі кризотинібm= 1; (N=3D39) і 12,5 місяця в групі хіміотерапo= 0;ї (N=3D40) (HR=3D0,45 [95 % ДІ: 0,19; 1,07]; 1-сторон= ;ній, p‑значення=3D0,03= 15). Для пацієнтів без метастазів = 74; головний мо = 79;ок в початковомm= 1; стані медіана IC-TTP не була досягн = 91;та ні в групі кризотинібm= 1; (N=3D132), ні в групі хіміотерапo= 0;ї (N =3D= 131) (HR=3D0,69 [95% ДІ: 0,33; 1,45]; 1-сторонній, p̴= 9;значення=3D0,16= 17).

Б= ула зібрана інформація про симптом = 80;, що повідомл= 03;лися пацієнтами, = 110; загальну оцінку якості житт= 03; з використанl= 5;ям анкети, розр= 086;бленої Європейськl= 6;ю організаціn= 8;ю досліджень = 10; лікування раку EORTC QLQ-C30, та її модуля для раку легень QLQ-LC13.

Показник «ч= ас до погіршення&raqu= o; визначався за першим по= 089;иленням болю в грудях, кашл= 102; або задишки на ≥10 пунктів у балах в порівнянні = 79; початковим рівнем за оцінкою на підставі анкети EORTC QLQ-LC13.

Кризотині = 73; п&#= 1088;одемонстру= вав більшу ефективнісm= 0;ь, значно подовжуючи = 95;ас до погіршення стану, в порівнянні = 79; хіміотерапo= 0;єю (медіана 2,1 міс= ;яця у порівнянн= 10; з 0,5 місяця; коk= 7;фіцієнт ризику =3D 0,59, 95% Д&= #1030;: 0,45; 0,77= ; скорегованl= 0;й ранговий критерій Хохберга 2‑с= 090;оронній, p‑значення=3D0,0005).<= o:p>

Попер= 077;дньо лікований ALK-позитивний метастатичl= 5;ий НДКРЛ — рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; 3 фази 1007

У міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; 1007 були продемонстl= 8;овані ефективнісm= 0;ь і безпека кризотинібm= 1; для лікуван = 85;я пацієнтів з ALK-позитивним метастатичl= 5;им НДКРЛ, які раніше отримували системне лікування поширеного захворюванl= 5;я.

Аналіз повної вибірки включав 347 пацієнтів з ALK= -позитивним поширеним НДКРЛ, визначеним = 79; використан&= #1085;ям FISH до рандомізацo= 0;ї. 173 пацієнти були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я кризотинібm= 1; і 174 пацієнти – для отриман = 85;я хіміотерапo= 0;ї (пеметрексе = 76; або доцетак = 89;ел). Кризотиніб з&#= 1085;ачно збільшував виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я (ВБП), основни&= #1081; критерій дослідженнn= 3;, у порівнянні = 79; хіміотерапo= 0;єю за оцінкою IRR= . П&#= 1077;ревага кризотинібm= 1; за ВБП була стабільною = 74; підгрупах п = 72;цієнтів за такими по= 095;атковими характерисm= 0;иками як вік, стать, раса, паління, час з моменту вс= 090;ановлення діагнозу, функціоналn= 0;ний стан згідно = 079; ECOG, наявність метастазів = 91; головний мозок і тера= 087;ія EGFR TKI у минулому.

Дані щодо ефективносm= 0;і у рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 1007 наведено в таблиці 2.

Т= ;аблиця 2. Результати оцінки ефективносm= 0;і в рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; 3 фази 1007 (аналіk= 9; всієї вибірки) у пацієнтів, щ= 086; раніше отримували лікування ALK-позитивног&= #1086; поширеного НДКРЛ*

i= 5;араметр відповіді

i= 0;ризотиніб

N=3D1= 73

j= 1;іміотерапі= 103;

N=3D1= 74

h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня (за IRR)

=

=

i= 0;ількість пацієнтів з подією, n (%)

100 (= 58%)

127 (= 73%)

i= 8;ип події, n (%)

=

=

i= 5;рогресуван= 085;я захворюван= 085;я

84 (4= 9%)

119 (= 68%)

С= мерть без об'єктивної прогресії

16 (9= %)

8 (5%= )

i= 2;едіана ВБП у місяцях (95% ДІ)

7,7 (= 6,0; 8,8)

3.0a (2,6; 4,3)

i= 0;оефіцієнт ризику (95% ДІ)^b

0,49<= sup> (0,37, 0,64)

p-= 079;начення^c

<0= .0001

h= 7;агальна виживаніст= 100;^d

=

=

i= 0;ількість смертельни= 093; випадків, n (%)

116 (= 67%)

126 (= 72%)

i= 2;едіана ЗВ у місяцях = (95% ДІ)

21,7 = (18,9; 30,5)

21,9 = (16,8; 26,0)

i= 0;оефіцієнт ризику (95% ДІ)^b

0,85 = (0,66; 1,10)

p-= 079;начення^c

0,114= 5

h= 2;ірогідніст= 100; 6-місячного виживання,^{e
% (95% ДІ)}

86,6 = (80,5; 90,9)

83.8 = (77,4; 88,5)

h= 2;ірогідніст= 100; 1= -річного виживання,^{e
% (95% ДІ)}

70,4 = (62,9; 76,7)

66,7 = (59,1; 73,2)

j= 3;астота об'єктивної відповіді (за IRR)

=

=

j= 3;астота об'єктивної відповіді % (95% ДІ)

65% (= 58; 72)

20%f (14; 26)

p-= 079;начення^g

<0= .0001

i= 8;ривалість відповіді

=

i= 2;едіана^e, місяців (95% ДІ)

7,4 (= 6,1; 9,7)

5,6 (= 3,4; 8,3)

Скороче= ;ння: ДІ – довір = 95;ий інтервал; IRR &= #8211; незаl= 3;ежна радіологічl= 5;а оцінка; N/n – число хворих; ВБП – вижиk= 4;аність без прогресуваl= 5;ня; ЧОВ – частота об'є= 082;тивної відповіді; ЗВ – загал= 00;на виживаністn= 0;.

* ВБП, частот= а об'єктивної відповіді і тривалість відповіді базуються н = 72; даті припинення = 79;бору даних 30 березня 2012 року; ЗВ базується н = 72; даті припинення збору даних 31 серпня 2015 року= ;.
^a Мед= іана часу ВБП бул= 072; 4,2 місяця (95% ДІ: 2,8; 5,= 7) для пеметрексеk= 6;у (коефіцієнт ризику =3D 0,59; р-значення=3D0,0004 для кризотинібm= 1; в порівнянн= 10; з пеметрексеk= 6;ом) і 2,6 місяця (95% ДI: 1,6, = 4,0) для доцетакселm= 1; (коефіцієнт ризику =3D 0,30; p‑= ;значення <0,0001 для кризотинібm= 1; в порівнянн= 10; з доцетакселl= 6;м).

^b На підставі стратифікоk= 4;аного аналізу про = 87;орційних ризиків Кокса.

^c На підставі стратифікоk= 4;аного логарифмічl= 5;ого рангового критерію (1-сторонній критерій).

d Оновлено на підставі кі = 85;цевого аналізу ЗВ. Кінцевий ана= ліз ЗВ не був скоригованl= 0;й з урахуванняl= 4; потенційно спотворюючl= 0;х ефектів перехресноk= 5;о дизайну (154 [89%] па= цієнти отримали згодом лікування кри&= #1079;отинібом).=

^e Оцінка за допомогою методу Каплана – Ме = 81;єра.

^fЧа = 89;тота об'єктивної відповіді скл&= #1072;ла 29% (95% ДІ: 21, 39) для пеметрексеk= 6;у (p-значення <0,0001 = 91; порівнянні = 79; кризотинібl= 6;м) та 7% (95% ДІ: 2, 16) для д= оцетакселу (p-значення <0,0001 = 91; порівнянні = 79; кризотинібl= 6;м).

^gНа підставі стратифікоk= 4;аного критерію Ко = 93;рана – Ма = 85;теля – Хе = 85;зеля (2-сторонній критерій).

&nbs= p;

52 пацієнти в групі кризотинібm= 1; і 57 пацієнтів, що отримували хіміотерапo= 0;ю, з раніше лікованими або не ліков= 072;ними безсимптомl= 5;ими метастазамl= 0; в головному мозку були з= 072;лучені до рандомізовk= 2;ного дослідженнn= 3; 3 фази 1007. Показник ча = 89;тоти контролю внутрішньоm= 5;ерепного захворюванl= 5;я (IC-DCR) через 12 тижнів скла = 74; 65% і 46 % для пацієнтів в групі кризотинібm= 1; і хіміотерапo= 0;ї відповідно.

Б= уло зібрано інформацію про симптом = 80;, що повідомлялl= 0;ся пацієнтами, = 110; про загальн = 91; оцінку якості житт= 03; з використа = 85;ням анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля дл= 103; раку легень QLQ-LC13 на початковомm= 1; етапі (1 день 1 циклу) = 10; в 1 день кожного наступного циклу лікування. Загалом 162 пацієнти в групі кризо = 90;инібу і 151 пацієнт в групі хіміотерапo= 0;ї відповіли н = 72; анкети EORTC QLQ-C30 і LC13 на початку і принаймні під час 1-го візиту післ= 03; початковогl= 6; опитування.<= /p>
Кризотиl= 5;іб продемонстl= 8;ував = 073;ільшу ефективнісm= 0;ь, значно подовжуючи час до погіршення стану, в порівнянні = 79; хіміотерапo= 0;єю (медіана 4,5 міс= ;яця в порівнянн= 10; з 1,4 місяця) у пацієнтів, які повідомлялl= 0; про біль у грудях, задишку або кашель (HR 0,50; 95% ДІ: 0,37; 0,66; скоригован&= #1080;й ранговий критерій Хохберга p< 0,0001).

Значно більше покр = 72;щення загальної оцінки якості житт= 03; від початковогl= 6; рівня спост = 77;рігалося в групі кризотинібm= 1; в порівнянн= 10; з групою хіміотерапo= 0;ї (2–20 цикли; р-значення <0,05).

Непорівнял= 100;ні дослідженнn= 3; ALK-позитивног&= #1086; поширеного НДКРЛ

У 2-х міжнародниm= 3; непорівнялn= 0;них дослідженнn= 3;х (дослідженн= 03; 1001 і 1005) вивчали застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; як монотерапіo= 1; при лікуванні ALK-позитивног&= #1086; поширеного НДКРЛ. Первин= ною кінцевою точкою ефективносm= 0;і в обох дослідженнn= 3;х була частот = 72; об'єктивної відповіді (Ч= 054;В) відповідно до критерії = 74; RECIST.

Загало= ;м 149 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у тому числі 125 пацієнтів, щ= 086; раніше прох = 86;дили лікування ALK-позитивног&= #1086; НДКРЛ, були включені в дослідженнn= 3; 1001 на момент припинення збору даних = 076;ля аналізу ВБП = 110; ЧОВ. i= 2;едіана тривалості лікування с = 90;ановила 42 тижні.

З&#= 1072;галом 934 пацієнти з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ отримали лікування кризотинібl= 6;м в дослідженнo= 0; 1005 на момент припинення збору даних для аналізу ВБП і ЧОВ. Ме&= #1076;іана тривалості лікування у цих пацієнтів с = 90;ановила 23 тижні. Пацієн= ти могли продовжуваm= 0;и лікування п= 10;сля початку прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначеногl= 6; за критеріями RECI= ST, на розсуд лікаря-досл= 10;дника. 77 зі 106 (73%) пацієнті = 74; продовжили лікування протягом принаймні 3-х тижнів післ= 03; об'єктивног = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Д= ані щодо ефективносm= 0;і з досліджен= 00; 1001 і 1005 представ&= #1083;ено в таблиці 3.

Т= аблиця 3. Результати ефективносm= 0;і лікування ALK-позитивног&= #1086; поширеного НДКРЛ з досліджень 1001 і 1005

i= 5;араметр ефективнос= 090;і

h= 4;ослідження 1001

h= 4;ослідження 1005

N=3D1= 25^a

N=3D7= 65^a

j= 3;астота об'єктивної відповіді^{b
(95% ДІ)}

60 (5= 1, 69)

48 (4= 4, 51)

j= 3;ас до відповід&#= 1110; пухлини [медіана (діапазон)], тижнів

7,9 (= 2,1, 39,6)

6,1 (= 3, 49)

i= 8;ривалість відповіді^{c
[медіана (95% ДІ)],
тижнів}

48,1 = (35,7, 64,1)

47,3 = (36, 54)

h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня^c [медіана (95% ДІ)], місяців

9,2 (= 7,3, 12,7)

7,8 (= 6,9, 9,5)^d

=

N=3D1= 54^e

N=3D9= 05^e

i= 0;ількість летальних випадків, n (%)

83 (5= 4%)

504 (= 56%)

h= 7;агальна виживаніст= 100;^c [медіана (95% ДІ)], місяців

28,9 = (21,1, 40,1)

21,5 = (19,3, 23,6)

Ско&= #1088;очення: ДІ – д= овірчий інтервал; N/n – кількі&= #1089;ть пацієнтів; ВБП – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня.

^a На дати припинення збору даних 01 червня 2011 року (дослідженн= 03; 1001) і 15 лютого 2012 l= 8;. (дослідженн= 03; 1005).

^b Реакції трьох пацієнтів н = 77; підлягали оцінці в дослідженнo= 0; 1001, і реакції 42 пацієнтів н = 77; підлягали оцінці в дослідженнo= 0; 1005.

^c Оцінка за допомогою методу Каплана – М= ейєра.

^d Дані щодо ВБ= 055; з дослідженнn= 3; 1005 включали 807 пацієнтів в = 087;опуляції аналізу безпеки, які були виявле = 85;і за допомого= 02; аналізу FISH (дані до дати припинення збору даних 15 лютого 2012 року= ;).

^e На дату припинення збору даних 30 листопада 2013 року.

&n= bsp;

ROS1-позитивний поширений НДКРЛ

У багатоцентl= 8;овому багатонаціl= 6;нальному непорівнялn= 0;ному дослідженнo= 0; 1001 вивчали зас= ;тосування кризотинібm= 1; як монотерапіo= 1; для лікування ROS1-позитивног= о НДКРЛ. Загал= 086;м 53 пацієнти з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були включені в дослідженнn= 3; на момент пр= 080;пинення збору даних, у тому числі 46 пацієнтів, щ= 086; раніше отримували лікування ROS1-позитивног= о поширеного НДКРЛ, і обмежене число паціє = 85;тів (N=3D7), які раніше не отримували системного лікування. П&#= 1077;рвинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і був показни = 82; частоти об’= 08;ктивної відповіді з = 72; критеріями RECIST. = 042;торинними точками бул = 80; час до реакції пухлини, тривалість відповіді, В= 041;П і ЗВ. Пацієнт&= #1080; отримували кризотиніб = 74; дозуванні 250 мг перорально 2 рази на добу.

У дослідженнn= 3; 1001 залучали пацієнтів з поширеним ROS1-позитивним НДКРЛ до початку клінічного випробуванl= 5;я. = 059; більшості пацієнтів ROS1-позитивний НДКРЛ був виявлений з = 72; допомогою FISH= . М&#= 1077;діана тривалості лікування с = 90;ановила 22,4 місяця (95% ДІ: 1= 5,0, 35,9). Зареєстров&= #1072;но 6 повних відповідей = 10; 32 часткових відповіді, частота об'єктивної відповіді 72% (95% ДІ: 58%, 83%). Медіана тривалості відповіді с = 90;ановила 24,7 місяця (95% ДІ: 15,2, 45,3). Протягом перших 8 тижнів лікування був досягну = 90;ий 50% об'єктивних відповідей пухлини. М&#= 1077;діана ВБП на момен= 090; закриття збору даних = 089;тановила 19,3 місяця (95% ДІ:= 15,2, 39,1). Медіана загальної виживаностo= 0; н&#= 1072; момент закриття збору даних становила 51,4= місяця (95% ДІ: 29,3, НД).

Дані щодо ефективносm= 0;і з дослідженнn= 3; 1001 у пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ предс = 90;авлено в таблиці 4.

Т= аблиця 4. Результати ефективносm= 0;і ROS1-позитивног= о поширеного НДКРЛ з дослідженнn= 3; 1001

Парам&= #1077;тр ефективнос&#= 1090;і

Дослі&= #1076;ження 1001

N=3D= 53^a

j= 3;астота об'єктивної відповіді [% (95% ДІ)]

72 (5= 8, 83)

j= 3;ас до реакції пухлини [медіана (діапазон)], тижнів

8 (4,= 104)

i= 8;ривалість відповіді^{b
[медіана (95% ДІ)],=
місяців}

24,7 = (15,2, 45,3)

h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня^b [медіана (95% ДІ)], місяців

19,3 = (15,2, 39,1)

h= 7;агальна виживаніст= 100;^b [медіана (95% ДІ)], місяців

51,4 = (29,3, НД)

Скороч = 77;ння: ДІ=3Dдовірчий інтервал; N=3Dкількість пацієнтів; НД=3Dне досягн= ;уто. Загальна виживаніст= 100; базується на медіані спостереже= 085;ня близько 63 місяців.

^=
a На дату припинення збору даних 3= 0 червня 2018 року.

^=
b Оціl= 5;ка за допомогою методу Каплана – i= 2;ейєра.

&n= bsp;

= 47;ахворюванн&#= 1103; без гістологічl= 5;их ознак адено = 82;арциноми<= /p>
21 пацієнт з раніше не лі= 082;ованим і 12 пацієнтів з попереднь = 86; лікованим поширеним ALK-позитивним НДКРЛ без гістологічl= 5;их ознак аденокарциl= 5;оми були включені в рандомізовk= 2;ні дослідженнn= 3; 3 фази 1014 і 1007 відповідно. Підгрупи в цих дослідж = 77;ннях були занадт = 86; малі, щоб зробити дос = 90;овірні висновки. Слід зазначити, щ= 086; жоден з паці= 108;нтів з плоскоклітl= 0;нним раком за гіс= 090;ологічним типом не був рандомізовk= 2;ний в групу кризотинібm= 1; в дослідженнo= 0; 1007 і жоден з таких пацієнтів н = 77; був прийнятий в дослідженнn= 3; 1014, оскільки в = 94;их дослідженнn= 3;х використовm= 1;вали терапію на базі пеметр = 77;кседу як порівняння.

Була отрима= на інформація від 45 пацієнтів з раніше лікованим НДКРЛ без гістологічl= 5;их ознак аденокарциl= 5;оми (у тому числі 22 пацієнти з плоскоклітl= 0;нним раком) в дослідженнo= 0; 1005, відповідь яких на терапію підлягала оцінці. Часткова відповідь спостерігаl= 3;ася у 20 з 45 пацієнтів з НДКРЛ без гістологічl= 5;их ознак аденокарциl= 5;оми відносно частоти об'єктивної відповіді 44% і у 9 з 22 пацієнтів з НДКРЛ з гіст= 086;логічними ознаками плоскоклітl= 0;нної карциноми відносно частоти об'єктивної = 074;ідповіді 41%; обидва показники були меншим = 80;, ніж показни = 82; частоти об'єктивної відповіді, про яку повідомлялl= 6;ся в дослідженнo= 0; 1005 (54%) для усіх пацієнтів.

Повтор= ;не лікування кризотинібl= 6;м

В&#= 1110;дсутні дані з безпеки та ефективносm= 0;і повторного лікування кризотинібl= 6;м пацієнтів, яким застос = 86;вували кризотиніб = 74; попередніх лініях терапії.

= 55;ацієнти літнього віку

З&#= 1110; 171 пацієнта з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб = 74; рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3 фази 1014, 22 (13%) були віком від 65 років, зі 109 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які от&#= 1088;имували кризотиніб = 10; перейшли з групи хіміотерапo= 0;ї, 26 (24%) були віком &= #1074;ід 65 років. Зі 172 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб = 74; рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3 фази 1007, 27 (16%) були &#= 1074;іком від 65 років. З&#= 1110; 154 і 1063 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в непорівнялn= 0;них дослідженнn= 3;х 1001 і 1005 22 (14%) і 173 (16%) були віком від 65 років відповідно. У пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ частота поб= 10;чних реакцій бул = 72; загалом аналогічна = 91; пацієнтів <65 років і пацієнтів у віці ≥ 65 років, за винятком набряків і запору, про які повідомлялl= 6;ся з більшою частотою (різниця ≥15%) в дослідженнo= 0; 1014 у пацієнтів у віці ≥ 65 років, що отримували лікування кризотинібl= 6;м. = 046;оден з пацієнтів = 074; групі кризотинібm= 1; в рандомізо = 74;аних дослідженнn= 3;х 3 фази 1007 та 1014 і непорівнялn= 0;ному дослідженнo= 0; 1005 не був вікоl= 4; понад 85 років.= = 059; непорівнялn= 0;ному дослідженнo= 0; 1001 брав участь один пацієн = 90; з ALK-позитивним НДКРЛ віком понад 85 років = зі 154 пацієнтів (див. також розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози» і «Ф&#= 1072;рмакокінет= ика»). Із 53 пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в непорівнялn= 0;ному дослідженнo= 0; 1001 15 (28%) були віко = 84; від 65 років. У дослідженнo= 0; 1001 були відсутні пацієнти з ROS1-l= 7;озитивним НДКРЛ віком понад 85 років.=

= 44;іти

Бул= 080; встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; для дітей із рецидивною або рефрактернl= 6;ю системною ALK‑&= #1087;озитивною АВКЛ у віці від 3 до < 18 ро = 82;ів або з неоперабелn= 0;ною, рецидивною = 72;бо рефрактернl= 6;ю ALK‑позитивно&#= 1102; ЗМП у віці від 2 до < 18 ро = 82;ів (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1086;бічні реакції»). Немає даних щодо безпек = 80; чи ефективносm= 0;і лікування кризотинібl= 6;м дітей віком до 3 років з ALK‑= ;позитивною АВКЛ або дітей віком до 2 років з ALK‑= ;позитивною ЗМП. Перед призначеннn= 3;м кризотинібm= 1; дітям слід перевірити їхню здатність ковтати капсули цілими. Дітя= 084; (віком від ≥ 6 до < 18 років), які здатні ковтати кап = 89;ули кризотинібm= 1; цілими, можн= 072; призначати лікування кризотинібl= 6;м.

Ді= ти з ALK-позитивною АВКЛ (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»)<= /span>

Заст&#= 1086;сування кризотинібm= 1; як монотерапіo= 1; при лікуванні дітей із рецидивною або рефракт = 77;рною системною ALK‑&= #1087;озитивною АВКЛ вивчал = 80; в дослідженнo= 0; 0912 (n =3D 22). Усі залучені пацієнти отримували попереднє системне лікування захворюванl= 5;я: 14 пацієнтів проходили 1 попередню лінію систе = 84;ного лікування, 6 пацієнтів = ;— 2 попередні лінії системного лікування, а 2 пацієнти проходили більше ніж 2 попередніm= 3; лінії системного лікування. Серед 22 пацієнтів, &#= 1079;алучених до дослідженнn= 3; 0912, 2 попередньо проходили трансплантk= 2;цію кісткового мозку. Нараз= 110; немає клінічних даних стосовно дітей, які пройшли трансплантk= 2;цію гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК) після лікування кризотинібl= 6;м. Пацієнти з первинними або метастатичl= 5;ими пухлинами центральноo= 1; нервової системи (ЦНС) не брали участі у дослідженнo= 0;. Двадцять дв = 72; (22) пацієнти, залучені до дослідженнn= 3; 0912, отримували початкову дозу кризотинібm= 1; 280 мг/м² (16 пацієнтів) або 165 мг/м² (6 пацієнтів) двічі на добу. Кінцев= 110; точки оцінк = 80; ефективносm= 0;і в досліджен= ;ні 0912 включали ЧО = 42;, ЧВП і ТВ за оцінкою незалежної експертизи. = 052;едіанна тривалість спостережеl= 5;ня за пацієнта = 84;и становила 5,5 місяця.

Демо= ;графічні характерисm= 0;ики учасників дослідженнn= 3;: 23 % – жіночої статі, медіана вік = 91; – 11 років, 50 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси й 9 % — монголоїднl= 6;ї. Загальний стан на вихідному рівні за шкалою ігро = 74;ої активності Ланскі (пацієнти ві= 082;ом ≤ 16 років) аб= 086; шкалою загального стану Карно = 74;ського (пацієнти віком > 16 років) становив 100 (50 % пацієнтів) або 90 (27 % паціє = 85;тів). Розподіл пацієнтів з = 72; віком був та= 082;им: 4 пацієнти віком від 3 до < 6 років, 11 пацієнтів від 6 до < 12 років та 7 пацієнтів від 12 до < 18 років. Пацієнти віком до 3 років не брали участ= 10; у цьому дослідженнo= 0;.

Дан= 110; оцінки ефективносm= 0;і незалежною експертизоn= 2; наведено в таблиці 5.

Табли = 94;я 5. Результати оцінки ефективносm= 0;і лікування ALK‑&= #1087;озитивної АВКЛ у дослідженнo= 0; 0912

П= 072;раметр ефективнос= 090;і^а

N =3D 22^б<= o:p>

ЧОВ (% (95 % ДІ))= ^в

Пов&#= 1085;а відповідь, n (%)

Час&#= 1090;кова відповідь, n (%)

86 (= 67; 95)

17 (77)
2 (9)

ЧВП^г

Мед&#= 1110;ана (діапазон), місяці

&nbs= p;

0,9 = (0,8; 2,1)

ТВ^{г, д}

Мед&#= 1110;ана (діапазон), місяці

&nbs= p;

3,6 (0,0,= 15,0)

Скороченн= я: ДІ — довірчий інтервал; ТВ — тривал= 110;сть відповіді; N/n — кількість пацієнтів; ЧОВ — частота об’єктивно= 111; відповіді; Ч&= #1042;П — час до відповіді пухлини.

^а=   &n= bsp; За оцінкою незалежної експертної комісії з використан= 085;ям критеріїв відповіді за класифік&#= 1072;цією Лугано.

^б=   &n= bsp; На дату завершення збору даних 19 січня 2018 р.=

^в  &n= bsp; 95 % ДІ за методом сумарної оцінки Уілсона.

^г  &n= bsp; Розрахова= но за допомогою описової статистики.

^дДесять із 19 пацієнтів (53 %) перейшли до транспла&#= 1085;тації гемопоетич= 085;их стовбурови= 093; клітин після появи об’єктивно= 111; відповіді. П&= #1086;казники ТВ для пацієнтів, які перенесли т&#= 1088;ансплантац= ію, цензурувал= 080; на час останньої оцінки пухлини перед трансплант= 072;цією.

Ді= ти з ALK‑позитивн&= #1086;ю ЗМП (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»)

Заст&#= 1086;сування кризотинібm= 1; як монотерапіo= 1; при лікуванні дітей із неоперабелn= 0;ною, рецидивною або рефрактернl= 6;ю ALK‑позитивно&#= 1102; ЗМП вивчали = 074; дослідженнo= 0; 0912 (n =3D 14). Більшість пацієнтів (12 із 14), залучених д = 86; дослідженнn= 3;, проходили операцію (8 пацієнтів) або попереднє системне лікування (7 пацієнтів: 5 пацієнтів проходили 1 попередню = 83;інію системного лікування, 1 пацієнт — 2 попередні лінії системного лікування, а 1 пацієнт проходив більше ніж 2 попере= ;дніх лінії системного лікування захворюванl= 5;я). Пацієнти з первинними або метастатичl= 5;ими пухлинами ЦНС не брали участі у дослідженнo= 0;. 14 пацієнтів, залучених д = 86; дослідженнn= 3; 0912, отримували початкову дозу кризот = 80;нібу 280 мг/м² (12 пацієнтів), 165 мг/м² (1 пацієнт) або 100 мг/м² (1 пацієнт) двічі на добу. Кінцев= 110; точки оцінк = 80; ефективносm= 0;і в досліджен= ;ні 0912 включали ЧО = 42;, ЧВП і ТВ за оцінкою незалежної експертизи. Медіанна тр= ;ивалість спостережеl= 5;ня за пацієнтами становила 17,6 місяця.

Демограm= 2;ічні характерисm= 0;ики учасників дослідженнn= 3;: 64 % – жіночої статі, медіана вік = 91; – 6,5 року, 71 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси. Загальний стан на вихі= 076;ному рівні за шкалою ігрової активності = 51;анскі (пацієнти віком ≤ 16 років) аб= 086; шкалою загального стану Карно = 74;ського (пацієнти ві= 082;ом > 16 років) становив 100 (71 % пацієнтів), 90 (14&nb= sp;% пацієнтів) або 80 (14 % пацієнтів). Розподіл пацієнтів з = 72; віком був таким: 4 пацієнти віком від 2 до < 6 років, 8 пацієнтів R= 11; від 6 до < 12 років та 2 пацієнтів R= 11; від 12 до < 18 років. Пацієнти ві = 82;ом до 2 років не брали участ= 10; у цьому дослідженнo= 0;.

Дані оцінки ефективносm= 0;і незалеж&= #1085;ою експертизоn= 2; наведено в таблиці 6.

Таблиця 6. Результати оцінки ефективносm= 0;і лікування ALK-позитивної ЗМП у досліk= 6;женні 0912

П&#= 1072;раметр ефективнос&#= 1090;і^а

N =3D 14^б=

ЧОВ (% (95 % ДІ))= ^в

Пов&#= 1085;а відповідь, n (%)

Час&#= 1090;кова відповідь, n (%)

86 (= 60; 96)

5 (36)

7 (50)

ЧВП^г

Медіана (діапазон), місяці

1,0 (0,8; 4,6)

ТВ^{г, д}

Медіана (діапазон), місяці

14,8 (2,8; 48,9)

Скороченн= я: ДІ — довірчий інтервал; ТВ — тривал= 110;сть відповіді; N/n — кількість пацієнтів; ЧОВ — частота об’єктивно= 111; відповіді; Ч&= #1042;П — час до відповіді пухлини.

^а=   &n= bsp; За оцінкою незалежної експертної комісії.

^б=   &n= bsp; На дату завершення збору даних 19 січня 2018 р.=

в &= nbsp;      95 % ДІ за методом сумарної оцінки Уілсона.

г    Роз= раховано за допомогою описової статистики.

д &= nbsp;     У жодного з 12 пацієнтів, які досягли об’єктивно= 111; відповіді пухлини, не спостеріга= 083;ося подальшого прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, а їхні показ&= #1085;ики ТВ були цензурован= 110; на час останньої о&#= 1094;інки пухлини.

Ді= ти з ALK‑позитивн&= #1080;м або ROS1‑позити= вним НДКРЛ

Європейськ&= #1077; агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу надавати ре = 79;ультати досліджень = 50;салкорі в усіх субпопуляцo= 0;ях педіатричнl= 0;х пацієнтів з НДКРЛ (див. інформацію про застосуванl= 5;я дітям в розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фармакокі = 85;етика

Абсорбція

П= ісля l= 7;ероральног= 086; прийому разової доз = 80; кризотинібm= 1; натще медіана час = 91; досягненн&= #1103; максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї = 074; плазмі кров= 10; становить від 4 до 6 год. П = 88;и застосуванl= 5;і препарату 2 рази на добу рівноважниl= 1; стан настав = 72;в на 15 день прийому кризотинібm= 1; та зберігав = 89;я стабільним. А&#= 1073;солютна біодоступнo= 0;сть кризотинібm= 1; п&#= 1088;и одноразовоl= 4;у пероральноl= 4;у прийомі в до= 079;і 250 мг складає 43 %.<= /span>

У здорових добровольцo= 0;в при одноразовоl= 4;у пероральноl= 4;у прийомі кризотинібm= 1; в дозі 250 мг зk= 3;агачена жирами їжа знижувала з = 85;ачення площі під кривою «концентраm= 4;ія в плазмі – час» AUC_inf та пікову концентрацo= 0;ю C_max кр&#= 1080;зотинібу приблизно н = 72; 14%. = Кризотиніб можна приймати як = 079; їжею, так і не&= #1079;алежно від прийому їжі (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподіl= 3;

Г= еометричниl= 1; середній об'єм розподілу (Vss) l= 2;ризотинібу після внутрішньоk= 4;енного введення дози 50 мг становив 1772 л, що свідчить про екстенс = 80;вний розподіл препарату в тканинах з п= 083;азми крові.

З= в'язування кризотинібm= 1; з білками плазми кров= 10; людини in vitro ст= ановить 91% незалежно від концентрацo= 0;ї препарату. Дослідженнn= 3; in vitro свідчать, що кризотиніб = 08; субстратом P-глікопроте= 111;ну (P-gp).

= 41;іотрансфор&#= 1084;ація

Д= ослідження in vitro показ&#= 1072;ли, що кризотиніб зазнає метаболічнl= 0;х перетворенn= 0; переважно під впливом CYP3A4/5. Перв = 80;нні шляхи метаболічнl= 0;х перетворенn= 0; у людини – це окислення піперидиноk= 4;ого кільця з утворенням лактаму кризотинібm= 1; та О-д&= #1077;алкілюванн= ;я з подальшою кон'югацією О-деаl= 3;кільованих метаболітіk= 4; у фазі 2.

Д= ослідження in vitro з використанl= 5;ям мікросом печінки людини пока = 79;али, що кризотиніб = 08; інгібітороl= 4; CYP2B6 та CYP3A (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») зі змінною у часі активністю. Дослідженнn= 3; in vitro показали малоймовірl= 5;ість того, що обумовлене впливом кризотинібm= 1; пригніченнn= 3; метаболізмm= 1; субстратів CYP1= A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 ста&= #1085;е причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

In vitro дослідженнn= 3; показали, що кризотиніб = 08; слабким інгібітороl= 4; UGT1A1 і UGT2B7 (див. розділ «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Проте в дослідженнn= 3;х in vitro бул&= #1086; продемонстl= 8;овано, що клінічні лікарські взаємодії маловірогіk= 6;ні в результат= 10; інгібуваннn= 3; кризотині&#= 1073;ом м&= #1077;таболізму лікарських засобів, які є субстрата = 84;и для UGT1A4, UGT1A6 або UGT1A9.
Дослідж= ення in vitro на гепатоцитаm= 3; людини показали малу ймовір = 85;ість того, що обумовлене впливом кризотинібm= 1; індукуваннn= 3; метаболізмm= 1; речовин-суб = 89;тратів CYP1A2 стане причиною клінічних в = 79;аємодій лікарських = 79;асобів.

Виведенl= 5;я

П= 10;сля прийому разової доз = 80; кризотинібm= 1; середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння становив 42 години.

Після зас= тосування разової доз = 80; 250 мг радіоактивl= 5;о міченого кр = 80;зотинібу здоровим добровольцn= 3;м 63% та 22% отриман= 086;ї дози виводилось із випорожненl= 5;ями та сечею відповідно. Н = 77;змінений кризотиніб = 74;ідображав 53% та 2,3% отриманої дози у випорожненl= 5;ях та сечі відповідно.

= 54;дночасне застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з субстрата = 84;и транспортеl= 8;ів

К= ризотиніб in vitro є інгібітороl= 4; Р-глікопрот = 77;їну (P-gp). Таким чином, кризотиніб потенційно здатен підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї субстратів P-gp у плазмі кров= 10;, які застосовуюm= 0;ь одночасно з кризотинібl= 6;м (див. розділ &= laquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).
Іn vitro кризотиніб = 08; інгібітороl= 4; транспортнl= 0;х білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю в плазмі крові препаратів, що є субстратамl= 0; білків OCT1 і OCT2 (д = 80;в. розділ «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженнn= 3;х in vitro кризотиніб = 74; терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях не проявляв властивостo= 0; інгібіторіk= 4; людських транспортнl= 0;х поліпептидo= 0;в органічних аніонів у печінці (OATP)1В1 або ОАТР1В3, а також переносникo= 0;в органічних аніонів у ни= 088;ках (OAT)1 або ОАТ3. Т = 72;ким чином, малоймовірl= 5;о, що обумовлене = 74;пливом кризотинібm= 1; пригніченнn= 3; поглинання субстратів цих транспортеl= 8;ів у печінці аб= 086; нирках стан = 77; причиною клінічних в = 79;аємодій лікарських препаратів.

Вплиk= 4; на інші транспортнo= 0; білки

Кризот= ;иніб у клінічно значущих концентрацo= 0;ях не є інгібітороl= 4; транспортнl= 0;х білків жовч = 85;их солей in vitro.

Ф&#= 1072;рмакокінет= ика в особливих груп пацієнтів<= /u>

Поруш= 077;ння функції печінки

К = 88;изотиніб зазнає знач = 85;их метаб= ;олічних перетворенn= 0; у печінці. У відкрите нерандомізl= 6;ване клінічне дослідженнn= 3; (дослідженн= 03; 1012) були залучені па = 94;ієнти з легким (рівень АСТ > = 74;ерхня межа норми (ВМН) та загальний білірубін ≤ВМН або будь-який з показників, АСТ чи загал= 100;ний білірубін >ВМН але ˂1,5 × ВМН), помірним (будь-який з показників, АСТ чи загал= 100;ний білірубін >1,5 &ti= mes; ВМН та ≤3 × ВМН) і тяжким пору = 96;енням функції печінки (буд= 100;-який з показникі = 74;, АСТ чи загальний б= 10;лірубін >3 × ВМН) та пацієнти з нормальною функцією печінки (АСТ та загальни = 81; білірубін ≤ ВМН), які відповідалl= 0; критеріям легкого та помірного порушення функції печ= 10;нки відповідно до класифікацo= 0;ї Національнl= 6;го інституту раку США.

П= 10;сля застосуванl= 5;я 250 мг кризотинібm= 1; два рази на добу у пацієнтів з легким порушенням = 92;ункції печінки (N=3D10) спостерігаl= 3;ися значення системної експозиції кризотинібm= 1; у рівноважноl= 4;у стані, подібні таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки (N=3D8), з середньогеl= 6;метричними значеннями площі під кривою «концентраm= 4;ія в плазмі – ча&#= 1089;» як денної експозиції = 91; рівноважноl= 4;у стані (AUC_daily) і C<= sub>max на рівні 91,1% тk= 2; 91,2% відповідно= ;. Корекція початкової дози для пацієнтів з легким порушенням функції печінки не потрібна.

П= ісля застосуванl= 5;я 200 мг кризотинібm= 1; два рази на добу у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (N=3D8) спостерігаl= 3;ося підвищення системної е = 82;спозиції кризотинібm= 1; у порівнянн= 10; з пацієнтам = 80; з нормально= 02; функцією печінки (N=3D8) пр= 080; однаковому рівні дози, при цьому середньогеl= 6;метричні значення AUC_dai=
ly і C_max станов&#= 1080;ли 150% та 144% відпові&= #1076;но. Проте системна експозиція кризотинібm= 1; у пацієнтів = 079; помірним порушенням функції печінки при застосуванl= 5;і 200 мг двічі на добу була порівнянноn= 2; з експозиці= 08;ю у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки при застосуванl= 5;і 250 мг двічі на добу; середньогеl= 6;метричні значення AUC_daily o= 0; C_max складали 114% і 109% відповідно.

П= араметри системної експозиції AUC_da=
ily і C_max кризотинібm= 1; у пацієнтів = 079; тяжким порушенням функції печ= 10;нки (N=3D= 6), яким застосовувk= 2;ли 250 мг кризотинібm= 1; один раз на день, складали близько 64,7% і 72,6% k= 4;ідповідно відносно значень експозиції = 91; пацієнтів з нормальною функцією печінки при застосуванl= 5;і 250 мг кризотинібm= 1; два рази на день.

Р= екомендуєтn= 0;ся коригувати дозу кризот = 80;нібу при застосуванl= 5;і пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Поруш= 077;ння функції нирок

У непорівнялn= 0;ні дослідженнn= 3; 1001 і 1005 були вклю= чені пацієнти з легким (60≤ CL_cr <90 мл/хв) і помірним (30≤ CL_=
cr<60 мл/хв) порушенням функції нирок. Прово= 076;илася оцінка впли = 74;у на функцію нирок, що визначаласn= 3; за початковим показником CLcr при спостережуk= 4;аних мінімальни= 093; значеннях концентрацo= 0;ї у рівноважн = 86;му стані (C_{trough, ss}). У дослідженнo= 0; 1001 скоригован= е середнє геометричнk= 7; концентрацo= 0;ї плазми C_{trough, ss}у пацієнтів з легкими (N=3D35) та помірними (N=3D8) порушеннямl= 0; нирок було в= 110;дповідно на 5,1% і 11% вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією ни = 88;ок. = 059; дослідженнo= 0; 1005 скоригован= е середнє геометричнk= 7; концентрацo= 0;ї плазми C_{trough, ss} у пацієнтів з легкими (N =3D 191) та помірними (N=3D65) порушеннямl= 0; нирок було відповідно = 85;а 9,1% і 15% вищим, ніж у пацієнтів = 079; нормальною функцією ни = 88;ок. = 050;рім того, за результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного аналізу з використанl= 5;ям даних з досл= 110;джень 1001, 1005 і 1007 було встановленl= 6;, що CL_cr не чинить клінічно значущого впливу на фа= 088;макокінети&= #1082;у кризотинібm= 1;. З огляду на не= 074;еликі підвищення експозиції кризотинібm= 1; (5–15%) не рекомендуєm= 0;ься початкова корекція до = 79;и для пацієнтів з легкими або помірними п = 86;рушеннями функції нирок.

Після одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; в дозі 250 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CL_cr < 30 мл/хв), стан яких не вимагає проведення перитонеалn= 0;ного діалізу або гемодіалізm= 1;, AUC_inf і C_maxкризl= 6;тинібу підви= щувалися відповідно = 85;а 79 % і 34 % порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією нирок. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю, стан яких не вимагає проведення перитонеалn= 0;ного діалізу або гемодіалізm= 1;, слід скориг = 91;вати дозу кризотинібm= 1; (див. розділи <= span style=3D'mso-fareast-language:RU'>«Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози» і «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Попул= 103;ція дитячого віку сер= ед онкохворих<= /i>

П= ри режимі дозування 280 мг/м² двіч= 110; на добу (що приблизно у 2 рази перевищує рекомендов= ану дозу для дорослих) спостерігаl= 3;ася аналогічна концентрацo= 0;я кризотинібm= 1; перед прийомом наступної дози (C_trough) у рівноважноl= 4;у стані незалежно від квартил= 10;в маси тіла. Се&#= 1088;еднє значення C_trough у рівноважноl= 4;у стані в діте= 081; при дозі 280 мг/= м² двічі на доб= 091; дорівнювалl= 6; 482 нг/мл, тоді як середнє значення C_trough у рівноважноl= 4;у стані в дорослих пацієнтів з онкологічнl= 0;ми захворюванl= 5;ями при дозі 250 мг двічі на доб= 091; в межах різних клінічних досліджень коливалося = 74; діапазоні 263–316 нг/мл.

Вік
З&#= 1072; результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного аналізу з використанl= 5;ям даних досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановленl= 6;, що вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику кризотинібm= 1; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакодиl= 5;аміка»).

Маса тіла і стать

З&#= 1072; результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного аналізу з використанl= 5;ям даних досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановленl= 6;, що маса тіла та стать не ч&#= 1080;нять клінічно значущого впливу на ф&#= 1072;рмакокінет= ику кризотинібm= 1;.

Етніч= 085;а приналежніl= 9;ть

З= а результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного аналізу з використанl= 5;ям даних досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановленl= 6;, що передбачувk= 2;на рівноважна AUC<= sub>SS (95% ДI) у пацієнтів м = 86;нголоїдної раси (N=3D523)&nbs= p; на 23–37 % вища, ніж у представниl= 2;ів інших етнічних груп (N=3D691).

У дослідженнn= 3;х за участю па= 094;ієнтів з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ (N =3D 1669) спостерігаl= 3;ися такі побічн= 10; реакції з абсолютною різницею ≥10% у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (N =3D 753), ніж у представниl= 2;ів інших етнічних гр = 91;п (N =3D 916): підвищені рівні трансамінаk= 9;, зниження апетиту, нейтропеніn= 3; та лейкопенія. Жодних побічних реакцій на лікарський препарат не спостерігаl= 3;ося з абсолютно= 02; різницею ≥15%.

Літній вік

Н&#= 1077;достатньо даних для цієї підгрупи пацієнтів (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Ф&#= 1072;рмакодинам= іка»). За результ = 72;тами фармакокінk= 7;тичного аналізу з використанl= 5;ям даних досліджень 1001, 10= 05 і 1007 було встановленl= 6;, що вік не ч&#= 1080;нить клінічно значущого впливу на ф&#= 1072;рмакокінет= ику кризотинібm= 1;.

= 45;лектрофізі&#= 1086;логія серця

Потенційну здатність кризотинібm= 1; подовжуватl= 0; інтервал QT оцінювали у пацієнтів з ALK‑пози= 090;ивним або ROS1-позитивним НДКРЛ, які приймали кризотиніб = 91; дозі 250 мг 2 раз = 80; на добу. Д = 83;я оцінки впливу кризотинібm= 1; на триваліс = 90;ь інтервалу QT проводили реєстрацію ЕКГ у трьох повторах після прийому разової доз = 80; та після досягнення рівноважноk= 5;о стану. За допомогою автоматизоk= 4;аного машинного аналізу ЕКГ було виявлено, що у 34 пацієнтів з 1619 (2,1%) зі щонайменше = 86;дним ЕКГ-дослідж = 77;нням після вихідного інтервал QTcF дорівнював або перевищуваk= 4; 500 мс, а у 79 пацієнтів з 1585 (5,0%) зі щонайменше = 86;дним дослідженнn= 3;м ЕКГ після по= 095;аткового спостерігаl= 3;и подовження QTcF від вихідного р= 10;вня на 60 мс або більше (див. розділ «Особливос&= #1090;і застосуванl= 5;я»).

Піддос= ;лідження ЕКГ з використанl= 5;ям сліпого неавтоматиk= 9;ованого оцінювання ЕКГ проводилосn= 3; у 52 пацієнтів з ALK-позитивни= м НДКРЛ, які отримували кризотиніб 250 мг 2 рази на день. У 11 (21%) пацієнтів відмічалосn= 3; збільшення = 74; порівнянні = 79; початковим значенням QTcF ≥= ;30 – <60 мс і у 1 = (2%) пацієнта спостерігаl= 3;ося збільшення = 74; порівнянні = 79; початковим значенням QTcF ≥60 мс. У жодного пацієнта не було зафіксованl= 6; максимальнk= 7; значення QTcF ≥480 мс. <= span style=3D'mso-fareast-language:RU'>Аналіз центральноo= 1; тенденції показав, що у&#= 1089;і верхні межі 90% ДІ для межі с&#= 1077;реднього значення (за методом найменших квадратів) з= 084;іни QTcF в порівнянні = 79; початковим рівнем в усі &#= 1087;роміжні точки в 1-й день 2-го циклу були <20 мс. Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;чний/фармак= ;одинамічни = 81; аналіз вказував на можливість залежного в= 10;д концентрацo= 0;ї подовження QTc.= Крім того, було виявлено зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), пов'язане із збільшенняl= 4; концентрацo= 0;ї кризотинібm= 1; в плазмі кро= 074;і (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»), з максимальнl= 0;м середнім зменшенням 17,8 удару за хвилину через 8 годин в 1-й день 2-го циклу.

= Клінічні характерисm= 0;ики

Показання.<= /span>

П= репарат Ксалкорі як монотерапіn= 3; показаний для:

- m= 0;ерапії першої ліні= 11; у дорослих з поширеним недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; (НДКРЛ), позитивним до кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK);

- лікування дорослих з поширеним недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; (НДКРЛ), позитивним = 76;о кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK), як= 10; раніше отримували лікування;

- лікування дорослих з ROS1-позитивним поширеним недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; (НДКРЛ);

- лікування дітей (від ≥ 6 до < 18 років) з рецидивною або рефрактернl= 6;ю системною анапластичl= 5;ою великоклітl= 0;нною лімфомою (АВКЛ), позитивною до кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK);

- лікування дітей (від ≥ 6 до < 18 років) з рецидивною або рефрактернl= 6;ю неоперабелn= 0;ною запальною міофіброблk= 2;стичною пухлиною (ЗМП), позитивною до кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK).

Протипока = 79;ання

Підвищеl= 5;а чутливість до кризотинібm= 1; або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія = 079; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вk= 9;аємодій

Фарм= ;акокінетич = 85;і взаємодії =

Лікарські препарати, щ= 086; можуть підвищити к = 86;нцентрацію кризотинібm= 1; у плазмі крові

О = 95;ікується, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; та потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 підвищує концентрацo= 0;ю кризотинібm= 1; в плазмі крові. Комбін= ований одноразовиl= 1; пероральниl= 1; прийом кризотинібm= 1; в дозі 150 мг і кетоконазоl= 3;у в дозі 200 мг 2 рази в добу, потужного інгібітору CYP3= A, призводить до збільшення системної е = 82;спозиції кризотинібm= 1;. При цьому значення площі під кривою «концентраm= 4;ія в плазмі – ч= ;ас» від нуля до нескінченнl= 6;сті (AUC_inf) і максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі кро= 074;і (C_max) зростають приблизно в 3,2 і 1,4 рази відповідно = 74; порівнянні = 79; прийомом кр = 80;зотинібу як монотерапіo= 1;.

Одночасне застосуванl= 5;я повторюванl= 0;х доз кризотинібm= 1; (250 мг один раз на добу) з повторюванl= 0;ми дозами ітраконазоl= 3;у (200 мг один раз = 85;а добу), потужн&#= 1086;го інгібітору CYP3= A, підвищувалl= 6; рівноважне значення AUC_tau приблизно у 1,6 раза та значення C_max у 1,3 раз&= #1072; у порівнянн= 10; з прийомом кризотинібm= 1; як монотерапіo= 1;.

Не слід застосовувk= 2;ти одночасно з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A, які включають, серед іншог = 86;, атазанавір, ритонавір, к= 086;біцистат, ітраконазоl= 3;, кетоконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, кларитромі&= #1094;ин, телітроміцl= 0;н та еритроміциl= 5;). Проте за умови переваги користі для пацієнта на = 76; ризиком одночасне застосуванl= 5;я слід супров = 86;джувати ретельним моніторингl= 6;м побічних реакцій на кризотиніб (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Фармакоl= 2;інетичне моделюваннn= 3;, що базується н = 72; фізіології, передбачає підвищення на 17% значення рівноважноk= 5;о АUC кризотинібm= 1; після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з помірними = 110;нгібіторам&= #1080; CYP3A дилтіаземоl= 4; або верапамілоl= 4;. Тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і кризотинібm= 1; з помірними інгібітораl= 4;и CYP3A.

Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутоk= 4;ий сік, які також можут= 00; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю кризотинібm= 1; в плазмі крові (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лікарсь&= #1082;і засоби, що можуть знизити концентрацo= 0;ю кризотинібm= 1; у плазмі крові

Застосуван&= #1085;я повторних доз кризотинібm= 1; (250 мг два рази на день) одночасно з рифампіцинl= 6;м (600 мг 1 раз на добу), потужним індуктором CYP3A4, призводило до зниження значень рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї AUC_tauі C_max кризотинібm= 1; на 84 % і 79 % відповідно = 74; порівнянні = 79; прийомом останнього як монотерапіo= 1;. i= 7;лід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними індукторамl= 0; CYP3A, включаючи, серед іншог = 86;, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, ри= 092;ампіцин та препарат = 80; звіробою (див. розділ &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я»).
Вплив помірних індукторів, = 090;аких як ефавірен = 94; або рифабутин т = 72; ін., чітко не встановленl= 0;й, тому їх комбінації = 79; кризотинібl= 6;м слід також уникати (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

О&#= 1076;ночасне застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з препаратамl= 0;, що підвищують pH шлункового = 89;оку

Розчинніст&= #1100; кризотинібm= 1; у воді залежить ві = 76; pH. Так, при низьких значеннях pH його розчин = 85;ість зростає. О&#= 1076;норазовий прийом 250 мг кризоти&= #1085;ібу після застосуванl= 5;я 40 мг езомепра&= #1079;олу оди= ;н раз на день протягом 5 днів призводить до зниження з&#= 1072;гальної AUC_inf кризо= тинібу приблизно н = 72; 10 % і не змінює C_maxкр= 080;зотинібу в плазмі кров= 10;; збільш= ення експозиції препарату клінічно незначне. Т&#= 1072;ким чином, корекція початкової дози кризот = 80;нібу при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з лікарськи = 84;и засобами, що викликають підвищення pH шлункового соку (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-гістамінов&#= 1080;х рецепторів або антацид = 80;), не потрібна.

Лікаl= 8;ські засоби, концентрац= ії яких в плазмі крові можуть змінюватисn= 3; при їх комбінуванl= 5;і з кризотинібl= 6;м

Після прийому кризотинібm= 1; в дозі 250 мг 2 рази на день пацієнтами = 79;і злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями протягом 28 дн&= #1110;в AUC_inf мідазоламу (при його пероральноl= 4;у прийомі) бул= 072; в 3,7 раза вищою= ;, ніж на тлі монотерапіo= 1; мідазоламоl= 4;. Ц = 77; свідчить пр = 86; те, що кризотиніб = 08; помірним інгібітороl= 4; CYP3A. Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з субстратамl= 0; ізоферментm= 1; CYP3A, які характеризm= 1;ються вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, = 090;акими як алфентан= 10;л, цисаприд, циклоспориl= 5;, а = 83;калоїди ріжків, фентан= іл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус, = 072;ле не обмежуєтьсn= 3; ними (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

За необх= 10;дності застосуванl= 5;я такої комбінації = 87;отрібно проводити ретельний медичний нагляд.

In vitro <= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:RU'>д&#= 1086;слідження показали, що кризотиніб = 08; інгібітороl= 4; CYP2B6. Тому кризотиніб може з&#= 1073;ільшувати концентрацo= 0;ї у плазмі крові препаратів, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; CYP2B6 (таких як бу&#= 1087;ропіон, ефавіренц).

In vitro <= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:RU'>д&#= 1086;слідження на гепатоцитаm= 3; людини пока = 79;али, що кризотиніб може індукувати ферменти, регульованo= 0; X-рецептором прегнану (PXR) і конститутиk= 4;ним рецептором андростану (CAR) (таких як CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Проте індукції in vivo при застосуванl= 5;і кризотинібm= 1; з мідазолам = 86;м, субстратом CYP3= A, не спостерігаl= 3;ося. = 057;лід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосу = 74;анні кризотинібm= 1; в комбінаці= 11; з препарата = 84;и, які переважно метаболізуn= 2;ться такими ферментами. С&#= 1083;ід пам'ятати, що ефективнісm= 0;ь пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів може знизитися під ч&#= 1072;с застосуванl= 5;я препарату.

In vitro дослідженнn= 3; показали, що кризотиніб = 08; слабким інгібітороl= 4; уридин дифосфат глюкуронозl= 0;лтрансфера= 079;и (UGT) 1A1 і UGT2B7. Тому кризотиніб = 84;оже збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ї у плазмі крові препа = 88;атів, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; UGT1A1 (таких як ралтегр= авір, іринотекан) або UGT2B7 (таких як м&#= 1086;рфін, налоксон) пр= 080; їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і.<= /span>

Р&#= 1077;зультати дослідженнn= 3; in vitro свідчать, що кризотиніб пригнічує P-gp в кишечнику. Тому застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; є субстратамl= 0; P-gp (наприклад, дигоксин, да= 073;ігатран, колхіцин, правастатиl= 5;), може збільшуватl= 0; їх терапевтичl= 5;ий ефект і побічні реакції. Рекомендує&= #1090;ься ретельний м = 77;дичний нагляд при застосуванl= 5;і кризотинібm= 1; з цими лікар= 089;ькими препаратамl= 0;.

In vitro кризотиніб = 08; інгібітороl= 4; транспортнl= 0;х білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищ = 91;вати концентрацo= 0;ю в плазмі крові препа = 88;атів, що є субстратамl= 0; білків OCT1 і OCT2 (та= ;ких як метформі = 85;, прокаїнаміk= 6;).

Ф&#= 1072;рмакодинам= ічні взаємодії<= /span>

В клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; с = 87;остерігали подовження інтервалу QT.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> Таким чином, слід з обережністn= 2; приймати рі = 96;ення про одночасне застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з лікарськимl= 0; засобами, пр= 086; які відомо, що вони подовжують інтервал QT, або з лікарс= 100;кими засобами, здатними викликати шлуночкову тахікардію = 90;ипу «пірует» (пр= 077;парати класу IA (хінід= ин, дизопіраміk= 6;) або класу III (нk= 2;приклад аміодарон, соталол, дофетилід, і= 073;утилід), метадон, цизаприд, моксифлоксk= 2;цин, нейролептиl= 2;и та ін.). У разі застосуванl= 5;я комбінаціo= 1; таких лікарських засобів потрібно проводити контроль інтервалу QT (= див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У ході клінічних досліджень повідомлялl= 6;сь про випадки розвитку брадикардіo= 1;. У зв'язку з можливим ризиком розвитку симптомів брадикардіo= 1; слід з обережністn= 2; призначати кризотиніб одночасно = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами, що знижують ЧС = 57; (наприклад, недигідропo= 0;ридинові блокатори кальцієвих каналів, так= 110; як верапамі = 83; і дилтіазем, бета-адрено = 73;локатори, клонідин, гуанфацин, дигоксин, мефлохін, і&#= 1085;гібітори холінестерk= 2;зи, пілокарпін) (див. розділи <= /span>«Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ос&= #1086;бливості застосуванl= 5;я

Оц= 10;нка статусу ALK і ROS1

При визначенні = 89;татусу ALK або ROS1 у пацієнта важливо використовm= 1;вати добре валідованиl= 1; та надійний метод для уникнення псевдонегаm= 0;ивних або псевдопозиm= 0;ивних результатів.

Гепатот&#= 1086;ксичність

У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;сь про випадки = 075;епатотокси&= #1095;ності (включаючи випадки з ле= 090;альним наслідком = 91; дорослих пацієнтів), о&= #1073;умовлені застосуванl= 5;ям препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Показники функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, включаючи рівні АЛТ, АСТ та загал= 100;ного білірубіну, слід контролюваm= 0;и щотижня протягом перших 2 місяців лікування, а надалі – оди= 085; раз на місяц= 100; та за клінічними показаннямl= 0;. У разі підвищення рівнів 2, 3 та 4 ступеня кон = 90;роль необхідно проводити частіше, ди= 074;. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози» щод= 086; пацієнтів, у &#= 1103;ких підвищуютьl= 9;я рівні трансамінаk= 9;.

Інтерстиці&= #1072;льне захворюванl= 5;я легень/ пне= 074;моніт

У пацієнтів під час лікування кризотинібl= 6;м можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя аб= 086; летальні ви = 87;адки інтерстиціа&= #1083;ьного захворюванl= 5;я легень (ІЗЛ) або пневмо = 85;іту. i= 7;лід контролюваm= 0;и стан пацієнтів і = 79; симптомами, що свідчать про розвито = 82; І&#= 1047;Л/п = 85;евмоніту. k= 1;кщо виникає підозра на розвиток ІЗЛ/пневмон= 10;ту, лікування кризотинібl= 6;м слід припин = 80;ти. Слід враховуватl= 0; можливість розвитку ІЗ = 51;/пневмоніту, пов’язаногl= 6; з прийомом препарату, при диференціаl= 3;ьній діагностицo= 0; симптомів у пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями, які нагадую = 90;ь ІЗЛ: пневмоніт, радіаційниl= 1; пневмоніт, алергічний пневмоніт, інтерстиціk= 2;льний пневмоніт, фіброз легень, гострий рес = 87;іраторний дистрес-син = 76;ром (ГРДС), альвеоліт, інфільтрацo= 0;я легень, пневмонія, набряк леге = 85;ь, хронічна обструктивl= 5;а хвороба лег = 77;нь, плевральниl= 1; випіт, аспіраційнk= 2; пневмонія, бронхіт, облітеруючl= 0;й бронхіоліт = 10; бронхоектаk= 9;и. Після виключення інших можливих причин вини = 82;нення g= 0;ЗЛ/пневмоні&#= 1090;у слід остаточно припинити з = 72;стосування кризотинібm= 1; пацієнтам з ІЗЛ/пневмон= 10;том, пов’язаним = 79; лікуванням (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Побічні реакції»).

Подовже&#= 1085;ня інтервалу QT

Спостеріга&= #1083;ось подовження інтервалу QTc в клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів, що отримува = 83;и лікування кризотинібl= 6;м (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокіl= 5;етика»), яке може при= 079;вести до підвищення ризику виникнення шлуночковиm= 3; аритмій (наприклад, типу «піруе = 90;») або раптово= 11; смерті. Перед початком лікування у хворих із уж= 077; існуючою брадикардіn= 8;ю, з подовженняl= 4; QTc в анамнезі а= ;бо схильністю до цього, які приймають антиаритміm= 5;ні препарати або інші лікарські з = 72;соби, про які відомо, що вони подовжують = 10;нтервал QT, і у хворих іk= 9; наявним відповідниl= 4; серцевим захворюванl= 5;ям та/або порушенням балансу електролітo= 0;в слід оцінювати користь і потенційні ризики застосуванl= 5;я кризотинібm= 1;. i= 8;аким хворим кризотиніб слід призначати = 79; обережністn= 2; і періодичн = 86; перевіряти показники електрокарk= 6;іографії (ЕКГ), рівні електролітo= 0;в і функцію нирок. При призначеннo= 0; кризотинібm= 1; слід отрима = 90;и результати ЕКГ і рівнів електролітo= 0;в (наприклад кальцію, магнію, калію) безпосередl= 5;ьо перед прийомом першої дози. Рекомендуєm= 0;ься періодичниl= 1; контроль за допомогою дослідженнn= 3; ЕКГ і рівнів електролітo= 0;в, особливо на початку лікування, у разі блюван = 85;я, діареї, зневодненнn= 3; або порушення функції нирок. У разі потреби рівень електролітo= 0;в слід коригу = 74;ати. = 071;кщо підвищення QTc перевищує або дорівню= 08; 60 мс в порівнянні = 79; початковим рівнем, але QTc <5= 00 мс, слід відмінити кризотиніб = 10; проконсульm= 0;уватися з кардіологоl= 4;. = 071;кщо підвищення QTc перевищує або дорівню= 08; 500 мс, необхідно негайно проконсульm= 0;уватися з кардіологоl= 4;. Що стосується пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я подовження інтервалу QTc, див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокіl= 5;етика».

Брадика&#= 1088;дія

П&#= 1086;відомлялос= я про виникнення брадикардіo= 1; з будь-якої причини у клінo= 0;чних дослідженнn= 3;х у 13 % дорослих паці= 08;нтів з ALK‑позитив&= #1085;им або ROS1‑позити= вним НДКРЛ та в 17 % дітей з ALK‑поз= итивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП, які отримували кризо= тиніб. = 059; пацієнтів, які отримують лікування кризотинібl= 6;м, може виникати симптоматиm= 5;на брадикардіn= 3; (непритомні = 89;ть, запаморочеl= 5;ня, гіпотонія). П&#= 1086;вний вплив кризотинібm= 1; на ЧСС може не проявлятисn= 3; протягом декількох т = 80;жнів після початку терапії. У зв'язку з під&#= 1074;ищеним ризиком роз = 74;итку симптоматl= 0;чної брадикардіo= 1; слід за можливості уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; та інших лікарських засобів, що знижують ЧС = 57; (наприклад бета-адрено = 73;локаторів, недигідропo= 0;ридинових блокаторів кальцієвих = 82;аналів, таких як верапаміл і дилтіазем, клонідин, дигоксин). Слід регулярно контролюваm= 0;и ЧСС і артеріальнl= 0;й тиск. У разі розвитку а = 89;имптоматич&#= 1085;ої брадикардіo= 1; к&#= 1086;рекція дози препарату н = 77; потрібна. Щ&#= 1086;до лікування пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я симптоматиm= 5;на брадикардіn= 3;, див. розділ= 080; «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Побічні реакції».

С&#= 1077;рцева недостатніl= 9;ть

П&#= 1110;д час клінічних досліджень = 10; постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; в дорослих пацієнтів п = 86;відомлялос&#= 1103; про виникне = 85;ня тяжких, загрозливиm= 3; для життя аб= 086; летальних п = 86;бічних реакцій, пов'язаних і= 079; серцевою недостатніl= 9;тю (див. розділ «Побічні реакції»).

П&#= 1110;д час застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; слід контро = 83;ювати стан пацієн = 90;ів з наявними серцевими порушеннямl= 0; або без них на наявніст= 00; симптомів серцевої недостатноl= 9;ті (задишка, набряки, шви= 076;ке збільшення = 84;аси тіла, викликане затримкою рідини). Якщо спостерігаn= 2;ться такі симптоми, залежно від обставин слід розглядати призупиненl= 5;я прийому препарату, зниження дози або припинення прийому.

Нейтроп&#= 1077;нія і лейкопені= 03;

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; в дорослих пацієнтів з НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1, дуже часто (12%) повідомлялl= 6;ся про нейтропеніn= 2; 3 або 4 ступеня.<= /span> У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; в дітей з ALK‑по= ;зитивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП нейтропеніn= 3; 3 або 4 ступен= 03; спостеріга&= #1083;ася дуже часто (68 %= ). Про лейкопе = 85;ію 3 або 4 ступеня повідомлялl= 6;ся часто (3 %) у пац= ;ієнтів з ALK‑позитивн&= #1080;м або ROS1‑позити= вним НДКРЛ і дуже часто (24 %) у дітей з ALK‑поз= итивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП (див. розділ&nbs= p;«Побічні реакції»). У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; менш ніж у 0,5 % дорослих пацієнтів з ALK‑позитив= 085;им або ROS1‑позити= вним НДКРЛ спостерігаl= 3;ася фебрильна нейтропеніn= 3;. У дітей з ALK‑п&= #1086;зитивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП про фебрильну нейтропеніn= 2; повідомлялl= 0; в одного пацієнта (2,4 %). З= 072; наявності клінічних показань слід провод = 80;ти загальний клінічний аналіз кров= 10;, включаючи розгорнуту лейкоцитарl= 5;у формулу; у разі виникнення відхилень 3 або 4 ступенів аб = 86; розвитку гарячки чи інфекції повторні аналізи нео = 73;хідно проводити частіше (д&= #1080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Перфор= ація шлунково-ки = 96;кового тракту

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; повідомлялl= 6;сь про випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту. Під час постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; були повідомленl= 5;я про летальн= 10; випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Кризотиніб слід призначати = 79; обережністn= 2; пацієнтам з ризиком перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту (наприклад, дивертикулo= 0;т в анамнезі, метастази в шлунково-ки = 96;ковому тракті, одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів з відомим ризиком перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту).

П&#= 1088;ийом кризотинібm= 1; слід припинити пацієнтам, у яких виникл = 72; перфорація шлунково-ки = 96;кового тракту. Слід проінформуk= 4;ати пацієнтів про перші оз= 085;аки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту і про необхіднісm= 0;ь у разі їх виникнення негайно звертатися до лікаря.

Вплив на нирки

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; спостерігаl= 3;ися випадки підвищення креатиніну = 74; крові і зниження кліренсу креатиніну = 91; пацієнтів, які отримували лікування к = 88;изотинібом.<= /span> Під час клінічних досліджень = 10; постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; повідомлялl= 6;ся про ниркову недостатніl= 9;ть і гостру ниркову недостатніl= 9;ть. У дорослих пацієнтів т&#= 1072;кож спостерігаl= 3;ися випадки з летальними наслідками, випадки, що вимагають гемодіалізm= 1;, і випадки гіперкалієl= 4;ії 4 ступеня. Рекоме= ндується проводити моніторинг ниркової фу = 85;кції у пацієнтів на початковомm= 1; етапі і під час терапії кризотинібl= 6;м, звертаючи о = 89;обливу увагу на пацієнтів з чинниками ризику або нирковою недостатніl= 9;тю в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушен&#= 1085;я функції нирок

Дl= 3;я пацієнтів з тяжким порушенням функції нир = 86;к, стан яких не вимагає проведення перитонеалn= 0;ного діалізу або гемодіалізm= 1;, слід скориг = 91;вати дозу кризотинібm= 1; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Вплив на зір= ;

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; у дорослих п= 072;цієнтів з НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1 (N=3D1722), по= 074;ідомлялося про виникнення дефекту пол= 03; зору 4 ступеня з втратою зор = 91; у 4 (0,2%) пацієнтів. Повідо= млялося про атрофію зорового нерва і захворюванl= 5;я зорового нерва як вірогідні причини втрати зору.

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю педі = 72;тричної популяції з ALK= ‑позитивноn= 2; АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП порушення зору виникл = 80; у 25 із 41 (61 %) пацієнта дитячого віку (див. розділ «Побіч= ні реакції»).

Діт= 103;м з АВКЛ або ЗМП перед початком лікування кризотинібl= 6;м необхідно пройти поча = 90;кове офтальмолоk= 5;ічне обстеження. Рекомендовk= 2;но повторне офтальмолоk= 5;ічне обстеження, включно з обстеженняl= 4; сітківки, пр= 086;тягом 1 місяця після початку застосуванl= 5;я кризотинібm= 1;, кожні 3 місяці після цього = 090;а в разі появи будь-яких нових симптомів і = 79; боку зору. Медичн= 110; працівники повинні інф = 86;рмувати пацієнтів т = 72; осіб, які доглядають за ними, про симптоми токсичного впливу на оч= 110; та потенційниl= 1; ризик утрат = 80; зору. У разі порушень зору 2 ступеня слід спостерігаm= 0;и за симптома = 84;и та повідомлятl= 0; офтальмолоk= 5;у, розглядаючl= 0; можливість зменшення дози. Застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; слід призупинитl= 0; до обстежен = 85;я з приводу будь-якого порушення з боку очей 3 або 4 ступен= 03;, а в разі тяжкої втрати зору 3 або 4 ступен= 03; терапію кризотинібl= 6;м слід остаточно припинити, якщо не буде виявлено іншої причини (див. розділ&nbs= p;«&#= 1057;посіб застосуванl= 5;я та дози», таблиця 12).

Лікування кризотинібl= 6;м слід припинити п = 72;цієнтам всіх вікови = 93; груп з уперш= 077; виявленою т= 03;жкою втратою зор = 91; (з гостротою зору з корекцією менше 6/60 в одному або обох очах) (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Слід провес = 90;и офтальмолоk= 5;ічне обстеження, яке включає = 074;изначення гостроти зору з корек= 094;ією, фотографії сітківки ок = 72;, дослідженнn= 3; поля зору, оптичну когерентну томографію (ОКТ) та інші обстеження, які потрібн= 10; для оцінки вперше діагностовk= 2;ної втрати зору та інших пов’язаних із зором симптомів, якщо це клінічно виправдано (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні ре = 72;кції»). Нара&#= 1079;і немає достатньої інформації для характе = 88;истики ризиків у ра= 079;і повторного застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; пацієнтам, у яких розвиваютьl= 9;я пов’язані і = 79; зором симпт = 86;ми або втрата зору. У разі прийняття рішення про поновлення застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; слід врахов = 91;вати потенційну користь та ризики для пацієнта.

При збереженні або посилен = 85;і порушень зору рекомендуєm= 0;ься офтальмолоk= 5;ічне обстеження (див. розділ «Побічні реакції»).

= 60;оточутливі&#= 1089;ть

П= овідомлялоl= 9;я про реакції фоточутливl= 6;сті у пацієнтів, які приймал = 80; Ксалкорі (див. розділ «&#= 1055;обічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти уникати три = 74;алого перебуваннn= 3; на сонці під час прийому Ксалкорі, а під час перебуваннn= 3; на відкрито = 84;у повітрі вживати заходів захисту (нап= 088;иклад, використовm= 1;вати захисний одяг та/або сонцезахисl= 5;ий крем).

В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

С&#= 1083;ід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або з сильними та помірними індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розділ &= laquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

С&#= 1083;ід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; з субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; та інших лікарських засобів, що знижують ЧС = 57;, = 083;ікарських засобів, про які відомо, що вони подо= 074;жують інтервал QT та/або антиаритміm= 5;них препаратів (див. вище «По&= #1076;овження інтервалу QT», «Брадикардo= 0;я» і розділ «Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= 42;заємодія з їжею

С= лід не вживати грейпфрути та грейпфрутоk= 4;ий сік під час лікування кризотинібl= 6;м (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Захворюван&= #1085;я без гістологічl= 5;их ознак адено = 82;арциноми

Існує обмежена інформація відносно пацієнтів з ALK-позитивним і ROS1-позитивним НДКРЛ без гістологічl= 5;их ознак аденокарциl= 5;оми, включаючи плоскоклітl= 0;нний рак (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

Гіпонатріє&= #1074;а дієта

Цей лікарський засіб містить мен = 96; ніж 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; капсулу по 200 мг або 250 мг, тобто практично н = 77; містить натрію.

Діти

Шлунково-к= 080;шкова токсичністn= 0;

Кризотиніk= 3; може викликати тяжку шлунково-ки = 96;кову токсичністn= 0; у дітей з ALK‑по= ;зитивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП. У дітей з = ALK‑позитивно&#= 1102; АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП блюванн= 03; та діарея виникали у 95 % та 85 % відповідно.

Рекоменk= 6;овано застосуванl= 5;я протиблювоm= 0;них засобів до т= 072; під час лікування кризотинібl= 6;м для за&#= 1087;обігання нудоті та блюванню. Дл= 103; лікування шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0; рекомендовk= 2;но станд= 072;ртні протиблювоm= 0;ні та протидіареl= 1;ні засоби. Якщо в пацієнтів дитячого віку розвив = 72;ється нудота 3 ступеня, як= 072; триває 3 дні, або діарея ч= 080; блювання 3 або 4 ступен= 03;, незважаючи на максимальнm= 1; медикаментl= 6;зну терапію, рекомендовk= 2;но припинити застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; до повного зникнення цих порушен= 00;, а потім відновити в зменшеній дозі наступного рівня. За клінічни= ;ми показаннямl= 0; рекомендовk= 2;но підтримуваl= 3;ьне лікування, як-от гідратація, додавання е = 83;ектролітів і парентералn= 0;не харчування (= 076;ив. розділ «Спосі= б застосуванl= 5;я та дози»).

За= стосування в період вагітності та годування груддю

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Слід рекомендувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку уникат = 80; настання вагітності протягом лікування препаратом Ксалкорі.

Контрацепц&= #1110;я у чоловіків = 110; жінок

Пацієнта&= #1084;, які приймають цей препара = 90;, необхідно використовm= 1;вати належні засоби конт = 88;ацепції протягом курсу лікування т = 72; щонайменше протягом 90 днів після завершення лікування (д&#= 1080;в. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ва = 75;ітність

Ксал = 82;орі може спричиняти шкідливий вплив на плі= 076; у разі засто= 089;ування цього препарату жінкам під час вагітності. У дослідженнn= 3;х на тваринах спостерігаl= 3;ася репродуктиk= 4;на токсичністn= 0;.

Відсутні дані щодо застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; вагітним жінкам. Застос= ування цього препарату в період вагі = 90;ності слід починати тільки тоді, &#= 1082;оли клінічний стан матері вимагає лікування ц = 80;м препаратом. Я = 82;що кризотиніб застосовуюm= 0;ь під час вагі= 090;ності або у разі настання вагітності = 91; пацієнтки (або партнерки пацієнта) протягом лікування цим препаратом, необхідно інформуватl= 0; пацієнта аб = 86; пацієнтку про потенці = 81;ний ризик для плода.

Годуван&#= 1085;я груддю

Невідомо, чи виділяєтьсn= 3; к&#= 1088;изотиніб або його метаболіти з грудним молоком у людини. У зв’язку з мо= 078;ливим виникненняl= 4; небажаних реакцій у немовлят пі = 76; впливом препарату в період годування г = 88;уддю матері слід рекомендувk= 2;ти припинити годування груддю під час лікування К = 89;алкорі.

Фертиль&#= 1085;ість

В&#= 1110;дповідно до результатіk= 4; доклінічниm= 3; досліджень передбачаєm= 0;ься, що Ксалкорі = 084;оже впливати на фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок. Чоловікам і жінкам слід = 087;роконсульт&= #1091;ватися щодо збереження фертильносm= 0;і до початку л= 110;кування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Ксалкорі має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами. Пацієнтам слід бути обережними під час керу= 074;ання автотранспl= 6;ртом або роботи з іншими механізмамl= 0; через ризик виникнення симптоматиm= 5;ної брадикардіo= 1; (непритомно = 89;ті, запаморочеl= 5;ня, гіпотонії), розладів зору або стомлюваноl= 9;ті на тлі прийому пре = 87;арату Ксалкорі (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

Лікуван= ня препаратом Ксалкорі ма= 08; ініціюватиl= 9;ь та проводитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.

Спосіб застосуванl= 5;я

Капсули слід ковтат = 80; цілими, бажано запи = 74;аючи водою, незалежно від прийому їжі. Їх не слід роздавлюваm= 0;и, розчиняти або відкрив = 72;ти. i= 3;е слід вживат = 80; грейпфрути або грейпфрутоk= 4;ий сік, які можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю кризотинібm= 1; в плазмі крові; слід уникати прийому препаратів = 79;в&#= 1110;робою, оскільки ві = 85; може зменшувати концентрацo= 0;ю кризотинібm= 1; у плазмі крові (див. ро&= #1079;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Яl= 2;що прийом препарату був пропущений, цю дозу слід прийняти, коли пацієн = 90; або особа, як&#= 1072; доглядає за ним, згадає про це, за винятк&#= 1086;м випадків, коли до прийому наступної дози залишаєтьсn= 3; менше ніж 6 годин. У такому разі пацієнт не повинен приймати пропущену д = 86;зу. Пацієнтам н = 77; потрібно застосовувk= 2;ти 2 дози одночасно, щоб компенсуваm= 0;и пропущену дозу.

Діти з ALK‑&= #1087;озитивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП=

Рk= 7;комендован= 086; використанl= 5;я протиблювоm= 0;них засобів до т= 072; під час лікування кризотинібl= 6;м для запобіганнn= 3; нудоті та блюванню в дітей з ALK‑поз= итивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП. Для лікування шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0; рекомендовk= 2;но стандартні протиблювоm= 0;ні та протидіареl= 1;ні засоби. За клінічними показаннямl= 0; рекомендовk= 2;но підтримуваl= 3;ьне лікування, як-от внутрі= 096;ньовенна або пероральна гідратація, = 076;одавання електролітo= 0;в і парентералn= 0;не харчування (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Тест= ування гена ALK та ROS1<= /p>
Для відбору пацієнтів, яким буде призначено лікування препаратом Ксалкорі, необхідно проводити виявлення г = 77;нів ALK або ROS1 з викор&= #1080;станням точного та валідованоk= 5;о методу (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;» для отримання інформації про тести, що використовm= 1;вались у дослідженнn= 3;х).

Статус ALK-позитивног&= #1086; НДКРЛ, ROS1‑пози= ;тивного НДКРЛ, ALK‑пози= тивної АВКЛ або ALK‑по= зитивної ЗМП слід= ; встановити до початку терапії кризотинібl= 6;м. Аналіз пови = 85;ні проводити лабораторіo= 1;, які довели с= 074;ою кваліфікацo= 0;ю у проведенн= 10; досліджень за релевант = 85;ою застосованl= 6;ю методикою (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Дози

Дорослі пацієнти з ALK‑= позитивним або ROS1‑позити= вним поширеним НДКРЛ

Р = 77;комендован&#= 1072; схема дозування кризотинібm= 1; – 250= мг 2 рази на доб&= #1091; (500 = мг на добу) безперервнl= 6;.

Д= 10;ти з ALK позитивною АВКЛ або ALK позитивною ЗМП

Р = 77;комендован&#= 1072; схема дозування кризотинібm= 1; для дітей з АВКЛ або ЗМП становить 280 мг/м² перорально двічі на доб= 091; до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або ознак неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Рекомендовk= 2;ну початкову схему дозування кризотинібm= 1; для дітей на основі площ= 10; поверхні тіла (ППТ) наведено в таблиці 7. Якщо необхідно, можна досягти бажаної доз = 80;, комбінуючи капсули кризотинібm= 1; різного дозування. Перед призначеннn= 3;м кризотинібm= 1; дітям слід перевірити їхню здатність ковтати капсули цілими. Діти повинні застосовувk= 2;ти кризотиніб під наглядо = 84; дорослих.

У таблиці 7 подано схем = 80; дозування кризотинібm= 1; для дітей, як&#= 1110; здатні ковтати капсули цілими.

Таб = 83;иця 7. Діти: початкова доза кризотинібm= 1;

Площа поверхні тіла (ППТ)^*

Доза (двічі на добу)

Загал&#= 1100;на добова доза

0,60–0,80 м= ²

200 мг

(1 капсула 200 мг)

400 мг

0,81–1,16 м= ²

250 мг

(1 капсула 250 мг)

500 мг

1,17–1,51 м= ²

400 мг

(2 капсули по 200 мг)

800 мг

1,52–1,69 м= ²

450 мг

(1 капсула 200 мг + 1 капсула 250 мг)

900 мг

≥ 1,70 l= 4;²

500 мг

(2 капсули по 250 мг)

1000 мг

* Рекомендов= 072;на схема дозування для пацієнт&#= 1110;в із ППТ менше 0,60 м² не встановлен= 072;.

<= /o:p>

Ко= рекція дози

З огляду на індивідуалn= 0;ні показники безпеки та переносимоl= 9;ті може виникнути н = 77;обхідність у призупинен&= #1085;і застосуванl= 5;я та/або у зниженні дози препарату.

= 44;орослі пацієнти з ALK-позитивним або ROS1-позитив= ;ним поширеним НДКРЛ

У 1= 722 дорослих пацієнтів, які отримували кризотиніб, = 079; ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ в клінічних дослідженнn= 3;х найбільш поширеними побічними реакціями (≥3%), пов'язаними = 079; призупиненl= 5;ям прийому препарату, були нейтропеніn= 3;, підвищення = 88;івня трансамінаk= 9;, блювання і нудота. Найбіл= ьш поширеними побічними реакціями (≥3%), пов'язаними зі зниження = 84; дози препар = 72;ту, були збільшення рівнів трансамінаk= 9; і нейтропен= 10;я. У разі необхідносm= 0;і k= 9;ниження дози пацієн = 90;ам, яким застосовуюm= 0;ь 250 мг кризотинібm= 1; 2 рази на день, дозу кризотинібm= 1; слід зменшити як описано нижче.

-&nb= sp;        Перше зниження дози: Ксалко= 088;і 200 мг перорал&#= 1100;но 2 рази на день<= /span>

-&nb= sp;        Друге зниження дози: Ксалкорі 250 мг перорал&#= 1100;но 1 раз на день.=

-&nb= sp;        Остаточн&= #1086; відмінити лікування у = 088;азі непереносиl= 4;ості дози 250 мг Ксалкорі один раз на день=

Р = 77;комендації щодо зниження дози у разі виникнення гематологіm= 5;ної та негемато = 83;огічної токсичностo= 0; наведено у таблицях 8 та 9. Для пацієнтів, яким застосовуюm= 0;ь дози менше 250 мг два рази на добу, слід &= #1090;акож керуватися інструкціяl= 4;и щодо зниження до = 79;и, наведеними = 91; таблицях 8 та 9 відповідно.

&n= bsp;

Таблиця 8.= Дорослі пацієнти: змі&= #1085;и дозування К = 89;алкорі – гемато= ;логічна токсичністn= 0;^а^,б<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt'>

Ступінь за CTCAE^в

Дозування препарату К&#= 1089;алкорі

3 ступінь

Призупин= ;ити лікування до полегшен&#= 1085;я стану до ≤2 с&= #1090;упеня, після чого відновити попередній режим прийо&#= 1084;у

4 ступінь

Призупин= ;ити лікування до полегшення стану до ≤2 с&= #1090;упеня, потім відновити лікування н&#= 1072; рівні наступної більш низької дози^г,д

^а З = 72; винятком лімфопенії (якщо вона не супроводжуn= 8;ться клінічними явищами, наприклад опортуністl= 0;чними інфекціями).

^б Щ= ;одо пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я нейтропеніn= 3; та лейкопенія, див. також розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» і «Побічні реакції».

^в З = 72;гальні критерії термінологo= 0;ї для класифі = 82;ації побічних реакцій (CTCAE) Національнl= 6;го інституту раку США.

^г У разі рецидивів призупинитl= 0; лікування д = 86; полегшення стану до ≤2 с= 090;упеня, після чого відновити лікування у = 076;озі 250 мг 1 раз на день. У разі подальших рецидивів 4 ступеня пре = 87;арат Ксалкорі сл= 10;д остаточно відмінити.

^д Для пацієнт= 10;в, які лікуються і = 79; застосуванl= 5;ям дози 250 мг один раз на день або яким зменшили дозу до 250 мг один раз на день, слід припинити застосуванl= 5;я на час оцінк= 080; стану.

&= #1058;аблиця 9. Дорослі пацієнти: зм= 110;ни дозування К = 89;алкорі – негематолl= 6;гічна токсичністn= 0;

Ступінь за CTCAE^a

Дозування препарату Ксалкорі

Підвищен= ;ня рівня аланін амінотранс= 092;ерази (АЛТ) або аспартат амінотранс= 092;ерази (АСТ) до 3 або 4 ступеня, що супроводжу= 108;ться рівнем зага&#= 1083;ьного білірубіну ≤1 ступеня

Призупин= ;ити лікування д&#= 1086; полегшення стану до ≤1 с&= #1090;упеня або вихідного рівня, потім відновити у дозуванні 250 = мг 1 раз на день o= 0; збільшити до 200 мг 2 рази на день у раз= і клінічної переносимо= 089;ті^б,в

Підвищен= ;ня рівня АЛТ або АСТ до 2, 3 або 4 ступеня з одночасним &#= 1087;ідвищенням рівня загального білірубіну до 2, 3 або 4 ступеня (за відсутност= 110; холестазу або гемолізу)

Остаточн= ;о відмінити лікування

Інтерстиці = 72;льне захворюван= 085;я легень (ІЗЛ)/пневмо = 85;іт будь-якого ступеня

Призупин= ;ити лікування, якщ= 086; є підозра на ІЗЛ/пневмон&#= 1110;т, і остаточно відмінити, якщо діагностов= 072;ний ІЗЛ/пневмон&#= 1110;т, пов'язаний з лікуваннямг

Подовжен= ;ня інтервалу QTc k= 6;о 3 ступеня

Призупин= ;ити лікування д&#= 1086; полегшення стану до ≤1 ступеня, п&= #1077;ревірити та у разі необхіднос= 090;і відкоригув= 072;ти рівень електроліт= 110;в, потім відновити лікування н&#= 1072; рівні наступної більш низької дози^б,в

Под&= #1086;вження інтервалу QTc k= 6;о 4 ступеня

Ост&= #1072;точно відмінити лікування

Брадикk= 2;рдія 2, 3 ступеня^г,д=
;

Симптоl= 4;атична брадикарді= 103;, може бути тя&= #1078;кою і клінічно значущою, що вимагає медичного втручання

Призупl= 0;нити лікування до полегшення стану до ≤1 ступеня &#= 1072;бо збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) до 60 уд./х= 074; або більше

Оцінитl= 0; супутню терапію препаратам= 080;, які можуть призвести до розвитку брадикарді= 111;, а також гіпо&= #1090;ензивними препаратам= 080;.

Якщо бу = 83;о визначено п&#= 1088;епарат супутньої терапії, що впливає на Ч&= #1057;С, та відмінен&#= 1086; або його доза скоректова= 085;а, то після полегшенн= 103; стану до ≤1 ступеня &#= 1072;бо збільшення &#= 1063;СС до 60 уд./хв абl= 6; більше потр&#= 1110;бно відновити л&#= 1110;кування препаратом Ксалкорі за попереднім графіком дозування

Якщо препарат супутньої терапії, що впливає на Ч&= #1057;С, не був виявлений або не був відмінений або доза не була скоригован= 072;, то після полегшенн= 103; стану до ≤1 ступеня &#= 1072;бо збільшення &#= 1063;СС до 60 уд./хв абl= 6; більше слід відновити лікування препаратом Ксалкорі з застосуван= 085;ям нижчої дозив

Брадикарді= 03; 4 ступеня^{г,д,&=
#1077;}

Загрозливі для життя наслідки, потрібне не&#= 1075;айне медичне втручання

Слід остаточно відмінити застосуван= 085;я препарату, якщо не було виявлено іншого супу&#= 1090;нього лікарськог= 086; засобу, який спричиняє проблему.

Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, виявили і відмінили або відкори&#= 1075;ували його дозу, по= трібно розпочати з&#= 1072;стосування знову з 250 мг один раз на день^в після поліпшення стану до ≤1 ступеня або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше; проводити частий моніторинг

Порушення зору 4 ступеня (втрата зору)=

Припинити лікування під час оцін&= #1082;и тяжкої втрати зору

^а Загальн= ;і критерії термінологo= 0;ї для класифі = 82;ації побічних реакцій (Наці = 86;нального інституту раку США)

^б У разі подальших рецидивів ≥3&nb= sp;ступеня Ксалкорі сл= 10;д остаточно відмінити, д= 080;в. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» і «Побічні р= 077;акції».

^вДля пацієнтів, я= 082;і лікуються і = 79; застосуванl= 5;ям дози 250 мг один раз на день або яким зме= 085;шили дозу до 250 мг один раз на день, слід припинити застосуванl= 5;я на час оцінк= 080; стану.

^г<= span style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-language:EN-US'> Див= ;. розділи «Особли= ;вості застосуванl= 5;я» і «Побічні р= 077;акції».

^д<= span style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-language:EN-US'> ЧСС менше 60 уд./хв.=

^е<= span style=3D'font-size:11.0pt'> Остаточна відміна лікування через можли = 74;ий рецидив.

Діти з ALK‑позитивно&#= 1102; АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП<= span style=3D'mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:AR-SA'>

Якщо пацієнти, як= 110; отримують рекомендовk= 2;ну початкову дозу, потребують її зниження, &#= 1076;озу препарату К = 89;алкорі слід знизит = 80;, як показано = 074; таблиці 10.

Табли = 94;я 10. Діти: рекомендовk= 2;ні зниження дози препар = 72;ту Ксалкорі<= /p>

Площа поверхні тіла (ППТ)

Перше зниження дози=

Друге зниження дози=

Доза

Загал&#= 1100;на добова доза

Доза

Загал&#= 1100;на добова доза

0,60–0,80 м= ²

250 мг

один раз на добу

250 мг

Остаточно припинити застосуван= 085;я препарату

0,81–1,16 м= ²

200 мг

два рази на добу<= span style=3D'mso-font-kerning:16.0pt'>

400 мг

250 мг

один раз на добу^*

250 мг

1,17–1,51 м= ²

250 мг

два рази на добу<= span style=3D'mso-font-kerning:16.0pt'>

500 мг

200 мг

два рази на добу<= sup>*

400 мг

≥ 1,52 l= 4;²

400 мг

два рази на добу<= span style=3D'mso-font-kerning:16.0pt'>

800 мг

250 мг

два рази на добу<= sup>*

500 мг

* Слід остаточно припинити застосуван= 085;я препарату пацієнтам, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози.

Р= екомендоваl= 5;і зміни дози в разі гематологіm= 5;них і негематолоk= 5;ічних побічних реакцій для дітей з ALK= 209;позитивною АВКЛ або ALK‑позити&= #1074;ною ЗМП наведен = 86; в таблицях 11 і 12 відповідно.

Таблиця 11. Діти: зміни дози препарату К = 89;алкорі в разі гематологіm= 5;них побічних реакцій

Ст= 091;пінь за критеріями CT= CAE^а

Сх= 077;ма дозування препарату К&#= 1089;алкорі

Аб= 089;олютна кількість нейтрофілі= 074; (АКН)

Зменшенн= 103; кількості нейтрофілі= 074; 4 ступеня

Перший випадок:

тимчасов= 086; припинити лікування до поверне = 85;ня стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зменшеній дозі наступного рівня.

Другий випадок:

Остат&#= 1086;чно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву, ускладнено= 075;о фебрильною нейтропені= 108;ю або інфекцією. <= /p>
У разі неускладне= 085;ої нейтропені= 111; 4 ступеня або назавжди припинити застосуван= 085;я, або призупинит= 080; лікування до повернення стану до ≤ 2 ступеня, після чого повернутис= 103; до застосу = 74;ання в зниженій дозі наступного рівня^б.

Кі= 083;ькість тромбоциті= 074;

Зм= 077;ншення кількості тромбоциті= 074; 3 ступеня (з одночасн= 086;ю кровотечею)

Ти= 084;часово припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступен= 03; або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в тій самій дозі.

Зм= 077;ншення кількості тромбоциті= 074; 4 ступеня

Ти= 084;часово припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосу = 74;ання в зменшеній дозі наступного рівня. Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву.

Ан= 077;мія

Сту = 87;інь 3

Тимчасов= 086; припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосу = 74;ання в тій самій дозі.

Ступінь 4

Тимчасов= 086; припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зменшеній дозі наступного рівня. Остаточно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву.

^аСтупін= 00; відповідно до Загальних термінолог= 110;чних критеріїв побічних реакцій Нац&#= 1110;онального онкологічн= 086;го інституту (NCI CTCA= E) версії 4.0.

^бСлід остаточно припинити терапію в пацієнтів, які не можуть переносити препарат Кс&#= 1072;лкорі після 2 зни = 78;ень дози, якщо інше не вказано в таблиці 10.<= /p>

=

Рk= 7;комендуєть= 089;я контролюваm= 0;и показники з = 72;гального аналізу крові, включно з лейкоцитарl= 5;ою формулою, щотижня протягом першого місяця терапії, а потім принаймні щомісяця, з більш части = 84; контролем, якщо виника= 02;ть порушення 3 або 4 ступен= 03;, гарячка або інфекція.

Табли = 94;я 12. Діти: зміни дози препарату К = 89;алкорі в разі негематолоk= 5;ічних побічних реакцій

Ступі&#= 1085;ь за критеріями CT= CAE^а

Схема дозування препарату К&#= 1089;алкорі

Підвище&#= 1085;ня рівня АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня з підвищення= 084; рівня загального білірубіну ≤ 1 ступеня

Т= 080;мчасово припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до ступеня ≤ 1, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зменшеній дозі наступ&#= 1085;ого рівня.

П= 110;двищення рівня АЛТ або АСТ 2, 3 або 4 ступе= ня з одночасним підвищення= 084; рівня загального білірубіну 2,= 3 або 4 ступеня (за відсутност= 110; холестазу чи гемолізу)<= /span>

О= 089;таточно припинити застосуван= 085;я препарату.

І= 085;терстиціал&= #1100;на хвороба легень або пневмоніт будь-якого ступеня, пов’язаний із застосув&#= 1072;нням препарату

Остаточнl= 6; припинити застосуван= 085;я препарату.

П= 086;довження інтервалу QTc 3 ступеня

Т= 080;мчасово припинити лікування до повернен&#= 1085;я до вихідного рівня або досягнення значення QTc менше 481 мс, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зниженій дозі наступного рівня.

П= 086;довження інтервалу QTc 4 ступеня

О= 089;таточно припинити застосуван= 085;я препарату.

Брадикар= 076;ія 2 та 3 ступеня= ^б

Симптома= 090;ика може бути тяжкою та клінічно значущою, показане медичне втручання

Т= 080;мчасово припинити лікування до відновле&#= 1085;ня частоти серцевих скорочень у стані споко&#= 1102; відповідно до віку пацієнта (на основі 2,5-го п = 88;оцентиля за віковими нормами):

від 1 до < 2 років – 91 = 91;д./хв або вище;

від 2 до 3 років – 82 уд./хв або вище;

від 4 до 5 років – 72 уд./хв або вище;

від 6 до 8 років – 64 уд./хв або вище;

більш&#= 1077; 8 років – 60 уд./хв або вище.

Брадикар= 076;ія 4 ступеня^б,
=
74;

Загрозли= 074;і для життя наслідки, по&= #1090;рібне невідкладн= 077; лікування

С= 083;ід остаточно припинити застосуван= 085;я Ксалкорі, якщо не визначено жодних супутніх препаратів, які могли обумовити цю побічну реакцію.

Я= 082;що виявлено та припинено застосуван= 085;я супут&= #1085;ього препарату або його дозу скоригован= 086;, слід понови&#= 1090;и терапію на другому рівні зниження дози згідно з таблицею 10<= sup>в після відновленн= 103; до ≤ 1 ступеня або до крите&= #1088;іїв частоти серцевих скорочень, наведених для лікування симптомної чи тяжкої, кл= інічно значущої брадикарді= 111;, із частим моніторинг= 086;м.

Н= 091;дота 3 ступеня

Н= 077;достатнє пероральне &#= 1093;арчування понад 3 дні, потрібне медичне втручання

С= 090;упінь 3 (незважаючи на максимальн= 091; медикамент= 086;зну терапію): тимчасово припинити л&#= 1110;кування до зникнення реакції, потім понов&#= 1080;ти терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.

Б= 083;ювання 3 або 4 ступеня

Б= 110;льш ніж 6 епізодів за 24 години протягом 3 д&#= 1085;ів або довше, потрібне медичне втручання, як-от годування через зонд або госпіталіз= 072;ція; загрозливі для життя наслідки, по&= #1090;рібне невідкладн= 077; лікування

С= 090;упінь 3 або 4 (незважаючи на максимальн= 091; медикамент= 086;зну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім понов&#= 1080;ти терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.

Д= 110;арея 3 або 4 ступеня

З= 073;ільшення кількості випорожнен= 100; до 7 разів на добу або частіше порівняно з вихідним рівнем, нетримання калу, показання до госпітал&#= 1110;зації; загрозливі для життя наслідки, по&= #1090;рібне невідкладн= 077; лікування

С= 090;упінь 3 або 4 (незважаючи на максимальн= 091; медикамент= 086;зну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім понов&#= 1080;ти терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.

П= 086;рушення з боку очей 1 ступеня (легкі симпт&= #1086;ми), 2 ступеня (помірні симптоми, що впливають на здатність виконувати повсякденн= 110; дії відповідно до віку)

С= 090;упінь 1 або 2: слідкувати за симптомами та повідомл&#= 1103;ти офтальмоло= 075;а в разі будь-яких симптомів. Розглянути можливість зниження дози в разі порушень зору 2 ступеня.

П= 086;рушення з боку очей 3 та 4 ступеня (втрата зору, помітне зниження зору)

С= 090;упінь 3 або 4: тимчасово припинити лікування до обстеження з приводу тяжкої втрати зору. Остаточно припинити лікування, якщо під час обстеження не виявлено інших причи&#= 1085;.

^аСтупін= 00; відповідно до Загальних термінолог= 110;чних критеріїв побічних реакцій Нац&#= 1110;онального онкологічн= 086;го інституту (NCI CTCA= E) версії 4.0.

^бЧастот = 72; серцевих скорочень у стані споко&#= 1102; нижче за 2,5-й процентиль відповідно до вікових норм.

^вОстk= 2;точно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву.

^гСлід остаточно припинити терапію пацієнтів, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози, якщо інше не вказ&= #1072;но в таблиці 10.=

По= рушення функції печінки

Кризот = 80;ніб значною мірою метаболізуn= 8;ться у печінці. Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти кризотиніб для лікуванн&= #1103; пацієнтів з порушенням функції печінки (див. табл. 3 та 9 та розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а», «Особливоl= 9;ті застосуванl= 5;я» і «Побічні р= 077;акції»).

К = 86;ригування дози для дорослих пацієнтів і = 79; ALK‑позитивни&#= 1084; або ROS1‑позити= вним поширеним НДКРЛ

В= 10;дповідно до класифікацo= 0;ї Національнl= 6;го інституту раку США, змінювати початкову дозу пацієнтам з легким порушенням функції печінки (рівень АСТ > = 74;ерхня межа норми (ВМН) та загальний білірубін ≤ВМН або будь-який з показників, АСТ чи загал= 100;ний білірубін >ВМН але ˂1,5 × = ;ВМН) не потрібно. &#= 1056;екомендова= ною початковою дозою для пацієнтів з = 087;орушенням функції печінки пом= 10;рного ступеня (буд= 100;-який з показникі = 74;, АСТ чи загальний білірубін >1,5 &ti= mes; ВМН та ≤3 × ВМН) є 200 мг двічі на день. Для пацієнтів з тяжким пору = 96;енням функції печінки (будь-який з показників, = 040;СТ чи загальни = 81; білірубін >3 × ВМН) початкова доза кризотинібm= 1; має становити 250 мг один раз на день (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Модифікаціn= 3; дози кризотинібm= 1; відповідно до класифікацo= 0;ї Чайлда – П’ю для пацієнт= 10;в з порушення = 84; функції печінки не досліджуваl= 3;ася.

Коригув&#= 1072;ння дози в дітей з ALK‑позитивн&= #1086;ю АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП

Коригувk= 2;ння дози для педіатричнl= 6;ї популяції базується н = 72; клінічному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; за участю дорослих пацієнтів (д= 080;в. розділ «Фар= ;макокінети = 82;а»). Не рекомендуєm= 0;ься коригувати початкову д = 86;зу кризотинібm= 1; пацієнтам і = 79; порушенням функції печінки легкого сту = 87;еня (або рівень АСТ вище ВМН і рівень заг= 072;льного білірубіну ≤ ВМН, або будь-який рі= 074;ень АСТ і рівень загального білірубіну > ВМН, але ≤ 1,5&nbs= p;× ВМН). Рекомендовk= 2;на початкова доза кризот = 80;нібу для пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки помірного ступеня (будь-який рівень АСТ і рівень загального = 73;ілірубіну > 1,5 × ВМН і ≤ 3 × ВМН) є першим зниж = 77;нням дози на основі ППТ, як показано в таблиці 10. Рекомендовk= 2;на початкова доза кризотинібm= 1; для пацієнтів і = 79; порушенням функції печ= 10;нки тяжкого ступеня (будь-який рівень АСТ і рівень загального білірубіну > 3 × ВМН) є д&#= 1088;угим зниженням дози на основі ППТ, як показано = 074; таблиці 10.

По= рушення функції нирок

Коригуван&#= 1085;я дози для дорослих пацієнтів і = 79; ALK‑позитивни&#= 1084; або ROS1‑позити= вним поширеним НДКРЛ

П = 72;цієнти з легким (кліренс креатиніну [CL_cr] 60–90= мл/хв) та помірним (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) пору= ;шенням функції нирок не потребують зниження початкової дози препар = 72;ту, оскільки не спостерігаl= 3;ось клінічно значущих змін концентрацo= 0;ї кризотинібm= 1; у рівноважноl= 4;у стані у таки= 093; груп пацієн = 90;ів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CL_cr<30 мл/хв) концентрацo= 0;я кризотинібm= 1; в плазмі кро= 074;і може зростати. До= 079;у кризотинібm= 1; слід скориг = 91;вати до 250 мг перорально 1 раз на добу д&#= 1083;я пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю, стан яких не вимагає про = 74;едення перитонеалn= 0;ного діалізу або гемодіалізm= 1;. Після прийому препарату я = 82; мінімум протягом 4 тижнів дозу можна підвищити з урахуванняl= 4; індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті та безпеки д= 086; 200 мг 2 рази на добу (див. розділи «О = 89;обливості застосуванl= 5;я» і «Фар= ;макокінети = 82;а).

= 50;оригування дози для дітей з ALK‑поз= итивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП

К= оригування дози для педіатричнl= 6;ї популяції б = 72;зується на інформації щодо дорослих па = 94;ієнтів (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам і = 79; порушенням функції нирок легко = 75;о (60 ≤ кліренс креатиніну = ;[CL_cr] < 90 мл/хв) або помірно= ;го ступеня (30 ≤ CL<= sub>cr < 60 мл/хв), розрахованl= 0;м за допомого= 02; рівняння Шварца, коригуваннn= 3; початкової дози не потр= 110;бне. Рекомендовk= 2;на початкова доза кризот = 80;нібу для пацієнтів і = 79; порушенням функції нирок тяжкого ступеня (CL_cr <= ; 30 мл/хв), які не потребують діалізу, є другим зниж = 77;нням дози на основі ППТ, як показано = 074; таблиці 10. Дозу можна збільшити д = 86; першого зниження до = 79;и на основі ППТ, як показано в таблиці 10, а також індивідуалn= 0;ної безпечностo= 0; та переноси = 84;ості щонайменше після 4 тижнів лік = 91;вання.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не потрібно коригувати початкову дозу (див. розділи «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а» і «Фармакок= 10;нетика»).

Ді= ти

Безпека = 10; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; дітям з ALK‑поз= итивним або ROS1‑позити= вним НДКРЛ не встановленo= 0;. Дані відсутні.

Безпек = 72; і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; були встановленo= 0; для педіатричнl= 6;ї популяції пацієнтів з рецидивною або рефрактернl= 6;ю системною ALK‑&= #1087;озитивною АВКЛ віком від 3 до < 18 ро = 82;ів або з неоперабе= ;льною, рецидивною = 72;бо рефрактернl= 6;ю ALK‑позитивно&#= 1102; ЗМП віком ві= 076; 2 до < 18 років. Немає даних про безпечністn= 0; та ефективн= 10;сть лікування кризотинібl= 6;м дітей віком до 3 років з ALK‑= ;позитивною АВКЛ або дітей віком до 2 років з ALK‑= ;позитивною ЗМП. Пере= ;д призначеннn= 3;м кризотинібm= 1; дітям слід перевірити їхню здатність ковтати капсули цілими. Дітя= 084; (віком від ≥ 6 до < 18 років), які здатні ковтати капсули кри = 79;отинібу цілими, можн= 072; призначати лікування кризотинібl= 6;м.

Передозув = 72;ння

Лікуванl= 5;я передозуваl= 5;ня препаратом Ксалкорі повинно включати загальні підтримуваl= 3;ьні заходи. Відо= 084;ого антидоту до Ксалкорі не існує.

Побічні реакції

Коротки&#= 1081; огляд профілю безпеки застосуванl= 5;я дорослим пацієнтам і = 79; ALK‑позитивни&#= 1084; або ROS1‑позити= вним поширеним НДКРЛ

О&#= 1087;исані нижче дані відображаюm= 0;ь реакції на з= 072;стосування препарату Ксалкорі у 1669 пацієнтів = 79; п = 86;ширеним ALK-позитивним НДКРЛ, що брали участ= 00; в 2-х рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х 3 фази (дослід&= #1078;ення 1007 і 1014) і в 2-х непорівнялn= 0;них дослідженнn= 3;х (дослідженн= 03; 1001 і 1005), та у 53 пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ, які брали участ= 00; в непорівня = 83;ьному дослідженнo= 0; 1001; загалом у 1722 пацієнтів (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). Ці пацієнти о = 90;римували безперервнl= 0;й курс лікування к = 88;изотинібом у дозі 250 мг перорально 2 рази на день. = 059; дослідженнo= 0; 1014 медіана тривалості = 90;ерапії становила 47 тижнів для пацієнтів в групі кризотинібm= 1; (N =3D 171); для пацієнтів, які перейшл = 80; з групи хіміотерапo= 0;ї на лікуванн= 03; кризотинібl= 6;м (N =3D 109) медіана тривалості лікування с = 90;ановила 23 тижні. У дослідженнo= 0; 1007 медіана тривалості досліджуваl= 5;ого лікування с = 90;ановила 48 тижнів для пацієнтів в групі кризотинібm= 1; (N =3D 172). Для пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в досл= 110;дженнях 1001 (N =3D 154) і 1005 (N =3D 1063) меді = 72;на тривалості лікування с = 90;ановила 57 і 45 тижнів відповідно. Д&#= 1083;я пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в досл= 110;дженні 1001 (N =3D 53) медіана т&#= 1088;ивалості лікування с = 90;ановила 101 тиждень.

Н&#= 1072;йбільш тяжкими побічними реакціями у 172= 2 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним= п = 86;ширеним НДКРЛ були гепатотоксl= 0;чність, ІЗЛ/пневмон= 10;т, нейтропеніn= 3; і подовженн= 03; інтервалу QT (д= ив. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). i= 3;айбільш частими побічними реакціями (≥25%= ) у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним= НДКРЛ були порушення зору, нудота, діарея, блювання, набряки, зап= 086;р, підвищення трансамінаk= 9;, стомлюваніl= 9;ть, зниження апетиту, запаморочеl= 5;ня і нейропаті= 03;.

Н&#= 1072;йбільш частими побічними реакціями (≥3%, частота виникнення реакції з будь-якої пр= 080;чини), що вимагали призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату, були нейтропеніn= 3; (11%), збільшеннn= 3; рівня трансамінаk= 9; (7%), блювання (5%) і нудота (4%). Найбіл= ьш частими побічними реакціями (≥3%, частота виникнення = 79; будь-якої причини), що в&= #1080;магали зниження дози препарату, були збільш = 77;ння рівня трансамінаk= 9; (4%) і нейтропеніn= 3; (3%). Побічні реакції з будь-якої причини, пов'язані з остаточним припиненняl= 4; лікування, в= 080;никали у 302 (18%) пацієнтів, з яких найбільш частими (≥1%) були інтерс = 90;иціальне захворюванl= 5;я легень (1%) і піk= 6;вищення рівня трансамінаk= 9; (1%).

Огляд побічних реакцій у табличному вигляді

У таблиці 13 нав&= #1077;дені побічні реакції у 1722 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ, які отримували лікування кризотинібl= 6;м в 2-х рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х 3 фази (1007 і 1014) і 2-х н= ;епорівняль = 85;их клінічних дослідженнn= 3;х (1001 та 1005) (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

П&#= 1086;бічні реакції, зазначені в = 090;аблиці 13, класифіковk= 2;но за класами систем орга = 85;ів і частотою виникнення: д&#= 1091;же часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <&nbs= p;1/10); нечасто (≥1/1000 – < = ;1/100); рідко (≥10 000 – <&nbs= p;1/1 000); дуже рідко (<= ; 1/ 10 000), невідомо (неможливо розрахуватl= 0; частоту за наявними даними). У межах кожно= 11; групи побічні ефекти пред = 89;тавлені в порядку зменшення ступеня їх т= 103;жкості.

Таблиця 13. = П&#= 1086;бічні реакції, зареєстровk= 2;ні в клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; (N=3D1722)

Клас системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Нейтропені= ;я^a (22%)

Анемія^{b
(15%)}

Лейкопе= 085;ія^c (15%)

&nbs= p;

&nbs= p;

Метаболізм та аліментарн= 110; порушення

Знижений апетит (30%)

Гіпофосфат= ;емія (6%)

&nbs= p;

З боку нервової системи

Нейропа= 090;ія^d (25%)

Дисгевз= 110;я (21%)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку органів зору

Порушення зору^e (63%)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку серц= 03;

Запамl= 6;рочення^f (26%)

Брадика= 088;дія^g(13%)

&nbs= p;

Серцева недостатні= 089;ть^h (1%)

Подовження= ; QT на ЕКГ (4%)

Синкопе (3%)

&nbs= p;

Респіратор= ;ні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення

&nbs= p;

Інтерстиці= ;альне захворюван= 085;я легень (3%)

&nbs= p;

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Блювання (51%)=

Діарея (54%)

Нудота (57%)

Запор (43%)

Біль у животі^j (21%)

Диспепсія (8%)

Езофагіт^k= (2%)

&nbs= p;

Перфорація ШКТ^l (<1%)

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Підвищення рівня трансаміна= 079;^m (32%)

Підвищення рівня лужної фосфатази &#= 1074; крові (7%)

Печінкова недостатні= 089;ть (<1%)

З боку шкір = 80; та підшкірної тканини

Висип (13%)

&nbs= p;

Фоточут= 083;ивість (<1%)

З боку ниро = 82; та сечовиділь= 085;ої системи

&nbs= p;

Ниркова кістаⁿ (3%)

Підвищення рівня креатиніну в крові^o (8%)

Гостра ниркова недостатні= 089;ть (<1%)

Ниркова недостатні= 089;ть (<1%)

Загальні порушення

Набряк^p (47%)

Втома (30%)

&nbs= p;

&nbs= p;

Дослідженн= ;я

Зниження рівня тестостеро= 085;у в крові^q(2%)

П&#= 1110;двищення рівня креатинфос= 092;окінази в крові (<1%)^*

Назви явищ, що стос&#= 1091;ються одного медичного поняття або захворюванl= 5;я, були згруповані, = 110; відображенo= 0; у вигляді однієї побічної реакції на лікарський засіб в таблиці 13. Ниж= че в дужках вказано яви = 97;а, фактично зареєстровk= 2;ні в дослідженнo= 0; до дати припинення збору даних, які були віднесені д = 86; відповідно&= #1111; побічної реакції на лікарський засіб= .

^*<= span style=3D'font-size:11.0pt'>Креатин= ;фосфокіназ = 72; не була стандартниl= 4; лабораторн&#= 1080;м тестом у клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1;.

^a Нейтро= пенія (фебрильна нейтропеніn= 3;, нейтропеніn= 3;, зниження числа нейтрофіліk= 4;).

^bАн = 77;мія (анемія, зниж&#= 1077;ння рівня гемоглобінm= 1;, гіпохромна анемія).

^c = Лейкопенія (лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів).

^d = Нейропатія (відчуття печіння, дизестезія, = 087;арестезія шкіри, порушення ходи, гіперестезo= 0;я, гіпостезія, = 075;іпотонія, моторна дисфункція, атрофія м'язів, м'язова слабкість, невралгія, неврит, периферичнk= 2; нейропатія, нейротоксиm= 5;ність, парестезія, периферичнk= 2; моторна нейропатія, периферичнk= 2; сенсомоторl= 5;а нейропатія, периферичнk= 2; сенсорна нейропатія, параліч малогомілкl= 6;вого нерва, полінейропk= 2;тія, сенсорні по = 88;ушення, відчуття печіння шкіри).

^e = Порушення зору (диплопія, зо&#= 1088;ові райдужні кільця, світлобоязl= 5;ь, фотопсія, нечіткий зі = 88;, знижена гострота зору, зорова яскравість, порушення зору, зорова персеверацo= 0;я, помутніння склистого тіла).

^f = За&#= 1087;аморочення (порушення рівноваги, запаморочеl= 5;ня, постуральнk= 7; запаморочеl= 5;ня, переднеприm= 0;омний стан).=

^g = Бр&#= 1072;дикардія (брадикарді= 03;, зниженн&= #1103; ЧСС, синусова брадикардіn= 3;).

^h = Серцева недостатніl= 9;ть (серцева недостатніl= 9;ть, застійна серцева недостатніl= 9;ть, знижена фракція викиду, лівошлуночl= 2;ова недостатніl= 9;ть, набряк леге = 85;ь). У ході l= 2;лінічних досліджень (n = =3D 1722) у 19 (1,1%) пацієнтів, які отримували лікування к = 88;изотинібом, була зареєстровk= 2;на серцева недостатніl= 9;ть будь-якого ступеня, у 8 (0,5%) пацієнтів – = 089;ерцева недостатніl= 9;ть 3 або 4 ступеня і у 3 (0,2%) пацієнтів – летальний в = 80;падок.

ⁱ = Інтерстиці&= #1072;льне захворюванl= 5;я легень (гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, альвеоліт, інтерстиціk= 2;льне захворюванl= 5;я легень, пневмоніт).

^j = Біль в животі (дискомфорт = 074; животі, біль в животі, біль в нижні= 081; частині живота, біль у верхній частині живота, чутливість = 74; ділянці живота).

^k = Езофагіт (езофагіт, виразка стравоходу).

^l = Перфорація ШКТ (перфорація шлунково-ки = 96;кового тракту, перфорація кишечнику, перфорація товстої кишки).

^m = Підвищення рівня трансамінаk= 9; (підвищення рівня алані = 85; амінотрансm= 2;ерази, підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи, підвищення рівня гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи, підвищення рівня печінкових ферментів, патологічнl= 0;й рівень печінкових ферментів, відхилення = 74; показниках печінкових проб, підвищення рівня трансамінаk= 9;).

ⁿ = Ниркова кіста (нирковий абсцес, ниркова кіс = 90;а, кровотеча з ниркових кіст, інфекція ни = 88;кових кіст).=

^o = Підвищення рівня креатиніну (підвищення рівня креат = 80;ніну у крові, знижений нирковий кліренс креатиніну).

^p= Набря= к (набряк обличчя, генералізоk= 4;аний набряк, ло = 82;алізоване опухання, локалізоваl= 5;ий набряк, на = 73;ряки, периферичнl= 0;й набряк, пері= 086;рбітальний набряк).

^q = Зниження рівня тестостероl= 5;у в крові (зниження рівня тестостероl= 5;у в крові, гіпогонадиk= 9;м, вторинний гіпогонадиk= 9;м).

<= /p>
Під= сумок профілю безпечностo= 0; для пацієнтів дитячого віку

Поп= 091;ляція для аналізу безпечностo= 0; складалася зі 110 дітей (віком від 1 до < 18 років) з усіма типам = 80; пухлин, сере= 076; яких 41 паціє= 085;т із рецидивною або рефрактернl= 6;ю системною ALK‑&= #1087;озитивною АВКЛ або неоперабелn= 0;ною, рецидивною або рефрактернl= 6;ю ALK‑позитивно&#= 1102; ЗМП. Ці пацієнти отримували кризотиніб = 91; 2 непорівняl= 3;ьних дослідженнn= 3;х: дослідженнo= 0; 0912 (n =3D 36) і дослідженнo= 0; 1013 (n =3D 5). У дослід = 78;енні 0912 пацієнти отримували кризотиніб = 91; початковій дозі 100 мг/м², 130 мг/м², 165 мг/м= ;², 215 мг/м², 280 мг/м= ;² або 365 мг/м² двічі на добу. У дослідженнo= 0; 1013 кризотиніб = 79;астосовува&#= 1083;и в початкові = 81; дозі 250 мг двічі на добу. Загальна популяція складалася = 79; 25 дітей з ALK‑по= ;зитивною АВКЛ віком від 3 до < 18 ро = 82;ів та 16 дітей з ALK̴= 9;позитивною ЗМП віком ві= 076; 2 до < 18 років. Досвід застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; педіатричн&#= 1080;м пацієнтам р= 10;зних підгруп (вік, стать і раса) обмежений і не дає змоги зробити остаточні висновки. Профілі без = 87;ечності були узгодженимl= 0; в підгрупах за віком, статтю та расою, хоча були невеликі ві = 76;мінності в частоті побічних реакцій у кожній підгрупі. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (≥ 80 %), про які l= 7;овідомляло= 089;я в усіх підгрупах (вік, стать і раса), були підвищення активності трансамінаk= 9;, блювання, нейтропеніn= 3;, нудота, діар= 077;я та лейкопенія. Найчастішоn= 2; серйозною п = 86;бічною реакцією (90 %) була нейтропеніn= 3;.

Мед= 110;ана тривалості лікування дітей з усім= 072; типами пухлин стан = 86;вила 2,8 місяця. Лікування було остаточно п = 88;ипинене через побічну реакцію в 11 (10 %) пацієнт&= #1110;в. Перериваннn= 3; терапії та зниження= ; дози зареєструвk= 2;ли в 47 (43 %) та 15 (14 %) пацієнт&= #1110;в відповідно. Найчастішиl= 4;и побіч= 085;ими реакціями (> 60 %) були підвищення = 72;ктивності трансамінаk= 9;, блювання, нейтропеніn= 3;, нудота, діарея та лейкопенія. Найчастішоn= 2; побічною реакцією 3 та 4 ступеня (≥ 40 %) була ней= тропенія.

Мед= 110;ана тривалoстi лі&#= 1082;ування дітей з ALK‑поз= итивною АВКЛ становила 5,1 місяця. Лікування б= ;уло остаточно припинене через побіч = 85;у реакцію в 1 (4 %) пацієнта. Одинадцять із 25 (44 %) паціє= нтів із ALK‑позитив&= #1085;ою АВКЛ остаточно припинили лікування кризотинібl= 6;м через подальшу трансплантk= 2;цію гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК). Перериваннn= 3; терапії та зниження дози зареєструвk= 2;ли в 17 (68 %) та 4 (16 %) пацієнт&#= 1110;в відповідно. Найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями (≥ 80 %) були діарея, блювання, підвищення активності = 90;рансаміназ, нейтропеніn= 3;, лейкопенія та нудота. Найчастішиl= 4;и тяжкими побічними реакціями 3 та 4 ступен= 03; (≥ 40 %) були нейтропеніn= 3;, лейкопенія та лімфопенія.

Мед= 110;ана тривалoстi лі&#= 1082;ування дітей з ALK‑поз= итивною ЗМП становила 21,8 місяця. Лікування було остаточно припинене через побіч = 85;у реакцію в 4 (25 %) пацієнт&#= 1110;в. Перериваннn= 3; терапії та зниження дози зареєструвk= 2;ли в 12 (75 %) та 4 (25 %) п&= #1072;цієнтів відповідно. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (≥ 80 %) були нейтропеніn= 3;, нудота та блювання. Найчастішоn= 2; побічною ре = 72;кцією 3 та 4 ступеня (≥ 40 %) була нейтропеніn= 3;.

Про= 092;іль безпечностo= 0; кризотинібm= 1; в дітей з ALK‑по= ;зитивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП загалом узгоджувавl= 9;я з раніше встановленl= 0;м профілем у дорослих із ALK= ‑позитивниl= 4; або ROS1‑позити= вним прогресуючl= 0;м НДКРЛ із деякими варіаціями частоти. Побічні реакції 3 або 4= ступеня у вигляді нейтропеніo= 1;, лейкопенії та діареї спостерігаl= 3;ися з вищою част= 086;тою (різниця ≥ 10 %) у дітей з ALK‑по= ;зитивною АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП, ніж у дорослих пацієнтів з ALK= ‑позитивниl= 4; або ROS1‑позити= вним НДКРЛ. У цих двох популяціях відрізняютn= 0;ся вік, супутні захворюванl= 5;я та основні захворюванl= 5;я, що може пояснити різницю в частоті.

Поб= 110;чні реакції у педіатричнl= 0;х пацієнтів з усіма типам = 80; пухлин, перелічені = 74; таблиці 14, класифіковk= 2;но за системно-ор = 75;анними класами та такими зага = 83;ьноприйнят&#= 1080;ми категоріямl= 0; частоти вин = 80;кнення: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (від ≥ 1/1= 00 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній груп= 10; за частотою побічні реакції представлеl= 5;о в порядку зниження ступеня їхн= 00;ої серйозностo= 0;.

Та&= #1073;лиця 14. Побічні реакції, зареєстровk= 2;ні у педіатричнo= 0;й популяції (N =3D 110)

У= ;сі типи пухлин

(N =3D 110)

Системно-о = 88;ганний клас

Д= ;уже часто

Ч= ;асто

Порушення з боку крові та лімфатично= 111; системи

Ней= ;тропенія^а (71 %)

Лей= ;копенія^б (63 %)

Ане= ;мія^в (52 %)

Тро= ;мбоцитопен= 10;я^г (21 %)

Розлади харчування та порушення обміну речо&#= 1074;ин

Гіп= ;офосфатемі= 03; (30 %)

Зни= ;ження апетиту (39 %)<= /span>

Порушення з боку нервової системи

Ней= ;ропатія^д (26 %)

Дис= ;гевзія (10 %)

Порушення з боку органів зо = 88;у

Пор= ;ушення зору^е (44 %)

Порушення з боку серця<= o:p>

Бра= ;дикардія^є (14 %)

Зап= ;аморочення (16 %)

Под= ;овження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі (4 %)

Порушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Блювання (77 %)

Діарея (69 %)

Нудота (71 %)

Запор (31 %)

Диспепсія (10 %)

Біль у животі^ж (43 %)

Езо= ;фагіт (4 %)

Порушення з боку печінки та жовчовивіk= 6;них шляхів

Підвищеннn= 3; активності трансаміна= 079;^з (87 %)

Підвищеннn= 3; рівня лужної фосфатази в крові (19 %)

Порушення з боку шкіри = та підшкірної клітковини

Вис= ;ип (3 %)

Порушення з боку нирок і сечовиві = 76;них шляхів

Підвищеннn= 3; рівня креатиніну в крові (45 %)=

Загаль = 85;і розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня

Набрякі (20 %)

Підвищ = 77;на втомлювані= 089;ть (46 %)

Дата закінчення збору даних: 03 вересня 2019 l= 8;.

Термін = 80; на позначення реакцій, які представля= 102;ть ту саму медичну концепцію чи стан, були згруповані разом і зареєстров= 072;ні як одна побічна реакція на лікарський засіб у таблиці 14. Терміни, фактично зареєстров= 072;ні в досліджен&#= 1085;і до дати закінчення збору даних і включені у відповідну побічну реакцію на препарат, вказані в дужках, як зазначено нижче.

^аНей= ;тропенія (фебрильна нейтропені= 103;, нейтропені= 103;, зменшення кількості нейтрофілі= 074;).

^бЛей= ;копенія (лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів).<= o:p>

^=
074;Ане= ;мія (анемія, макроцитар= 085;а анемія, мегалоблас= 090;на анемія, гемоглобін, зниження рівня гемоглобін= 091;, гіперхромн= 072; анемія, гіпохромна анемія, гіпопласти= 095;на анемія, мікроцитар= 085;а анемія, нормохромн= 072; нормоцитар= 085;а анемія).

^=
075;Тро= ;мбоцитопен= 10;я (зменшення кількості тромбоциті= 074;, тромбоцито= 087;енія).

^=
076;Ней= ;ропатія (відчуття печіння, порушення х&#= 1086;ди, м’язова слабкість, парестезія, периферичн= 072; моторна нейропатія, периферичн= 072; сенсорна нейропатія).<= o:p>

^=
077;Пор= ;ушення зору (світлобояз&#= 1085;ь, фотопсія, не&= #1095;іткість зору, зниження гостроти зору, поруше&= #1085;ня зору, плаваючі помутніння склоподібн= 086;го тіла).

^=
108;Бра= ;дикардія (брадикарді&#= 1103;, синусова брадикарді= 103;).

^=
078;Біл= ;ь у животі (дискомфорт у животі, біль у живот&= #1110;, біль у нижній чи верхній частині жив&#= 1086;та, болісність живота).

^=
079;Під= ;вищення активності трансаміна= 079; (підвищення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;, підвищення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи, підвищення рівня гамма&#= 8209;глутамілтр= ансферази).

і Набря&#= 1082; (набряк обличчя, локалізова= 085;ий набряк, периферичн= 080;й набряк, пері&= #1086;рбітальний набряк).

= ;

Хоча не всі побічні реакції, виявлені в дорослій популяції, спостерігаl= 3;ися під час клін= 110;чних досліджень = 91; педіатричнo= 0;й популяції, т= 110; самі побічн= 10; реакції, що виникали в дорослих пацієнтів, слід ураховуватl= 0; для педіатричнl= 0;х пацієнтів. Т= 110; самі особливостo= 0; застосуванl= 5;я, що вказані для доросли = 93; пацієнтів, також слід ураховуватl= 0; для педіа= тричних пацієнтів.

Опис окреми= х побічних реакцій

Ге= патотоксичl= 5;ість

Слі= 076; спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щодо розвитку гепатотоксl= 0;чності та проводит = 80; лікування відповідно до рекоменд= ;ацій, викладених = 91; розділах «С= ;посіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Дорослі пацієнти з НДКРЛ=

В дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 1722 доро= ;слих пацієнтів = 10;з НДКРЛ були випадки гепатотоксl= 0;чності, обумовленоo= 1; застосуван&#= 1085;ям препарату, з летальним наслідком у 0,1= %. У менш ніж 1% пацієнтів, які отримували кризотиніб, спостерігаl= 3;и одночасне підвищення АЛТ та/або АСТ до значень ≥ 3 × ВМН= т= 072; білірубіну до рівнів ≥ 2 × ВМН= . Рівні лужно= 11; фосфатази при цьому значно не підвищувалl= 0;сь (≤2 × = ВМН).

Підвищеl= 5;ня АЛТ або АСТ до 3 або 4 ступеня спо = 89;терігались у 187 (11%) і 95 (6%) дорослих<= /span> пацієнтів відповідно. = 059; сімнадцяти (1%) пацієнтів виникала потреба в остаточномm= 1; припиненні лікування, пов'язаному = 079; підвищенняl= 4; рівня трансамінаk= 9;, хоча ці реакції, як правило, коригувалиl= 9;ь зміною дози, як визначен = 86; в таблиці 9 (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3 фази 1014 спосте= ;рігалося підвищення АЛТ або АСТ до 3 або 4 ступеня у 15% і 8% пацієнтів, які отримували кризотиніб, проти 2% і 1% пацієнтів, які отримували хіміотерапo= 0;ю. У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3 фази 1007 спосте= ;рігалося збільшення підвищень А = 51;Т або АСТ до ступеня 3 або 4 у 18% і 9% пацієнтів, які отримув = 72;ли кризотиніб, = 110; у 5% і <1% пацієнтів, я= 082;і отримували хіміотерапo= 0;ю.

Підвищен&= #1085;я рівнів трансамінаk= 9; зазвичай сп = 86;стерігалос&#= 1103; протягом перших 2 місяців лікування. В дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; у дорослих пацієl= 5;тів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ, медіана час = 91; до початку підвищення = 88;івня трансамінаk= 9; 1 або 2 ступеня &= #1089;тановила 23 дні. &#= 1052;едіана часу до початку підвищення рівня транс = 72;міназ 3 або 4 ступеня= становила 43 дні.

Підвищеl= 5;ня рівнів трансамінаk= 9; 3 і 4 ступеня, як правило, бул= 086; оборотним після призупиненl= 5;я лікування. В дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю доросл = 80;х пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ (N=3D1722) зниж= ували дозу у зв’язку з підвищенняl= 4; рівня трансамінаk= 9; 76 (4%) хворим. У сімнадцяти (1%) пацієнтів виникала потреба в остаточномm= 1; припиненні лікування.

Ді = 90;и

У клінічних дослідженнn= 3;х за участю 110 дітей із різними типами пухлин, які отримували = 82;ризотиніб, у 70 % і 75 % пацієнтів спостерігаl= 3;ося підвищення рівня АСТ і АЛТ відповідно; = 087;ідвищення 3 і 4 ступеня відбулося у 7 % і 6 % пацієнт= ів відповідно.

В&#= 1087;лив на шлунково-ки = 96;ковий тракт

Підтримm= 1;вальна терапія повинна містити про = 90;иблювотні лікарські засоби. Інфо= 088;мацію про додатко = 74;у підтримуваl= 3;ьну терапію для = 087;едіатрични&= #1093; пацієнтів див. у розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Дорослі пацієнти з НДКРЛ

Нудота (57%), діарея (54%), блю = 74;ання (51%), запор (43%) з будь-якої причини бул = 80; найбільш поширеними зареєстровk= 2;ними побічними реакціями з боку шлунково-ки = 96;кового тракту у дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитив= ;ним НДКРЛ. Більшіс&= #1090;ь побічних явищ були слабкого аб = 86; помірного ступеня тяжкості. Медіана час = 91; до появи нудоти і блю= 074;ання стано= вила 3 дні, при цьому частота цих явищ знижуваласn= 0; після 3-х тижнів лікування. Медіана час = 91; до появи діареї та за= 087;ору стано= вила 13 та 17 днів, відповідно. Підтримуючk= 2; терапія діареї та за= 087;ору повинна включати використанl= 5;я стандартниm= 3; протидіареl= 1;них і проносних лікарських засобів відповідно.

У клінічних дослідженнn= 3;х за участю дорослих пацієнтів і = 79; НДКРЛ, які от&#= 1088;имували терапію кризотинібl= 6;м, повідомлялl= 6;сь про випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту. Під час постмар = 82;етингового застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; повідомлялl= 6;сь про летальн= 10; випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

= 44;іти

У клінічних дослідженнn= 3;х блювання (77 %), діарея (69 %), нудота (71 %), біль у живот= 110; (43 %) і запор (31 %) були шлунково-ки = 96;ковими реакціями, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше = 91; 110 педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; різноманітl= 5;ими типами пухлин, які отримували терапію кризотинібl= 6;м. У пацієнтів з ALK‑позитивн&= #1086;ю АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП, які отримували кризотиніб, блювання (95 %), діарея (85 %), нудота (83 %), біль у живот= 110; (54 %) та запор (34 %) були шлунково‑кl= 0;шковими реакціями з будь-яким причинно-на = 89;лідковим зв’язком, пр= 086; які повідомлялl= 6;ся найчастіше (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Кризотиніб може спричинити тяжку шлунк = 86;во-кишкову токсичністn= 0; у педіатрич = 85;их пацієнтів з АВКЛ або ЗМП (див. розділ «Особ = 83;ивості застосуванl= 5;я»).

Подов= 078;ення інтервалу QT

П= одовження інтервалу QT може призвести д = 86; аритмії та є фактором ризику раптового летального наслід&#= 1082;у. Подовження інтервалу QT може клінічно проявлятисn= 3; брадикардіn= 8;ю, запаморочеl= 5;ням і непритомн= ;істю. Порушення електролітl= 5;ого балансу, зневодненнn= 3; та брадикардіn= 3; можуть ще більше підвищити ризик подовження інтервалу QTc, тому в паціє= 085;тів із проявами шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0; рекомендовk= 2;ний періодичниl= 1; моніторинг ЕКГ та рівня електролітo= 0;в (див. розділ&nbs= p;«Особл = 80;вості застосуванl= 5;я»).

= 44;орослі пацієнти з НДКРЛ

У дослідженнo= 0; за участю доро = 89;лих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ QTcF (інтервал QT, скоригованl= 0;й за методом Фредеріка) ≥500= мс був зафіксованl= 0;й у 34 (2,1%) з 1619 пацієнтів з= 10; щонайменше = 86;дним дослідженнn= 3;м ЕКГ після початковогl= 6;, при цьому максимальнk= 7; збільшення QTcF= ≥60 мс в порівнянн= 10; з початкови = 84; рівнем спос = 90;ерігалося у 79 (5,0%) з 1585 пацієнтів з початковим = 90;а щонайменше = 86;дним додатковим дослідженнn= 3;м ЕКГ. Подовже&= #1085;ня інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі 3 або 4 ступеня з будь-якої причини бул = 86; зареєстровk= 2;но у 27 (1,6%) з 1722 пацієн&#= 1090;ів (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Фармакоди&= #1085;аміка»).

У непорівнялn= 0;ному субдосліджk= 7;нні ЕКГ за участю дорослих пацієнтів (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;») з використанl= 5;ям сліпого неа = 74;томатизова&#= 1085;ого методу зчит = 91;вання ЕКГ у 11 (21%) пацієнтів спостерігаl= 3;ися збільшення QTcF= від ≥30 до <60 мс в порівнянні = 79; початковим значенням і = 091; 1 (2%) пацієнта зареєстровk= 2;но збільшення QTcF= ≥60 мс в порівнянн= 10; з початкови = 84; значенням. = 059; жодного пацієн= та не зафіксованl= 6; максимальнk= 7; значення QTcF &= #8805;480 мс. = 040;наліз центральноo= 1; тенденції показав, що н&#= 1072;йбільша середня зміна QTcF від початковогl= 6; рівня стано = 74;ила 12,3 мс (95% ДІ 5,1–19,5 = ;мс, середнє значення ро = 79;раховано за методом найменших середніх квадратів [LS], отримане шляхом дисп = 77;рсійного аналізу [ANOVA]) і б&= #1091;ла досягнута ч = 77;рез 6 годин після &= #1079;астосуванн= ;я дози в 1 день 2 циклу. Усі верхні межі 90% ДІ для межі середнього LS зміни QTcF в порівнянні = 79; початковим рівнем в усі тимчасові точки у 1 день 2 циклу були <= ;20 мс.

= 44;іти

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 110 п&= #1077;діатричних пацієнтів і = 79; різними типами пухлин спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі в 4 % пацієнтів.

Бради= 082;ардія

С= лід ретельно оцінювати можливість = 86;дночасного застосуванl= 5;я лікарських засобів, асо= 094;ійованих з брадикардіn= 8;ю. Рекомендацo= 0;ї щодо лікува = 85;ня пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я симптоматиm= 5;на брадикардіn= 3;, наведені у розділах «С = 87;осіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій».

= 44;орослі пацієнти з НДКРЛ

У дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; у пацієнтів = 079; ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним Н = 44;КРЛ повідомляло&= #1089;я про виникнення брадикардіo= 1; з будь-якої причини у 219 (13%) з 1722 пацієнтів= ;, які отримували кризотиніб. Більшість побічних явищ були середньої т= 03;жкості. В цілому у 259 (16%) з 1666 хворих зі щонайменше однією оцінкою основн= их показників життєдіяльl= 5;ості після початкової оцінки частота пульсу стан = 86;вила <50 уд./хв.

= 44;іти <= o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 110 п&= #1077;діатричних пацієнтів і = 79; різними типами пухлин брадикардіn= 3; з будь-яким причинно-на = 89;лідковим зв’язком бу = 83;а зареєстровk= 2;на у 14 % пацієнтів, включно з бр= 072;дикардією 3 ступеня у 1 % пацієнтів.

Ін= терстиціалn= 0;не захворюванl= 5;я легень/пнев = 84;оніт

Н= еобхідно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів і = 79; легеневими симптомами, що вказують = 085;а ІЗЛ/ п= 085;евмоніт. Необхідно виключити інші потенц= 10;йні причини ІЗЛ/&nb= sp;пневмоніту (див. розділи <= /span>«Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дорослі пацієнти з НДКРЛ

У пацієнтів під час лікування кризотинібl= 6;м можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя аб= 086; летальні ви = 87;адки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень або пневмоніту. = 059; дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю доро = 89;лих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялl= 6;ся про виникнення ІЗЛ з будь-як&#= 1086;ї причини будь-якого ступеня у 50 (3%) = 87;ацієнтів, які отримували кризотиніб, = 074; тому числі у 18 (1%) пацієнтів ц= ;е захворюванl= 5;я було 3 або 4 ступеня і у 8 (<1%) пацієнті= 074; мало леталь = 85;ий наслідок. Н&#= 1072; підставі оцінки незале= жного наглядовогl= 6; комітету (IRC) &= #1087;ацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ (N=3D1669) у 20 (1,2%) виник ІЗЛ/пн= 077;вмоніт, в тому числі у 10 (<1%) пацієнтів – з летальним н = 72;слідком. Ці випадки с= 087;остерігали&= #1089;я зазвичай протягом 3 місяців після початку лік = 91;вання.

= 44;іти <= o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; різними типами пухлин у 1 пацієнта (1 %) повідомлялl= 6;ся про ІЗЛ/ пневмоні= т, який був пневмонітоl= 4; 1 ступеня.

Вплив на зір

Офтальмолl= 6;гічне обстеження рекомендуєm= 0;ься, якщо порушення зору зберігаєтьl= 9;я або його ступінь тяжкості збільшуєтьl= 9;я. Педіатричнl= 0;м пацієнтам н = 77;обхідно проходити початкове т = 72; подальше офтальмолоk= 5;ічне обстеження (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 44;орослі пацієнти з НДКРЛ

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю дор = 86;слих пацієнтів з поширеним НДКРЛ, позитивним = 76;о ALK або ROS1 (N=3D1722), повідомлялl= 0;ся про дефект поля зору 4 ступеня з втратою зор = 91; у 4 (0,2%) пацієнтів. А&#= 1090;рофія зорового нерва і захворюванl= 5;я зорового нерва зазначалисn= 3; як вірогідні причини втрати зору (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Р = 86;злади зору будь-якого ступеня з будь-якої причини, частіше порушення зору, фотопсію, нечіткість зору, помутніння склистого тіла, спостерігаl= 3;ися у 1084 (63%) з 1722 дорос&= #1083;их пацієнтів, які отримували кризотиніб. = 047; 1084 пацієнтів з розладами зору у 95% такі порушення були середн= 00;ого ступеня тяжкості. У 7 (= 0,4%) пацієнтів лікування було тимчасово призупиненl= 6;, і 2 (0,1%) пацієнта&#= 1084; знизили доз = 91; у зв’язку з розладами зору. Лікування кризотинібl= 6;м не було повністю відмінено жодному з па= 094;ієнтів у зв'язку з розладами зору у 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб.

З&#= 1072; результатаl= 4;и використанl= 5;я Анкети для о= 094;інки зорових симптомів в дослідженнn= 3;х інгібіторіk= 4; кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (VSAQ-ALK) д= орослі п&= #1072;цієнти, які отримували лікування кризотинібl= 6;м в дослідженнo= 0; 1007 і дослідженнo= 0; 1014, повідомлял= ;и про підвищення рівня зорових розладів у порівнянні = 79; пацієнтами, що отримували хіміотерапo= 0;ю. = 056;озлади зору зазвичай починаютьсn= 3; протягом першого тижня прийому препарату. У більшості пацієнтів в групі кризотинібm= 1; в рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х 3 фази 1007 і 1014 (> 50%) повідомлялl= 6;ся про порушення зору, які виникали з частотою 4–7 д&= #1085;ів кожного тижня, тривали до 1 хвилини та мали слабки = 81; вплив або зовсім н= 077; впливали (ві= 076; 0 до 3 балів з 10 м&#= 1072;ксимально можливих) на повсякденнm= 1; діяльність, як зазначал = 86;ся в анкетах VSAQ-ALK.<= /p>
О&#= 1092;тальмологі= чне піддосліджk= 7;ння з використа = 85;ням специфічниm= 3; офтальмолоk= 5;ічних оцінок у визначені моменти час = 91; було проведено з = 72; участю 54 дорослих п&= #1072;цієнтів з НДКРЛ, які отримували кризотиніб 250 мг 2 рази на день. У 38 (70,4%) з 54 пацієнтів с = 87;остерігали&#= 1089;я побічні реа = 82;ції з боку органів зор = 91; з усіх причи= 085; у зв'язку з лікуванням; = 079; них 30 пацієнтів пройшли офтальмолоk= 5;ічне обстеження. З 30 пацієнтів офтальмолоk= 5;ічні порушення б = 91;дь-якого типу були зареєстровk= 2;ні у 14 (36,8%) пацієнтів і = 091; 16 (42,1%) пацієнтів не спостері = 75;алося офтальмолоk= 5;ічних порушень. Н&#= 1072;йчастіше відхилення виявляли пр = 80; біомікроскl= 6;пії з використанl= 5;ям щілинної лампи (21,1%), обстеженні очного дна (15,8%) і визначенн= 10; гостроти зору (13,2%). Попере= дньо наявні порушення з боку органі = 74; зору і супутні зах = 74;орювання, які могли викликати офтальмолоk= 5;ічні розлади, бул= 080; відмічені у багатьох пацієнтів, щ= 086; не дало змог= 080; встановити = 87;ричинно-нас&= #1083;ідкового зв’язку із з= 072;стосування&= #1084; кризотинібm= 1;. = 042;ідхилень щодо кілько = 89;ті клітин у водянистій волозі та пр= 080; дослідженнo= 0; водянистої вологи в передній камері ока н= 077; виявлено. Т= 072;кож не було виявлено ас = 86;ційованих із застосуванl= 5;ям кризотинібm= 1; порушень зору, пов’яз= 072;них зі змінами у коригованіl= 1; гостроті зору, склист = 86;му тілі, сітківці аб = 86; зоровому нерві.

Д= орослим п&= #1072;цієнтам з новим епізодом втрати зору 4 ступеня лік = 91;вання кризотинібl= 6;м слід припинити і провести офтальмолоk= 5;ічне обстеження.

= 44;іти <= o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 110 п&= #1077;діатричних пацієнтів і = 79; різними типами пухлин порушення зору зареєс = 90;рували в 48 (44 %) пацієнтів. Найпоширенo= 0;шими зоровими симптомами були нечіткість зору (20 %) і порушення зору (11 %).

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 41 пацієнта з AL= K‑позитивно= 02; АВКЛ або ALK‑по= зитивною ЗМП порушення зору зареєструвk= 2;ли у 25 (61 %) пацієнтів. І= 079; цих 25 педіатр&= #1080;чних пацієнтів з порушеннямl= 0; зору в одног= 086; пацієнта із ЗМП спостерігаl= 3;ося міопічне порушення з боку зорового нерва 3 ступеня, як= 077; на початку мало 1 ступінь. На= 081;поширеніши&= #1084;и зоровими симптомами були нечітк= 10;сть зору (24 %), порушення зору (20 %), фотопсія (17 %) і плаваючі помутніння склистого тіла (15 %). Усі були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Вплив на нервову систему

Д = 86;рослі пацієнти з НДКРЛ=

Н = 77;йропатія (як зазначен= 086; у таблиці 13) з будь-якої причини спостерігаl= 3;ася у 435 (25%) з 1722 дорос= 083;их пацієнтів з ALK= ‑позитивниl= 4; або ROS1‑позити= вним поширеним НДКРЛ, які отримували лікування кризотинібl= 6;м. = 050;рім того, в цих дослідженнn= 3;х також дуже ч= 072;сто повідомлялl= 6;ся про дисгевзію, переважно 1 ступеня тяжкості.=

Діти

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 110 &= #1087;едіатрични= ;х пацієнтів із різними типами пухлин нейропатія та дисгевзі= 03; були зареєстровk= 2;ні у 26 % та 9 % паціn= 8;нтів відповідно.

К&#= 1110;ста нирок

С= лід розглянути необхіднісm= 0;ь періодичног&= #1086; контролю, включаючи інструментk= 2;льне обстеження = 10; аналіз сечі, стану паціє = 85;тів, у яких розвинулисn= 3; ниркові кіс = 90;и.

= 44;орослі пацієнти з НДКРЛ

К= омплексні кісти нирок = 079; будь-якої причини спостерігаl= 3;ася у 52 (3%) з 1722 дорослих пацієнтів з ALK= ‑позитивниl= 4; або ROS1‑позити= вним поширеним НДКРЛ, які отримували кризотиніб. У деяких пацієнтів спостерігаl= 3;ася місцева інвазія кіс = 90; за межі нирки.

Діти

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 110 п&= #1077;діатричних пацієнтів і = 79; різними типами пухлин не повідомл= ;ялося про кісту нирки.

Не= йтропенія і лейкопені= 03;

За наявності клінічних показань слід провод = 80;ти загальний клінічний аналіз кров= 10; (включаючи розгорнуту лейкоцитарl= 5;у формулу). У разі виникнення відхилень 3 або 4 ступені&#= 1074; або розвитк = 91; гарячки чи інфекції по = 74;торні аналізи необхідно проводити частіше. Інформацію щодо пацієнтів з патологічнl= 0;ми гематологіm= 5;ними параметрамl= 0; лабораторнl= 0;х аналізів ди = 74;. у розділі «Спосіб зас = 90;осування та дози».

Дор= 086;слі пацієнти з НДКРЛ

У дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; у дорослих п= 072;цієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялl= 6;ся про виникне = 85;ня нейтропеніo= 1; 3 або 4 ступеня у 212 (12%) пацієнті&= #1074;, які отримували кризотиніб. Медіана час = 91; д&#= 1086; виникнення нейтропеніo= 1; будь-якого ступеня ста = 85;овила 89 днів. Нейтропеніn= 3; була пов'язана зі зменшенням = 76;ози або остаточним припиненняl= 4; лікування у 3% та <1% пацієнтів відповідно. У &= #1084;енше ніж 0,5% пацієнтів в клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; спостерігаl= 3;ася фебрильна нейтропеніn= 3;.

У дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю доро = 89;лих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялl= 6;ся про виникне = 85;ня лейкопенії 3 або 4 ступеня у 48 (3%) пацієнті= 074;, які отримували кризотиніб. Медіана час = 91; д&#= 1086; виникнення лейкопенії будь-якого ступеня ста = 85;овила 85 днів.

Лей= 082;опенія була пов'язана зі зменшенням = 76;ози у <0,5% пацієнтів, і жоден пацієнт не припинив остаточно лікування кризотинібl= 6;м у зв'язку із розвитком лейкопенії.

У дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю доро = 89;лих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ спостерігаl= 3;ися зниження рі = 74;нів лейкоцитів та нейтрофіліk= 4; до 3 або 4 ступе= ;ня з частотою виникнення 4% та 13% відповідно.

Діти

У клінічних дослідженнn= 3;х кризотинібm= 1; за участю 110 п&= #1077;діатричних пацієнтів і = 79; різними типами пухлин нейтропеніn= 3; була зареєстровk= 2;на у 71 % пацієнтів, включно з не= 081;тропенією 3 та 4 ступеня в 58 пацієнтo= 0;в (53 %). Фебрильна нейтропеніn= 3; була в 4 пацієнтів (3,6= %). Лейкопенія була зареєстровk= 2;на в 63 % пацієнті&= #1074;, включно з лейкопенієn= 2; 3 або 4 ступен= 03;, яка спостерігаl= 3;ась у 18 пацієнтo= 0;в (16 %).

Повідомлен= ;ня про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повід&= #1086;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуваl= 5;ні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; А = 74;томатизова&#= 1085;у інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 4 роки.

Ум= ;ови зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; 15–30 °С у недоступноl= 4;у для дітей місці.

= Упаковка.

по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці;

по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Ка= ;тегорія відпуску. За рецептом.

Вир&= #1086;бник.

Пфайзер Менюфекчурl= 0;нг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Міс&= #1094;езнаходжен= ;ня виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Мусвальдал= ;ь 1, 79108 Фрайбург = Ім Брайсгау, Німеччина/

Moos= waldallee 1, 79108 F= reiburg Im Breisgau, Germany.=

Парk= 2;метр відповіді	Криk= 9;отиніб N=3D172	Хімo= 0;отерапія N=3D171
Вижl= 0;ваність без прогресува= 085;ня (за оцінкою IRR)	=	=
Кілn= 0;кість пацієнтів з &= #1087;одією, n (%)	100 (58%)	137 (80%)
Медo= 0;ана ВБП у місяцях (95% ДІ)	10,9 (8,3; 13,9)	7,0^a (6,8; 8,2)=
Коеm= 2;іцієнт ризику(95% ДІ= )^b	0,45(0,35; 0,6= 0)
p-зна= 095;ення^c	<0,0001
Загk= 2;льна виживаніст= 100;^d	=	=
Кілn= 0;кість летальних випадків, n (%)	71 (41%)	81 (47%)
Медo= 0;ана ЗВ у місяцях = (95% ДІ)	НД (45,8; НД)	47,5 (32,2; НД= )
Коеm= 2;іцієнт ризику (95% ДІ)^b	0,76 (0,55; 1,05)
p-зна= 095;ення^c	0,0489
h= 2;ірогідніст= 100; 12-місячного виживання,^{d % (95% ДІ)}	83,5 = (77,0; 88,3)	78,4 = (71,3; 83,9)
h= 2;ірогідніст= 100; 18-місячного виживання,^{d % (95% ДІ)}	71,5 = (64,0; 77,7)	66,6 = (58,8; 73,2)
h= 2;ірогідніст= 100; 48-місячного виживання,^{d % (95% ДІ)}	56,6(= 48,3; 64,1)	49,1(= 40,5; 57,1)
Часm= 0;ота об'єктивної відповіді (за оцінкою IRR)	=	=
Часm= 0;ота об'єктивної відповіді, % (95% ДІ)	74% (67; 81)	45%^e (37; 53)
p-зна= 095;ення^f	<0,0001
Триk= 4;алість відповіді	=
Міся= ців^g (95% ДI)	11,3 (8,1; 13,8)	5,3 (4,1; 5,8)

i= 5;араметр відповіді	i= 0;ризотиніб N=3D1= 73	j= 1;іміотерапі= 103; N=3D1= 74
h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня (за IRR)	=	=
i= 0;ількість пацієнтів з подією, n (%)	100 (= 58%)	127 (= 73%)
i= 8;ип події, n (%)	=	=
i= 5;рогресуван= 085;я захворюван= 085;я	84 (4= 9%)	119 (= 68%)
С= мерть без об'єктивної прогресії	16 (9= %)	8 (5%= )
i= 2;едіана ВБП у місяцях (95% ДІ)	7,7 (= 6,0; 8,8)	3.0a (2,6; 4,3)
i= 0;оефіцієнт ризику (95% ДІ)^b	0,49<= sup> (0,37, 0,64)
p-= 079;начення^c	<0= .0001
h= 7;агальна виживаніст= 100;^d	=	=
i= 0;ількість смертельни= 093; випадків, n (%)	116 (= 67%)	126 (= 72%)
i= 2;едіана ЗВ у місяцях = (95% ДІ)	21,7 = (18,9; 30,5)	21,9 = (16,8; 26,0)
i= 0;оефіцієнт ризику (95% ДІ)^b	0,85 = (0,66; 1,10)
p-= 079;начення^c	0,114= 5
h= 2;ірогідніст= 100; 6-місячного виживання,^{e % (95% ДІ)}	86,6 = (80,5; 90,9)	83.8 = (77,4; 88,5)
h= 2;ірогідніст= 100; 1= -річного виживання,^{e % (95% ДІ)}	70,4 = (62,9; 76,7)	66,7 = (59,1; 73,2)
j= 3;астота об'єктивної відповіді (за IRR)	=	=
j= 3;астота об'єктивної відповіді % (95% ДІ)	65% (= 58; 72)	20%f (14; 26)
p-= 079;начення^g	<0= .0001
i= 8;ривалість відповіді	=
i= 2;едіана^e, місяців (95% ДІ)	7,4 (= 6,1; 9,7)	5,6 (= 3,4; 8,3)

i= 5;араметр ефективнос= 090;і	h= 4;ослідження 1001	h= 4;ослідження 1005
	N=3D1= 25^a	N=3D7= 65^a
j= 3;астота об'єктивної відповіді^{b (95% ДІ)}	60 (5= 1, 69)	48 (4= 4, 51)
j= 3;ас до відповід&#= 1110; пухлини [медіана (діапазон)], тижнів	7,9 (= 2,1, 39,6)	6,1 (= 3, 49)
i= 8;ривалість відповіді^{c [медіана (95% ДІ)], тижнів}	48,1 = (35,7, 64,1)	47,3 = (36, 54)
h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня^c [медіана (95% ДІ)], місяців	9,2 (= 7,3, 12,7)	7,8 (= 6,9, 9,5)^d
=	N=3D1= 54^e	N=3D9= 05^e
i= 0;ількість летальних випадків, n (%)	83 (5= 4%)	504 (= 56%)
h= 7;агальна виживаніст= 100;^c [медіана (95% ДІ)], місяців	28,9 = (21,1, 40,1)	21,5 = (19,3, 23,6)

Парам&= #1077;тр ефективнос&#= 1090;і	Дослі&= #1076;ження 1001 N=3D= 53^a
j= 3;астота об'єктивної відповіді [% (95% ДІ)]	72 (5= 8, 83)
j= 3;ас до реакції пухлини [медіана (діапазон)], тижнів	8 (4,= 104)
i= 8;ривалість відповіді^{b [медіана (95% ДІ)],= місяців}	24,7 = (15,2, 45,3)
h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня^b [медіана (95% ДІ)], місяців	19,3 = (15,2, 39,1)
h= 7;агальна виживаніст= 100;^b [медіана (95% ДІ)], місяців	51,4 = (29,3, НД)
Скороч = 77;ння: ДІ=3Dдовірчий інтервал; N=3Dкількість пацієнтів; НД=3Dне досягн= ;уто. Загальна виживаніст= 100; базується на медіані спостереже= 085;ня близько 63 місяців. ^= a На дату припинення збору даних 3= 0 червня 2018 року. ^= b Оціl= 5;ка за допомогою методу Каплана – i= 2;ейєра.

Площа поверхні тіла (ППТ)^*	Доза (двічі на добу)	Загал&#= 1100;на добова доза
0,60–0,80 м= ²	200 мг (1 капсула 200 мг)	400 мг
0,81–1,16 м= ²	250 мг (1 капсула 250 мг)	500 мг
1,17–1,51 м= ²	400 мг (2 капсули по 200 мг)	800 мг
1,52–1,69 м= ²	450 мг (1 капсула 200 мг + 1 капсула 250 мг)	900 мг
≥ 1,70 l= 4;²	500 мг (2 капсули по 250 мг)	1000 мг
* Рекомендов= 072;на схема дозування для пацієнт&#= 1110;в із ППТ менше 0,60 м² не встановлен= 072;.

Ступінь за CTCAE^в	Дозування препарату К&#= 1089;алкорі
3 ступінь	Призупин= ;ити лікування до полегшен&#= 1085;я стану до ≤2 с&= #1090;упеня, після чого відновити попередній режим прийо&#= 1084;у
4 ступінь	Призупин= ;ити лікування до полегшення стану до ≤2 с&= #1090;упеня, потім відновити лікування н&#= 1072; рівні наступної більш низької дози^г,д

Ступінь за CTCAE^a	Дозування препарату Ксалкорі
Підвищен= ;ня рівня аланін амінотранс= 092;ерази (АЛТ) або аспартат амінотранс= 092;ерази (АСТ) до 3 або 4 ступеня, що супроводжу= 108;ться рівнем зага&#= 1083;ьного білірубіну ≤1 ступеня	Призупин= ;ити лікування д&#= 1086; полегшення стану до ≤1 с&= #1090;упеня або вихідного рівня, потім відновити у дозуванні 250 = мг 1 раз на день o= 0; збільшити до 200 мг 2 рази на день у раз= і клінічної переносимо= 089;ті^б,в
Підвищен= ;ня рівня АЛТ або АСТ до 2, 3 або 4 ступеня з одночасним &#= 1087;ідвищенням рівня загального білірубіну до 2, 3 або 4 ступеня (за відсутност= 110; холестазу або гемолізу)	Остаточн= ;о відмінити лікування
Інтерстиці = 72;льне захворюван= 085;я легень (ІЗЛ)/пневмо = 85;іт будь-якого ступеня	Призупин= ;ити лікування, якщ= 086; є підозра на ІЗЛ/пневмон&#= 1110;т, і остаточно відмінити, якщо діагностов= 072;ний ІЗЛ/пневмон&#= 1110;т, пов'язаний з лікуваннямг
Подовжен= ;ня інтервалу QTc k= 6;о 3 ступеня	Призупин= ;ити лікування д&#= 1086; полегшення стану до ≤1 ступеня, п&= #1077;ревірити та у разі необхіднос= 090;і відкоригув= 072;ти рівень електроліт= 110;в, потім відновити лікування н&#= 1072; рівні наступної більш низької дози^б,в
Под&= #1086;вження інтервалу QTc k= 6;о 4 ступеня	Ост&= #1072;точно відмінити лікування
Брадикk= 2;рдія 2, 3 ступеня^г,д= ; Симптоl= 4;атична брадикарді= 103;, може бути тя&= #1078;кою і клінічно значущою, що вимагає медичного втручання	Призупl= 0;нити лікування до полегшення стану до ≤1 ступеня &#= 1072;бо збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) до 60 уд./х= 074; або більше Оцінитl= 0; супутню терапію препаратам= 080;, які можуть призвести до розвитку брадикарді= 111;, а також гіпо&= #1090;ензивними препаратам= 080;. Якщо бу = 83;о визначено п&#= 1088;епарат супутньої терапії, що впливає на Ч&= #1057;С, та відмінен&#= 1086; або його доза скоректова= 085;а, то після полегшенн= 103; стану до ≤1 ступеня &#= 1072;бо збільшення &#= 1063;СС до 60 уд./хв абl= 6; більше потр&#= 1110;бно відновити л&#= 1110;кування препаратом Ксалкорі за попереднім графіком дозування Якщо препарат супутньої терапії, що впливає на Ч&= #1057;С, не був виявлений або не був відмінений або доза не була скоригован= 072;, то після полегшенн= 103; стану до ≤1 ступеня &#= 1072;бо збільшення &#= 1063;СС до 60 уд./хв абl= 6; більше слід відновити лікування препаратом Ксалкорі з застосуван= 085;ям нижчої дозив
Брадикарді= 03; 4 ступеня^{г,д,&= #1077;} Загрозливі для життя наслідки, потрібне не&#= 1075;айне медичне втручання	Слід остаточно відмінити застосуван= 085;я препарату, якщо не було виявлено іншого супу&#= 1090;нього лікарськог= 086; засобу, який спричиняє проблему. Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, виявили і відмінили або відкори&#= 1075;ували його дозу, по= трібно розпочати з&#= 1072;стосування знову з 250 мг один раз на день^в після поліпшення стану до ≤1 ступеня або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше; проводити частий моніторинг
Порушення зору 4 ступеня (втрата зору)=	Припинити лікування під час оцін&= #1082;и тяжкої втрати зору

Площа поверхні тіла (ППТ)	Перше зниження дози=	Друге зниження дози=
Доза	Загал&#= 1100;на добова доза	Доза	Загал&#= 1100;на добова доза
0,60–0,80 м= ²	250 мг один раз на добу	250 мг	Остаточно припинити застосуван= 085;я препарату
0,81–1,16 м= ²	200 мг два рази на добу<= span style=3D'mso-font-kerning:16.0pt'>	400 мг	250 мг один раз на добу^*	250 мг
1,17–1,51 м= ²	250 мг два рази на добу<= span style=3D'mso-font-kerning:16.0pt'>	500 мг	200 мг два рази на добу<= sup>*	400 мг
≥ 1,52 l= 4;²	400 мг два рази на добу<= span style=3D'mso-font-kerning:16.0pt'>	800 мг	250 мг два рази на добу<= sup>*	500 мг
* Слід остаточно припинити застосуван= 085;я препарату пацієнтам, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози.

Ст= 091;пінь за критеріями CT= CAE^а	Сх= 077;ма дозування препарату К&#= 1089;алкорі
Аб= 089;олютна кількість нейтрофілі= 074; (АКН)
Зменшенн= 103; кількості нейтрофілі= 074; 4 ступеня	Перший випадок: тимчасов= 086; припинити лікування до поверне = 85;ня стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зменшеній дозі наступного рівня. Другий випадок: Остат&#= 1086;чно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву, ускладнено= 075;о фебрильною нейтропені= 108;ю або інфекцією. <= /p> У разі неускладне= 085;ої нейтропені= 111; 4 ступеня або назавжди припинити застосуван= 085;я, або призупинит= 080; лікування до повернення стану до ≤ 2 ступеня, після чого повернутис= 103; до застосу = 74;ання в зниженій дозі наступного рівня^б.
Кі= 083;ькість тромбоциті= 074;
Зм= 077;ншення кількості тромбоциті= 074; 3 ступеня (з одночасн= 086;ю кровотечею)	Ти= 084;часово припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступен= 03; або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в тій самій дозі.
Зм= 077;ншення кількості тромбоциті= 074; 4 ступеня	Ти= 084;часово припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосу = 74;ання в зменшеній дозі наступного рівня. Остат&= #1086;чно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву.
Ан= 077;мія
Сту = 87;інь 3	Тимчасов= 086; припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосу = 74;ання в тій самій дозі.
Ступінь 4	Тимчасов= 086; припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зменшеній дозі наступного рівня. Остаточно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву.
^аСтупін= 00; відповідно до Загальних термінолог= 110;чних критеріїв побічних реакцій Нац&#= 1110;онального онкологічн= 086;го інституту (NCI CTCA= E) версії 4.0. ^бСлід остаточно припинити терапію в пацієнтів, які не можуть переносити препарат Кс&#= 1072;лкорі після 2 зни = 78;ень дози, якщо інше не вказано в таблиці 10.<= /p>

Ступі&#= 1085;ь за критеріями CT= CAE^а	Схема дозування препарату К&#= 1089;алкорі
Підвище&#= 1085;ня рівня АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня з підвищення= 084; рівня загального білірубіну ≤ 1 ступеня	Т= 080;мчасово припинити лікування до повернен&#= 1085;я стану до ступеня ≤ 1, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зменшеній дозі наступ&#= 1085;ого рівня.
П= 110;двищення рівня АЛТ або АСТ 2, 3 або 4 ступе= ня з одночасним підвищення= 084; рівня загального білірубіну 2,= 3 або 4 ступеня (за відсутност= 110; холестазу чи гемолізу)<= /span>	О= 089;таточно припинити застосуван= 085;я препарату.
І= 085;терстиціал&= #1100;на хвороба легень або пневмоніт будь-якого ступеня, пов’язаний із застосув&#= 1072;нням препарату	Остаточнl= 6; припинити застосуван= 085;я препарату.
П= 086;довження інтервалу QTc 3 ступеня	Т= 080;мчасово припинити лікування до повернен&#= 1085;я до вихідного рівня або досягнення значення QTc менше 481 мс, після чого повернутис= 103; до застосуван= 085;я в зниженій дозі наступного рівня.
П= 086;довження інтервалу QTc 4 ступеня	О= 089;таточно припинити застосуван= 085;я препарату.
Брадикар= 076;ія 2 та 3 ступеня= ^б Симптома= 090;ика може бути тяжкою та клінічно значущою, показане медичне втручання	Т= 080;мчасово припинити лікування до відновле&#= 1085;ня частоти серцевих скорочень у стані споко&#= 1102; відповідно до віку пацієнта (на основі 2,5-го п = 88;оцентиля за віковими нормами): від 1 до < 2 років – 91 = 91;д./хв або вище; від 2 до 3 років – 82 уд./хв або вище; від 4 до 5 років – 72 уд./хв або вище; від 6 до 8 років – 64 уд./хв або вище; більш&#= 1077; 8 років – 60 уд./хв або вище.
Брадикар= 076;ія 4 ступеня^б, = 74; Загрозли= 074;і для життя наслідки, по&= #1090;рібне невідкладн= 077; лікування	С= 083;ід остаточно припинити застосуван= 085;я Ксалкорі, якщо не визначено жодних супутніх препаратів, які могли обумовити цю побічну реакцію. Я= 082;що виявлено та припинено застосуван= 085;я супут&= #1085;ього препарату або його дозу скоригован= 086;, слід понови&#= 1090;и терапію на другому рівні зниження дози згідно з таблицею 10<= sup>в після відновленн= 103; до ≤ 1 ступеня або до крите&= #1088;іїв частоти серцевих скорочень, наведених для лікування симптомної чи тяжкої, кл= інічно значущої брадикарді= 111;, із частим моніторинг= 086;м.
Н= 091;дота 3 ступеня Н= 077;достатнє пероральне &#= 1093;арчування понад 3 дні, потрібне медичне втручання	С= 090;упінь 3 (незважаючи на максимальн= 091; медикамент= 086;зну терапію): тимчасово припинити л&#= 1110;кування до зникнення реакції, потім понов&#= 1080;ти терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.
Б= 083;ювання 3 або 4 ступеня Б= 110;льш ніж 6 епізодів за 24 години протягом 3 д&#= 1085;ів або довше, потрібне медичне втручання, як-от годування через зонд або госпіталіз= 072;ція; загрозливі для життя наслідки, по&= #1090;рібне невідкладн= 077; лікування	С= 090;упінь 3 або 4 (незважаючи на максимальн= 091; медикамент= 086;зну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім понов&#= 1080;ти терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.
Д= 110;арея 3 або 4 ступеня З= 073;ільшення кількості випорожнен= 100; до 7 разів на добу або частіше порівняно з вихідним рівнем, нетримання калу, показання до госпітал&#= 1110;зації; загрозливі для життя наслідки, по&= #1090;рібне невідкладн= 077; лікування	С= 090;упінь 3 або 4 (незважаючи на максимальн= 091; медикамент= 086;зну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім понов&#= 1080;ти терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.
П= 086;рушення з боку очей 1 ступеня (легкі симпт&= #1086;ми), 2 ступеня (помірні симптоми, що впливають на здатність виконувати повсякденн= 110; дії відповідно до віку)	С= 090;упінь 1 або 2: слідкувати за симптомами та повідомл&#= 1103;ти офтальмоло= 075;а в разі будь-яких симптомів. Розглянути можливість зниження дози в разі порушень зору 2 ступеня.
П= 086;рушення з боку очей 3 та 4 ступеня (втрата зору, помітне зниження зору)	С= 090;упінь 3 або 4: тимчасово припинити лікування до обстеження з приводу тяжкої втрати зору. Остаточно припинити лікування, якщо під час обстеження не виявлено інших причи&#= 1085;.
^аСтупін= 00; відповідно до Загальних термінолог= 110;чних критеріїв побічних реакцій Нац&#= 1110;онального онкологічн= 086;го інституту (NCI CTCA= E) версії 4.0. ^бЧастот = 72; серцевих скорочень у стані споко&#= 1102; нижче за 2,5-й процентиль відповідно до вікових норм. ^вОстk= 2;точно припинити застосуван= 085;я препарату у &= #1088;азі рецидиву. ^гСлід остаточно припинити терапію пацієнтів, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози, якщо інше не вказ&= #1072;но в таблиці 10.=

Клас системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто
З боку системи крові та лімфатично= 111; системи	Нейтропені= ;я^a (22%) Анемія^{b (15%)} Лейкопе= 085;ія^c (15%)	&nbs= p;	&nbs= p;
Метаболізм та аліментарн= 110; порушення	Знижений апетит (30%)	Гіпофосфат= ;емія (6%)	&nbs= p;
З боку нервової системи	Нейропа= 090;ія^d (25%) Дисгевз= 110;я (21%)	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку органів зору	Порушення зору^e (63%)	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку серц= 03;	Запамl= 6;рочення^f (26%) Брадика= 088;дія^g(13%) &nbs= p;	Серцева недостатні= 089;ть^h (1%) Подовження= ; QT на ЕКГ (4%) Синкопе (3%)	&nbs= p;
Респіратор= ;ні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення	&nbs= p;	Інтерстиці= ;альне захворюван= 085;я легень (3%)	&nbs= p;
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Блювання (51%)= Діарея (54%) Нудота (57%) Запор (43%) Біль у животі^j (21%)	Диспепсія (8%) Езофагіт^k= (2%) &nbs= p;	Перфорація ШКТ^l (<1%)
З боку гепатобілі= 072;рної системи	Підвищення рівня трансаміна= 079;^m (32%)	Підвищення рівня лужної фосфатази &#= 1074; крові (7%)	Печінкова недостатні= 089;ть (<1%)
З боку шкір = 80; та підшкірної тканини	Висип (13%)	&nbs= p;	Фоточут= 083;ивість (<1%)
З боку ниро = 82; та сечовиділь= 085;ої системи	&nbs= p;	Ниркова кістаⁿ (3%) Підвищення рівня креатиніну в крові^o (8%)	Гостра ниркова недостатні= 089;ть (<1%) Ниркова недостатні= 089;ть (<1%)
Загальні порушення	Набряк^p (47%) Втома (30%)	&nbs= p;	&nbs= p;
Дослідженн= ;я		Зниження рівня тестостеро= 085;у в крові^q(2%)	П&#= 1110;двищення рівня креатинфос= 092;окінази в крові (<1%)^*

	У= ;сі типи пухлин (N =3D 110)
Системно-о = 88;ганний клас	Д= ;уже часто	Ч= ;асто
Порушення з боку крові та лімфатично= 111; системи	Ней= ;тропенія^а (71 %) Лей= ;копенія^б (63 %) Ане= ;мія^в (52 %) Тро= ;мбоцитопен= 10;я^г (21 %)
Розлади харчування та порушення обміну речо&#= 1074;ин	Гіп= ;офосфатемі= 03; (30 %) Зни= ;ження апетиту (39 %)<= /span>
Порушення з боку нервової системи	Ней= ;ропатія^д (26 %) Дис= ;гевзія (10 %)
Порушення з боку органів зо = 88;у	Пор= ;ушення зору^е (44 %)
Порушення з боку серця<= o:p>	Бра= ;дикардія^є (14 %) Зап= ;аморочення (16 %)	Под= ;овження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі (4 %)
Порушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Блювання (77 %) Діарея (69 %) Нудота (71 %) Запор (31 %) Диспепсія (10 %) Біль у животі^ж (43 %)	Езо= ;фагіт (4 %)
Порушення з боку печінки та жовчовивіk= 6;них шляхів	Підвищеннn= 3; активності трансаміна= 079;^з (87 %) Підвищеннn= 3; рівня лужної фосфатази в крові (19 %)
Порушення з боку шкіри = та підшкірної клітковини		Вис= ;ип (3 %)
Порушення з боку нирок і сечовиві = 76;них шляхів	Підвищеннn= 3; рівня креатиніну в крові (45 %)=
Загаль = 85;і розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня	Набрякі (20 %) Підвищ = 77;на втомлювані= 089;ть (46 %)
Дата закінчення збору даних: 03 вересня 2019 l= 8;. Термін = 80; на позначення реакцій, які представля= 102;ть ту саму медичну концепцію чи стан, були згруповані разом і зареєстров= 072;ні як одна побічна реакція на лікарський засіб у таблиці 14. Терміни, фактично зареєстров= 072;ні в досліджен&#= 1085;і до дати закінчення збору даних і включені у відповідну побічну реакцію на препарат, вказані в дужках, як зазначено нижче. ^аНей= ;тропенія (фебрильна нейтропені= 103;, нейтропені= 103;, зменшення кількості нейтрофілі= 074;). ^бЛей= ;копенія (лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів).<= o:p> ^= 074;Ане= ;мія (анемія, макроцитар= 085;а анемія, мегалоблас= 090;на анемія, гемоглобін, зниження рівня гемоглобін= 091;, гіперхромн= 072; анемія, гіпохромна анемія, гіпопласти= 095;на анемія, мікроцитар= 085;а анемія, нормохромн= 072; нормоцитар= 085;а анемія). ^= 075;Тро= ;мбоцитопен= 10;я (зменшення кількості тромбоциті= 074;, тромбоцито= 087;енія). ^= 076;Ней= ;ропатія (відчуття печіння, порушення х&#= 1086;ди, м’язова слабкість, парестезія, периферичн= 072; моторна нейропатія, периферичн= 072; сенсорна нейропатія).<= o:p> ^= 077;Пор= ;ушення зору (світлобояз&#= 1085;ь, фотопсія, не&= #1095;іткість зору, зниження гостроти зору, поруше&= #1085;ня зору, плаваючі помутніння склоподібн= 086;го тіла). ^= 108;Бра= ;дикардія (брадикарді&#= 1103;, синусова брадикарді= 103;). ^= 078;Біл= ;ь у животі (дискомфорт у животі, біль у живот&= #1110;, біль у нижній чи верхній частині жив&#= 1086;та, болісність живота). ^= 079;Під= ;вищення активності трансаміна= 079; (підвищення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;, підвищення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи, підвищення рівня гамма&#= 8209;глутамілтр= ансферази). і Набря&#= 1082; (набряк обличчя, локалізова= 085;ий набряк, периферичн= 080;й набряк, пері&= #1086;рбітальний набряк).