MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC5325.29DDCF50" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

І&= #1053;СТРУКЦІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&nb= sp;

В&= #1030;СУТІН

(VISUTIN= )

&nb= sp;

&nb= sp;

діюча &#= 1088;ечовина: сунітін= іб;

целюл= 086;за мікрокристk= 2;лічна, повідон, натрію к = 88;оскармелоз&#= 1072;, магнію с = 90;еарат.

Лікар= 089;ька форма. Капсули тверді.

Основ= 085;і фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

капсу= 083;и по 12,5 мг: тверда желатинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою = помар = 72;нчевого кольору, з нанесеним білим кольором написом «= SNB» та написом «12,5» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору;=

капсу= 083;и по 25 мг: = тверда ж= ;елатинова капсула розміром № 3 <= /span>з корпусом пl= 6;маранчевог= 086; кольору та кришечкою карамельноk= 5;о (світло-кори= 095;невого) кольору, з нанесеним білим кольором на = 87;исом «SNB» та написом «25» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору;

капсу= 083;и по 37,5 мг: тверда желати= нова капсула розміром № 2 <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>з корпусом та кришечкою = 78;овтого кольору, з нанесеним чорним коль = 86;ром написом «SNB» та написом «37,5» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору; <= /span>

кk= 2;псули по 50 мг: тверда желати= нова капсула розміром № 1 (подовже= ;на) <= /span>з корпусом та кришечкою кk= 2;рамельного (світло-коричневог= 086;) кольору, з нанесеним чорним кольором написом «= SNB» та написом «50» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору. <= /span>

Фармакотер= ;апевтична= група.

засоби, інгібітори протеїнк = 10;нази. Код АТХ L01X Е04.

 <= /o:p>

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;.

.=

Механізм дії.

Суніт= 110;ніб – це невелика молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинк = 10;нази (РТК), з яких деякі пов’язані з ростом пухлин, пато= 083;огічним ангіогеl= 5;езом і метастатичl= 5;им прогресуваl= 5;ням раку. Сун= 110;тініб оцінювали з = 72; його інг = 10;біторною активністю щодо різних кіназ (>80 кіназ) і визначали я = 82; тромбоци = 90;арний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VE= GFR2 і VEGFR3), рецептор&#= 1072; фактора стовбуровиm= 3; клітин (KIT= ), Fms-подібно= ї тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієс = 90;имулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротро = 92;ічного фактора гліально = 11; клітинної лінії (RET). І = 85;гібування активності цих РТК сунітіні = 73;ом було продемонстl= 8;овано в біохімічниm= 3; і клітинних аналізах, а інгібува = 85;ня функції – в аналізі проліферацo= 0;ї клітин. Осно= 074;ний метаболіт демонструє аналогічну ефективнісm= 0;ь порівняно з = 10; сунітіні = 73;ом у біохімічниm= 3; і клітинних аналізах. Сунітініб інгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотра = 85;сплантатах, що експр = 77;сують цілі РТК in vivo, та демонструвk= 2;в інгібувk= 2;ння росту пухлини або регресії пухлини та/або інгіб= 091;вав метастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Сm= 1;нітініб п = 88;одемонстру&#= 1074;ав властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресу = 02;ть нерегульовk= 2;ні цільові = 56;ТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGF= R= b- і VEGFR2-залежний ангіоген = 77;з пухлини in vivo.

Співвідно&#= 1096;ення експозиція–відповід= ь.

Н&= #1072; основі популяційнl= 6;го фармакоl= 2;інетичного / фармако= 076;инамічного<= /span> аналізу бул = 86; виявлено зв’язок між змінами у різних ф = 72;рмакодинам&#= 1110;чних кінцевих точках (тобт= 086; кінцевих точках безп = 77;ки та ефективносm= 0;і) з часом та експозицієn= 2; сунітіні = 73;у в плазмі.<= /span>

Фарм = 72;кокінетика.<= o:p>

Фармакокін&= #1077;тика сунітінo= 0;бу та малат = 91; сунітінo= 0;бу була оцінен = 72; у 135 здорових добровольцo= 0;в та у 266 пацієнтів з = 10; солідними пухлинами.

in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концент = 88;аційної залежності = 74; межах 100–4000 = 085;г/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для = 89;унітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фарм = 72;кокінетичн&#= 1086;ю кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC) і Cmax збільшуютьl= 9;я пропорцo= 0;йно дозі (від 0,5 до 2 разів більш = 10;, ніж відповідні = 87;оказники у разі застосуванl= 5;я затвердженl= 6;ї рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; 50 мг).

Сунітін= 110;б метаболі = 79;ується насамперед ферментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболі = 79;ується CYP3A4. Первинний активни&= #1081; метаболіт становить від 23 % до 37 % ві = 76; загальної експозиції. Виведення здійснюєтьl= 9;я насамперед = 79; фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [14C]сунітіні = 73;у 61 % введеної дози виведено із фекаліями, а 16 % – нирками. Сунітіні = 73; та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язанимl= 0; з лікарськи = 84;и засобами, виявленими = 91; плазмі кров = 10;, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, ал= 077; зазвичай не = 074; плазмі кров = 10;. Загальний пероральниl= 1; кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/годину, а міжіндивід= ;уальні коливання становили 40 %. Після прийому одн = 86;разової пероральноo= 1; дози у здорових добровольцo= 0;в кінцевий період н = 72;піввиведен&#= 1085;я сунітінo= 0;бу та його первинного активного метаболіту = 89;тановив приблизно 40‑60 годин та 80‑110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі = 89;унітінібу спостерігаl= 3;ося 3‑4 -кратне накопиченнn= 3;, тоді як накопиченнn= 3; основного метаболіту R= 11; 7–10-кратне. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітінo= 0;бу та його первинного активного метаболіту = 76;осягаються протягом 10‑14 днів. Станом на 14-й день комбінованk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі крові су = 85;ітінібу та його активного метаболіту коливалася = 74;ід 62,9 до 101 нг/м&= #1083;. Жодних суттєвих змін у фармакокінk= 7;тиці сунітінo= 0;бу або первинного активного метаболіту не спостері = 75;алося при повторн = 86;му щоденному прийомі або при повторн = 80;х циклах у схемах дозування. Фармакокінk= 7;тика була схожою = 091; здорових добровольцo= 0;в та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними п = 91;хлинами, які брали участь у дослідженнo= 0;, у тому числі пацієнтів і = 79; гастроін = 90;естинально&#= 1102; стромалn= 0;ною пухлиною (ГІСП) і нирков = 86;клітинною карциномою (НКК).

Фk= 2;рмакокінет= 080;ка в особливих груп пацієн = 90;ів.

Застосуван&= #1085;я дітям. Фармакокін&= #1077;тика сунітінo= 0;бу не була оцінена у дітей.

Пацієнти з= нl= 0;рковою недостатніl= 9;тю. Клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці сунітінo= 0;бу або його активного метаболіту = 91; пацієнтів з легкою (CLcr 50‑80 мл/хв), середньою (CLcr 30‑50 мл/х= 074;), або тяжкою легкою (CLcr < 30 мл/хв), нирковою недостатніl= 9;тю, які не переб= 091;вали на діалізі, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв) не передбачалl= 6;сь та не спостерігаl= 3;ось. Незважаючи на те, що с&= #1091;нітініб не виводивс = 03; за допомого = 02; гемодіалізm= 1;, системна експозиція сунітіні = 73;у на 47 % нижча у п= ;ацієнтів із термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гемодіалізo= 0; порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

Печін= 082;ова недостатніl= 9;ть. Сунітін= іб т = 72; його первинний метаболіт переважно метаболі = 79;уються печінкою. Системні експозиції після засто = 89;ування одноразовоo= 1; дози сун = 10;тінібу були подібними у пацієнтів з легкою екзо = 82;ринною (клас A за класифікацo= 0;єю Чайлда- = 55;’ю) або помірно = 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда- = 55;’ю) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Застосуванl= 5;я сунтініk= 3;у хворим із тяжким (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда- = 55;’ю) порушенням функції печінки не досліджуваl= 3;ось.

Елек&= #1090;рофізіолог= ;ія серця.<= /span>

Суніт= 110;ніб може викликати дозозале = 78;не подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику ш = 83;уночкових аритмій, включаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкl= 6;ву тахікардію типу «пірует» (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Клінічн&= #1110; дослідженнn= 3;.

Гаст&= #1088;оінтестина= ;льна стро= мальна пухлина (= 043;ІСП).

h= 4;ослідження 1.

Дослідж= ення 1 (NCT#00075218) являло собою міжнародне рандоміз = 86;ване подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у 2 групах препарату сунітіні = 73; у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігаl= 3;ось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попе= 088;еднього лікування іматиніб = 91; мезилатl= 6;м (іматині = 73;ом) або які не переносили= іматиніk= 3;. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогр= 077;сування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73; плюс найкращу підтримуючm= 1; терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плю = 89; найкращу підтримуючm= 1; терапію. Інш= 110; цілі включа = 83;и виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаністn= 0; (ЗВ). Пацієнти були ран = 76;омізовані (2:1) для отримання або 50 мг су= нітінібу, або плацебо перораль = 85;о 1 раз на добу за графіком 4/2 до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або вилучення з дослідженнn= 3; з іншої причини.

Таблиця 1

Параметр ефективнос= 090;і

Сунітінo= 0;б (N=3D207)

Плацебо (N=3D105)

p-значення (логранг&#= 1086;вий критерій)

ВР

(95 % ДІ)

Час до прогресува= 085;ня пухлиниa [медіанне значення,

тижн&#= 1110;в (95 % ДІ)]

27,3

(16,0; 32,1)

6,4

(4,4; 10,0)

< 0,0001*

0,33

(0,23; 0,47)

Вижи&#= 1074;аність без прог&#= 1088;есуванняb [медіанне значення,

тижн&#= 1110;в (95 % ДІ)]

24,1

(11,1; 28,3)

6,0

(4,4; 9,9)

< 0,0001

0,33

(0,24; 0,47)

Об’є&#= 1082;тивна частота відповіді (ОЧВ) [%, (95 % ДІ= ;)]

6,8

(3,7; 11,1)

0

0,006c

 

*Порівняння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій достроковоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Браєна-Флемінга).

Скорочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ГІСП – гастро = 10;нтестиналь&#= 1085;а стромалn= 0;на пухлина; = 042;Р – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; ОЧВ – об’єктивна частота відповіді.=

a Час від рандоміз = 72;ції до прогресуваl= 5;ня; летальні наслідки до задокументl= 6;ваного прогресуваl= 5;ня були цензур = 86;вані під час останньої рентгеногрk= 2;фічної оцінки.

b Час від рандоміз = 72;ції до прогресуваl= 5;ня або летального наслідку через будь-яку причину.

c Критерій хі-квадрат Пірсона.

 

Дослідженн= я 2.

Нирковоклі&= #1090;инна карцинома (НКК).

НКК без попередньоk= 5;о лікування.=

Дослідж= ення 3 (NCT#00083889) було б&#= 1072;гатоцентро= вим міжнародниl= 4; рандоміз = 86;ваним дослідженнn= 3;м, у процесі якого порівнювалl= 0; монотера = 87;ію сунітінo= 0;бом із інтерферонl= 6;м-= a ІФН‑a у пацієнтів і = 79; НКК без попередньоk= 5;о лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти В = 41;П у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;, і в пацієнтів, які отримували ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧ = 42;, ЗВ та безпек= 091;. 750 пацієнтів було ран = 76;омізовано (1:1) для отримання або 50 мг су= нітінібу 1 раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑= a підшкірно у дозі 9 мільйо&#= 1085;ів міжнародниm= 3; одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виходу з дослідженнn= 3;. Спостерігаl= 3;ася статистичнl= 6; значуща перевага сунітінібу над ІФН-= a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2= ). У попереднь = 86; визначених факторах стратифікаm= 4;ії, таких як лактатдегіk= 6;рогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН (веl= 8;хня межа норми) порівняно з ≤1,5 ВМН), функцo= 0;ональний статус ECOG (0 або 1) та попередн = 03; нефректоміn= 3; (так або ні), відношення ризиків показало перевагу сунітінібу над ІФН-= a. ОЧВ була вищою у груп= 110; сунітіні= б (див. таблицю 2).

       = 58;аблиця 2

Рk= 7;зультати ефективносm= 0;і при НКК без попередньоk= 5;о лікування (проміжний аналіз), отри&#= 1084;ані у дослідженнo= 0; 3.

Параметр ефективнос= 090;і

Суніт&= #1110;ніб (N=3D375)=

ІФН-a (N=3D375)=

p‑значенн&#= 1103; (логранг&#= 1086;вий критерій)

ВР (95 % ДІ)

Виживані= 089;ть без прог&#= 1088;есуванняa

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ= )]

47,3

(42,6; 50,7)

22,0

(16,4; 24,0)

< 0,000001b

0,415

(0,320; 0,539)

Об’єктив= 085;а частота &#= 1074;ідповідіa

[%, (95 % ДІ)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001c

НЗ

Скоро= 095;ення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; І= 060;Н-α – інтерферон- = 72;льфа; НЗ – не застосовуєm= 0;ься; НКК – нирковоклі&= #1090;инна карцинома.=

a    Оцінюєт= ;ься сліпою радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю; знімки 90 пацієнтів н = 77; були прочитані н = 72; момент аналізу.

b    Порівня= ;ння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попередньоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Брайєн = 72;-Флемінга).<= /o:p>

c    Критері= ;й хі-квадрат Пірсона.

 

i= 6;ефрактерна д = 86; цитокіну НКК.

Застосу= вання сунітінo= 0;бу як монот = 77;рапії при рефрактернo= 0;й до цитокіну НКК було досліджено = 91; двох баг = 72;тоцентрови&#= 1093; дослідженнn= 3;х з однією групою. У всіх пацієн = 90;ів, залучених д = 86; цих досліджень, попередня цитокіно = 74;а терапія виявилась неуспішною. = 059; дослідженнo= 0; 4 (NCT#00077974) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; цитокіно = 74;ої терапії ґрунтувалаl= 9;я на рентгеногрk= 2;фічних ознаках прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначених критеріями оцінки відповіді п = 88;и солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 &#= 1090;ерапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкіl= 5;-2, ІФН-a плюс інтерлейкіl= 5;-2; пацієнти, як= 110; одержували тільки ІФН-= a, повинні бул = 80; отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженнo= 0; 5 (NCT#00054886) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; терапії цитокінами визначаласn= 3; як прогресуваl= 5;ня хвороби або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень = 73;ула ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також бул&= #1072; оцінена. 106 пацієнтів були включені в дослідженнn= 3; 4, а 63 пацієнти R= 11; в дослідженнn= 3; 5. Пацієнти отримували 50 мг суніт = 10;нібу за графіком 4/2= .

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнn= 3;х 4 та 5 наведено= у таблиці 3. У дослідженнo= 0; 4 виявлено 36 ЧВ, оцінени&#= 1093; центральноn= 2; радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженнo= 0; 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідникаl= 4;и для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивниm= 3; відповідей на хворобу спостерігаl= 3;ись протягом перших 4 циклів; остання зареєстровk= 2;на відповідь спостерігаl= 3;ася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженнo= 0; 4 є передчасниl= 4;и, оскільки ли = 96;е 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли н = 72; лікування, зазнали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або померли під час відбору даних.

Таблиця = 3

Результ&= #1072;ти ефективносm= 0;і при цито = 82;інрефракто&#= 1088;ній НКК, отримані у дослідженнn= 3;х 4 та 5.

Параметр ефективнос= 090;і

Дослідже= 085;ня 4

(N=3D106)

Дослідже= 085;ня 5

(N=3D63)

Об’єктив= 085;а частота відповіді [%, (95 % ДІ)]

34,0a (25,0; 43,8)

36,5b (24,7; 49,6)

Триваліс= 090;ь відповіді [медіанне значення, ти&= #1078;нів (95 % ДІ)]

НД* (42,0, *)

54b (34,3; 70,1)

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі ДІ.

Скороченн&= #1103;: ДІ – довірчи= 081; інтервал; N – кількість пацієнтів; Н= 044; – не досягнуто; НКК – &#= 1085;ирково-клі= ;тинна карцинома.=

a Оцінюється всліпу радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю.

b Оцінюється дослідникаl= 4;и.

 

Аk= 6;’ювантна терапія= НКК

У схемі ад’ювант = 85;ої терапії = 89;унітініб досліджуваl= 3;и у S-TRAC (NCT#00375674), багатоцент= ровому міжнародноl= 4;у рандоміk= 9;ованому подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НК = 50; після нефректоміo= 1;. Пацієнти повинні бул = 80; мати сві = 90;локлітинну гістологію прозорих клітин і високий риз = 80;к рецидиву, який визначався як пухлини ≥&nb= sp;Т3 та/або N+. 615 пацієнтів було ран = 76;омізовано у співвідношk= 7;нні 1:1 для отримання або 50 мг лікар= ського засобу с = 91;нітініб 1 раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували = 83;ікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворюванl= 5;я, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відкликаннn= 3; згоди на уча= 089;ть у дослідженнo= 0;.<= /span>

Основним критерієм оцінки ефективносm= 0;і була ВБЗ у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;, порівняно з плацебо, згідно з незалежною = 94;ентральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). = Загальна виживаністn= 0; була додатковою кінцевою точкою.

Статистичн&= #1086; достовірне поліпшення ВБЗ спостер = 10;галося у пацієнтів, які приймал = 80; сунітіні = 73;, порівняно з плацебо (див. таблицю 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлеl= 5;о в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання н = 77; були достовірниl= 4;и, причому показник смертності = 91; пацієнтів становив 141 із= 615 (23 %).

    

     Та&#= 1073;лиця 4

Результ&= #1072;ти ВБЗ, оцінені у НЦОС при ад’ю = 74;антній терапії = 53;КК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC.

П= 086;казник

Сунітініб<= /span>

(N=3D309)<= o:p>

П= 083;ацебо

(N=3D306)<= o:p>

p-значенняa

ВРa (95 % ДІ)

Медіанн= ;е значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

6,8 (5,8, НД)

5,6 (3,8; = 6,6)

0,03<= /o:p>

0,76<= /o:p>

(0,59; 0,9= 8)

Випадки= ; ВБЗ

113 (36,6 %)

144 (47,1 %)

 = ;

Частота= ; ВБЗ за 5 років

59,3 = %

51,3 = %

 = ;

a P-знач&#= 1077;ння на основі логрангово&= #1075;о критерію, стратифікоk= 4;аного за прогност = 80;чною групою інтегрованl= 6;ї системи стадій Калі = 92;орнійськог&#= 1086; університеm= 0;у штату Лос-Ан= 076;желес (UISS); ВР базується н = 72; моделі пропорційнl= 6;го ризику К = 86;кса, стратифікоk= 4;аній за прогностичl= 5;ою групою UISS. Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий ін = 90;ервал; ВБЗ – виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – &#= 1085;ирковокліт= инна карцинома.=

Таблиця = 5

= Вh= 1;З за характерисm= 0;иками захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні

Кількісm= 0;ь випадків/вс&#= 1100;ого n/N

Медіаннk= 7; значення ВБЗ

[років (95 % ДІ)]

ВРa (95 % ДІ)

Сунітініб

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'>Плацебо= ;

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'>Суні&= #1090;ініб

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'>Плацебо= ;

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'> 

T3 Середняb

35/115

46/112

Н= 044;

(5,2, НД)

6,4

(4,7, НД)

0,82<= /o:p>

(0,53; 1,2= 8)

T3 Високаc

63/165

79/166

6,8

(5,0, НД)

5,3

(2,9, НД)

0,77<= /o:p>

(0,55; 1,0= 7)

T4/В= узлова формаd

15/29=

19/28=

3,5

(1,2, НД)

1,7

(0,4; 3,0)=

0,62<= /o:p>

(0,31; 1,2= 3)

Скор= 086;чення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВБ= 047; – виживаніс = 90;ь без захворюванl= 5;я; ВР – відноше= 085;ня ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.=

a ВР на основі моделі пропорційнl= 6;го ризику К = 86;кса.

b T3 Середня: T3, N0 аб= 086; NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло = 03;кісності за Фурманом, функціоналn= 0;ний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом 1, функціоналn= 0;ний статус за ECOG >1= .

c T3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом = >2, функціоналn= 0;ний статус за ECOG >1= .

d T4/= Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступ = 77;ня злоякісносm= 0;і за Фурманом, будь-який фу= 085;кціональни&= #1081; статус за ECOG або будь-яки= 081; T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом, будь-який функціоналn= 0;ний статус за ECOG.<= /span>

 

Нейр&= #1086;ендокринні пухлини підшлунковl= 6;ї залози

Таблиц= 103; 6

Результ= ати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; 6 НППЗ=

Параметр ефективнос= 090;і

Сунітініб (N=3D86)

Плац&#= 1077;бо

(N=3D85)

p‑значення=

ВР

(95 % ДІ)

Виживані= ;сть без прогресува= 085;ня

[медіаннk= 7; значення, місяців (95 % Дg= 0;)]

10,2

(7,4; 16,9)

5,4

(3,4; 6,0)

0,000146a

0,427

(0,271; 0,673)

О= 073;’єктивна частота відповіді [%, (95 % ДІ)]

9,3

(3,2; 15,4)

0

0,0066b

НЗ

Скорочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; Н= 047; – не застосовуєm= 0;ься; НППЗ – нейроендокl= 8;инна пухлина підшлунковl= 6;ї залози.

a Двобічний нестратифіl= 2;ований логрангl= 6;вий критерій.=

b Точний критерій Фішера.

Кліні= 095;ні характерисm= 0;ики.

Гастроінте&= #1089;тинальна = 89;тромальна пухлина (= 043;ІСП)

Лік&#= 1091;вання гастроіl= 5;тестинальн= 086;ї стромалn= 0;ної пухлини після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або при непереносиl= 4;ості іматиніk= 3;у мезилатm= 1;.

Пр= огресуюча нирковоl= 2;літинна карцинома (НКК)

Лікуван&= #1085;я прогресуючl= 6;ї нирковоl= 2;літинної карциноми.=

Ад’ювантна<= /span> терапія = 85;ирковокліт&#= 1080;нної карциноми (НКК)

Ад’юван&= #1090;на терапія дорослих пацієнтів і = 79; високим риз = 80;ком рецидивm= 1;ючої НКК після нефректоміo= 1;.

Пр= огресуючі нейроендокl= 8;инні пухлини під = 96;лункової залози (НППЗ)

Лікуван&= #1085;я прогресуючl= 0;х, добре диференційl= 6;ваних нейроендокl= 8;инних пухлин підшлунковl= 6;ї залози у пацієнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево розповсюджk= 7;ним або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

¥ відповідно після одноразовоk= 5;о прийому = 89;унітінібу у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, із кеток = 86;назолом, ітраконk= 2;золом, еритроміциl= 5;ом, кларитрl= 6;міцином,  ритонавірl= 6;м) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінo= 0;бу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінo= 0;бу в плазмі крові. Необхіднісm= 0;ь зниження до = 79;и лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін слід враховуватl= 0; при застосуванl= 5;і його разом і= 079; сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Сильні індуктори = CYP3A4.

¥ відповідно після застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін разом з індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, із декса = 84;етазоном, фенітоїl= 5;ом, карбамаk= 9;епіном, рифампіl= 5;ом, фенобарбітk= 2;лом, препаратамl= 0; звіробою) може знизит = 80; концентрацo= 0;ю сунітінo= 0;бу. Збільшення дози лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін слід розглядати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом з індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Досл&= #1110;дження in vitro= інгібіці = 11; і стимуляці = 11; CYP.in vitro показали, що сунітіні = 73; не індукує т= 072; не інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro= в мікросоl= 4;ах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітіні = 73; і його первинний активний метаболіт н = 77; мають жодни = 93; клінічно значущих лікарських = 74;заємодій із препаратамl= 0;, які можуть бути мет = 72;болізовані цими ферментами.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT.

Сунітін= 110;б може подовжуватl= 0; інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратамl= 0;, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролюваm= 0;и інтервал QT за допомогою ЕКГ.

<= /span>

Гепатотокс= ичність.

Сунітін= 110;б може викликати тяжку гепатотоксl= 0;чність, що призводить до печінкової недостатноl= 9;ті або летального наслідку. Із загальної к = 86;горти вивчення безпеки у ˂ 1 % пацієнтів с = 87;остерігала&#= 1089;ь печінкова недостатніl= 9;ть у клінічних дослідженнn= 3;х. До симптомі = 74; печінкової недостатноl= 9;ті належать жовтяниця, підвищення рівня трансамінаk= 9; і/або гіп= 077;рбілірубін&= #1077;мія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулоl= 7;атією та/або нирковою недостатніl= 9;тю.

Необхід = 85;о контролюваm= 0;и показники функції печінки (= 072;ланінаміно&= #1090;рансферазу= ; [АЛТ], &= #1072;спартатамі= ;нотрансфер = 72;зу [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, п= 088;отягом кожного циклу лікування т = 72; відповідно до клінічни = 93; показань. Потрібно перервати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін при  г= епатоток= сичності ступеня 3 до нормалізацo= 0;ї стану до ступеня ≤ 1 а= 073;о до вихідног = 86; рівня та відновити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у зниженій до = 79;і.

паці = 08;нтам з гепатотоксl= 0;чністю ступеня 4, у як= их не відбулос = 00; нормалізацo= 0;ї стану при ге= 087;атотоксичн&= #1086;сті ступеня 3, та =  якщо у пацієнтів спостерігаn= 2;ться серйозні зміни в аналізах функції печінки або симптоми печінкової недостатноl= 9;ті.

Панкреатит= .<= /span>

Шлунково-ки= шкові розлади.

Діарея, нудота/ блювання, біль у животі, дисп= 077;псія та стоматит/ біль у роті були побічн = 80;ми реакціями з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, про які найчастіше повідомлялl= 6;ся; також повідомлялl= 6;ся про випадки езофагіт = 91; (див. розділ <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>«Поб = 10;чні реакції»).

Підтримуюч&= #1072; терапія при шлунково-ки = 96;кових побічних реакціях, що потребують лікування, може включати лікарські засоби з = 087;ротиблювот&= #1085;ими, протидіk= 2;рейними або антациднимl= 0; властивостn= 3;ми.

У пацієнтів і = 79; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями в черевній порожнині, які отримували сунітіні = 73;, повідомлялl= 6;ся про серйозн = 10;, іноді летал = 00;ні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи перфорацію шлунково-ки = 96;кового тракту.

Серцево-суд= ;инні захворюванl= 5;я.

Пl= 6;відомлялос= 103; про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з них були леталь = 85;ими.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 3&nb= sp;% пацієнтів з тих, хто отримував сунітіні = 73;, спостерігаl= 3;ася серцева недостатніl= 9;ть; у 71 % пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 6;ся про видужання.

Подовження інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкl= 6;ва тахікардія типу «пірует».

Сунітін= 110;б може викликати дозозале = 78;не подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику ш = 83;уночкових аритмій, включаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкl= 6;ву тахікардію типу «пірует». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкl= 6;ва тахікардія типу «пірует» спостерігаl= 3;ась у <0,1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли сунітінo= 0;б. Слід контролюваm= 0;и стан пацієнтів, у яких підвищ = 77;ний ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймаю = 90;ь антиариm= 0;мічні лікарські засоби, або п&#= 1072;цієнтів із відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушен = 85;ями електролітl= 5;ого балансу. При застосуванl= 5;і сунітінo= 0;бу слід розглянути можливість періодичноk= 5;о моніторингm= 1; електрокарk= 6;іограми та електрол = 10;тів (наприклад, магній, калій) протя= 075;ом лікування. Частіше = 82;онролювати інтервал QT пр. одночасномm= 1; застосуванl= 5;і сунітінo= 0;бу із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або препаратамl= 0;, які мають відомий ефект подовження інтервалу QT. Розглянути можливість зниження до = 79;и лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Арте&= #1088;іальна гіпертензіn= 3;.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 29&n= bsp;% пацієнтів з тих, хто отримував сунітіні = 73;  спостерігk= 2;лась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня 3, а у 0,2&nb= sp;% пацієнтів - гіпертензіn= 3; ступеня 4.

р= ;озпочати та/або скоригуватl= 0; с = 90;андартну антигіпk= 7;ртензивну терапію. У разі гіпертензіo= 1; ступеня 3= рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін, доки гіпертензіn= 3; не буде становити ступінь= Ͱ= 4; 1 або до вихідного рівня т= ;а відновити застосуванl= 5;я сунітінk= 3;у у зниженій дозі. Припин= 080;ти застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу пацієнт= ;ам, у яких виникла артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; ступеня 4.

Гема = 90;ологічні розлади.

Пові = 76;омлялося про зниженн = 03; абсолютної = 82;ількості нейтрофo= 0;лів і тромбоцитіk= 4; у зв’язку із застосуванl= 5;ям сунітінo= 0;бу (див. розділ «Побічні реакції»). Вищевказанo= 0; явища не бул= 080; кумулятивнl= 0;ми, зазвичай бу = 83;и оборотними та, як правило, не призводили = 76;о припинення лікування. Жодна з цих подій у дослідженнn= 3;х фази 3 не була летальною, але про рідкісні летальні гематологіm= 5;ні події, включаючи кровотечу, пов’язану з тромбоци = 90;опенією та нейтр = 86;пенічними інфекціями, повідомлялl= 6;ся під час п= 086;стмаркетин&= #1075;ового спостережеl= 5;ня.

Спос = 90;ерігалося, що анемія виникала як на ранніх, так і на пізніх етапах лікування сунітіні = 73;ом.

На початку кожного циклу лікування пацієнтам, які отримують сунітині = 73;, слід проводити розгорнутиl= 1; аналіз кров = 10; (див. розділ «Побічні реакції»).

Ви= падки венозної тромбоембо&#= 1083;ії.

По= відомлялосn= 3; про випадки венозної тромбоембо&#= 1083;ії, пов’язані з лікуванням, = 091; пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітінo= 0;б, включаючи тромбоз глибоких ве = 85; і емболію ле= 075;еневої артерії (див. розділ «Побічні реакції»). Під час пост = 84;аркетингов&#= 1086;го спостережеl= 5;ня спостерігаl= 3;ися випадки лег = 77;невої емболії з летальним наслідком.=

Ар= теріальні тромбоеl= 4;болічні події.

Повідом&= #1083;ялося про випадки артеріальнl= 0;х тромбоеl= 4;болічних явищ (АТЕ), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, я= 082;і отримували сунітині = 73;. Найбільш частими явищами бул = 80; порушення м = 86;зкового кровообігу, транзито = 88;на ішемічна атака та інфаркт мозку. Фактори риз = 80;ку, пов’язані з АТЕ, окрім основного злоякісногl= 6; захворюванl= 5;я та віку ³<= /span> <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "MS Mincho";mso-fareast-language:JA'>65 років, включали артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, цукровий діабет та попереднє тромбоем = 73;олічне захворюванl= 5;я.

Підвище&= #1085;а чутливіс= ть/ангіонев = 88;отичний набряк.

Якщо у результат = 10; підвищеної чутливості = 74;иникає ангіонеk= 4;ротичний набряк, лікування сунітіні = 73;ом потрібно перервати і надати пацієнту ст = 72;ндартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади.

Гемораг&= #1110;чні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Гемораг = 10;чні прояви, про які повідомлялl= 0; після реєстрації (деякі з них були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних шляхів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мозкові кро = 74;овиливи. Із загальної когорти вивчення безпеки у 30&n= bsp;% пацієнтів з тих, хто отримував сунітіні = 73;, спостерігаl= 3;ися геморагічнo= 0; прояви, а у 4,2 % = 87;ацієнтів спостерігаl= 3;ися прояви ступеня 3 або 4. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпоширенo= 0;шим проявом ступеня 3 – 5.

У пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Кровотечі можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можу = 90;ь проявлятисn= 3; як тяжке і небезпечне для життя кровохаркаl= 5;ня або легеневий крововилив. У клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ись випадки легеневої кровотечі (деякі з них були летальними); вони були зареєстровk= 2;ні у післяр = 77;єстраційни&#= 1081; період у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73; при метастатичl= 5;ій НКК, ГІС= 055; і метастатичl= 5;ому ракові л = 77;генів. Сунітінo= 0;б не затвердженl= 0;й для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; раком ле = 75;енів.

Слід включити серію клінічних аналізів кр = 86;ві та фізик = 72;льних оглядів в клінічну оцінку випадків кровотечі.

i= 7;индром лізису пухлини (СЛП).<= o:p>

Аневризми та артеріальнk= 2; диссекці = 03;.

Тромботичн&= #1072; мікр= оангіопатіn= 3; (ТМА).<= /p>

ТМА, включаючи тромботи = 95;ну тромбоцl= 0;топенічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатноl= 9;ті або летального наслідку, спостерігаl= 3;ася в клінічних дослідженнn= 3;х та в пост= 088;еєстраційн&= #1080;й період застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу як монот = 77;рапії та у комбінації = 79; бевацизу = 84;абом. Сунітінo= 0;б не схвалени = 81; для застосуванl= 5;я в комбінаці = 11; з беваци = 79;умабом. Слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін пацієнтам, у яких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА після припинення лікування сунітіні = 73;ом.

i= 5;ротеїнурія.

Спостер = 10;галася протеїнуріn= 3; та нефро = 90;ичний синдром. Деякі із цих випадків призводили = 76;о ниркової недостатноl= 9;ті та летального = 85;аслідку. Слід спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів щодо розвитку аб = 86; погіршення протеїнуріo= 1;. Необхідно проводити вихідний і п= 077;ріодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч = 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін і зменшуват = 80; дозу до досягнення рівня білка = 074; добовій сеч = 10; ≥3 грамів. Потрібно припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін пацієнтам і = 79; нефротич = 85;им синдромом або повторними епізодами рівня білка = 074; сечі ≥3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпек= 072; продовженнn= 3; терапії лік = 72;рським засобом = 42;ісутін для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою прот = 77;їнурією систематичl= 5;о не оцінюваласn= 3;.

Шкірна токсичністn= 0;.

Синдром зворотної задньої = 83;ейкоенцеал&#= 1086;патії.

Повідо&= #1084;лялось про випадки синдрому зворотної задньої = 83;ейкоенцефа&#= 1083;опатії (СЗЗЛ) у ˂ 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. = 059; пацієнтів може спостерігаm= 0;ись гіпертонія, головни біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову слі = 87;оту. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідне проведення магнітно-ре = 79;онансної томографії. = 053;еобхідно припинити застосуванl= 5;я сунітібm= 1;, паці = 08;нтам, у яких виник С = 47;ЗЛ.  

h= 4;исфункція щитовидної залози.

ипадки гіпертиреоk= 9;у (деякі з них супроводжуn= 2;ться гіпотиреозl= 6;м) були зареєстровk= 2;ні у клінічних випробуванl= 5;ях та в післ= 103;реєстрацій&= #1085;ий період. За с = 90;аном усіх пацієнтів необхідно уважно спостерігаm= 0;и на наявніст = 00; симптомів д = 80;сфункції щитовидної залози, включаючи г = 10;потиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреої = 76;ит, на початку т= 072; протягом лікування  су= нітінібом та за клінічними показаннямl= 0;.

h= 3;іпоглікемі= 103;.

Сунітін= 110;б може викликати симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свідомості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. У об’єднаній популяції для оцінки безпеки гo= 0;поглікемія виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;. Гіпо = 75;лікемія виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів, які отримували сунітіні = 73; д = 83;я лікування поширених НКК (дослідженн = 03; 3) і ГІСП (дослідженн = 03; 1) (N=3D577), і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували сунітіні = 73; для лікування НППЗ (дослідженн = 03; 6) (N=3D83).  У разі застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу при НППЗ у всіх пацієнтів і = 79; гіпоглікемo= 0;єю аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігаl= 3;ось. Зниження рівня глюкози в крові може бути гіршим = 091; пацієнтів і = 79; цукровим діабетом. Слід регулярно перевіряти рівень глюкози в крові на початку лікування, регулярно п = 10;д час, за клінічними показаннямl= 0; і після припинення лікування сунітіні = 73;ом. Паці = 08;нтам із цукровим діабетом сл = 10;д оцінити необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; дози ант = 80;діабетични&#= 1093; препаратів для мінімізаціo= 1; ризику гіпо = 75;лікемії.

Остеонекро&= #1079; щелепи (ОНЩ).

Осте&= #1086;некроз щелепи спостерігаk= 4;ся у клінічних випробуванl= 5;ях та в післ= 103;реєстрацій&= #1085;ий період у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосуванl= 5;я бісфосфl= 6;натів або захворюванl= 5;я зубів/ін = 74;азивні стоматологo= 0;чні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід розглянути можливість профілактиm= 5;ного стоматологo= 0;чного огляду та лікування перед застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін. Пацієнтам необхідно надати рекомендацo= 0;ї стосовно належної гігієни ротової пор = 86;жнини. Призупинитl= 0;, якщо це можливо, застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу принаймні з = 72; 3 тижні до запланованl= 6;ї стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивн = 80;х стоматологo= 0;чних процедур. Припинити лікуван&= #1085;я сунітінo= 0;бом у разі розвитку ОН = 65; до його повного загоєння. Безпека відновленнn= 3; застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу після загоєння остеонекро&#= 1079;у щелепи не встановленk= 2;.<= /span>

Погіршення= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-l= anguage: UK;mso-bidi-language:UK'>загоєнн&= #1103; = ;ран.<= /span>

Ембр&= #1110;онально-фетальн= а токсичністn= 0;.

і протягом 4 тижнів післ = 03; прийому останньої дози ( = 76;ив. розділи «Фармакодин&#= 1072;міка» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Гіперам&= #1086;ніємічна енцефалопаm= 0;ія.

П&= #1088;и застосуванl= 5;і сунітінo= 0;бу спостерігаl= 3;ася гіперамl= 6;ніємічна енцефалопаm= 0;ія (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я незрозумілl= 6;го характеру летаргія аб = 86; зміни психі = 95;ного стану, рекомендовk= 2;но вимірюваннn= 3; концентрацo= 0;ї рівня аміак = 91; в крові та  відповіднk= 7; клінічне лікування.=

Заст&= #1086;сування дітям.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін у дітей не встановленo= 0;. Застосу&= #1074;ання пацієнтам літнього віку.

Із 7527 пk= 2;цієнтів із ГІСП або метастатичl= 5;ою НКК (прогресую&#= 1095;ою та при ад= 217;ювантній терапії) або НП= ;ПЗ, які отримували сунітіні = 73; у клінічних дослідженнn= 3;х,  32 % бул= 080; віком від 65 років і 7 % – віком від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років частота побічних реакцій ступеня 3 або 4 була вищою (67=  %), ніж у молодших пацієнтів (60<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'> %).

У дослідженнo= 0; ГІСП 73 пацієнти (30 %), які отримували сунітіні = 73;, були віком від 65 років. У дослідженнo= 0; НКК 152 пацієнти (41 %), які отримували сунітіні = 73;, були віком від 65 років. Жl= 6;дних загальних відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу між молодшими т = 72; старшими па = 94;ієнтами не спостерігаl= 3;ося

У дослідженнo= 0; НППЗ 22 пацієнти (27 %= ), які отримув = 72;ли сунітініб, були віком від 65 років. Клінічні дослідженнn= 3; сунітіні = 73; не включали достатньої кількості пацієнтів з НППЗ, щоб визначити, ч= 080; пацієнти віком від 65 років мають іншу відповідь н = 72; лікування, ніж молодші пацієнти.=

Печі&= #1085;кова недостатніl= 9;ть.<= /span>

легкого або помірного ступеня (клас A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда- = 55;’ю) не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози (д= ив. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Н = 77; досліджуваl= 3;ось застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін пацієнтам і = 79; тяжким ступенем (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда- = 55;’ю) порушення функції печінки.

Нирк&= #1086;ва недостатніl= 9;ть.<= /span>

При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін пацієнтам без діалізу із легкими (CLcr 50‑80 мл/хв), помірними (CLcr 30–<50 мл/хв) або тяжкими (CLcr <30 мл/хв) порушеннямl= 0; функції нирок не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). У пацієнтів із ТСНН при гемодіалізo= 0; не потрібно коригувати &= #1087;очаткову дозу (д= ив. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Повідомлял&= #1086;ся про випадки порушення функції нирок, ниркової недостатноl= 9;ті та/або гостр= 086;ї ниркової недостатноl= 9;ті, у деяких вип= 072;дках з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»).

Фактори ризику, пов’язані з порушенням функції нирок/недос = 90;атністю у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;, включали, окрім основного захворюванl= 5;я нирково-клітинного раку, літній вік, цукрови= 081; діабет, основне порушення функції нирок, серце= 074;у недостатніl= 9;ть, гіпертензіn= 2;, сепсис, дегі= 076;ратацію/гіповоле = 84;ію та рабдо = 84;іоліз.

Безп = 77;ка продовженнn= 3; лікування сунітині = 73;ом у пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнуріn= 8;ю систематичl= 5;о не оцінюваласn= 3;.

Пові = 76;омлялося про випадки протеїнуріo= 1; та рідкісні випадки = 85;ефротичног&#= 1086; синдрому. Рекомендуєm= 0;ься базовий аналіз сечі, слід здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів н = 72; предмет розвитку аб = 86; посилення протеїнуріo= 1;. Слід припинити застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу пацієнтам і = 79; нефротич = 85;им синдромом.=

 

Важли= 074;а інформація про допоміжні речовини.=

Заст&#= 1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

В = 72;гітність

g= 0;нформація щодо ризикі = 74;.

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах і механізму д = 10;ї сунітінo= 0;б може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (див. розділ « = 60;армакодина&#= 1084;іка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітних жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний = 10;з лікарським засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу у вагітних самиць щурі = 74; та кролі = 74; протягом органогенеk= 9;у призвело до тератоге = 85;них ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц = 77;вих і скелетних вад розвитку), які були відповідно = 91; 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні = 79; такими при комбінованo= 0;й AUC (комбінован = 72; системна експозиція сунітіні = 73;у плюс його активного метаболіту) = 091; пацієнтів які отримували рекомендовk= 2;ну дозу 50 мг. Слід попере= ;дити вагітних жінок та жінок репро = 76;уктивного віку про потенційну небезпеку для плода.

О&= #1095;ікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначе = 85;их груп невідомий. Усі вагітні мають фонов = 80;й ризик появи вроджених вад розвитк = 91;, викидня або інших несприятлиk= 4;их наслідків. П= 088;оте, за оцінками, фоновий ризик основних вр = 86;джених вад у загальній популяції у Сполучених Штатах Америки (США) становить 2–4 %, а викидня – 15–20 % від клінічно визнаних вагітностеl= 1;.

i= 5;еріод годування груддю.

Немає інформації про наявність сунітіні = 73;у та його метаболітіk= 4; у грудному молоці люди = 85;и. Сунітінo= 0;б та його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях до 12 разів вищих, ніж у п&= #1083;азмі крові= . Через потенційну можливість серйозних п = 86;бічних реакцій у грудних дітей внаслідок застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу жінці, яка годує грудд = 02;, не рекомендовk= 2;но годувати груддю під час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін і щонайменш = 77; протягом 4 тижнів післ = 03; прийому останньої дози.

Чоловіки і жінки репродуктиk= 4;ного віку.=

Суні = 90;ініб може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (д= 080;в. розділ «Вагітністn= 0;»).

Тестува&= #1085;ня під час вагітності.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; пройти тест на вагітність перед початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін.

Контрац&= #1077;пція.

Жінки. Сl= 3;ід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування сунітіні = 73;ом і принаймні протягом 4 тижнів післ = 03; прийому останньої дози.<= /o:p>

Чоловік&= #1080;. З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах слід поради = 90;и пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування сунітіні = 73;ом і протягом 7 тижнів післ = 03; прийому останньої дози.<= /o:p>

Безплід&= #1076;я.

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок може бути порушена вн = 72;слідок лікування сунітіні = 73;ом.

 <= /o:p>

Зk= 6;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Лікарсь= ;кий засіб має незначний вплив на зда= 090;ність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочеl= 5;ня під час ліку= 074;ання сунітінo= 0;бом.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Рекомен&= #1076;ована доза при ГІС= 055; та прогресу = 02;чій НКК.=

Рекомен= ;дована доза лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін при ГІСП та прогресуючo= 0;й НКК становить 50 мг перо= 088;ально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з = 087;одальшою перервою у 2 тижні (графік 4/2) до п = 88;огресуванн&#= 1103; захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Лікарський засіб Ві = 89;утін можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Реко= 084;ендована д&#= 1086;за при ад’ю = 74;антній терапії = 53;КК.

Рекомен&= #1076;ована доза при НППЗ.

Рекомен= ;дована доза лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін при НППЗ становить 37,5 мг перор = 72;льно 1 раз на добу до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Лікарський засіб Ві = 89;утін можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

= 052;одифікація дози в разі виникнення побічних реакцій.<= /o:p>

Реко = 84;ендоване зниження дози лікарс = 00;кого засобу В = 10;сутін у разі виникнення побічних реакцій наведено в таблиці 7. У таблиці 8 наведено рекомендовk= 2;ні модифікаціo= 1; дозування л = 10;карського засобу В = 10;сутін в разі виникнення побічних реакцій.

     Та&#= 1073;лиця 7

Р= ;екомендова = 85;е зниження дози ліl= 2;арського засобу Вісут&#= 1110;н в разі виникнення побічних реакцій

Пока&#= 1079;ання

ГІСП

НКК

НППЗ

Прогресуюч= ;а НКК

Ад’юванm= 0;на терапія НКК

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman"'>Перше зниження дози

37,5 мг один раз на добу

37,5 мг один раз на добу

37,5 мг один раз на добу

25 мг один раз на добу

Друге зниження дози

25 мг один раз на добу

25 мг один раз на добу

НЗ

НЗ

 

     Та&#= 1073;лиця 8

Рекомендо= вані модифікаціo= 1; дозування лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутін в разі виникнення побічних реакцій

Побі&#= 1095;на реакція

Тяжкість

Модифікаці= ;ї дозування лікарськог= 086; засобу В&#= 1110;сутін

Гепа&#= 1090;отоксичніс= ть (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ступінь 3

·     &nbs= p;   = 055;ерервати до полегшення до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

·     &nbs= p;   = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я при рецидив&#= 1110; ступеня 3.

Ступінь 4

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я.

Серц&#= 1077;во-судинні захворюван= 085;я (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Безсим = 87;томна кардіоміоп= 072;тія (фракція викиду лівого шлун&#= 1086;чка більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від вихідного рівня або нижча від ни&= #1078;ньої межі норми, якщо дані про вихідний рі&#= 1074;ень відсутні)

·     &nbs= p;   = 055;ерервати до полег&#= 1096;еннядо ступеня 0–1 або вихідного рівня.

·     &nbs= p;   = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

 

= 47;астійна серцева недостатні= 089;ть (ЗСН) з клініч= ;ними проявами

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я.

Арте&#= 1088;іальна гіпертензі= 103; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ступінь 3

·     &nbs= p;   = 055;ерервати до полегшення до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

·     &nbs= p;   = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

Ступінь 4

·     &nbs= p;            &= nbsp;  О= ;статочно припинити застосуван= 085;я.

Випа&#= 1076;ки кровотечі (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Ступеня 3 або 4

·     &nbs= p;   = 055;ерервати до полегшення до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

·     &nbs= p;   = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.

Тромботичн= ;а мікр = 86;ангіопатія (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

 

Будь-якого ступеня

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я.

Прот&#= 1077;їнурія або нефр&#= 1086;тичний синдром (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Від 3 грамів білка в сечі протягом 24 годин за відсутност= 110; нефроти= 095;ного синдрому

·     &nbs= p;   = 055;ерервати до полегшення до ступеня 0= –1 або вихідного рівня.

·     &nbs= p;   = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі.

Нефр= отичний синдром або <= /span>рецидивl= 0; протеїнурі= 111; – від 3 грамів білка в сечі протягом 24 годин, нез= важаючи на зниження дози

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я.

Дерм&#= 1072;тологічна токсичніст= 100;. Мультиф= 086;рмна еритема (E= M), синдром &#= 1057;тівенса –Джонсона (SJS), токсичний епідермаль= 085;ий некролі= 079; (TEN), некротични= 081; фасциїт (див.розді&= #1083; «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-якого ступеня

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я.

Синд&#= 1088;ом зворотної задньої &#= 1083;ейкоенцефа= лопатії (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-якого ступеня

·     &nbs= p;   = 054;статочно припинити застосуван= 085;я.

Осте&#= 1086;некроз щелепи (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-якого ступеня

·  =        = 041;езпека відновленн= 103; застосуван= 085;я ліка&#= 1088;ського засобу В&#= 1110;сутін післ= ;я загоєння остеонекро= зу не встановлен= 072;.

·  =        = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.

Погі&#= 1088;шення загоєння ран (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Будь-якого ступеня

·  =        = 041;езпека відновленн= 103; застосуван= 085;я ліка&#= 1088;ського засобу В&#= 1110;сутін післ= ;я відновленн= 103; загоєння ран не встановлен= 072;.

·  =        = 042;ідновити застосуван= 085;я у зниженій дозі або припинити застосуван= 085;я, залежно від тяжкості та стійкості побічної реакції.

Мl= 6;дифікація дози при взаємодії з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Сl= 0;льні інгібітори CYP3= A4.

Вl= 0;беріть альтернатиk= 4;ний супутній препарат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібува = 85;ня ферментів. У разі якщо никнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутн із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 не вдаєтьс = 03; слід розгля = 85;ути можливість зниження дози лікарс = 00;кого засобу В = 10;сутін до мінімальноo= 1; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій») 37,5 мг перор= ;ально один раз на добу за графіком 4 тижні лікув = 72;ння з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перораль = 85;о один раз на добу при НППЗ.

Сl= 0;льні індуктори CYP3A4.

Вибер= 110;ть альтернатиk= 4;ний супутній препарат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. У разі якщо ни= 082;нути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу В = 10;сутн із сильним індуктором CYP3= A4 не вдається слід розгля = 85;ути можливість підвищення дози лікарс = 00;кого засобу В = 10;сутін до макис = 84;альної (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») 87,5 мг перор = 72;льно один раз на добу за графіком 4 тижні лікув = 72;ння з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг перораль = 85;о один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільш = 77;на, слід уважно стежити щод = 86; появи ознак = 087;обічних реакцій (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

i= 2;одифікація дози<= /span> для пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією зах = 74;орювання нирок, які перебуваютn= 0; на гемодіал = 10;зі.

Пацієнтам із ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіал = 10;зі, корекція початкової дози не потр= 110;бна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію лікарськогl= 6; засобу у пацієнтів і = 79; ТСНН, порівн= 103;но з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок, наступні дози можуть бути поступ = 86;во збільшені н = 77; більше ніж у 2 рази на осно= 074;і даних з безпеки та переносимоl= 9;ті (див. розділ «<= span class=3DSpellE>Фармакод = 80;наміка»).<= /span>

 

Дo= 0;ти.<= /span>

Безп&= #1077;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу В = 10;сутін дітям не встановленo= 0;.

 

Перед= 086;зування.<= /span>

Сl= 0;мптоми. Були повідомленl= 5;я про випадкове передозуваl= 5;ня. Ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки = 89;унітінібу або ж без побічних реакцій. У доклінічни= х дослідженнn= 3;х смертність спостерігаl= 3;ася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) = 091; щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, г= 110;поактивніс&= #1090;ь, виділення з очей, піл= 086;ерекцію та шлунково-ки = 96;кові розлади. Смертність = 10; аналогічні ознаки токсичностo= 0; спостерігаl= 3;ися при введенн = 10; менших доз протягом більш тривалого періоду.

Лікув= 072;ння. Лікування передозуваl= 5;ня сунітінo= 0;бом повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот при передозуваl= 5;ні лікарським засобом = 42;ісутін відсутній. Якщо існуют = 00; показання, виведення лікарськогl= 6; засобу, який не абсорбув = 72;вся, повинно бут = 80; досягнуто шляхом блювання аб = 86; промивання шлунка.

 

Побіч= 085;і реакції.<= /span>

= ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідк= ;о (від ³1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявною інформацієn= 2;).

Побіч= 085;і реакції, зареєстровk= 2;ні в процесі досліджень:<= /span>

Інфек= 094;ії та інвазії.

Часто: <= /span>вo= 0;русні інфекціo= 1;a, респіраторl= 5;і інфекційні захворюв = 72;нняb,*, абсцесс= ,*, грибкові інфекціїd, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шкіриe (у тому числі флегмона), сепсисf,*. Нечас= то: некротични&= #1081; фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекціo= 1;g.

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи.

Дуже часто: нk= 7;йтропенія, тромбоци = 90;опенія, анемія, лейкопенія.

Часто: <= /span>.=

Нечас= 090;о: панцито= пенія.=

Рo= 0;дко: тl= 8;омботична мікроанг = 10;опатіяh,*.

З боку імунної системи.<= /span>

Нечас= 090;о: підвищена чутливість.

Рo= 0;дко: ангі= оневротичнl= 0;й набряк.

З боку ендокринноo= 1; системи.

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечас= 090;о: гіпертирео= з.

Рo= 0;дко: тире= оїдит.

З боку метаболізмm= 1; та травленн = 03;.

Дуже часто: зниження апетитуi.

Часто: дегідратацo= 0;я, гіпоглікемo= 0;я.

Рo= 0;дко: синдром лізису пухлини*.

З боку психіки.

Дуже часто: безсоння.=

Часто: депресія.=

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочеl= 5;ня, головний біль, порушення с = 87;рийняття смакуj= .

Часто: периферичнk= 2; нейропат = 10;я, парестезія, гіпестез = 10;я, гіпересm= 0;езія.

Нечас= 090;о: внутрішньо= черепний крововилив*, інсульт*, &#= 1090;ранзиторна= ішемічна атака. Рідко: с= индром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії*.

Неві = 76;омо: гіперам&= #1086;ніємічна енцефалопаm= 0;ія.

З боку органів зор = 91;.

Часто: періорбі = 90;альний набряк, набряк пові = 82;, посилена сльозотеча.

З боку серця.

Часто: ішемія м = 10;окардаk,*, зниження фракції = 74;икидуl.

Нечас= 090;о: застійна серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт = 84;іокардаm,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі. Рі= дко: недо = 89;татність лівого шлуночка*, шлуночкова= тахікардія типу «пірует».=

З боку сm= 1;динної системи.<= /span>

Дуже часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

Часто: тромбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія.=

Нечас= 090;о: кровотеча з пухлини*.

Невід= 086;мо: аневризми та артеріальнk= 2; дисекція *.

З боку органів грудної клітки та середостінl= 5;я.

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, ге&#= 1084;оптизис, задишка при фізичному навантаженl= 5;і, біль у роті та горліn (а також у горлі та гортані), &#= 1079;акладеніст= ь носа, сухіст= 100; слизової носа.

Нечас= 090;о: легенева кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*.

З боку травного тракту.

Дуже часто: oсm= 0;оматит, біль у жи= 074;отіp, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор. Часто: гастроез = 86;фагеальна рефлюксl= 5;а хвороба, = 076;исфагія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, рект= 072;льна геморагo= 0;я, кровотеча з ясен, виразк= 080; у роті, пр&#= 1086;кталгія, хейліт, геморой, = 075;лосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт = 91; роті, відрижка.=

Нечас= 090;о: шлунково-ки= ;шкова (та кишкова) перфорац = 10;яq,*, панкреатит, анальна нориця, коліт**.

З боку печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів.

Нечас= 090;о: печінкова недостатніl= 9;ть*, холецисm= 0;итr,* порушення функції печінки.

Рo= 0;дко: гепатит.=

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: зміна кольору = 96;кіриs, синдром = 76;олонно-під&= #1086;шовної еритродl= 0;зестезії, висипанl= 5;яt, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: <= /span>лm= 1;щення шкіри, шкірн= 110; реакції= u, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, = 075;іперпігмен&= #1090;ація шкіри, ураження шкіри, гі= 087;еркератоз, дерматит, ураження нігтівv. Рі= дко: м= ;ультиформн = 72; еритема*, синдром = 57;тівенса–Д&#= 1078;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліk= 9;*.

З боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин.

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: <= /span>кo= 0;стково-м’яз&#= 1086;вий біль, м’язов= 110; спазми, м= 110;алгія, слабкість у м’язах.

Нечас= 090;о: остеоне= кроз щелепи, нориця*.

Рo= 0;дко: рk= 2;бдоміоліз*, міопатія.=

З боку нl= 0;рок та сечовивіднl= 0;х шляхів.

Часто: <= /span>нl= 0;ркова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматуl= 8;ія, протеїнуріn= 3;. Нечасто: кро= ;вотеча із сечовивіднl= 0;х шляхів.

Рo= 0;дко: нk= 7;фротичний синдром.

Загал= 100;ні розлади та розлади у місці введе = 85;ня.

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюва = 85;істьw (та загальна слабкість), набрякx (набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка.

Часто: <= /span>бo= 0;ль у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб.

Нечас= 090;о: порушення загоєння.

Лабор= 072;торні дослідженнn= 3;.

Часто: <= /span>зl= 5;иження маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, зниження рівня гемог = 83;обіну, підвищення рівня ам = 10;лазиy, підвищення рівня АС = 58;, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня креат = 80;ніну в крові, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, підвищення рівня сечової кислоти у крові. Нечасто: пі&= #1076;вищення рівня кр = 77;атинфосфок&#= 1110;нази у крові, підвищення рівня ти = 88;еотропного гормону в крові.

* Включаюч= 080; летальні випадки.

Поєднано такі термін = 80;:

а Назоф= 072;рингіт та герпес ротової порожнини.=

b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних шляхів. c Аб= ;сцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, перирект = 72;льний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба. d Кандидоз ротової порожнини і стравоходу.

е Целюліт та інфекції шкіри.

f Сепсис і септичний шок.

g Абсцес черевної порожнини, абдомінальl= 5;ий сепсис, д= 080;вертикуліт<= /span> і остеомієліm= 0;.

h Тромботи = 95;на мікроанk= 5;іопатія, тромботl= 0;чна тромбоцl= 0;топенічна пурпура та гемоліти = 82;о-уремічни&= #1081; синдром.

i Зниження апетиту та анорексія.=

j Зміни відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн = 03; відчуття смаку.

k Гострий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

l Зменшенн= 103;/відхилення від норми фракції вик = 80;ду.

m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимпт = 86;мний інфаркт міокарда.=

n Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

o Стоматит і афтозний стоматит.=

p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх від = 76;ілах живота.

q Шлунково-ки = 96;кова та кишкова перфорація.

**Коліт та ішемічни = 81; коліт.

r Холецистит та акаль = 82;ульозний холецистит.

s Жовтушні = 89;ть шкіри, зміна кольору шкіри та порушення п = 10;гментації.

t Псоріазо = 87;одібний дерматит, ексфоліатиk= 4;ні висипання, висипання, еритемат = 86;зні висипання, фолікулярнo= 0; висипання, генералі = 79;овані висипання, макулярн = 10; висипання, макулопа = 87;ульозні висипання, папульоз = 85;і висипання і висипання з = 10; свербеже = 84;.

u Шкірні реакції та захворюванl= 5;я шкіри.

v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

w Втома та астенія.

x Набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк.

y Підвищен= 085;я рівня амілази.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Інфек= 094;ії та інвазії. Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейт = 88;опенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомлялl= 0; про випадки некротичноk= 5;о фасциїтm= 1;, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летального наслідку (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи. Пl= 8;о зниження абсолютногl= 6; числа не = 81;трофілів 3 і 4 ступеня тяжкості повідомлялl= 0; відповідно = 91; 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 16&nbs= p;% та 1,6 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; 3 і 4 ступеня тяжкості спостерігаl= 3;и відповідно = 91; 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2&nb= sp;% та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНК&#= 1050; та у 3,7 % та 1,2 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку імунної системи. Зафіксованl= 6; реакції підвищеної чутливості, = 091; тому числі ангіонев = 88;отичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи. Пl= 6;відомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у 7 пацієнті = 74; (4 %), які отримували сунітіні = 73;, у 2 дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), який отримував сунітіні = 73;, та у 3 пацієнтів (<1 = ;%) у групі ІФН-α у досліджен = 85;і раніше не лікованої НКК.

Розла= ди метаболізмm= 1; та травленн = 03;. У пацієнтів і = 79; НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення гіпоглікемo= 0;ї порівняно з метастатичl= 5;ою НКК та стромаль = 85;ою пухлиною ШКТ. Проте більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджув = 72;ним лікуванням.

З боку нервової системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінo= 0;бу та в період післяреє = 89;траційного застосуванl= 5;я було отримано небагато по = 74;ідомлень (<1 %), деякі – з летальним наслідком, п= 088;о пацієнтів з = 10; судомними нападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої = 83;ейкоенцефа&#= 1083;опатії. Судомні напади спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност = 10; або відсутностo= 0; радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку серця. У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшення ФВЛШ на ≥20 % і нижче нижньої меж = 10; норми приблизно у 2 % пацієнтів із ГІСП, які отримували сунітіні = 73;, у 4 % пацієнтів і = 79; рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК та у 2 % пацієнтів і = 79; ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто поліпшуютьl= 9;я під час продовженнn= 3; лікування. У дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;, та у 15 % пацієнтів, які отримували ІФН-α, спосте= 088;ігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої меж = 10; норми. У двох пацієнтів (<1 %), які отримували сунітіні = 73;, було діагностовk= 2;но ЗСН.

Судинні порушення.=

Гo= 0;пертензія.

Вk= 7;нозна тромбоеl= 4;болія.

З бок = 91; шлунково-ки = 96;кового тракту. Панк= ;реатит спостерігаk= 4;ся нечасто (<1 %) у пацієнтів, які отримували сунітіні = 73; для лікування ГІСП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ не повідомлялl= 6;ся про панкреатит, пов’язаний із лікарськ = 80;м засобом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Повідомлялl= 6;ся про шлунков = 86;-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,9= 8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

З боку печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомлялl= 0; про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Зk= 2;фіксовано випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною після припи = 85;ення лікування сунітіні = 73;ом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин. Повідомлялl= 0; про випадки міопатії та/або ра= 073;доміолізу, деякі з них супроводжуk= 4;ались гострою нир = 82;овою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової токсичностo= 0; слід надавати до = 87;омогу згідно з діючими стандартамl= 0; медичної практики.=

Лабор= 072;торні дослідженнn= 3;. Дk= 2;ні, отримані з доклініч = 85;их досліджень (in vitro та in vivo) лікарськогl= 6; засобу у дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що сунітіні = 73; може пригнічуваm= 0;и процес р = 77;поляризаці&#= 1111; потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Д&#= 1110;ти.

Б&#= 1091;ло проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу з підвищенняl= 4; дози за участю 35 пацієнтів, 30 з= яких – пацієнти дитячого віку (вік від 3 до 17 років) та 5 = 211; молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до= ; 21 року), з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, більшість і = 79; яких мали первинний д = 10;агноз пухлини головного мозку. У всіх учасників дослідженнn= 3; відзначали побічні реа = 82;ції, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (ступінь ток= 089;ичності ≥3) та включали кардіотокс&#= 1080;чність. Найбільш частими побічними р = 77;акціями були токсичні прояви з бок= 091; шлунково-ки = 96;кового тракту, н= 077;йтропенія, підвищена втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня АЛТ. Ризик виникнення побічних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився ви = 97;им у дітей, які попередньо отримували = 86;промінення ділянки серця та застосовувk= 2;ли антрациl= 2;ліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Д= 083;я групи пацієнтів, яким попередньо не застосов = 91;вали антрациl= 2;ліни або які не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, було встановленl= 6; максимальнm= 1; переноси = 84;о дозу.

Аk= 6;’ювантна терапія = 53;КК.<= /span>

Безпека застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу оцінюваласn= 0; у S-TRAC, р= 072;ндомізован&= #1086;му подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому пацієнти, як= 110; перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отримували сунітіні = 73; по 50 мг на добу= ; (N=3D306) за графіком 4/2 або плацебо (N=3D304). Медіанна тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13‑14,9) для суні = 90;інібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарськогl= 6; засобу чере = 79; побічну реакцію відбулася у 28 % пацієнтів, які отримували сунітіні = 73;, та у 6 % пацієн&= #1090;ів, які отримували плацебо. Побічні реакції, які призводять до відміни лікарськогl= 6; засобу у > 2 % пацієнтів, включають долонно-= 087;ідошовний синдром і втому/астен = 10;ю. Перериваннn= 3; у застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу спостерігаl= 3;ись у 54 %, а зменшення дози – у 46 % пац= ;ієнтів, які отримували сунітіні = 73;.

У таблиці 7 узагальненl= 6; побічні реакції у хо= 076;і у S-TRAC.

Таблиця 9

Побічна реакція

Ад’юв&= #1072;нтна терапія &#= 1053;КК

Суніт&= #1110;ніб (N=3D306)=

Плацебо (N=3D304)

Всі ступені, %

Ступінь 3‑4, %

Всі ступені, %

Ступінь 3‑4, %

Б= 091;дь-яка побічна реакція

99

60

88

15

З боку ШКТ.

Мукозит<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>/стоматитb

Д= 110;арея

Н= 091;дота

Д= 080;спепсія

Б= 110;ль у животіc

Б= 083;ювання

З= 072;пор

 

61

57

34

27

25

19

12

 

6

4

2

1

2

2

0

 

15

22

15

7

9

7

11

 

0

< 1

0

0

< 1

0

0

Системн= ;і.

В= 090;ома/астенія=

Л= 086;калізовани&= #1081; набрякa

Г= 072;рячка

 

57

18

12

 

8

< 1

< 1

 

34

< 1

6

 

2

0

0

З боку шкіри.

Долонно<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>-п&#= 1110;дошовний синдром

З= 084;іни кольору волосся

Висипання<= sup>e

З= 085;ебарвлення шкіри/ пожовтіння шкіри

С= 091;хість шкіри

 

 

50

22

24

 

18

14

 

 

16

0

2

 

0

0

 

 

10

2

12

 

1

6

 

 

<1

0

0

 

0

0

З боку серця.

А= 088;теріальна гіперте= 085;зіяd

Н= 072;бряк/перифе= рійний набряк

 

39

10

 

8

< 1

 

14

7

 

1

0

З боку нервової системи.<= /p>

З= 084;іна смакових відчуттівf<= /sup>

Г= 086;ловний біль

 

38

19

 

<1

<1

 

6

12

 

0

0

З боку<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> ендок&= #1088;инної системи.<= /p>

Г= 110;потиреоз/пі= двищений ТТГ

 

24

 

<1

 

4

 

0

 

24

 

<1

 

5

 

<1

 

19

 

<1

 

5

 

0

З боку кістково-м’&#= 1103;зової системи.<= /p>

 

 

15

11

 

 

<1

<1

 

 

7

10

 

 

0

0

 

* Загальні критерії термінологo= 0;ї для побічни = 93; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скор= 086;чення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – &#= 1085;ирково-клі= ;тинна карцинома.=

a  Включає локалізоваl= 5;ий набряк, набряк обли = 95;чя, повік, ділянки навколо оче = 81;, припухлістn= 0; обличчя та очей.

b  Включає запалення слизової оболонки, афтозну виразку стоматиту, виразку ротової порожнини, язика, біль у ротоглотці та у ротовій &#= 1087;орожнині.

c  Включає біль у животі, біль внизу живот = 72; та біль у верхній частині живота.

d  Включає гіпертензіn= 2;, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску, діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску та гіпертонічl= 5;ий криз.

e  Включ= ає дерматит, псоріазопо&= #1076;ібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання н = 72; статевих органах, висипання, еритемат = 86;зне висипання, фолікулярнk= 7; висипання, генералі = 79;оване висипання, макулярн = 77; висипання, макулопа = 87;ульозні висипання, папульоз = 85;і висипання т = 72; висипання з = 10; свербеже = 84;.

f  Включає агевзію, = 075;іпогевзію та дисге = 74;зію.

g&nb= sp;Включає епістакl= 9;ис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркуваl= 5;ня кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини ШКТ, гематурію.=

 

Побічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітінo= 0;б, включали долонно-пі&= #1076;ошовний синдром (1 %), втому (<1 %), біль у живот= 110; (<1 %), стоматит (<1 %) та пір= 077;ксію (<1 %). Побічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо, включали астенію (<1 %) т= 072; артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; (<1 %).

Зміни у лабораторнl= 0;х показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітінo= 0;б, включали нейтропені&#= 1102; (13 %), тромбо= ;цитопенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфоп= енію (3 %), підвищену= АЛТ (2 %), підвищену АСТ (2 %), гіперглікеl= 4;ію (2 %) та гіпе= ркаліємію (2 %).

Д= ;освід післяреn= 8;страційног= 086; застосуванl= 5;я

Нижч = 77;зазначені побічні реакції бул = 80; виявлені пі = 76; час післ = 03;реєстрацій&#= 1085;ого застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу. Оскільки повідомленl= 5;я про ці реакції над = 89;илаються добровільнl= 6; з популяції невизначенl= 6;го розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити = 87;ричинно-нас&= #1083;ідковий зв’язок з експозицієn= 2; препарату.=

Розлади системи крові та лімфатичноo= 1; системи: кровотеча, пов’язана з тромбоци = 90;опенією*.

Розлади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: езофагіт= .

Порушенн= я функції = 75;епатобіліа&#= 1088;ної системи: холецистит, зокрема = 85;екалькульо&#= 1079;ний холецистит.

Порушенн= я з боку імунної системи: реакції гіперчут = 83;ивості, включаючи ангіонев = 88;отичний набряк.

Інфекції та інвазії= : серйознk= 2; інфекція (з нейтропе = 85;ією або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаn= 2;ться під час застосуванl= 5;я сунітінo= 0;бу, включають інфекції дихальних шляхів, сечо= 074;ивідних шляхів, шкір= 080; та сепсис/септ = 80;чний шок.

Порушенн= я з боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: утворення фістул, інод= 110; пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/= 072;бо рабдоміl= 6;ліз з гострою нирковою недостатніl= 9;тю або без неї*.

Порушенн= я з боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів: порушення функції нирок та/або ниркова нед = 86;статність*.

Порушенн= я з боку дихальної системи: тромk= 3;оемболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*.

Розлади з боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини: гангренознk= 2; піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну лік = 72;рського засобу.

Судинні порушення<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>: артеріальнo= 0; (у тому числі аортальні) аневризми, розшаруванl= 5;я* та розриви*; артеріальнo= 0; тромбоем = 73;олічні явища*. Найчастіші явища включали гостре пору = 96;ення мозкового кровообігу, транзито = 88;ну ішемічну атаку та ішемічний інсульт.

Загальні розлади та розлади у місці введе = 85;ня препарату<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>: порушення загоєння ра = 85;.

*вклю= 095;аючи деякі летальні випадки

 

Повідом&= #1083;ення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

П&= #1086;відомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння «користь/ри = 79;ик» для відповідноk= 5;о лікарськогl= 6; засобу. Медичним працівникаl= 4; необхідно повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції через національнm= 1; систему пов = 10;домлень.

 

Термі= 085; придатностo= 0;. 2 роки.

 

Умови зберігання.<= /span>

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці або по 10 капсул у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецепто = 84;.

 

Виробни&= #1082;и.

Сінтон<= /span> Х= 110;спанія, С. Л.

т&= #1072;

С = 10;нтон БВ.

&nb= sp;

Місц = 77;знаходженн&#= 1103; виробників та адреси мі= 089;ця провадженнn= 3; їх діяльності.

В&= #1091;л. К/Кастел = 83;о, nо1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія

т&= #1072;

= 52;ікровег 22, &#= 1053;іймеген, 6545 СМ, Нідерланди.

------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAACCAMAAABFaP0WAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAANQTFRFAAAA p3o92gAAAAF0Uk5TAEDm2GYAAAAJcEhZcwAADsQAAA7EAZUrDhsAAAAZdEVYdFNvZnR3YXJlAE1p Y3Jvc29mdCBPZmZpY2V/7TVxAAAAC0lEQVQY02NgAAEAAAYAAcHprd0AAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 =

 

1

 

------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50 Content-Location: file:///C:/6E0D0AB6/UA196660104_8A46.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC5325.29DDCF50--