ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІПРИМАР^Ò

(LIPRIMAR<= /b>^Ò)

Скл= ад:

дію= ча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить аторвастатин кальцію еквівалентно 10 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг аторвастатину;

допоміжні речовини: = кальцію карбонат; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармел= оза; полісорбат 80; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; матеріал для плівкового покриття (гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол 8000, титану діоксид (Е 171), тальк); емульсія симетикону (симетикон, емульсієутвор= юючий стеарат, згущувач, кислота бензойна, кислота сорбінова).<= /p>

Лікарська форма.= Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, вкр= иті плівковою оболонкою таблетки з гравіруванням «10», «20», «40» або «80» з од= ного боку та «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» – з іншого для таблеток 10 мг, 20&n= bsp;мг, 40 мг і 80 мг відповідно.

Фармакотерапевтична група. = Препарати, що зни= жують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фар= макологічні властивості.

Фармакодинаміка. <= /p>
Ліпримар^{® являє
собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібіт=
ором
3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, =
що
каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – початковий та лімітуючий =
етап
біосинтезу холестерину.}

=

Ліпримар^{® є
селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого
залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту =
A в
мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.}

В експериментальн= их моделях у тварин Ліпримар^®знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на по= верхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; Ліпримар^® т= акож зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Ліпримар®, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевти= чної відповіді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Ліпримар^® швидко абсорбується після перорального прийому та максимальна його концентрація у плазмі крові досяга= ється протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози препарату Ліпримар^®. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить прибл= изно 30 %. Низьку системну доступність препарату пов’язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемн= ою біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, з огляду = на показники C_maxта AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібн= им при прийомі препарату Ліпримар^® як з ї= жею, так і окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у пл= азмі крові була нижчою (приблизно на 30 % за показниками C_maxта AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ= є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.<= /u> Середній об’єм розподілу препарату Ліпримар^{®
становить приблизно 381 літр. Понад 98 % препарату зв’язується з
білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що станови=
ть
приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На
підставі спостережень у щурів вважається, що Ліпримар^® здатний
проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості
застосування»).}

Метаболізм. Ліпримар^® інтенсивно метаболізується до ор= то- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібуван= ня ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню препаратом Ліпримар^®. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro = свідчать про важливість метаболізму препарату Ліпримар^®= цитохромом P450&= nbsp;3A4 (CYP 3A4), що узгоджується з підви= щеними концентраціями препарату Ліпримар^® у плазмі крові л= юдини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Екскреція.= Ліпримар^® та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення препарату Ліпримар^® з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіт= орної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через в= плив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяєт= ься менше ніж 2 % дози.

Осо= бливі популяції пацієнтів=

Пацієнти літнього= віку. Концентрація препарату Ліпримар^® у плазмі = є вищою (приблизно 40 % для C_max та 30 % для AUC) у здорових суб’єктів літнього віку (віком від 65 років), ніж у мо= лодих дорослих пацієнтів. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівня= но з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ді= ти. Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину= в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрич= но за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою в популяці= йній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 рокі= в, n =3D 29), у відкритому 8-тижневому дослідженні.

Ст= ать. Концентрація препарату Ліпримар^® у плазмі крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вищ= е за показником C_max та на 10 % нижче за показником AUC). Одн= ак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліпримар^® у чоловіків та жінок.

Порушення функції= нирок. Захворювання нир= ок не впливають на концентрацію препарату Ліпримар^®= у плазмі крові а= бо на зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями фун= кції нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що за участю пацієнтів з термінальн= ою стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс препарату Ліпримар^{®,
оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.=}

Печінкова недоста= тність. Концентрації препарату Ліпримар^® у плазмі = крові помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C_max та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда ‒&nb= sp;П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда ‒&= nbsp;П’ю значення показників C_max та AUC підвищуються прибли= зно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протипоказання»).

Дослідження взаєм= одії лікарських засобів. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, OATP1B1 та OATP1B3 транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин= також ідентифікується як субстрат ефлюксного транспортера білка резистентності ра= ку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину.

Таблиця 1

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастат= ину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування

Ато= рвастатин

Доза (мг)

С= піввідношення

AUC^&

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення

C_max^&

^#Циклоспорин 5,2 мг/к= г/добу, стабільна доза

10 мг 1 ра= з на добу впродовж 28 днів

8,69

10,66

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Типранавір 500&= nbsp;мг двічі на добу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг разо= ва доза

9,36

8= ,58

^#Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 = мг 1 раз на добу, 7 днів

10 мг 1 ра= з на добу впродовж 7 днів

8,28

22,00

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Телапревір 750&= nbsp;мг кожні 8 годин, 10 днів

20 мг разо= ва доза

7,88

10,60

^{#, ‡Саквінавір 400&=
nbsp;мг
двічі на добу/

ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів}

40 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

3,93

4,31

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Елбасвір 50 мг = 1 раз на добу/ гразопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів

10 мг разова доза

1,94

4,34

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Симепревір 150 = мг 1 раз на добу, 10 днів

40 мг разова доза

2,12

1,70

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Кларитроміцин 500 мг двічі на добу, 9 днів

80 мг 1 раз на = добу впродовж 8 днів

4,54

5,38

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Дарунавір 300&n= bsp;мг двічі на добу/
ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

3,45

2,25

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ітраконазол 200= мг 1 раз на добу, 4 дні

40 мг разова доза

3,32

1,20

Летермовір 480&= nbsp;мг 1 раз на добу, 10 днів

20 мг разова доза

3,29

2,17

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 д= нів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

2,53

2,84

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

2,30

4,04

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Нелфінавір 1250= мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 28 днів

1,74

2,22

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Грейпфрутовий с= ік, 240 мл 1 раз на добу*

40 мг 1 раз на = добу

1,37

1,16

Дилтіазем 240&n= bsp;мг 1 раз на добу, 28 днів

40 мг 1 раз на = добу

1,51

1,00

Еритроміцин 500= мг 4 рази на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на = добу

1,33

1,38

Амлодипін 10&nb= sp;мг, разова доза

80 мг 1 раз на = добу

1,18

0,91

Циметидин 300&n= bsp;мг 4 рази на добу, 2 тижні

10 мг 1 раз на = добу впродовж 2 тижнів

1,00

0,89

Колестипол 10&n= bsp;г 2 рази на добу, 24 тижнів

40 мг 1 раз на = добу впродовж 8 тижнів

Не застосовуєть= ся

0,74**

Маалокс TC^=
® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 15 днів

0,66

0,67

Ефавіренз 600&n= bsp;мг 1 раз на добу, 14 днів

10 мг впродовж 3&nbs= p;днів

0,59

1,01

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному застосуванні)^†

40 мг 1 раз на = добу

1,12

2,90

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†

40 мг 1 раз на = добу

0,20

0,60

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гемфіброзил 600= мг двічі на добу, 7 днів

40 мг 1 ра= з на добу

1,35

1,00<= /p>

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фенофібрат 160&= nbsp;мг 1 раз на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на = добу

1,03

1,02

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Боцепревір 800&= nbsp;мг 3 рази на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на = добу

2,32=

2,66=

^&Співвідношення за методами лікування (одночасне застосування ліка= рського засобу з аторвастатином у порівнянн= і з застосуванням аторвастатину окремо).

<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  ^#    Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*    Повідомлялося про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C_{max (співвідношення
С}_max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 год після застосуван= ня дози.

^†Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину пі= сля застосування рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвас= татину у плазмі крові.

^‡    Доза комбінації препаратів с= аквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвище= ння експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому застосовувати препарат слід з обережністю та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2 <= /span>

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарсь= ких засобів

Аторвастатин

Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування

Препарат/доза (= мг)

С= піввідношення

AUC

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення

Cmax

80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

Антипірин 600 мг одн= оразово

1,03

0,89

80 мг 1 раз на = добу впродовж 10 днів

^#Дигоксин 0,25 мг 1&n= bsp;раз на добу, 20 днів

1,15

1,20

40 мг 1 раз на = добу впродовж 22 днів

Пероральні контрацептиви = 1 раз на добу, 2 місяці

– норетистерон 1 мг<= /span>

– етинілестрадіол 35 = ;мкг

1,28 = =

1,19 = =

1,23 = =

1,30 = =

10 мг раз на добу

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

1,08

0,96

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,73

0,82

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 д= нів

0,99

0,94

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування препарату Ліпримар^® клінічно значуще не впливало на протромбіновий час у пацієнтів, які отримув= али довготривале лікування варфарином.

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих=

Для дорослих паці= єнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Ліпримар^®показаний для:

-змен= шення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-змен= шення ризику виникнення інсульту;

-змен= шення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих паці= єнтів з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препа= рат Ліпримар^®показаний для:

     -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення інсульт= у.

Для дорослих паці= єнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Ліпримар^®= показаний для:

     -зменшення ризику виникнення нелетал= ьного інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення летальн= ого та нелетального інсульту;

     -зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

     -зменшення ризику госпіталізації у з= в’язку із застійною серцевою недостатністю;

     -зменшення ризику виникнення стенока= рдії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієнтів

    -Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а т= акож для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестер= инемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

    -Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

    -Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією   Фредріксона) у випадках, коли дотриман= ня дієти є недостатньо ефективним.

    -Для зменшення загального холестерину= та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією я= к доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або як= що такі методи лікування недоступні.

=

У дітей

=    - Як доповнення д= о дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопрот= еїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³<= /span> 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПН= Щ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієн= та дитячого віку.

=

Протипоказання.

- Акт= ивне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

- Ваг= ітність.

- Лактація.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /p>
Препарат Ліпримар= ^® є субстратом CYP3A4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, P-gp або BCRP= ). Рівні препарату Ліпримар^® у плазмі можуть значно підвищуватися п= ри одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та транспортерів. У таблиці 3 наведено перелік препаратів, які можуть збільшити експозицію препарату Ліпр= имар^® і ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні, та рекомендації щодо їх лікування та запобігання таким ризикам (див. розділи «Особливості застосування» та «Фа= рмакологічні властивості»).

Таблиця 3

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, яка може збільшити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу під час застосування препарату Ліпримар^®

Циклоспорин або гемфіброзил

Клінічний вплив

Рівні аторваста= тину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліприм= ар^® та циклоспорину, інгібітору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.

Заходи

Не рекомендуєть= ся одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.

Противірусні засоби

Клінічний вплив

Рівні аторваста= тину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліприм= ар^® з багатьма противірусними засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, та/або OAT2) (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледіпасвір += софосбувір з пр= епаратом Ліпримар^®.

Заходи

·     &nbs= p; Не рекомендуєть= ся одночасне застосування комбінації типранавір += ритонавір або глекапревір + пібрентасвір з препаратом Ліпримар®.

·     &nbs= p; У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином.

·     &nbs= p; У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дарунавір += ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір += гразопревір або летермовір, доза препарату Л= іпримар^® не повинна перевищувати 20 мг.

·     &nbs= p; У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза препарату Ліпримар^® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .

·     &nbs= p; Слід оцінити ко= ристь/ризик одночасного застосування комбінації ледіпасвір + софосбувір з препаратом Ліпримар^®.

·     &nbs= p; Слід контролюва= ти ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікуван= ня та під час збільшення дози будь-якого препарату.=

Приклади

Типранавір += ритонавір, глек= апревір += пібрентасвір, л= опінавір += ритонавір, симе= превір, саквінавір + ритонавір, дарунавір += ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір += гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледіпасвір += софосбувір.

Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики=

Клінічний вплив

Рівні аторваста= тину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліприм= ар^® з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотик= ами через інгібування CYP3A4 та/або транспортери (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза препарату Ліпримар^{®
не повинна перевищувати 20 мг}(див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з препаратом Ліпримар^®. Слід контролю= вати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії= та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.=

Ніацин

Клінічний вплив

Спостерігалися = випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікуючих = доз ніацину (>1 г/добу ніацину) з препаратом Ліпримар^®.

Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікуючих доз ніацину з препаратом Ліпримар^{®
перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня=
то
рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак =
та
симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час
збільшення дози будь-якого з препаратів.}

Фібрати (окрім гемфіброзилу)

Клінічний вплив

Застосування фі= братів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні фібратів з препара= том Ліпримар^®.

Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з препаратом Ліпримар^® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення= про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення д= ози будь-якого з препаратів.

Колхіцин <= /o:p>

Клінічний вплив

Спостерігалися = випадки міопатії та рабдоміолізу під час одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар^®.

Заходи

Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Даптоміцин=

Клінічний вплив

Повідомлялося п= ро випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіт= орів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) з даптоміцином.

Заходи

Якщо одночасного застосування не<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'> можна уникнути, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).

Грейпфрутовий с= ік

Клінічний вплив

Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад 1,2 літра на де= нь), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазмі та підвищити р= изик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

Заходи

Слід уникати сп= оживання великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на день), під час застосування препарату Ліпримар^®.

=

Таблиця 4

Взаємодія з лікарськими засобами, які можуть знижувати експозицію препарату Ліпримар<= sup>®

Рифампіцин

Клінічний вплив

Одночасне засто= сування препарату Ліпримар^® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіц= ину відстрочене застосування препарату Ліпримар^® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрац= ії аторвастатину у плазмі.

Заходи

Рекомендується одночасне застосування препарату= Ліпримар^® і рифампіцину.

=

Таблиця 5

Вплив препарату Ліпримар^® на інші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви

Клінічний вплив
Одночасне засто= сування препарату Ліпримар^® та пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

Слід враховуват= и цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають Ліпр= имар^®.

Дигоксин <= /o:p>

Клінічний вплив

При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату Ліпримар^® та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розд= іл «Фармакологічні властивості»).

Заходи

Слід належним ч= ином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

=

Дилтіазему гідрохлорид.<= /p>
Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин.

У результаті пров= едених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди.

Одночасний перора= льний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній = та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась. =

Колестипол.

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастати= ну 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з = цих препаратів окремо.

Азитроміцин.

Одночасне признач= ення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг = 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі кр= ові.

Інгібітори транспорту.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспоринлетермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю = 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та провед= ення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб.

Застосування езет= имібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому чис= лі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторва= статину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота= .

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвит= ку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на сьогод= ні невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші лікарські засоби.
Клінічні дослідже= ння показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно з= начущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилос= ь.

Особливості засто= сування.

Міопатія та рабдоміол= із

Препарат Ліпримар® може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів за верхню межу норми) = та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю або без неї внаслідок міоглобінурії). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи Ліпримар^®.

Фактори ризику розвит= ку міопатії

Фактори ризику розвит= ку міопатії включають вік 65 років і більше, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратам= и та підвищені дози препарату Ліпримар^® (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Заходи для зменшення = ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу або запобігання такому ризику<= /span>

Експозиція препарату = Ліпримар^® може збільшуватися за рахунок взає= модії з іншими лікарськими засобами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) та/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортуючий поліпептид [OATP1B1/OATP1B3]= та глікопротеїн P [P-gp]), що призводить до підвищеного ризику розвитку міопат= ії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з препаратом Ліпримар^® циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір +&= nbsp;рито= навір чи глекапревір + пібрентасвір. Модифікації дозування препарату Ліпримар^® рекомендуються пацієнт= ам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (> 1 г/день) ніацин= у, фібратів, колхіцину та комбінації ледіпасвір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищений ри= зик розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра= на день) пацієнтам, які приймають Ліпримар^® (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом препарату Ліпримар^®, якщо спостерігається помітно підвищений рів= ень КK або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симпто= ми та підвищення КК зникають після відміни препарату Ліпримар^®. Слід тимчасово відмінити Ліпримар^® пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургіч= на операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Слід повідомити паціє= нтів про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільшенні дози препарату Ліпримар^®. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (IОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. IОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвище= ний рівень креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та покраще= ння при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна тер= апія імунодепресантами. Слід ретельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхід= ний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.=

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2 рази або більш= е) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували Ліпримар^® під час клінічних досліджень. Частота випад= ків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень препарату в одного паціє= нта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування препаратом Ліпримар^® у менших дозах.=

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Ліпримар^®, рекомендується отримати результати аналізів щодо ферментів печінки та здавати аналізи повторно у ра= зі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про вип= адки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураж= ення печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Ліпримар^® слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Ліпримар^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Ліпримар^® протипоказаний при активному захворюванні печ= інки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (= див. розділ «Протипоказання»).

Енд= окринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентра= ції глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-= редуктази, у тому числі препарату Ліпримар^®.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретич= но можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Ліпримар^® не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та = не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми = не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препар= ат впливає та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпотала= мус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасн= ому застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсуль= ту або транзиторної ішемічної атаки

При post-hoc анал= ізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом різкого зменшення рівнів холестерину), п= ід час якого Ліпримар^® у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсуль= ту у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар^® у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % Д= І: 1,09, 2,59; p=3D0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту= була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була знач= но вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початкові характеристики= , у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічн= ого інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побіч= ні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували Ліпримар^{®<=
/sup>
у клінічних дослідженнях, 15813 (40 %) пацієнтів були віком від
65 років, а 2800 (7 %) пацієнтів були віком від 75 років. Не
спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності препа=
рату
між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само, як не було зареєстро=
вано
жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та
молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна
виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік
(понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з
обережністю призначати Ліпримар^® пацієнтам літнього віку.}

Печінкова недоста= тність

Ліпримар^® протипоказаний пацієнтам з актив= ним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікуванн= я

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам = зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:=

- порушенні функції нирок;
- гіпофункції щитовидної залози;

- спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;

- перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або= зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зо= крема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій») та застосування особливим популяціям пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношен= ня ризиків та очікуваної користі від лікування та проводити клінічний монітори= нг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсив= них фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних при= чин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення= ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5‒7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.<= /p>
Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли в= они супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень = КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянут= и, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симпто= ми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних від= чуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК мо= жна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.<= /span>

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш= ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосува= ння з іншими лікарськими засобами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасн= ому застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть збільш= ити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можу= ть бути потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, ворикона= зол, ітраконазол, посаконазол, летермовір та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапревіром або з ком= бінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можна, с= лід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3= A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатин= у. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, я= ку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислот= у та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості= у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосуван= ня фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Ліпримар^® та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельн= им наглядом лікаря.

Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового призупинення застосуван= ня Ліпримар^® пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2–3 рази на тиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальн= ої хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродукти= вний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіл= а та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.
Наповнювачі

До складу препарату Ліпримар^® входить лакт= оза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванн= ями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути = однією зі складових комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результа= ту від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину,= а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвит= ку ішемічної хвороби серця прийом препарату Ліпримар^® можна розпоча= ти одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосу= вання

Ліпримар^® не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.<= /o:p>

Оцінка ризиків

Ліпримар^{®
протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застос=
ування
вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів під час
вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестери=
ну
та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними
холестерину, Ліпримар^® може шкідливо впливати на плід. Прийом пр=
епарату
Ліпримар^® слід припинити, як тільки встановлена вагітність}(див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фон= овий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях станов= ить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Контрацепція

Ліпримар^{® може
завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивно=
го
віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під=
час
лікування цим препаратом.}

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію = не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок,= які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3= 210;4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. = У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю<= /p>
Ліпримар^{®
протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив
препарату на дитину, яку годують груддю, чи на лактацію. Невідомо, чи прони=
кає
аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб
цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин присутній у молоці щурі=
в.
Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у
немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують
лікування препаратом Ліпримар^®, не слід годувати груддю (див. ро=
зділ
«Протипоказання»).}

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована поч= аткова доза препарату Ліпримар^® становить 10 або 20 мг 1 раз = на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 = мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату Ліпримар^® знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою до= зою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючі до= зи препарату Ліпримар^® слід підбирати індивідуально, залежно від ме= ти лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Ліпримар^® слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза препарату Ліприма= р^® становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20&nb= sp;мг перорально один раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза препарату Лі= примар^® для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10= до 80 мг на добу. Ліпримар^® слід використовувати як доповнення= до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Ліпримар^{®
можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом призначати з обережні=
стю
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).}

Дозування для пацієнтів з порушенням функції н= ирок

Захворювання ниро= к не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліпримар^®; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фарм= акокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз<= /span>

Слід уникати лікування препаратом Лі= примар^® пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібр= ентасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, Ліпримар^®слід застосовувати у найнижчій необхідній д= озі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір= , або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір= + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або летермовір терапевт= ичну дозу препарату Ліпримар^® слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Ліпримар^®. Паці= єнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір, лікування препаратом Ліпри= мар^® слід обмежити дозою до 40 мг (див. розділи «Особливості застосування» = та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
&n= bsp;

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія<= /span>

Безпека та ефекти= вність застосування препарату Ліпримар^® встановлені для дітей віком від= 10 до 17 років з гетерозиг= отною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну B, коли після адекватної сп= роби дієтотерапії відмічаються:

•          холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

•          холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) і

o          у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія= або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня аб= о

o          присутні два або більше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

=

Показання для зас= тосування препарату Ліпримар^® підтверджене на = основі досліджень:

·      Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій ві= ком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Ліпримар^{® у
дозі10} мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у п= ацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців = або на тривалість менструального циклу у дівчат.

·&nb= sp;     Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за учас= тю 163 дітей віком від 10 до 15 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією,= для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність застосування препарату Ліпримар^®= при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консуль= тація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії препаратом Ліп= римар^®, розпочатої в ди= тинстві для зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці, не встановлено= .

Безпека та ефекти= вність терапії препаратом Ліпримар^®не встановлена для дітей ві= ком до 10 років з гетерозиг= отною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективн= ість препарату у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Передозування.

Специфічного лікування передозування препаратом Ліпримар^® немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату Ліпримар^® за допомогою гемодіалізу.=

Побічні реакції.<= o:p>

У зв’язку з тим, = що клінічні дослідження проводяться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та в= они можуть не відображати показники частоти, що спостерігається у практиці.

У базі даних плацебо-контрольованого клінічного дослідження препарату Ліпримар^® серед 16066 пацієнтів (8755 отримували Ліпримар^® та 7311 отримували плацебо; віковий діапазо= н 10‒93 роки, 39 % жінок, 91 % європеоїдної раси, 3 % негроїдної раси, 2&n= bsp;% монголоїдної раси, 4 % інші) з медіаною лікування, що становила 53 тижні, 9,7 % пацієнтів, які отримували Ліпримар^®, та 9,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, припинили застосування препар= ату через небажані реакції, незалежно від причинного зв’язку з препаратом. П’ять найбільш поширених небажаних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпримар^®, що призводили до припинення застосування препарату та траплялися з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, були: міалг= ія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 = ;%).

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпр= имар^® у плацебо-контрольованих дослідженнях (n=3D8755), найчастіше спостерігалися= такі небажані реакції (частота випадків 2 % або більше та вище, ніж у групі плацебо), незалежно від причинного зв’язку: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9= %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

У таблиці 4 підсумовуєт= ься частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у 2 % пацієнтів або більше та з частотою, вищою, ніж у = групі плацебо, у пацієнтів, які отримували лікування препа= ратом Ліпримар^® (n=3D8755), за даними 17 пла= цебо-контрольованих досліджень.

Таблиця 6

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2 % пацієнтів та бі= льше, які отримували лікування будь-якою дозою препарату Ліпримар^{®,
та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку
(% пацієнтів).}

Небажана реакці= я*

Будь-яка доза N= =3D8755

10 мг N=3D= 3908

20 мг N=3D= 188

40 мг N=3D= 604

80 мг N=3D= 4055

Плацебо N=3D731= 1

Назофарингіт

8,3<= /span>

12,9=

5,3<= /span>

7

4,2<= /span>

8,2<= /span>

Артралгія<= /o:p>

6,9<= /span>

8,9<= /span>

11,7=

10,6=

4,3<= /span>

6,5<= /span>

Діарея

6,8<= /span>

7,3<= /span>

6,4<= /span>

14,1=

5,2<= /span>

6,3<= /span>

Біль у кінцівка= х

6

8,5<= /span>

3,7<= /span>

9,3<= /span>

3,1<= /span>

5,9<= /span>

Інфекція сечови= відних шляхів

5,7<= /span>

6,9<= /span>

6,4<= /span>

8

4,1<= /span>

5,6<= /span>

Диспепсія<= /o:p>

4,7<= /span>

5,9<= /span>

3,2<= /span>

6

3,3<= /span>

4,3<= /span>

Нудота

4

3,7<= /span>

3,7<= /span>

7,1<= /span>

3,8<= /span>

3,5<= /span>

М’язово-скелетн= ий біль

3,8<= /span>

5,2<= /span>

3,2<= /span>

5,1<= /span>

2,3<= /span>

3,6<= /span>

М’язові спазми<= o:p>

3,6<= /span>

4,6<= /span>

4,8<= /span>

5,1<= /span>

2,4<= /span>

3

Міалгія

3,5<= /span>

3,6<= /span>

5,9<= /span>

8,4<= /span>

2,7<= /span>

3,1<= /span>

Безсоння

3

2,8<= /span>

1,1<= /span>

5,3<= /span>

2,8<= /span>

2,9<= /span>

Фаринголарингеа= льний біль

2,3<= /span>

3,9<= /span>

1,6<= /span>

2,8<= /span>

0,7<= /span>

2,1<= /span>

* Небажана реакція > 2 % у будь-якій дозі більше, ніж у г= рупі плацебо

=

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося під= час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушенн= я: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної си= стеми: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м= ’язової системи: м’язово-скелетни= й біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилл= я);

з боку метаболізм= у та харчування: підвищення транс= аміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;=

з боку нерво= вої системи: кошмарні сновиді= ння;

з боку дихальної = системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив’янка;

з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатев= ої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1= /10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10000, &= lt; 1/1000); надзвичайно рідкісні (< 1/10000).

Порушення функції нервової системи<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk189815732'>: часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезі= я, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропатії.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполуч= ної тканини: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk189815732'>часто: біль у суглобах, біль у спині; рі= дкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікем= ія, збільшення маси тіла, анорексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: = н= адзвичайно рідкісні: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;background:white;mso-ansi-language:UK'>= печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини: нечасто:= шкірні висипання, свербіж, алопеція;= р= ідкісні: ангіоневро= тичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. =

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті: біль у горлі та гортані.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: = рідкісні: тромбоцитопенія.

Розлади імунної системи: = часто: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.

Розлади органів зору: нечасто: = затуманення зору.
Зміни результатів лабораторних аналі= зів: ча= сто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; не= часто: позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіто= рів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спосте= рігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищ= ення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підви= щення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.
У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш н= іж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-= КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.=

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсул= ьт.

У дослідженні ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outco= mes Trial), яке включало 10305 учасників (віковий діапазон 40‒80 рок= ів, 19 % жінок; 94,6 % представників європеоїдної раси, 2,6 % представників негроїдної раси, 1,5 % південно-азійського походження та= 1,3 % змішаного походження/інших), які отримували лікування препаратом Ліпримар^® у дозі 10 мг щоденно (n=3D5 168) або плаце= бо (n=3D5 137), профіль безпеки та переносимості препарату у пацієнтів, я= кі отримували Ліпримар^®, був порівнюваним з таким у групі плацебо впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,3 ро= ку.

У дослідженні CAR= DS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), яке включало 2838 пацієнтів (у віковому діапазоні 39‒77 років, 32 % жінок; 94,3 % представників європеоїдної раси, 2,4 % південно-азійського походження,= 2,3 % афро-карибського походження та 1 % інших) з цукровим діабетом ІІ типу,= які отримували лікування препаратом Ліпримар^® у дозі 10 мг = ;на добу (n=3D1 428) або плацебо (n=3D1 410), не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,9 року. Про жодні випадки рабдоміолізу не повідомлялося.

У дослідженні TNT (Treating to New Targets Study), яке включало 10001 пацієнта (віковий діапазон 29‒78 років, 19 % жіно= к; 94,1 % представників європеоїдної раси, 2,9 % представників негроїдної раси, 1,0 % представників монголоїдної раси та 2,0 % інших) з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця, які отримували Ліприм= ар^® у дозі 10 мг на добу (n=3D5006) або Ліпримар^® у дозі 80&nbs= p;мг на добу (n=3D4995), спостерігалися більш серйозні небажані реакції та випадки припинення застосування препарату через небажані реакції у групі пацієнтів,= які отримували високі дози аторвастатину (92, 1,8 %; 497, 9,9 % відповідно), порівняно з групою пацієнтів, які отримували низькі дози препа= рату (69, 1,4 %; 404, 8,1 % відповідно), впродовж періоду подальшого с= постереження з медіаною тривалості 4,9 року. Стійкі підвищення рівня трансаміназ (у= 3 рази або більше вище верхньої межі норми, двічі впродовж 4‒10 дн= ів) спостерігалися у 62 (1,3 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг та у 9 (0,2 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг. Підвищення рівнів КК (у 10 разів або більше вище верхньої = межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (13, 0,3 %), порів= няно з групою пацієнтів, що отримували низькі дози аторвастатину (6, 0,1&nb= sp;%).

У дослідженні IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), яке включало 8888 пацієнтів (у віковому діапазоні 26‒80 років, 19 % жінок; 99,3 % представників європеоїдної раси, 0,4 % представників монголоїдної раси, 0,3 % представників негроїдної раси та 0,04 % інших), які отримув= али Ліпримар^® у дозі 80 мг/добу (n=3D4439) або симвастатин у дозі 20–40 мг на = добу (n=3D4449), не спостерігалося жодної відмінності у загальній частоті небажа= них реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж пері= оду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,8 року.

У дослідженні SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), яке включало 4731 пацієнта (віковий діапа= зон 21‒92 роки, 40 % жінок; 93,3 % представників європеоїдної р= аси, 3,0 % представників негроїдної раси, 0,6 % представників монголої= дної раси та 3,1 % інших) без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, а= ле з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (TIA) протяг= ом попередніх 6 місяців, які отримували Ліпримар^® у дозі 80 мг (n=3D2365) або плацебо (n=3D2366), упродовж періоду подальшого спостереженн= я з медіаною тривалості 4,9 року спостерігалася вища частота випадків стій= кого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3 рази або більше в= ище верхньої межі норми двічі впродовж 4‒10 днів) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,9 %), порівняно з групою плацебо (= 0,1 %). Випадки підвищення рівня креатинкінази (у 10 разів вище верхньої = межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,1%), ніж у групі плацебо (0,0 %). Цукровий діабет був зареєстрований як небажана реакція у 144 пацієнтів (6,= 1 %) групи, що отримувала аторвастатин, та у 89 пацієнтів (3,8 %) групи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
При post-hoc аналізі продемонстровано, що Ліпримар® у дозі 80 мг зменшував частоту ішемічного інсульту (218 з 2365, 9,2&nb= sp;%, проти 274 з 2366, 11,6 %) та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту (55 з 2365, 2,3 %, проти 33 з 2366, 1,4 %) порівняно з плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною м= іж групами (17 випадків у групі препарату Ліпримар^® порівняно з 18 випадками у групі плацебо). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (= 38 випадків нелетального геморагічного інсульту), порівняно з групою плац= ебо (16 випадків нелетального геморагічного інсульту). Виявилося, що пацієнти, = які вступили до дослідження з геморагічним інсультом в анамнезі, отримали підвищений ризик геморагічного інсульту (7 (16 %) Ліпримар^® проти 2 (4 %) плацебо).

Значущих відмінно= стей між групами лікування щодо летальності з усіх причин не спостерігалося: 216 (9,= 1 %) у групі, що отримувала Ліпримар^® у дозі 80 мг/добу, проти 2= 11 (8,9 %) у групі плацебо. Частина пацієнтів, які померли через серцево-судинну патологію, була чисельно меншою у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар^® у дозі 80 мг (3,3 %), ніж у групі плацебо (4,1 %). Частина пацієнтів, які померли не через серцево-судин= ну патологію, була чисельно більшою у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар= ^® у дозі 80 мг (5,0 %), ніж у групі плацебо (4,0 %).

Побічні реакції п= ід час клінічних досліджень застосування препарату Лі= примар^® у дітей

Під час 26-тижневого контрольованого досліджен= ня у хлопців та у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 років) (n =3D= 140, 31 %&nb= sp;‒ жіночої статі; 92 % ‒ представники європеоїдної раси, 1,6&n= bsp;% ‒ представники негроїдної раси, 1,6 % ‒ представники монголої= дної раси та 4,8 % ‒ представники інших етнічних груп) профіль безпеки та переносимості препарату Ліпримар^® у дозі від 10 = мг до 20 мг на добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ та рівня aпoліпопротеїну B був заг= алом подібним до профілю плацебо.

Дос= від постреєстраційного застосування препарату.

Протягом постреєстраційного застосування препа= рату Ліпримар^® були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.<= /span>

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням препар= атом Ліпримар^®, зареєстрованих після виходу препарату на ринок незале= жно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мульт= иформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некролі= з), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.=

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологі= чно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили р= ідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’ят= і, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’яз= ані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мал= и різний час до початку прояву (від 1 дня до кількох років) та зникнення (медіа= на тривалості становила 3 тижні).

Під час застосува= ння деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмарке= тингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи<= /span>: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи:= головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Були рідкісні повідомлення про нову появу або загострення міастенії гравіс, включаючи очн= у міастенію, а також повідомлення про рецидив при застосуванні того самого або іншого статину.

Розлади шлунково-кишкового тракту: = біль у животі.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина: кропив’янка, ліхеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполуч= ної тканини: артралгія, біль= у спині.

Судинні розлади:<= /span> васкуліт.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома= .

Зміни результатів лабораторних аналізів: <= /span>підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищ= ення активності креатинфосфокінази крові.

Термін придатності. 3 роки.<= /p>

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці. Для таблеток по 10 мг та 20 мг: по 10 таб= леток у блістері, по 3 блістери або по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. = за рецептом.

Виробник.=

П= файзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника = та адреса місця провадження його діяльності.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина/Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.<= /span>

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування	Ато= рвастатин
Доза (мг)	С= піввідношення AUC^&	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення C_max^&
^#Циклоспорин 5,2 мг/к= г/добу, стабільна доза	10 мг 1 ра= з на добу впродовж 28 днів	8,69	10,66
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Типранавір 500&= nbsp;мг двічі на добу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг разо= ва доза	9,36	8= ,58
^#Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 = мг 1 раз на добу, 7 днів	10 мг 1 ра= з на добу впродовж 7 днів	8,28	22,00
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Телапревір 750&= nbsp;мг кожні 8 годин, 10 днів	20 мг разо= ва доза	7,88	10,60
^{#, ‡Саквінавір 400&= nbsp;мг двічі на добу/ ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів}	40 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	3,93	4,31
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Елбасвір 50 мг = 1 раз на добу/ гразопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів	10 мг разова доза	1,94	4,34
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Симепревір 150 = мг 1 раз на добу, 10 днів	40 мг разова доза	2,12	1,70
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Кларитроміцин 500 мг двічі на добу, 9 днів	80 мг 1 раз на = добу впродовж 8 днів	4,54	5,38
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Дарунавір 300&n= bsp;мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	3,45	2,25
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ітраконазол 200= мг 1 раз на добу, 4 дні	40 мг разова доза	3,32	1,20
Летермовір 480&= nbsp;мг 1 раз на добу, 10 днів	20 мг разова доза	3,29	2,17
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 д= нів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	2,53	2,84
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	2,30	4,04
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Нелфінавір 1250= мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 28 днів	1,74	2,22
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Грейпфрутовий с= ік, 240 мл 1 раз на добу*	40 мг 1 раз на = добу	1,37	1,16
Дилтіазем 240&n= bsp;мг 1 раз на добу, 28 днів	40 мг 1 раз на = добу	1,51	1,00
Еритроміцин 500= мг 4 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на = добу	1,33	1,38
Амлодипін 10&nb= sp;мг, разова доза	80 мг 1 раз на = добу	1,18	0,91
Циметидин 300&n= bsp;мг 4 рази на добу, 2 тижні	10 мг 1 раз на = добу впродовж 2 тижнів	1,00	0,89
Колестипол 10&n= bsp;г 2 рази на добу, 24 тижнів	40 мг 1 раз на = добу впродовж 8 тижнів	Не застосовуєть= ся	0,74**
Маалокс TC^= ® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 15 днів	0,66	0,67
Ефавіренз 600&n= bsp;мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг впродовж 3&nbs= p;днів	0,59	1,01
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному застосуванні)^†	40 мг 1 раз на = добу	1,12	2,90
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†	40 мг 1 раз на = добу	0,20	0,60
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гемфіброзил 600= мг двічі на добу, 7 днів	40 мг 1 ра= з на добу	1,35	1,00<= /p>
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фенофібрат 160&= nbsp;мг 1 раз на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на = добу	1,03	1,02
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Боцепревір 800&= nbsp;мг 3 рази на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на = добу	2,32=	2,66=

Аторвастатин	Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування
Препарат/доза (= мг)	С= піввідношення AUC	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення Cmax
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів	Антипірин 600 мг одн= оразово	1,03	0,89
80 мг 1 раз на = добу впродовж 10 днів	^#Дигоксин 0,25 мг 1&n= bsp;раз на добу, 20 днів	1,15	1,20
40 мг 1 раз на = добу впродовж 22 днів	Пероральні контрацептиви = 1 раз на добу, 2 місяці – норетистерон 1 мг<= /span> – етинілестрадіол 35 = ;мкг	1,28 = = 1,19 = =	1,23 = = 1,30 = =
10 мг раз на добу	Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	1,08	0,96
10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,73	0,82
10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 д= нів	0,99	0,94

Циклоспорин або гемфіброзил
Клінічний вплив	Рівні аторваста= тину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліприм= ар^® та циклоспорину, інгібітору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.
Заходи	Не рекомендуєть= ся одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.
Противірусні засоби
Клінічний вплив	Рівні аторваста= тину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліприм= ар^® з багатьма противірусними засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, та/або OAT2) (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледіпасвір += софосбувір з пр= епаратом Ліпримар^®.
Заходи	· &nbs= p; Не рекомендуєть= ся одночасне застосування комбінації типранавір += ритонавір або глекапревір + пібрентасвір з препаратом Ліпримар®. · &nbs= p; У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином. · &nbs= p; У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дарунавір += ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір += гразопревір або летермовір, доза препарату Л= іпримар^® не повинна перевищувати 20 мг. · &nbs= p; У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза препарату Ліпримар^® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= . · &nbs= p; Слід оцінити ко= ристь/ризик одночасного застосування комбінації ледіпасвір + софосбувір з препаратом Ліпримар^®. · &nbs= p; Слід контролюва= ти ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікуван= ня та під час збільшення дози будь-якого препарату.=
Приклади	Типранавір += ритонавір, глек= апревір += пібрентасвір, л= опінавір += ритонавір, симе= превір, саквінавір + ритонавір, дарунавір += ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір += гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледіпасвір += софосбувір.
Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики=
Клінічний вплив	Рівні аторваста= тину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліприм= ар^® з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотик= ами через інгібування CYP3A4 та/або транспортери (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи	У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза препарату Ліпримар^{® не повинна перевищувати 20 мг}(див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з препаратом Ліпримар^®. Слід контролю= вати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії= та під час збільшення дози будь-якого препарату.
Приклади	Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.=
Ніацин
Клінічний вплив	Спостерігалися = випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікуючих = доз ніацину (>1 г/добу ніацину) з препаратом Ліпримар^®.
Заходи	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікуючих доз ніацину з препаратом Ліпримар^{® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня= то рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак = та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.}
Фібрати (окрім гемфіброзилу)
Клінічний вплив	Застосування фі= братів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні фібратів з препара= том Ліпримар^®.
Заходи	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з препаратом Ліпримар^® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення= про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення д= ози будь-якого з препаратів.
Колхіцин <= /o:p>
Клінічний вплив	Спостерігалися = випадки міопатії та рабдоміолізу під час одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар^®.
Заходи	Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.
Даптоміцин=
Клінічний вплив	Повідомлялося п= ро випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіт= орів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) з даптоміцином.
Заходи	Якщо одночасного застосування не<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'> можна уникнути, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).
Грейпфрутовий с= ік
Клінічний вплив	Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад 1,2 літра на де= нь), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазмі та підвищити р= изик розвитку міопатії та рабдоміолізу.
Заходи	Слід уникати сп= оживання великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на день), під час застосування препарату Ліпримар^®.

Рифампіцин
Клінічний вплив	Одночасне засто= сування препарату Ліпримар^® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіц= ину відстрочене застосування препарату Ліпримар^® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрац= ії аторвастатину у плазмі.
Заходи	Рекомендується одночасне застосування препарату= Ліпримар^® і рифампіцину.

Пероральні контрацептиви
Клінічний вплив	Одночасне засто= сування препарату Ліпримар^® та пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи	Слід враховуват= и цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають Ліпр= имар^®.
Дигоксин <= /o:p>
Клінічний вплив	При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату Ліпримар^® та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розд= іл «Фармакологічні властивості»).
Заходи	Слід належним ч= ином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Небажана реакці= я*	Будь-яка доза N= =3D8755	10 мг N=3D= 3908	20 мг N=3D= 188	40 мг N=3D= 604	80 мг N=3D= 4055	Плацебо N=3D731= 1
Назофарингіт	8,3<= /span>	12,9=	5,3<= /span>	7	4,2<= /span>	8,2<= /span>
Артралгія<= /o:p>	6,9<= /span>	8,9<= /span>	11,7=	10,6=	4,3<= /span>	6,5<= /span>
Діарея	6,8<= /span>	7,3<= /span>	6,4<= /span>	14,1=	5,2<= /span>	6,3<= /span>
Біль у кінцівка= х	6	8,5<= /span>	3,7<= /span>	9,3<= /span>	3,1<= /span>	5,9<= /span>
Інфекція сечови= відних шляхів	5,7<= /span>	6,9<= /span>	6,4<= /span>	8	4,1<= /span>	5,6<= /span>
Диспепсія<= /o:p>	4,7<= /span>	5,9<= /span>	3,2<= /span>	6	3,3<= /span>	4,3<= /span>
Нудота	4	3,7<= /span>	3,7<= /span>	7,1<= /span>	3,8<= /span>	3,5<= /span>
М’язово-скелетн= ий біль	3,8<= /span>	5,2<= /span>	3,2<= /span>	5,1<= /span>	2,3<= /span>	3,6<= /span>
М’язові спазми<= o:p>	3,6<= /span>	4,6<= /span>	4,8<= /span>	5,1<= /span>	2,4<= /span>	3
Міалгія	3,5<= /span>	3,6<= /span>	5,9<= /span>	8,4<= /span>	2,7<= /span>	3,1<= /span>
Безсоння	3	2,8<= /span>	1,1<= /span>	5,3<= /span>	2,8<= /span>	2,9<= /span>
Фаринголарингеа= льний біль	2,3<= /span>	3,9<= /span>	1,6<= /span>	2,8<= /span>	0,7<= /span>	2,1<= /span>