MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D88259.F60C2180" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСi= 8;РУКЦІЯ

для медичного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу

 

АЛУНБРИГ®

(ALUNBRIG®)

 

Ск = 83;ад:

ді&#= 1102;ча речовина: brigatinib;

1 таблетка містить 30 мг або 90 мг, або 180 мг бригатин&#= 1110;бу;

до = 87;оміжні речовини: лакт = 86;за, моногідрат; целюлоза мі&#= 1082;рокристалі= чна (РН-102); натрію крохмальгл= 110;колят (тип А); кремнo= 0;ю діоксид колоїдний гідрофобни= 081;; магнію стеарат (рослинного походження);<= o:p>

плі = 74;кова оболонка: Оpadry І&#= 1030; білий*.    

padry І&#= 1030; білого: тал&= #1100;к, поліеm= 0;иленглікол= 100;, спирт полівініло= 074;ий, титану діоксид (Е 171).

 <= /span>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімі&#= 1095;ні властивост= 110;:

та&#= 1073;летка, вкрита плівковою оболонкою, по 30 мг: кругла,= від білого до майже білого кольору з тисненням «= U3&raqu= o; з одного боку та без тиснення з іншого боку;<= o:p>

та&#= 1073;летка, вкрита плівковою оболонкою, по 90 мг: овальн&= #1072;, від білого до майже білого кольору з тисненням «= U7&raqu= o; з одного боку та без тиснення з іншого боку;<= o:p>

та&#= 1073;летка, вкрита плівковою оболонкою, по 180 мг: овальн&= #1072;, від білого до майже білого кольору з тисненням «= U13&raq= uo; з одного боку та без тиснення з іншого боку.<= o:p>

 

Фа&= #1088;макотерапе= ;втична група.

Антинеопла= ;стичні та імуномод&#= 1091;люючі засоби. Прот&= #1080;пухлинні засоби. Інші неопластич= 085;і засоби. Інгібітори протеїнкін= 072;зи. Бригатиніб.

i= 0;од АТХ L01XE43.

 

Фармаколог= ;ічні властивост= 110;.

&#= 1060;армакодина= міка.

Механіз&#= 1084; дії. Алунбр&= #1080;г® є інгібіторо= 084; тирозинкін= 072;зи, мішенями як&#= 1086;го є кіназа анапластич= 085;ої лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсулінопо= 076;ібний рецептор фа&#= 1082;тору росту 1 (IGF-1R). У дослідженн= 103;х in vitro та in vivo бриг= ;атиніб інгібував аутофосфор= 080;лювання ALK і ALK-опосередко= ;ване фосфорилюв= 072;ння низхідного сигнальног= 086; білка STAT3.

В дослідженн= 103;х іn vitro бригатиніб інгібував проліферац= 110;ю клітинних л&#= 1110;ній, що експресуют= 100; рекомбінан= 090;ні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонст= 088;ував дозозалежн= 077; інгібуванн= 103; ксенотранс= 087;лантатного росту EML4-ALK-позитивно&= #1075;о недрібнокл= 110;тинного раку легенів (НДК&= #1056;Л) у мишей. В дослідженн= 103;х іn vitro та= in vivo бригатиніб інгібував життєздатн= 110;сть клітин, що експресуют= 100; мутантні форми EML4-ALK, асоц= ;ійовані з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; ALK, включаючи G120= 2R та L1196M.

Кард = 10;оелектрофі&#= 1079;іологія. У дослідженн= 110; 101 при застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу Алунбриг® потенц&#= 1110;ал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтіk= 4; з прогресую&#= 1095;ими злоякісним= 080; новоутворе= 085;нями після засто&#= 1089;ування бригатиніб= 091; в дозах від 30 мг до 240 мг оди= 085; раз на добу. Максимальн= 072; середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригован= 086;го за формулою Фрідеріція) від вихідного р&#= 1110;вня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експ= ;озиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрац= 110;ї.

Клінічн&#= 1072; ефективніс= 090;ь та безпека.<= /u> =

ALTA 1L. Безпеку та ефективніс= 090;ь Алунбригу®= оцінювали в рандомізов= 072;ному (1 : 1), відкритому багатоцент= 088;овому дослідженн= 110; ALTA 1L у 275 доросли = 93; пацієнтів з прогресуюч= 080;м ALK-позитивним НДКРЛ, які раніше не отримували цільову терапію ALK. Критерії ві&#= 1076;бору дозволяли зараховува= 090;и пацієнтів з підтвердже= 085;ою транслокац= 110;єю ALK на підставo= 0; результаті= 074; тестування місцевого стандарту та функціонал= 100;ного статусу (ФС) 0̵= 1;2 за ECOG. У дослідженн= 103; були включені па&#= 1094;ієнти, які раніше пройшли не більше 1 курс= у хіміотерап= 110;ї місцевопош= 080;реного або метастатич= 085;ого раку. Неврол&= #1086;гічно стабільні п&#= 1072;цієнти з лікованими або неліковани= 084;и метастазам= 080; центрально= 111; нервової системи (ЦНС), включно з лептоменін= 075;еальними метастазам= 080;, були також залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиці= 072;льної хвороби легень, медикамент= 086;зного пневмоніту або променевог= 086; пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізов= 072;ні у співвідно&#= 1096;енні 1 : 1 для отримання Алунбригу®= в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (N =3D = 137) або кризотиніб= 091; в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N =3D 138). Стратифіка= 094;ія була виконана за метастазам= 080; в мозку (присутніст&#= 1100;/відсутніст= ;ь) і попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу місцевопош= 080;реного або метастатич= 085;ого захворюван= 085;я (так/ні).

Головною кінцевою точкою була виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня (ВБП), що оцінювалас= 103; незалежним комітетом з оцінки в сліпому режимі (BIRC) з використан= 085;ям критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювалис= 103; BIRC, включали підтвердже= 085;у частоту об’єктивно= 111; відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворюван= 085;я (ЧКЗ), внутрішньо= 095;ерепну ЧОВ, внутріш&= #1085;ьочерепну ВБП та внутрішньо= 095;ерепну ТВ. Наслідки, які оцінювали дослідники, включали ВБП та загальну виживаніст= 100;.

Вихідні демографіч= 085;і дані та характерис= 090;ики захворюван= 085;я у випробуван= 085;і ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32 % бул= 080; віком стано&#= 1074;ив 65 років і білn= 0;ше), 59 % належали д = 86; європеоїдн= 086;ї раси, а 39 % — до монголоїдн= 086;ї раси, 55 % були жінками, 39 % мали ФС 0 за ECOG, а= ; 56 % — ФС 1 за ECOG, 58 % ніколи не палили, 93 % мал= 080; захворюван= 085;я IV стадії, 96 % мали аденокарци= 085;ому, 30 % мали метастази в мозок на початковом= 091; рівні, 14 % раніше проходили променеву терапію мозку, а 27 % раніше отримували хіміотерап= 110;ю. Ділянки позагрудно= 075;о метастазув= 072;ння включали головний мозок (30 % пацієнтів), кістки (31 % пацієнтів) і печінку (20 % пацієнтів). Середня від&#= 1085;осна інтенсивні= 089;ть дози Алунбр&#= 1080;гу® становила 97 %, = 072; кризотиніб= 091; — 99 %.

При середній тривалості спостереже= 085;ня, яка становила 11 місяців, у групі застосуван= 085;я Алунбригу®= було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистичн= 086; значущого покращення &#= 1087;оказника ВБП за оцінкою BIRC. Аналіз ефективнос= 090;і, визначений протоколом, проведений &#= 1087;ри медіані тривалості спостереже= 085;ня, яка становила 24,9 місяця, у групі застосуван= 085;я Алунбригу®= став основою для результаті= 074; цього дослі&#= 1076;ження (таблиця 1).   

Таблиц&= #1103; 1: Результати з ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA IL (популяція = ITT (популяція для оцінки всіх рандом&#= 1110;зованих пацієнтів))<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

= Показник ефективнос&= #1090;і

Алунбl= 8;иг®

N =3D 137

Кризоm= 0;иніб

N =3D 138

= Медіана тривалості спостереже&= #1085;ня (місяців)

24,9

(діапа = 79;он: 0–34,1)

15,2

(діапа = 79;он: 0,1–36)

Первинні параметри ефективнос&= #1090;і

= ВБП (BIRC)

Кількo= 0;сть пацієнтів з випадками, n (%)<= o:p>

63 (46%)

87 (63%)

Прогрk= 7;суюче захворюван&= #1085;я, n (%)

56 (40,9%)a

82 (59,4%)b=

Смертn= 0;, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Медіаl= 5;а (місяці) (95% ДІ)<= /o:p>

24 (18,5, НО)

11 (9,2, 12,9)

Співвo= 0;дношення ризиків (95% ДІ)<= o:p>

0,49 (0,35, 0,68)

 

Лограl= 5;гове р-значенняc<= /sup>

< 0,0001

Вторинні параметри ефективнос&= #1090;і

= Підтверджеl= 5;ий показник об= ’єктивної відповіді (BIRC)<= /span>

Респоl= 5;денти, n (%)

(95 % ДI)

101 (73,7%)

(65,5, 80,9)

85 (61,6%)

(52,9, 69,7)

p-значе= 085;няc,d

0,0342

Повна відповідь,%<= /o:p>

14,6%

8,7%

Часткl= 6;ва відповідь,%<= /o:p>

59,1%

52,9%

= Тривалість підтвердже&= #1085;ої відповіді (BIRC)<= /span>

Медіаl= 5;а, місяці (95% ДІ)

НО (19,4, НО)

13,8 (9,3, 20,8)

= Загальна виживаніст&= #1100;

Кількo= 0;сть випадків, n (%)

33 (24,1)

37 (26,8)

Медіаl= 5;а (місяці) (95% ДІ)<= /o:p>

НО (НО, НО)

НО (НО, НО)

Співвo= 0;дношення ризиків (95% ДІ)<= o:p>

0,92 (0,57, 1,47)

Лограl= 5;гове р-значенняd<= /sup>

0,7710

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому реж&#= 1080;мі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчий інтервал.

a Включає 2 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

b Включає 8 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

c Стратифіко= 074;ано за наявністю метастазів &#= 1062;НС на початковом= 091; рівні та попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю місцево-пош&#= 1080;реного або метаста&#= 1090;ичного захворюван= 085;я для логранг&#= 1086;вого критерію й тесту Кокрана-Ман&#= 1090;еля-Хенселя= ;, відповідно.

d За тестом Кокрана-Ман&#= 1090;еля-Хенселя= ;.

 Оцінl= 2;а BIRC внутрішньо= 095;ерепної ефективнос= 090;і, згідно з RECIST ве&= #1088;сії 1.1, у пацієнті = 74; з будь-якими метастазам= 080; в мозок та пацієнтів з вимірювани= 084;и метастазам= 080; в головний мозок (максимальн&#= 1080;й діаметр ≥ 10 мl= 4;) на вихідному рівні наведена в таблиці 2.

Таблиц&= #1103; 2: Оцінка BIRC внутрішньо= 095;ерепної ефективнос= 090;і для пацієнтів з дослідженн= 103; ALTA 1L

Показl= 5;ик ефективнос&= #1090;і

Пацієl= 5;ти з вимірювани&= #1084;и метастазам&= #1080; в головному мозку на поч= ;атку терапії

Алунбl= 8;иг®

N =3D 18

Кризоm= 0;иніб

N =3D 23

= Підтверджеl= 5;ий показник внутрішньо&= #1095;ерепної об’єктивно&= #1111; відповіді<= /b>

Респоl= 5;денти, n (%)

(95 % ДI)

14 (77,8%)

(52,4, 93,6)

6 (26,1%)

(10,2, 48,4)

p-значе= 085;няa,b

0,0014

Повна відповідь,%<= /o:p>

27,8%

0

Часткl= 6;ва відповідь,%<= /o:p>

50%

26,1%

= Тривалість підтвердже&= #1085;ої внутрішньо&= #1095;ерепної відповіді c<= /sup>

Медіаl= 5;а, місяці (95% ДІ)

НО (5,7, НО)

9,2 (3,9, 9,2)

 

Пацієl= 5;ти з будь-якими метастазам&= #1080; мозку на вихідному рівні

Алунбl= 8;иг®

N =3D 47

Кризоm= 0;иніб

N =3D 49

= Підтверджеl= 5;ий показник внутрішньо&= #1095;ерепної об’єктивно&= #1111; відповіді<= /b>

Респоl= 5;денти, n (%)

(95 % ДI)

31 (66%)

(50,7, 79,1)

8 (16,3%)

(7,32, 29,7)

p-значе= 085;няa,b

< 0,0001

Повна відповідь,%<= /o:p>

44,7%

4,1%

Часткl= 6;ва відповідь,%<= /o:p>

21,3 %

12,2%

= Тривалість підтвердже&= #1085;ої внутрішньо&= #1095;ерепної відповіді c<= /sup>

Медіаl= 5;а, місяці (95% ДІ)

24 (16,9, НО)

9,2 (3,9, НО)

= Внутрішньоm= 5;ерепна ВБПd

 

 

= 050;ількість пацієнтів з випадками, n (%)<= o:p>

21 (44,7%)

32 (65,3%)

Прогрk= 7;суюче захворюван&= #1085;я, n (%)

21 (44,7%)e=

29 (59,2%)f=

Смертn= 0;, n (%)

0

3 (6,1%)

= 052;едіана (місяці) (95% ДІ)<= /o:p>

24 (13, НО)

5,6 (3,7, 7,5)

= 057;піввідноше&= #1085;ня ризиків (95% ДІ)<= o:p>

0,31 (0,17, 0,56)

= 051;огрангове р-значення

< 0,0001

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню

а Стратифіко= 074;ано за наявністю попередньо= 111; хіміотерап= 110;ї місцево-пош&#= 1080;реного або метаста&#= 1090;ичного захворюван= 085;я для логарифміч= 085;ого рангового тестування й тесту Кокр&= #1072;на-Мантеля- = 61;енселя відповідно.

b За тестом Кокрана-Ман&#= 1090;еля-Хенселя= ;.

c Вимірюєтьс= ;я від дати першої підтвердже= 085;ої внутрішньо= 095;ерепної відповіді до дати прог&= #1088;есування внутрішньо= 095;ерепної хвороби (нові внутрішньо= 095;ерепні ураження, зростання діаметру внутрішньо= 095;ерепного ураження ≥ 20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруван= 085;я.

d Вимірюєтьс= 103; від дати рандомізац= 110;ї до дати прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепної хвороби (нові внутрішньо= 095;ерепні ураження, зр&= #1086;стання діаметру внутрішньо= 095;ерепного ураження ≥20% від найнижч&#= 1086;го рівня, або однозначне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруван= 085;я.

e Включає 1 пацієнта з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

f Включає 2 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

ALTA. Безпек&#= 1091; та ефективніс= 090;ь лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® оцінювали в рандомізов= 072;ному (1 : 1), відкритому багатоцент= 088;овому випробуван= 085;і ALTA у 222 дорослих пацієнтів з &= #1084;ісцевопоши= ;реним чи метастатич= 085;им ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотиніб= 086;м. До дослідженн= 103; залучали пацієнтів з підтвердже= 085;ою перебудово= 102; гена ALK за результата= 084;и валідовано= 075;о тесту, з функ= ціональним статусом 0–2 за ECOG і після п&#= 1086;передньої хіміотерап= 110;ї. Крім того, були включе&#= 1085;і пацієнти з метастазам= 080; в центральн&#= 1110;й нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологіч= 085;о стабільним= 080; і не потребувал= 080; підвищення дози кортикосте= 088;оїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиці= 072;льної хвороби лег&#= 1077;нь (ІХЛ) або медикамент= 086;зного пневмоніту були виключ&#= 1077;ні.

Пацієнт&#= 1080; були рандомізов= 072;ні у співвідно&#= 1096;енні 1 : 1 для отримання л&#= 1110;карського засобу Алун&#= 1073;риг® в дозі 90 м= 075; один раз на добу (схема з застосуван= 085;ям дози 90 мг, N =3D 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фа&#= 1079;ою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (схема з застосуван= 085;ям дози 180 мг, N =3D 110). Сk= 7;редня тривалість спостереже= 085;ня становила 22,9 місяця. Стратифіка= 094;ія була виконана за метастазам= 080; в мозку (присутніст&#= 1100;/відсутніст= ;ь) і найкращою попередньо= 102; відповіддю на терапію кризотиніб= 086;м (повна або часткова відповідь, будь-яка інша відпов&#= 1110;дь / невідома).

Головни&#= 1084; критерієм ефективнос= 090;і  була підтвердже= 085;а частота об’&#= 1108;ктивної відповіді (ЧОВ), що оцінювалас= 103; досліднико= 084; з використан= 085;ям критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові к&#= 1088;итерії ефективнос= 090;і включали підтвердже= 085;у ЧОВ, яка оцінювалас= 100; незалежним оглядовим комітетом (Н&= #1054;К), час до наста&= #1085;ня відповіді, виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаніст= 100; та внутрішньо= 095;ерепна ЧОВ і внутрішньо= 095;ерепна ТВ за оцінко&= #1102; НОК.

Вихідні демографіч= 085;і дані та характерис= 090;ики захворюван= 085;я у випробуван= 085;і ALTA: середній вік  54 роки (діапазон від 18 до 82; 23 % бул= 080; віком від 65 років), 67 % належали до європеоїдн= 086;ї раси, а 31 % — до монг= олоїдної раси, 57 % були жінками, 36 % мали ФС 0 за ECOG, а= ; 57 % — ФС 1 ECOG, 7 % — ФС2 за ECOG, 60 % ніколи не палили, 35 % бул= 080; колишніми курцями, 5 % ку = 88;или, 98 % мали захворюван= 085;я на стадії IV, 97 % мали аденокарци= 085;ому, а 74 % раніше отримували хіміотерап= 110;ю. Найбільш поширені ек&#= 1089;траторакал= ьні ділянки метастазув= 072;ння включали головний мозок у 69 % (з них 62 % пацієнтів отримали попереднє опроміненн= 103; головного мозку), кістковий мозок у 39 % і печінку в 26 % випадків.

Результати ефективнос= 090;і, отримані у в&= #1080;пробуванні ALTA, підсумован= 110; в таблиці 1.

Таб&= #1083;иця 3. Результат = 80; ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA (популяція = 074;сіх хворих, включаючи тих, що вибули та не = отримали повний курс лікування (популяція ІТТ)):

По= 082;азник ефективнос&= #1090;і

Оц= 110;нка дослідника<= o:p>

Оц= 110;нка НОК

Схема 90 мг1

N=3D112

Сх= 077;ма 180 мг2

N=3D110

Сх= 077;ма 90 мг1

N=3D112

Сх= 077;ма 180 мг2

N=3D110

Ча= 089;тота об’єктивно&= #1111; відповіді

(%)

46%

56%

51%

56%

ДІ3

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Ча= 089; до відповіді

Медіана (місяці)

1,8

1,9

1,8

1,9

Тр= 080;валість відповіді

Медіана (місяці)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% ДІ

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Ви= 078;иваність без прогресува&= #1085;ня

Медіана (місяці)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% ДІ

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

За= 075;альна виживаніст&= #1100;

Медіана (місяці)

29,5

34,1

НЗ

НЗ

95% ДІ

(18,2; НО)

(27,7; НО)

НЗ

НЗ

Ймовірніс = 90;ь

12-місячної виживаност&= #1110; (%)

70,3%

80,1%

НЗ

НЗ

ДІ – довірчий інтервал, НО = – не підлягає оцінюванню, НЗ R= 11; не застосов&#= 1085;о.

1 Схема 90 мг один раз на добу;

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу; <= /o:p>

3 Довірч= ий інтервал для ЧОВ за оцінкою дослідника становить 97,5%, а для ЧОВ за оцінкою НОК – 95%.

Оцінки НОК внутрішньо= 095;ерепної ЧОВ і тривал&= #1110;сть внутрішньо= 095;ерепної відповіді у пацієнтів у випробуван= 085;і ALTA з вимірювани= 084;и метастазам= 080; головного мозку (максимальн&#= 1080;й діаметр ≥ 10 мl= 4;) на вихідном&#= 1091; рівні наведені в таблиці 4.

Таблиц = 03; 4. Ефективніс= 090;ь у пацієнтів з вимірювани= 084;и метастазам= 080; головного мозку на вихідному р&#= 1110;вні у випробуван= 085;і ALTA

 =

По= 082;азник ефективнос&= #1090;і за оцінкою НОК

Па= 094;ієнти з вимірювани&= #1084;и метастазам&= #1080; в головному мозку на вихідному рівні

Сх= 077;ма 90 мг1

(N=3D26)

Сх= 077;ма 180 мг2

(N=3D18)

Ча= 089;тота об’єктивно&= #1111; відповіді при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні

(%)

50%

67%

95% ДІ

(30; 70)

(41; 87)

Ча= 089;тота контролю захворюван&= #1085;я при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні

(%)

85%

83%

95% ДІ

(65; 96)

(59; 96)

Тр= 080;валість відповіді при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні 3,<= o:p>

Медіана (місяці)

9,4

16,6

95% ДІ

(3,7; 24,9)

(3,7; НО)

ДІ – довірчий інтервал, НО = – не підлягає оцінюванню.

1 Схема 90 мг один раз на добу

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу<= /sup><= /o:p>

3 Випадк= и включають прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепного захворюван= 085;я (нові ураження, зростання діаметра внутрішньо= 095;ерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або очевидне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових &#= 1091;ражень) або смерть.

У пацієнтів з будь-якими метастазам= 080; в мозку на початку дослідженн= 103; частота контролю внутрішньо= 095;ерепного захворюван= 085;я становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) в груп= 110; дози 90 мг (N=3D81) і 85,1% (95% ДІ 75 – 92,3) в групo= 0; дози 180 мг (N=3D74).

 

Досл = 10;дження 101. В окремому дослідженн= 110; з підбором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у яких сталося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я під час попередньо= 075;о лікування кризотиніб= 086;м, отримували &#= 1083;ікарський засіб Алунб&#= 1088;иг® в дозі 180 мг оди = 85; раз на добу з=
7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу. З них 19 пацієнт= ;ів досягли підтвердже= 085;ої об’єктивно= 111; відповіді за оцінкою дослідника (7= 6 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Ме&= #1108;ра серед 19 пацієнтів, які мали від&= #1087;овідь, становила 26,1 місяця (95 % ДІ: 7,9, 26,= 1). Медіана ВБП за оцінкою за методом  Каплk= 2;на — Меєра стан&= #1086;вила 16,3 місяця (95 % ДІ: 9,2= , не оцінюється), а ймовірніст= 100; 12-місячної виживаност= 110; – 84,0 % (95 % ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейськ= ;а агенція з лікарських засобів звільнила заявника від зобов’я&#= 1079;ання подати результати досліджень &#= 1083;ікарського засобу Алунбриг® в усіх п= ідгрупах пацієнтів дитячого віку з карци&= #1085;омою легень (дрібнокліт&#= 1080;нною та недрібно&#= 1082;літинною карциномою) (див. розділ «= ;Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

 <= /span>

Фа = 88;макокінети&#= 1082;а.

Абсорбц&#= 1110;я. i= 9; дослідженн= 110; 101 після перорально= 075;о прийому одн&#= 1086;кратної дози бригатиніб= 091; (30–240 мг) медіана часу до досягнення пікової кон&#= 1094;ентрації (Tmax) у пацієнтів становила 1–4 години після застосуван= 085;я. Після однократно= 111; дози та в рівноважно= 084;у стані системна експозиція була пропорційн= 072; дозі в діапа&= #1079;оні доз 60–240 мг один раз на добу. При повторному застосуван= 085;і спостеріга= 083;ось помірне накопиченн= 103; (середнє геометричн= 077; коефіцієнт= 072; накопиченн= 103;: від 1,9 до 2,4).

Середнє &= #1075;еометричне значення Cmax бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані при застосуван= 085;і доз 90 мг та 180 мг один раз на добу станов&#= 1080;ло 552 і 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC0-τ= становило 8165 = 10; 20276 год∙нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстратом транспортн= 080;х білків P-gp і BCRP.<= /span>

У здорових осіб вживання їжі з великим вмі&#= 1089;том жирів знижувало Cmax= бригатиніб= 091; на 13 % без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна застосовув= 072;ти незалежно від прийому їжі.

Розподі&#= 1083;. h= 1;ригатиніб помірно зв’&#= 1103;зувався (91 %) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язуванн= 103; не залежала від концентрац= 110;ї. Співвіднош= 077;ння концентрац= 110;й в крові та плазмі становить 0,69. = 059; пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, геомет&= #1088;ичний середній уявний об’єм розподілу (Vz/= F) бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл в тканинах.

Біотран&#= 1089;формація. h= 4;ослідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізу= 108;ться головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 і меншою мір&= #1086;ю — CYP3A5.

Після перорально= 075;о прийому однократно= 111; дози 180 мг [14C]б&#= 1088;игатинібу здоровими особами N-деметилюва&= #1085;ня і кон’югаці&#= 1103; цистеїну були двома основними шляхами мет&#= 1072;болічного кліренсу. 48 %, 27 % = 10; 9,1 % радіоактив= 085;ої дози екскретува= 083;ось з сечею і калом разом у вигляді незміненог= 086; бригатиніб= 091;, N-десметил-бр= игатинібу (AP26123) і цистеїново= 075;о кон’югату бригатиніб= 091; відповідно. <= o:p>

Незміне&#= 1085;ий бригатиніб був основним циркулюючи= 084; радіоактив= 085;им компоненто= 084; (92 %) разом з AP26123 (3,5 %). Крім того, в дослідженн= 103;х in vitro спостеріга= 074;ся первинний метаболіт.  У пацієнтів в рівноважно= 084;у стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10 % експозиції бригатиніб= 091;. В кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK k= 9; приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб. <= o:p>

Виведен&#= 1085;я. i= 9; пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричн= 077; значення перорально= 075;о кліренсу (CL/F) бригатиніб= 091; в рівноважн&#= 1086;му стані становило 8,9 l= 3;/год, а медіана періоду напіввивед= 077;ння з плазми становила 24 години.

Первинн&#= 1080;й шлях екскреції бригатиніб= 091; — з калом. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [14C]б&#= 1088;игатинібу, 65 % прийнятої дози виводилось з калом, а 25 % — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41 % і 86 % загальної радіоактив= 085;ості в калі та сечі відпов&#= 1110;дно, а залишки є метаболіта= 084;и.

Особлив&#= 1110; групи пацієнтів.<= /o:p>

Пору = 96;ення функції печінки. Ф= 072;рмакокінет&= #1080;ку бригатиніб= 091; вивчали у зд&= #1086;рових осіб з нормальною функцією печінки (N =3D 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печ&#= 1110;нки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6), помірним порушенням функції печінки (кла&= #1089; B за шкалою Ча= ;йлда — П’ю, N =3D 6) або тяжким порушенням функції печінки (кла&= #1089; C за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзначено відмінност= 077;й у фармакокін= 077;тиці бригатиніб= 091;.

Значенн&#= 1103; AUC0–INF незв’язано= 075;о засобу було на 37 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печ&#= 1110;нки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно зі здоровими особами з но&= #1088;мальною функцією печінки (див. розділ «Спосі= б застосуван= 085;я та дози»).

Пору = 96;ення функції нирок. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормально&#= 1102; функцією нирок та пацієнтами &#= 1079; легким чи помірним порушенням функції нирок [розрахунко&#= 1074;а швидкість клубочково= 111; фільтрації (&= #1088;ШКФ) ≥ 30 мл/хв) нема= 108; відмінност= 077;й у фармакокін= 077;тиці бригатиніб= 091;. У фармакокін= 077;тичному дослідженн= 110; значення AUC0–= INF незв’язано= 075;о засобу було на 94 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нир&#= 1086;к (рШКФ < 30 мл/хв, N = =3D 6) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥= 90 мл/хв, N =3D 8)] (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Раса = 110; стать. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що раса і стать не маю&= #1090;ь впливу на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091;.

Вік, маса тіла та концентрац= 110;ї альбуміну. Д= 072;ні популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та = концентрацo= 0;ї альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091;.

 

Клініч= ні характерис= 090;ики.

Показання. 

Ал&#= 1091;нбриг у вигляді монотерапі= 111; призначени= 081; для лікування дорослих пацієнтів з &= #1087;оширеним недрібнокл= 110;тинним раком легень (НДКРЛ), позит= ;ивним до кінази анапластич= 085;ої лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібіторо= 084; ALK.

А= ;лунбриг у вигляді монотерапі= 111; призначени= 081; для лікування дорослих пацієнтів з прогресуюч= 080;м НДКРЛ, позитивним до ALK, які рані= 096;е отримували кризотиніб.

 

Пр&= #1086;типоказанн= ;я.

Г= ;іперчутлив = 10;сть до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу ліка&#= 1088;ського засобу Алунбриг®.

 

Вз = 72;ємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій.

Засоби, які можуть підвищуват= 080; концентрац= 110;ї бригатиніб= 091; в плазмі крові

Інгі = 73;ітори CYP3A. Д&= #1086;слідження in vitro показали, що бригатиніб є субстрато&#= 1084; CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз ітраконазо= 083;у, потужного інгібітору CY= P3A, 200 мг двічі на добу з бригатиніб= 086;м в однократні= 081; дозі 90 мг підвищувал= 086; Cmax бригатиніб= 091; на 21 %, площу пі&#= 1076; фармакокін= 077;тичною кривою AUC0–INF на 101 % (у 2 рази) і AUC= 0–120 на 82 % (менш ніж у 2 рази) у порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 90 мг на добу. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® з потужними інгібітора= 084;и CYP3A, включаючи &#= 1076;еякі противірус= 085;і засоби (напр&= #1080;клад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, с&= #1072;квінавір), макролідні антибіотик= 080; (наприклад, кларитромі= 094;ин, телітроміц= 080;н, тролеандом= 080;цин), протигрибк= 086;ві засоби (наприклад, кетоконазо= 083;, вориконазо= 083;) і нефазодон. Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я потужних ін&#= 1075;ібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу лікарс&#= 1100;кого засобу Алун&#= 1073;риг® сл= ід знизити приблизно на 50 % (тобто з 180 мг до 90 мг або = 079; 90 мг до 60 мг). Після припинення &#= 1079;астосуванн= я потужного інгібітору CY= P3A слід поновити лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносила= 089;ь до початку терапії пот&#= 1091;жним інгібіторо= 084; CYP3A.

Фізіоло&#= 1075;ічно обґрунтова= 085;е моделюванн= 103; фармакокін= 077;тики продемонст= 088;увало, що помірні інгібітори CY= P3A (наприклад, дилтіазем і &= #1074;ерапаміл) можуть збільшуват= 080; площу під фармакокін= 077;тичною кривою (AUC) бригатиніб= 091; приблизно на 40 %. При застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® в комбінації з помірними інгібітора= 084;и CYP3A корекція д= 086;зи не потрібна. Якщо Алунбриг® застосо&#= 1074;ується одночасно з помірними інгібітора= 084;и CYP3A, пацієнти мають знаходитис= 100; під ретельн&#= 1080;м наглядом.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфруто= 074;ого соку, оскільки це може підвищ&#= 1080;ти концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові (див. розділ «Спосі= б застосуван= 085;я та дози»).

Інгі = 73;ітори CYP2C8. Д= ослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстрато&#= 1084; CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз гемфібрози= 083;у, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі н= 072; добу з брига&= #1090;инібом в однократні= 081; дозі 90 мг знижувало Cmax= бригатиніб= 091; на 41 %, AUC0–INF на 12 % і AUC0–120 на 15 % у порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 90 мг на добу. Ефект гемфібрози= 083;у на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091; не є клінічно значущим, а механізм зниження експозиції бригатиніб= 091; невідомий. При супутньому застосуван= 085;і з потужними інгібітора= 084;и CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгі = 73;ітори P-gp і BCRP. Дослідженн&= #1103; in vitro пок= ;азали, що бригатиніб є субстратом P-глікопроте&= #1111;ну (P-gp) і білка резистентн= 086;сті до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи те, що бригатиніб проявляє високу розчинніст= 100; і високу проникніст= 100;, інгібуванн= 103; P-gp і BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатиніб= 091;. При супутньому застосуван= 085;і Алунбригу® з інгібітора= 084;и P-gp і BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть знижувати концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові

Інду = 82;тори CYP3A. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз рифампіцин= 091;, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 180 мг знижувало Cmax= бригатиніб= 091; на 60 %, AUC0–INF на 80 % (m= 1; 5 разів) і AUC0–120 на 80 % (у 5 разів) m= 1; порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 180 мг на добу. Слід уникати одн&#= 1086;часного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® з потужними індукторам= 080; CYP3A, включаючи &#= 1088;ифампіцин, карбамазеп= 110;н, фенітоїн, рифабутин, фенобарбіт= 072;л і звіробій.

Фізіологіч= 085;о обґрунтова= 085;е моделюванн= 103; фармакокін= 077;тики продемонст= 088;увало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати &#= 1087;лощу під фармакокін= 077;тичною кривою (AUC) бригатиніб= 091; приблизно на 50 %. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я Алунбригу® з помірними індукторам= 080; CYP3A, включаючи &#= 1077;фавіренз, модафініл, бозентан, етравірин і нафцилін.

Засоби, плазмові концентрац= 110;ї яких можуть змінюватис= 103; під впливом бригатиніб= 091;<= /o:p>

Субс = 90;рати CYP3A. Д&= #1086;слідження на гепатоцита= 093; in vitro показали, що бригатиніб є індуктором CYP3A4. Клінічні дослідженн= 103; взаємодій лікарських засобів з чутливими субстратам= 080; CYP3A не проводилис= 100;. Бригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовув= 072;них лікарських засобів, які метаболізу= 102;ться головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® із субстратам= 080; CYP3A з вузьким т&#= 1077;рапевтични= м діапазоном (такими як альфентані= 083;, фентаніл, хінідин, циклоспори= 085;, сиролімус, такролімус), оскільки їх ефективніс= 090;ь може зменшитись.

Алунбри&#= 1075;® також може індукувати інші ферменти і транспорте= 088;и (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, що відповід&#= 1072;ють за індукуванн= 103; CYP3A (наприклад, &= #1072;ктивацію прегнан-X-рец= ептора).

Субс = 90;рати транспорте= 088;ів. Од&= #1085;очасне застосуван= 085;я бригатиніб= 091; з субстрата&#= 1084;и P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатран= 086;м, колхіцином, правастати= 085;ом), білком резистентн= 086;сті до раку молочної залози (BCRP) (наприклад, метотрекса= 090;ом, розувастат= 080;ном, сульфасала= 079;ином), транспорте= 088;ом органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів і токсинів 1 (MATE1) і= ; 2K (MATE2K) може збільшити концентрац= 110;ї цих засобів у плазмі крові. При одночасном= 091; застосуван= 085;і Алунбригу® із субстратам= 080; цих транспорте= 088;ів з вузьким терапевтич= 085;им діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран, метотрекса= 090;) пацієнти ма&#= 1102;ть знаходитис= 100; під ретельним наглядом.

 

Особливост= ;і застосуван= 085;я.

Побічні реакції з боку легень.<= /span> i= 9; пацієнтів, які отримують л&#= 1110;карський засіб Алунб&#= 1088;иг®, можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включно з ти&= #1084;и, що вказують на ІХЛ/пневм&= #1086;ніт (див. розділ «= ;Побічні реакції»).

Більшіс&#= 1090;ь побічних реакцій з боку легень &= #1074;иникали  протn= 3;гом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1= –2-го ступеня зникали після перериванн= 103; лікування або модифікаці= 111; дози. Літній вік і більш короткий проміжок часу (менше н= іж 7 днів) між останньою дозою кризотиніб= 091; і першою дозою лікар&#= 1089;ького засобу Алун&#= 1073;риг® асоціювали= 089;я зі збільшення= 084; частоти вин&#= 1080;кнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховуват= 080; при признач&#= 1077;нні терапії лік&#= 1072;рським засобом Алу&#= 1085;бриг®. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХ&#= 1051; або медикамент= 086;зного пневмоніту були виключ&#= 1077;ні з опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізні&#= 1096;е під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг®.

Пацієнт&#= 1080; потребують спостереже= 085;ня щодо появи нових симптомів а&#= 1073;о загостренн= 103; симптомів з боку органів дих&#= 1072;ння (задишки, кашлю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у якого на фоні загост&#= 1088;ення симптомів з боку органів дихання спостеріга= 102;ться ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідженн= 103;. Якщо виникає підозра на наявність пневмоніту, застосуван= 085;я Алунбригу® слід призупинит= 080; і оцінити стан пацієнта з метою виявлення інших причин розв&#= 1080;тку симптомів (наприклад, легеневої е&#= 1084;болії, прогресува= 085;ня пухлини та інфекційно= 111; пневмонії). Дозу слід модифікува= 090;и відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;. i= 9; пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; (див. розділ «= ;Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом &#= 1040;лунбриг® слід регулярно вимірювати артеріальн= 080;й тиск. Артеріальн= 091; гіпертензі= 102; необхідно л&#= 1110;кувати відповідно до стандартни= 093; рекомендац= 110;й з контролю артеріальн= 086;го тиску. Часто&= #1090;у серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу, що викликає брадикарді= 102;. У разі розвитку тя&#= 1078;кої гіпертензі= 111; (3-го ступеня чи більше) за= стосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення гіпертензі= 111; до 1-го ступеня чи вихідного рівня. Дозу слід модифікува= 090;и відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Брадика&#= 1088;дія. i= 9; пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки брадикарді= 111;. Слід з обережніст= 102; застосовув= 072;ти Алунбриг® в комбінації з іншими препаратам= 080;, які здатні спричиняти брадикарді= 102;. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих ск&#= 1086;рочень і артеріальн= 080;й тиск.

Якщо виникає симптомати= 095;на брадикарді= 103;, слід призупинит= 080; лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® і оцінит= и дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикарді= 102;. Після відновленн= 103; слід відповідно модифікува= 090;и дозу (див. роз= ;діл «Спосіб застосуван= 085;я та дози»). У разі розвитку небезпечно= 111; для життя брадикарді= 111;, якщо не виявлено жодного супутнього лікарськог= 086; засобу, що сприяє розвитку бр&#= 1072;дикардії, або у випадку рецидиву, лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® слід припинити (див. розділ «= ;Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Порушен&#= 1085;я зору. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки порушення зору (див. розділ «Поб&#= 1110;чні реакції»). Слід рекоме&#= 1085;дувати пацієнтам повідомлят= 080; про будь-які порушення зору. У разі появи нових &= #1089;имптомів чи загостренн= 103; тяжких симптомів з боку органів зору слід ро&= #1079;глянути можливість офтальмоло= 075;ічного огляду та зн&= #1080;ження дози (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «= ;Побічні реакції»). Слід рекомендув= 072;ти пацієнтам повідомлят= 080; про будь-які випадки незрозуміл= 086;го болю у м’язах, чутл&= #1080;вості чи слабкості. Під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівень КФК. Я= кщо підвищення рівня КФК значуще і якщо це пов’язано з болем у м’язах або слабкістю, застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® слід призупинит= 080; і модифікув&#= 1072;ти дозу відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Підвище&#= 1085;ня рівнів ферментів підшлунков= 086;ї залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. розділ «Поб&#= 1110;чні реакції»). Під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторн= 080;х показників застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відпов&#= 1110;дним чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Гепатот&#= 1086;ксичність. i= 9; пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [а&= #1089;партатамін= ;отрансфера = 79;и (АСТ), аланінамін= 086;трансфераз&= #1080; (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «= ;Побічні реакції»). До початку терапії лік&#= 1072;рським засобом Алунбриг® слід пер= евірити функцію печінки, включаючи визначення &#= 1088;івнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім пров&= #1086;дити ці дослідженн= 103; кожні два тижні протягом перших 3 місяців лік&#= 1091;вання. Надалі слід періодично проводити ц&#= 1110; аналізи. У разі значного ві&#= 1076;хилення лабораторн= 080;х показників лікування слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Гіпергл&#= 1110;кемія. i= 9; пацієнтів, яким застосовув= 072;ли Алунбриг®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівня глюкози в си&= #1088;оватці крові. До початку терапії лік&#= 1072;рським засобом Алунбриг® слід перевірити рівень конц&#= 1077;нтрації глюкози нат&#= 1097;е в сироватці крові та періодично виконувати це дослідженн= 103; в ході лікування.

За необхіднос= 090;і слід ініцію&#= 1074;ати або оптимізува= 090;и антигіперг= 083;ікемічне лікування. Якщо не вдається до&#= 1089;ягти належного гіпергліке= 084;ічного контролю за допомогою оптимально= 111; медикамент= 086;зної корекції, застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® слід призупинит= 080; до досягнення &#= 1075;іперглікем= ічного контролю: пі&= #1089;ля відновленн= 103; можна розгл&#= 1103;нути зниження дози, як описано в та&= #1073;лиці 5, або припинити застосуван= 085;я препарату А&#= 1083;унбриг® назавжди.

Взаємод&#= 1110;я лікарських засобів. Сл&= #1110;д уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® з потужними інгібітора= 084;и CYP3A. Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я сильних інгібіторі= 074; CYP3A не можна уникнути, дозу препар&#= 1072;ту Алунбриг® слід знизити з 180 м = 75; до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Піс= 083;я припинення застосуван= 085;я сильного інгібітору CY= P3A, слід поновити лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносила= 089;ь до початку т&= #1077;рапії сильним інгібіторо= 084; CYP3A.

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® з сильни= ми та помірними індукторам= 080; CYP3A (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Фертиль&#= 1085;ість. h= 6;інкам репродукти= 074;ного віку слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну негормонал= 100;ну контрацепц= 110;ю під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо&#= 1084;у останньої дози. Чоловікам, які мають партнерок репродукти= 074;ного віку, слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну контрацепц= 110;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози лікарс&#= 1100;кого засобу Алун&#= 1073;риг® (див. розділ «Зас&#= 1090;осування у період вагітності або годуван&#= 1085;я груддю»).

Лактоза.<= /span> h= 0;лунбриг® містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереноси= 084;ості галактози, лактазною недостатні= 089;тю або мальабс&#= 1086;рбцією глюкози та г&= #1072;лактози не слід приймати цей лікарський засіб.

 

Застосува = 85;ня у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродукти= 074;ного віку / контра= цепція у чоловіків і жінок.

Жінкам репродукти= 074;ного віку, які отримують Алунбриг®, слід рекомендув= 072;ти уникати вагітності, а чоловікам, які отримують А&#= 1083;унбриг®= , ̵= 2; не зачинати дитину під час лікування. Жінкам репродукти= 074;ного віку слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну негормонал= 100;ну контрацепц= 110;ю під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо&#= 1084;у останньої дози. Чоловікам, які мають па&= #1088;тнерок репродукти= 074;ного віку, слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну контрацепц= 110;ю під час ліку&= #1074;ання і протягом щонайменше 3 місяців піс&#= 1083;я прийому останньої дози лікарс&#= 1100;кого засобу Алун&#= 1073;риг®.

Вагітні&#= 1089;ть.

У разі застосуван= 085;я вагітними жінками Алу&#= 1085;бриг® може шкідливо впливати на плід. Дослідженн= 103; на тваринах продемонст= 088;ували репродукти= 074;ну токсичніст= 100;.

Клінічн&#= 1110; дані щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® вагітни&= #1084; жінкам відсутні. Алунбриг® не слід застосовув= 072;ти в період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препара&#= 1090;ом. Якщо Алунбриг® застосо&= #1074;ується під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосуван= 085;я цього лікарськог= 086; засобу, вона має знати пр&= #1086; потенційну небезпеку для плода.

Годуван&#= 1085;я груддю.

Невідом&#= 1086;, чи екскрету&#= 1108;ться Алунбриг® у грудне молоко матері. Наявні дані не виключаю&#= 1090;ь можливості проникненн= 103; в грудне молоко матері. Під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг® годування груддю слід припинити.

Фертиль&#= 1085;ість.<= /o:p>

Клінічн&#= 1110; дані стосовно впливу ліка&#= 1088;ського засобу Алун&#= 1073;риг® на фертильніс= 090;ь людини відсутні. За даними досліджень токсичност= 110; при повторному &#= 1074;веденні у самців тварин, Алунбриг® може зменшувати фертильніс= 090;ь у чоловіків.<= /span> Клініч&#= 1085;а значущість цих даних для фертиль&#= 1085;ості людини невідома.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотрансп= 086;ртом або іншими механізмам= 080;.

Алунбри&#= 1075;® має незначний вплив на зда&= #1090;ність керувати автотрансп= 086;ртом або управля&#= 1090;и механізмам= 080;. Проте під час керування автотрансп= 086;ртом або іншими м&= #1077;ханізмами необхідно дотримуват= 080;ся обережност= 110;, оскільки під час застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® у пацієнтів можуть виникати по&#= 1088;ушення зору, запамороче= 085;ня або втомлювані= 089;ть.

 

Сп = 86;сіб застосуван= 085;я та дози.

Лікування препаратом Алунбриг® має розпочинат= 080; і контролюва= 090;и лікар з досв&= #1110;дом застосуван= 085;я протираков= 080;х лікарських засобів.

ALK-позитивни&#= 1081; статус НДКРЛ слід встановити &#= 1076;о початку терапії лі = 82;арським засобом Алунбриг®. Для відбору пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ необхідно використов= 091;вати відповідни= 081; валідовани= 081; аналіз на виявлення ALK. Аналіз для підтвердже= 085;ня ALK-позитивног= ;о статусу НДКРЛ повинні проводити лабораторі= 111;, які довели свою кваліфікац= 110;ю у проведенн&#= 1110; досліджень із застосуван= 085;ям специфічно= 111; методики.

Дози

Рекомендов= ;ана початкова доза Алунбригу® ст= ановить 90 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з подальшим застосуван= 085;ям дози 180 мг оди = 85; раз на добу.

Якщо застосуван= 085;я Алунбригу® перериваєт= 100;ся на 14 днів чи більше з інших причи&#= 1085;, ніж виникнення побічних реакцій, лік&= #1091;вання слід поновити в дозі 90 мг одиl= 5; раз на добу протягом 7 днів перед тим, як збільшити дозу до такої, що раніше добре переносила= 089;ь.

Якщо прийоl= 4; дози пропущено а&#= 1073;о виникає блювання після прийому дози, не слід вводити додаткову дозу, а наступну до&#= 1079;у приймати в запланован= 080;й час.

Лікування слід продовжува= 090;и доти, доки не спостеріга= 090;иметься клінічна користь.

Коригу= вання дози

Може виникати потреба у пе&= #1088;ериванні лікування а&#= 1073;о у зменшенні дози, що пов’язано з індивідуал= 100;ною безпекою та переносимі= 089;тю. Рівні зниження дози Алунбригу® на= ведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Рекомендов= 072;ні рівні зниження дози Алунбригу®

Доза<= /span>

Рівні зниження дози

Першиl= 1;

Другиl= 1;

Третіl= 1;

90 мг один раз на добу
(перші 7 днів)

= 079;меншити до 60 мг один раз на добу<= /o:p>

= 087;овністю припинити

= 085;е застосовує&= #1090;ься

180 мг один раз на добу

= 079;меншити до 120 мг один раз на добу<= /o:p>

= 079;меншити до 90 мг один раз на добу<= /o:p>

= 079;меншити до 60 мг один раз на добу<= /o:p>

Заст = 86;сування лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® слід повністю припинити, якщо пацієнт не в = змозі переносити дозу 60 мг одиl= 5; раз на добу.

Рекомендац= ;ії щодо модифікаці= 111; дози Алунбр&#= 1080;гу® для контрол&#= 1102; побічних реакцій нав&#= 1077;дені в таблиці 6.

Таблиця 6. Рекомендов= 072;ні модифікаці= 111; дози Алунбригу® у разі побічн&#= 1080;х реакцій

Побіч = 85;і реакції

Тяжкі = 89;ть*

Модиф = 10;кація дози

= 030;нтерстиціа&= #1083;ьна хвороба легенів (ІХЛ= ;) / пневмоніт

= 057;тупінь 1

·         Як= ;що реакція виникає протягом перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&#= 1103; пацієнта до стану перед початком терапії, потім відновити п= рийом препарату в тій же дозі, = 72;ле не підвищув= ати до 180 мг один раз на добу.=

·         Як= ;що ІХЛ/пневмон= іт виникає після перши= х 7 днів лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії, а потім відно= вити прийом препарату в тій же дозі.=

·         Як= ;що ІХЛ/пневмон= іт рецидивує, прийом  Алун= 073;ригу® сl= 3;ід повністю припинити.

= 057;тупінь 2

·         Як= ;що ІХЛ/пневмон= іт виникає протягом перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&#= 1103; пацієнта до початковог&= #1086; рівня, а потім відновити п= рийом з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, і н= 077; збільшуват&= #1080; до 180 мг один раз на добу.=

·         Як= ;що ІХЛ/пневмон= іт виникає після перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії. Прийом Алунбригу&re= g; слід відновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5. 

·         Як= ;що ІХЛ/пневмон= іт рецидивує, прийом Алунбригу®  слід повністю припинити.

= 057;тупінь 3 або 4

·         Пр= ;ийом Алунбригу®  слід повністю припинити.

= 043;іпертензія<= o:p>

= 040;ртеріальна гіпертензі&= #1103; 3-го ступеня (САТ ≥ 160 мм рт. ст. або

= 044;АТ ≥ 100 мм рт. ст., показане медичне втручання, з= ;астосуванн = 03; більше одного лікарськог&= #1086; засобу або призначенн&= #1103; більш інтенсивно&= #1111; терапії, ніж раніше)

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення артеріальн&= #1086;ї гіпертензі&= #1111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і

 <= /p>

ДАТ <= ; 90 мм рт. ст.), а потім поновити в тій самій дозі.

·         Як= ;що гіпертонія 3-го ступеня рецидивує, слід відмовитис&= #1100; від прийому Алунбригу®, поки гіпертонія не відновитьс&= #1103; до ступеня ≤= ; 1, а потім відновити його з наступної нижчої дози= відповідно до таблиці 5 або повністю припинити п= рийом.

= 040;ртеріальна гіпертензі&= #1103; 4-го ступеня (небезпечні для життя наслідки, показане негайне втручання)

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення гіпертензі&= #1111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і ДА&#= 1058; < 90 мм рт. ст.), а потім понов= ити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, аб = 86; повністю припинити.

·         У разі рецидиву артеріальн&= #1086;ї гіпертензі&= #1111; 4-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу® сl= 3;ід повністю припинити.

= 041;радикардія (серцеві скорочення менше 60 уд/хв)

= 057;имптоматич&= #1085;а брадикарді&= #1103;

·         Сл= ;ід відкласти прийом Алунбригу® дl= 6; відновленн&= #1103; до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у= стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище.

·         Як= ;що супутній лікарський засіб, який l= 9;причиняє брадикарді&= #1102;, виявлено та припинено його застосуван&= #1085;я або його доз= ;у скоригован&= #1086;, прийом Aлунбригу® сl= 3;ід продовжити в тій самій дозі після відновленн&= #1103; до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище.

·         Як= ;що не був виявлений супутній лікарський засіб, що викликає брадикарді&= #1102; або лікування такими засобами не було припин= ене, або дозу засобів не було скоригован&= #1086;, після повернення до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище слід поновити застосуван&= #1085;я Алунбригу® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.<= /p>

 

= 041;радикардія з небезпечни&= #1084;и для життя наслідками, показане негайне втручання

·         Як= ;що супутній лікарський засіб, що сприяє розв= итку брадикарді&= #1111; з небезпечни&= #1084;и для життя наслідками, був виявлений, лікування н= им було припинене або дозу йог= ;о було скоригован&= #1086;, після повернення до безсимпт= омної брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище слід поновити застосуван&= #1085;я Алунбригу® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.<= /p>

·         Ал= ;унбриг® сl= 3;ід остаточно відмінити, якщо не виявлено супутній лікарський засіб, що маn= 8; вплив.

·         У разі рецидиву за= стосування лікарськог&= #1086; засобу Алунбриг® сl= 3;ід повністю припинити.

= 055;ідвищення рівня КФК

3-&= #1081; або 4-й ступінь підвищення рівня КФК (> 5,0 &ti= mes; ВМН) з болем = 91; м’язах або слабкістю с= тупеня ≥ 2

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення = підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі.

·         У разі рецидиву підвищення рівня КФК 3-г = 86; або 4-го ступеня з болем у м’яз= ;ах або слабкістю ступеня ≥ 2 застосуван&= #1085;я Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення = підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.<= /p>

= 055;ідвищення рівнів ліпа= зи та амілази

= 055;ідвищення рівнів ліпази та амілази 3-го ступеня (> 2,0 × ВМН)

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі.

·         У разі рецидиву підвищення рівнів ліпази або амілази 3-го ступеня зас= тосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.<= /p>

= 055;ідвищення рівнів ліпази або амілази 4-го ступеня (> 5,0 × ВМН)

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН), а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.<= /p>

= 043;епатотокси&= #1095;ність

= 055;ідвищення рівнів АЛТ або АСТ 3-го ступеня чи більше (> 5,0 × ВМН) та білірубіну = ≤ 2,0 × ВМН

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня або до рівня 3 × ВМН, а потім поновити те= рапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.<= /p>

= 055;ідвищення рівнів АЛТ а= ;бо АСТ 2-го ступеня або нижче (> 3 × ВМi= 3;) із супутнім підвищення&= #1084; рівня загального білірубіну,=

= 097;о перевищує ВМН більш ніж в 2 рази з= 072; відсутност&= #1110; холестазу або гемолізу

·         Пр= ;ийом Алунбригу® сl= 3;ід повністю припинити.

= 043;іперглікем&= #1110;я

3-&= #1075;о ступеня (більше 250 мг/д&= #1083; або 13,9 ммоль/л) або вище

·         Як= ;що адекватног&= #1086; гіпергліке&= #1084;ічного контролю неможливо досягти при оптимально&= #1084;у лікуванні, слід відмовитис&= #1103; від прийому= Алунбригу®, поки не буде досягнуто належного контролю гіпергліке&= #1084;ії. Після норма= лізації стану може бути віднов= лений прийом Алунбригу® в наступній нижчій дозі за таблицею= 5 або остаточно припинено його застосуван&= #1085;я.

= 047;орове порушення

= 057;тупінь 2 або 3

·         Сл= ;ід утриматись від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&= #1103; до ступеня 1 або вихідного р= івня, а потім відновити прийом у наступному нижчому рівні дози згідно з таб= ;лицею 5.

= 057;тупінь 4

·         Пр= ;ийом Алунбригу®  слід повністю припинити.

= 030;нші побічні реакції

= 057;тупінь 3

·         За= ;стосування Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня, а потім поновити на тому самому рівні дози.<= /o:p>

·         У разі рецидиву випадку 3-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня, а потім поновити на наступному нижчому рівні дози, як описано в таблиці 5, аб = 86; припинити назавжди.

= 057;тупінь 4

·         Сл= ;ід утриматись від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&= #1103; до вихідного рівня, а потім відно= вити прийом у наступному нижчому рів= ні дози згідно з таблицею 5.

·         Як= ;що реакція 4-го ступеня повторюєть&= #1089;я, слід відмовитис&= #1100; від прийому Алунбригу® дl= 6; відновленн&= #1103; до початковог&= #1086; рівня, а потo= 0;м відновити в наступному нижчому рів= ні дози відповідно до таблиці 5 або остаточно припинити прийом препарату.

= 091;д/хв — удари на хвилину

= 050;ФК — креатинфо= сфокіназа

= 044;АТ — діастолічн&= #1080;й артеріальн&= #1080;й тиск

= 057;АТ — систолічни&= #1081; артеріальн&= #1080;й тиск

= 042;МН — верхня межа норми

*Згідно із Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифікац= 110;ї побічних реакцій Нац&#= 1110;онального інституту раку США. Редакція 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

 

Ос&= #1086;бливі групи пацієнтів

Па = 94;ієнти літнього віку

Обмежені дані з безпеки та ефективнос= 090;і застосуван= 085;я Алунбригу® для пацієнт&#= 1110;в віком від 65 років свідчать про те, що пацієнти літнього віку не потребують коригуванн= 103; дози. Дані щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу пацієнтам віком від 85 років відсутні.

По = 88;ушення функції печінки

Пацієнти з легким (клас A за шкалою Чайлда — П’<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>ю) чи помірним (клас B за шкалою Чайл&#= 1076;а — П’ю) порушенням функції печінки не потребують корекції дози Алунбригу. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкаl= 3;ою Чайлда — П’<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>ю) рекомендує= 090;ься знижена початкова доза 60 мг одиl= 5; раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуван= 085;ям дози 120 мг оди = 85; раз на добу.

По = 88;ушення функції нирок

Пацієнти з легким або помірним порушенням функції нирок (розрахунко&#= 1074;а швидкість к&#= 1083;убочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) не потребую&#= 1090;ь корекції дози Алунбригу®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нир&#= 1086;к (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендує= 090;ься знижена поч&#= 1072;ткова доза 60 мг одиl= 5; раз на добу протягом пе&#= 1088;ших 7 днів з наступним застосуван= 085;ям дози 90 мг одиl= 5; раз на добу. Пацієнти з тяжким пору&#= 1096;енням функції нирок потре&#= 1073;ують ретельного спостереже= 085;ня щодо появи нових симптомів або погіршення &#= 1085;аявних симптомів з боку органів дихання, що можуть вказувати на ІХЛ/пневмон&#= 1110;т (наприклад задишка, каш&= #1077;ль), особливо впродовж першого тижня застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу.

С= ;посіб застосуван= 085;я<= /o:p>

Алунбри&#= 1075;® призначени= 081; для перорально= 075;о застосуван= 085;я. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Алунбриг® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Слід уникати вжи&#= 1074;ання грейпфрута або грейпфруто= 074;ого соку, які можуть підвищити концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові (див. розділ «Вза&#= 1108;модія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

 

Діти. Безпека та ефективніс= 090;ь застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг® для дітей віком до 18 років не встановлен= 110;. Дані відсут&#= 1085;і.

 

Передозува= ;ння. 

Специфі&#= 1095;ного антидоту при передозува= 085;ні ліl= 2;арського засобу Алунбриг® немає. У разі передозува= 085;ня необхідно контролюва= 090;и стан пацієнта щодо появи побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції») та надати відповідне підтримува= 083;ьне лікування.

 

Побічні реk= 2;кції.

Найбільш частими побічними реакціями (≥<= /span> = 25 %), зареєстров= 072;ними у пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Алунбриг® в рекомендов= 072;них дозах, були підвищення рівня АСТ, підвищення рівня КФК, г&= #1110;перглікемі= ;я, підвищення рівня ліпази, гі = 87;ерінсуліне&#= 1084;ія, діарея, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня амo= 0;лази, анемія, нудота, втомлюван = 10;сть, гіпофосфат= емія, зменшення кількості лімфоцитів, <= /span>кашель, підвищення рівня лужної фосфатази, <= span lang=3DUK style=3D'font-weight:normal;mso-bidi-font-weight:bold'>в&= #1080;сип, збільшення активовано= 075;о часткового тромбоплас= 090;инового часу (АЧТЧ), міалг = 10;я, головний бі&#= 1083;ь, артері = 72;льна гіпертензі= 103;, зменшення кількості лейкоцитів, <= /span>з&= #1072;дишка та блюван = 85;я.=

Найбіл&= #1100;ш частими серйоз= ними побічними реакціями (> 2 %), зареєстров= 072;ними у пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Алунбриг® у рекомендов= 072;них дозах, окрім випадків, пов’язаних із прогресува= 085;ням новоутворе= 085;ня, були пневмонія, = пневмоніт, задишка та гарячка.

Нижче навеk= 6;ено дані про вплив Алунбригу®, що спостеріга= 074;ся при застосуван= 085;і рекомендов= 072;них схем дозування в ході проведення трьох клінічних досліджень: випробуван= 085;я фази 3 (ALTA 1L) за уч= 072;стю пацієнтів з &= #1087;оширеним ALK-позитивним= ; НДКРЛ, раніше не лікованих інгібіторо= 084; ALK (N =3D 136), випробув= ання фази 2 (ALTA) за участю пацієнтів з A= LK-позитивним НДКРЛ з прогресува= 085;ням після застосуван= 085;я кризотиніб= 091; (N =3D 110) та випробуван= 085;я фази 1/2 підвищення дози / розшир= ене випробуван= 085;я у пацієнтів з прогресую&#= 1095;ими злоякісним= 080; новоутворе= 085;нями (N =3D 28). Протягом цих досліджень середня тривалість впливу на пацієнтів, які отримували Алунбриг® за рекомендов= 072;ною схемою дозування, становила 21,8 місяця.

Зареєстров= ;ані побічні реакції н&#= 1072;ведені в таблиці 3 та класифіков= 072;ні за системам&#= 1080; органів і частотою виникнення. Частоту визначено т&#= 1072;ким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ = 1/100 — < 1/10) і нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В межах кожної групи побічні реакції пре&#= 1076;ставлені в порядку частоти виникнення.

 

Таблиц&= #1103; 3. Побічні реакції, зареєстров= 072;ні у пацієнтів, які отримували Алунбриг® у дозі 180 l= 4;г (N =3D 274) (згідно і= ;з Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифі&#= 1082;ації побічних реакцій (CTCAE), редакція 4.03)=

С= истеми органів

Ч= астота виникнення=

Побіч = 85;і реакції 1
всі ступені

Побіч = 85;і реакції
ступеня 3= 211;4

Інфекці= ї та інвазії

Дуже часто

= 055;невмонія2,3<= o:p>

Інфекці= ї верхніх дихальних шляхів

 

Часто

 

Пневмон= ія2

Порушен= ня з боку крові та лімфатично&= #1111; системи

Дуже часто

Анемія

Зменшен= ня кількості лімфоцитів<= o:p>

Збільше= ння АЧ= 058;Ч

Зменшен= ня кількості лейкоцитів<= o:p>

 

= 047;меншення кількості нейтрофілі&= #1074;

Зменшен= ня кількості лімфоцитів<= o:p>

Часто

Зменшен= ня кількості тромбоциті&= #1074;

Збільше= ння АЧ= 058;Ч

= 040;немія

= 053;ечасто

 

= 047;меншення кількості нейтрофілі&= #1074;

Порушен= ня обміну речовин і аліментарн&= #1110; порушення

Дуже часто

Гіпергл= ікемія

= 043;іперінсулі&= #1085;емія4

Гіпофос= фатемія

Гіпомаг= ніємія

= 043;іперкалієм&= #1110;я

Гіпонат= ріємія

Гіпокал= іємія

Зниженн= я апетиту

 

Часто

 

Гіпофос= фатемія

Гіпергл= ікемія

Гіпонат= ріємія

Гіпокал= іємія

Зниженн= я апетиту

Психічн= і розлади

= 063;асто

Безсонн= я

 

Порушен= ня з боку нервової системи

Дуже часто

Головни= й бі= 083;ь5

Перифер= ична не= 081;ропатія6

Запамор= очення

 

Часто

Порушен= ня пам’яті

Дисгевз= ія

= 043;оловний біль6

= 055;ериферична нейропатія<= sup>7

= 053;ечасто

 

= 047;апаморочен&= #1085;я

Порушен= ня з боку органів зор= у

Дуже часто

= 047;орове порушення8

 

Часто

 

= 047;орове порушення8

Порушен= ня з боку серця= ;

Часто

= 041;радикардія<= sup>9

Подовже= ння інтервалу QT на електрокар&= #1076;іограмі

= 058;ахікардія10<= /sup>

Прискор= ене серцебиття<= o:p>

Подовже= ння інтервалу QT на електрокар&= #1076;іограмі

Нечасто=

 

= 041;радикардія<= sup>9

Порушен= ня з боку судин= ;

Дуже часто

= 043;іпертензія<= sup>11

= 043;іпертензія<= sup>11

Порушен= ня з боку орган&#= 1110;в дихання, грудної кліткl= 0; та середостін&= #1085;я

Дуже часто

= 050;ашель

= 047;адишка12

 

Часто

= 055;невмоніт13

= 055;невмоніт13

= 047;адишка12

Порушен= ня з боку шлунково-ки= шкового тракту

Дуже часто

Підвище= ння рівня ліпази

= 044;іарея

Підвище= ння рівня амілази

Нудота

Блюванн= я

= 041;іль у k= 8;ивоті14

= 047;акреп

= 057;томатит15

Підвище= ння рівня ліпази

Часто

= 057;ухість у роті

Диспепс= ія

Метеори= зм

Підвище= ння рівня амілази

Нудота

= 041;іль у животі14

= 044;іарея

Нечасто=

Панкреа= тит

= 041;лювання

= 057;томатит15

Диспепс= ія

Панкреа= тит

Порушен= ня з боку печінки і жовчовивід&= #1085;их шляхів

Дуже часто

Підвище= ння рівня АСТ

Підвище= ння рівня АЛТ

Підвище= ння рівня лужної фосфатази

 

Часто

Підвище= ння рівня лактатдегі&= #1076;рогенази в крові

Гіпербі= лірубінеміn= 3;

Підвище= ння рівня АЛТ

Підвище= ння рівня АСТ

= 055;ідвищення рівня лужної фосфатази<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK= '>

= 053;ечасто

 

= 043;іпербіліру&= #1073;інемія

Порушен= ня з боку шкіри і підшкірної клітковини<= o:p>

Дуже часто

= 042;исип16

= 057;вербіж17

 

Часто

Сухість шкіри

Реакція фоточутлив&= #1086;сті

= 042;исип16

Реакція фоточутлив&= #1086;сті

Нечасто=

 

Сухість шкіри

= 057;вербіж17

Порушен= ня з боку скелетно-м= ’я&= #1079;ової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Підвище= ння рівня КФК в крові

= 052;іалгія18

= 040;ртралгія

Підвище= ння рівня КФК в крові

Часто

= 057;келетно-м’я= зовий біль у грудях

Біль у кінцівках

Скелетн= о-м’язова скутість

 

Нечасто=

 

= 041;іль у кінцівках=

= 057;келетно-м’я= зовий біль у грудях

= 052;іалгія18

Порушен= ня з боку нирок і сечовивідн&= #1080;х шляхів

Дуже часто

Підвище= ння рівня креатиніну в крові

 

Загальн= і розлади та реакції в місці введе= ння

Дуже часто

= 042;томлюваніс&= #1090;ь19

= 053;абряки20

Гарячка=

 

Часто

Біль у грудях несерцевог&= #1086; походження<= o:p>

= 044;искомфорт у грудях

Біль

= 042;томлюваніс&= #1090;ь19

Нечасто=

 

= 043;арячка

= 053;абряки20

= 041;іль у грудях несерцевог&= #1086; походження<= /span>

Результ= ати лабораторн&= #1080;х досліджень<= o:p>

Часто

= 055;ідвищений рівень холестерин&= #1091; в крові21

Зменшен= ня маси тіла

 

Нечасто=

 

Зменшен= ня маси тіла

1 Частота виникнення = побічних реакцій, асоційован&= #1080;х зі змінами хімічних та гематологі&= #1095;них лабораторн&= #1080;х показників, була визначена на підставі частоти випадків па= тологічногl= 6; відхилення лабораторн&= #1080;х показників від вихідного рівня.

2 Включає атипову пневмонію, пневмонію, а= ;спіраційну пневмонію, к= ;риптококов = 91; пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, в&= #1110;русну інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію.

3 Включає випадки 5-го ступеня.

4 Ступінь не застосовує&= #1090;ься.

5 Включk= 2;є головний біль, синусовий головний бі= ль, ди= 089;комфорт у голові, мігрень, головний біль напруги.

6 Включає парестезію, периферичн&= #1091; сенсорну нейропатію, дизестезію, гіперстезі&= #1102;, гіпестезію, невралгію, периферичн&= #1091; нейропатію, нейротокси&= #1095;ність, периферичн&= #1091; моторну нейропатію, полінейроп&= #1072;тію, відчуття печіння, постгерпет&= #1080;чну невралгію.=

7 Включає порушення візуальног&= #1086; сприйняття глибини, катаракту, набутий дальтонізм,= диплопію, глаукому, підвищення внутрішньо&= #1086;чного тиску, набряк макули, світлобояз&= #1085;ь, фотопсію, на= ;бряк сітківки, затуманенн&= #1103; зору, знижен= ;ня гостроти зору, дефект поля зору, погіршення зору, відшаруван&= #1085;я склистого тіла, плаваючі помутніння = склистого тіла, переміжну сліпоту.

8 Включає брадикарді&= #1102;, синусову брадикарді&= #1102;.

9 Включає синусову тахікардію, тахікардію, передсердн&= #1091; тахікардію, підвищення частоти серцевих скорочень.

10 Включає підвищення артеріальн&= #1086;го тиску, діаст= ;олічну гіпертензі&= #1102;, гіпертензі&= #1102;, систолічну гіпертензі&= #1102;.

11 Включає задишку, задишку при фізичному навантажен&= #1085;і.

12 Включає інтерстиці&= #1072;льну хворобу легень, пневмоніт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>.

13 Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижніх відділах живота, біль у верхніх відділах живота, дискомфорт в епігастрал&= #1100;ній ділянці.

14 Включає афтозний стоматит, стоматит, афтозну виразку, утворення виразок у ротовій порожнині, утворення пухирців на= слизовій оболонці ротової порожнини<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>.

15 Включає акнеформни&= #1081; дерматит, еритему, екс= ;фоліативни = 81; висип, висип= ;, еритематоз&= #1085;ий висип, макульозни&= #1081; висип, макулопапу&= #1083;ьозний висип, папульозни&= #1081; висип, сверблячий висип, пустульозн&= #1080;й висип, дерматит, алергічний дерматит, конт&#= 1072;ктний дерматит, генералізо= 074;ану еритему, фолікулярн&= #1080;й висип, кропив’янк&= #1091;, медикамент&= #1086;зний висип, токсикодер&= #1084;ію.

16 Включає свербіж, алергічний свербіж, генералізо&= #1074;аний свербіж, генітальни&= #1081; свербіж, вульвовагі&= #1085;альний свербіж.

17 Включає скелетно-м’= язовий біль, міалгію, м’я= ;зові спазми, напруження м’язів, посмикуван&= #1085;я м’язів, скелетно-м’= язовий дискомфорт<= /span>.

18 Включає астенію, втомлювані&= #1089;ть.

19 Включає набряк повік, набряк обличчя, периферичн&= #1080;й набряк, пері= ;орбітальни = 81; набряк, опухлo= 0;сть обличчя, генералізо&= #1074;аний набряк, периферичн&= #1091; оп= 091;хлість, ангіоневро&= #1090;ичний набряк, набр= ;як губ, періорбітk= 2;льну опухлість, о= ;пухлість шкіри, опухлість повік.

20 Включає підвищення рівня холестерин&= #1091; в крові, гіперхолес&= #1090;еролемію.

 

О= 087;ис окремих побічних реакцій

По&= #1073;ічні реакції з боку легень

У дослідженн= 110; ALTA 1L ранній початок ІХЛ/пневмон&#= 1110;ту будь-якого ступеня спостеріга= 074;ся у 2,9 % пацієнті= 074; (протягом 8 днів), а ІХЛ/пневмон&#= 1110;т 3–4-го ступеня спостеріга= 074;ся у 2,2 % пацієнтів. Не було зареєстров= 072;но летальних випадків ІХ&#= 1051;/пневмоніту= ;. Крім того, у 3,7 % пацієнтів п&#= 1085;евмоніт виникав на пізній стадії лікування.

У випробуван= 085;і ALTA 6,4 % пацієнтів перенесли побічні реакції з бо&= #1082;у легень будь-якого ступеня, включно з ІХЛ/пневмон&#= 1110;том, пневмонією та задишкою, на початку лікування (протягом 9 днів, медіан&= #1072; початку: 2 дні= ;); 2,7 % пацієнтів мали побічн&#= 1110; реакції з боку легень 3–4-го ступеня тяжкості, а 1 пацієнт (0,5 %) мав смертельну пневмонію. Після розвитку по&#= 1073;ічних реакцій з боку легень 1–2-го ступеня вжиті заходи включали призупинен= 085;я застосуван= 085;я Алунбригу® з подальшим поновлення= 084; лікування або зниженн&#= 1103; дози засобу. Ранні побічні реакції з боку легень також спостеріга= 083;ись у пацієнтів (= N =3D 137), які взяли участь у дослідженн= 110; з підвищенн&#= 1103;м дози (дослідженн&#= 1103; 101), включно з трьома смертельни= 084;и випадками (гіпоксія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром і пневмонія).= = Крім того, 2,3 % пацієнтів у випробуван= 085;і ALTA перенесли пневмоніт пізніше в ході лікування, при цьому 2 пацієнти мали пневмоніт 3-г= о ступеня (див. розділи «С= ;посіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особ = 83;ивості застосуван= 085;я»= ).

Па&= #1094;ієнти літнього віку

Повідомлял= ;ося про ранні легеневі побічні реакції у 10,1 % пацієнтів у віці ≥ 65 років порівняно з <= /span>3,1 % пацієнтів до 65 років.

Гіперт= ензія

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103; була зареєстров= 072;на у 30 % пацієнті = 74;, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг, при цьому 11 % мали гіпертензі= 102; 3-го ступеня. При застосу&#= 1074;анні дози 180 мг зниження дози потреб&#= 1091;вали 1,5 % пацієнтів. У всіх пацієнтів середній систолічни= 081; і діастолічн= 080;й артеріальн= 080;й тиск збільшився з часом (див. розділи «С= ;посіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особ = 83;ивості застосуван= 085;я»= ).

Бр&= #1072;дикардія

Брадикарді= ;я була зареєстров= 072;на у 8,= 4 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг.<= /o:p>

Частот&= #1072; серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину спостеріга= 083;ась у 8,4 = % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «С= ;посіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особ = 83;ивості застосуван= 085;я»= ).

Зорове порушення

Побічні реакції з боку органів зору були зареєстров= 072;ні у 14 <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>% пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Серед них були відзначені три побічні реакції 3-го ступеня (1,1 %), включно з набряком макули та ката = 88;актою= .

Знижен&= #1085;я дози внаслідок порушення зору відбул&#= 1086;сь у двох пацієнтів (<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>0,7 %), які отримували дозу 180 мг (див. розділи «С= ;посіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особ = 83;ивості застосуван= 085;я»= ).

Пе&= #1088;иферична нейропатія

Периферичн= ;а нейропатія була зареєстров= 072;на у 20 <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>% пацієнтів, які отримували лікування за схемою 180 м = 75;. 33 % пацієнтів одужали від периферичн= 086;ї нейропатії. Медіанна тривалість периферичн= 086;ї нейропатії становила 6,6 місяця, а максимальн= 072; тривалість — 28,9= місяця.

Пі&= #1076;вищення рівня креатинфос= 092;окінази (КФК)

У випробуван= ;нях ALTA 1L та ALTA підвищення рівня КФК було зареєстров= 072;не у 64 <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>% пацієнтів, які отримували Алунбриг® з = 72; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівня КФК 3–4-г&= #1086; ступеня становила 18 %. Медіана часу до початку підвищення рівня КФК становила 28 днів.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок підвищення рівня КФК відбулось у <= /span>10 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг.

Пі&= #1076;вищення рівнів ферментів підшлунков= 086;ї залози

Підвищення= ; рівнів амілази та ліпази було зареєстров= 072;не у 47 <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>% і 54 <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>% пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів амілази та ліпази 3-го і 4-го ступеня с= ;тановила 7,7 % і = 15 % відповідно. Медіана часу до початку підвищення рівнів амілази та ліпази становила 17 д= ;нів і 29 днів відповідно.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок підвищення рівнів ліпази та амілази відбулось у <= /span>4,7% і = 2,9% пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг.

Пі&= #1076;вищення рівнів печінкових ферментів

Підвищення= ; рівнів АЛТ і АСТ було зареєс= тровано= у 49 % і = 68 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів АЛТ і АСТ 3-го і 4-го ступ = 77;нів становила 4,7 % і = 3,6 % відповідно.

Зниження дози внаслі&= #1076;ок підвищення рівнів АЛТ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>та АСТ відбулось у 0= ,7 % та 1,1 % пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг.

Гі&= #1087;ерглікемія= ;

У 61 % пацієнтів спос = 90;ерігалася гіпергліке= 084;ія. Гіпергліке= 084;ія 3-го ступеня виникла у 6,6 % пацієнтів.

Жодном&= #1091; з пацієнтів не знизили дозу внаслі&#= 1076;ок гіпергліке= 084;ії.

 

Т= ;ермін придатност= 110;.

А= ;лунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг — 3 роки. =

А= ;лунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг та 180 мг —= ; 3 роки.

 

Умови зберігання. <= /span>Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступно= 084;у для дітей місці!

 

Упаковк&#= 1072;.  

Алунбри&#= 1075;®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

Алунбри&#= 1075;®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці;

Алунбри&#= 1075;®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 180 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

 

Катего= рія відпуску. За рецептом.<= b>

 

Вир = 86;бник. Такеда Австрія ГмбХ, Австрія / Takeda Austria GmbH, Austria.

 <= /b>

Міс = 94;езнаходжен&#= 1085;я = ви&= #1088;обника та його адреса місця провадженн= 103; діяльності.

Ст. Петер-Штрас&#= 1089;е 25, 4020 Лінц, Австрія / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.

 

 

 

 

&n= bsp;

= 30;НСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

АЛУ= ;НБРИГ®<= /p>

(ALUNBRIG®<= /sup>)

 

Скл= ;ад:

ді = 02;ча речовина: brigatinib;

1 таблетка містить 30 мг або 90 мг, або 180 мг бригатин = 10;бу;

д&= #1086;поміжні речовини: лk= 2;ктоза, моногідрат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна (РН-102); натрію крохмальглo= 0;колят (тип А); кремнію діоксид колоїдний гідрофобниl= 1;; магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка: Оpadry<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> І = 30; білий*.    

* Склад Оpadry ІІ білого: тал= 100;к, поліет= иленгліколn= 0;, спирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171). =

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, п= 086; 30 мг: кругла, від білого до майже білог = 86; кольору з тисненням «U3» з одного боку та без тиснення з іншого боку;

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, п= 086; 90 мг: овальна, від білого до майже білог = 86; кольору з тисненням «U7» з одного боку та без тиснення з іншого боку;

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, п= 086; 180 мг: овальна, від білого до майже білог = 86; кольору з тисненням «U13» з одного боку та без тиснення з іншого боку.

 

Фа= 088;макотерапе&= #1074;тична група.

Антинеопла&= #1089;тичні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Протипухлиl= 5;ні засоби. Інші неопластичl= 5;і засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Бригатиніб.

К= од АТХ L01XE43.

 

Фар= ;макологічн = 10; властивостo= 0;.

= 60;армакодина&#= 1084;іка.

Меm= 3;анізм дії. Алунбриг® є інгіб= ітором тирозинкінk= 2;зи, мішенями якого є кіна= 079;а анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсулінопоk= 6;ібний рецептор фактору рос = 90;у 1 (IGF-1R). У дослідженнn= 3;х in vitro та in vivo бриг&= #1072;тиніб інгібував аутофосфорl= 0;лювання ALK і ALK-опосередко&= #1074;ане фосфорилювk= 2;ння низхідного сигнальногl= 6; білка STAT3.

В дослідженнn= 3;х іn vitro бригатиніб інгібував проліферацo= 0;ю клітинних ліній, що експресуютn= 0; рекомбінанm= 0;ні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонстl= 8;ував дозозалежнk= 7; інгібуваннn= 3; ксенотрансl= 7;лантатного росту EML4-ALK-пози&#= 1090;ивного недрібноклo= 0;тинного раку легені = 74; (НДКРЛ) у мишей. В дослідженнn= 3;х іn vitro та in vivo бригатиніб інгібував життєздатнo= 0;сть клітин, що експресуютn= 0; мутантні форми EML4-ALK, асоц&= #1110;йовані з резистентнo= 0;стю до інгібіторіk= 4; ALK, включаючи G1202R та L1196M.

Кардіоелек&= #1090;рофізіолог= ;ія. У дослідженнo= 0; 101 при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® потенціал подовження інтервалу QT оцінювався = 91; 123 пацієнтів з прогресуючl= 0;ми злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями після застосуванl= 5;я бригатинібm= 1; в дозах від 30 мг до 240 мг одиl= 5; раз на добу. Максимальнk= 2; середня змі = 85;а QTcF (інтервалу QT, скоригованl= 6;го за формулою = 060;рідеріція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експозиції не вказав на &#= 1087;одовження інтервалу QTc, що залежить від концент = 88;ації.

Клo= 0;нічна ефективнісm= 0;ь та безпека.

ALTA 1L. Безпеку та ефективнісm= 0;ь Алунбригу® оцінювали в рандомізовk= 2;ному (1 : 1), відкритом= 091; багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; ALTA 1L у 275 дорослих пацієнтів з прогресуючl= 0;м ALK-позитивним = НДКРЛ, які раніше н= 077; отримували цільову тер = 72;пію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховуваm= 0;и пацієнтів з підтверджеl= 5;ою транслокацo= 0;єю ALK на підставі результатіk= 4; тестування місцевого стандарту т = 72; функціоналn= 0;ного статусу (ФС) 0–2 за ECOG. У дослідженнn= 3; були включені па = 94;ієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміо = 90;ерапії місцевопошl= 0;реного або метаста = 90;ичного раку. Неврологічl= 5;о стабільні пацієнти з лікованими або нелікованиl= 4;и метастазамl= 0; центральноo= 1; нервової системи (ЦНС), включно з лептоменінk= 5;еальними метастазамl= 0;, були також залучені. Пацієнти з н= 072;явністю в анамнезі інтерстиціk= 2;льної хвороби легень, меди= 082;аментозног&= #1086; пневмоніту або промене = 74;ого пневмоніту були виключені.=

Пацієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1 : 1 для отримання Алунбригу® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуванl= 5;я дози 90 мг один раз на добу (N =3D 13= 7) або кризотинібm= 1; в дозі 250 мг перорально двічі на доб= 091; (N =3D 138). Стратифік= ;ація була виконана за метастазамl= 0; в мозку (присутніст = 00;/відсутніст&= #1100;) і попереднь = 86;ю хіміотерапo= 0;єю з приводу місцевопошl= 0;реного або метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я (так/ні).

Головною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), що оцінюваласn= 3; незалежним комітетом з оцінки в сліпому реж = 80;мі (BIRC) з використанl= 5;ям критеріїв оцінки відп = 86;віді у пацієнтів із солідним = 80; пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювал = 80;ся BIRC, включали підтверджеl= 5;у частоту об’ = 08;ктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворюванl= 5;я (ЧКЗ), внутрішньоm= 5;ерепну ЧОВ, внутрішньоm= 5;ерепну ВБП та внутрішньоm= 5;ерепну ТВ. Наслідки, які оцінювали дослідники, включали ВБ = 55; та загальну виживаністn= 0;.

Вихідні демографічl= 5;і дані та характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я у випробуванl= 5;і ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон ві= 076; 27 до 89; 32 % були віком становив 65 років і більше), 59 % належали до європеоїднl= 6;ї раси, а 39 % — до монголоїднl= 6;ї раси, 55 % були жінками, 39 % мали ФС 0 за ECOG, а = 56 % — ФС 1 за ECOG, 58 % ніколи не палили, 93 % малl= 0; захворюванl= 5;я IV стадії, 96 % мали аденокарциl= 5;ому, 30 % мали метаст= ;ази в мозок на початковомm= 1; рівні, 14 % раніше проходили променеву терапію мозку, а 27 % раніше отримували хіміотерапo= 0;ю. Ділянки позагрудноk= 5;о метастазувk= 2;ння включали головний мозок (30 % пацієнтів), кістки (31 % пацієнтів) і печінку (20 % пацієнтів). Середня відносна інтенсивніl= 9;ть дози Алунбригу® становила 97 %, k= 2; кризотинібm= 1; — 99 %.

При середній тривалості спостережеl= 5;ня, яка становила 11 місяців, у групі застосуванl= 5;я Алунбригу® було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистичнl= 6; значущого покращення = 87;оказника ВБП за оцінкою BIRC. Аналіз ефективносm= 0;і, визначений протоколом, проведений при медіані тривалості = 89;постережен&#= 1085;я, яка становила 24,9 місяця, у гру&#= 1087;і застосуванl= 5;я Алунбригу® став осново = 02; для результатіk= 4; цього дослі = 76;ження (таблиця 1).   

Таблиц= 103; 1: Результати з ефективно = 89;ті, отримані у випробуванl= 5;і ALTA IL (популяція IT= T (популяція для оцінки всіх рандомізовk= 2;них пацієнтів))

&#= 1055;оказник ефективнос= 090;і

Алунбр= иг®

N =3D 137

Кризот= иніб

N =3D 138

&#= 1052;едіана тривалості спостереже= 085;ня (місяців)

24,9

(діапаз= ;он: 0–34,1)

15,2

(діапаз= ;он: 0,1–36)

Первинні параметри ефективнос= 090;і

&#= 1042;БП (BIRC)

Кількість пацієнтів з випадками, n (%)

63 (46%)

87 (63%)

Прогресуюч= ;е захворюван= 085;я, n (%)

56 (40,9%)a

82 (59,4%)b

Смерть, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Медіана (місяці) (95% ДІ)

24 (18,5, НО)

11 (9,2, 12,9)

Співвіднош= ;ення ризиків (95% ДІ)

0,49 (0,35, 0,68)

 

Логрангове р-значенняc

< 0,0001

Вторинні параметри ефективнос= 090;і

&#= 1055;ідтверджен= ий показник об’єктивно= 111; відповіді (BIRC)

Респондент= ;и, n (%)

(95 % ДI)

101 (73,7%)

(65,5, 80,9)

85 (61,6%)

(52,9, 69,7)

p-значенняc,d

0,0342

Повна відповідь,%

14,6%

8,7%

Часткова відповідь,%

59,1%

52,9%

&#= 1058;ривалість підтвердже= 085;ої відповіді (BIRC)

Медіана, місяці (95% ДІ)

НО (19,4, НО)=

13,8 (9,3, 20,8)

&#= 1047;агальна виживаніст= 100;

Кількість випадків, n (%)

33 (24,1)

37 (26,8)

Медіана (мі = 89;яці) (95% ДІ)

НО (НО, Н= 054;)

НО (НО, Н= 054;)

Співвіднош= ;ення ризиків (95% ДІ)

0,92 (0,57, 1,47)

Логрангове р-значенняd

0,7710

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому реж = 80;мі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчи= 081; інтервал.=

a Включає 2 пацієнтів з паліативноn= 2; променевою терапією мозку.

b Включає 8 пацієнтів з паліативноn= 2; променевою терапією мозку.

c Стратифікоk= 4;ано за наявніст = 02; метастазів = 62;НС на початковомm= 1; рівні та попередньоn= 2; хіміотерапo= 0;єю місцево-пош = 80;реного або метаста = 90;ичного захворюванl= 5;я для логранговоk= 5;о критерію й тесту Кокрана-Ман = 90;еля-Хенселя, відповідно.

d За тестом Кокрана-Ман = 90;еля-Хенселя.=


 Оцінк= а BIRC внутрішньоm= 5;ерепної ефективносm= 0;і, згідно з RECIST версії 1.1, у пацієнтів з будь-якими метастазамl= 0; в мозок та пацієнтів з вимірюваниl= 4;и метастазамl= 0; в головний мозок (максимальн = 80;й діаметр ≥ 10 мм) на вихідном = 91; рівні наведена в таблиці 2.

Таблиц= 103; 2: Оцінка BIRC внутрішньоm= 5;ерепної ефективносm= 0;і для пацієнтів з дослідженнn= 3; ALTA 1L

Показн= ик ефективнос= 090;і

Пацієн= ти з вимірювани= 084;и метастазам= 080; в головному мозку на початку терапії

Алунбр= иг®

N =3D 18

Кризот= иніб

N =3D 23

&#= 1055;ідтверджен= ий показник внутрішньо= 095;ерепної об’єктивно= 111; відповіді

Респондент= ;и, n (%)

(95 % ДI)

14 (77,8%)

(52,4, 93,6)

6 (26,1%)

(10,2, 48,4)

p-значенняa,b

0,0014

Повна відповідь,%

27,8%

0

Часткова відповідь,%

50%

26,1%

&#= 1058;ривалість підтвердже= 085;ої внутрішньо= 095;ерепної відповіді c

Медіана, місяці (95% ДІ)

НО (5,7, НО)<= /o:p>

9,2 (3,9, 9,2)

 

Пацієн= ти з будь-якими метастазам= 080; мозку на вихідному рівні

Алунбр= иг®

N =3D 47

Кризот= иніб

N =3D 49

&#= 1055;ідтверджен= ий показник внутрішньо= 095;ерепної об’єктивно= 111; відповіді

Респондент= ;и, n (%)

(95 % ДI)

31 (66%)

(50,7, 79,1)

8 (16,3%)

(7,32, 29,7)

p-значенняa,b

< 0,0001

Повна відповідь,%

44,7%

4,1%

Часткова відповідь,%

21,3 %

12,2%

&#= 1058;ривалість підтвердже= 085;ої внутрішньо= 095;ерепної відповіді c

Медіана, місяці (95% ДІ)

24 (16,9, НО)

9,2 (3,9, НО)

&#= 1042;нутрішньоч= ерепна ВБПd

 

 

i= 0;ількість пацієнтів з випадками, n (%)

21 (44,7%)

32 (65,3%)

Прогресуюч= ;е захворюван= 085;я, n (%)

21 (44,7%)e

29 (59,2%)f

Смерть, n (%)

0

3 (6,1%)

i= 2;едіана (місяці) (95% ДІ)

24 (13, НО)<= /p>

5,6 (3,7, 7,5)

i= 7;піввідноше= 085;ня ризиків (95% ДІ)

0,31 (0,17, 0,56)

i= 1;огрангове р-значення

< 0,0001

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підляга= 108; оцінюванню=

а Стратифікоk= 4;ано за наявніст = 02; попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї місцево-пош = 80;реного або метаста = 90;ичного захворюванl= 5;я для логарифмічl= 5;ого рангового тестування = 81; тесту Кокрана-Ман = 90;еля-Хенселя відповідно.

b За тестом Кокрана-Ман = 90;еля-Хенселя.=

c Вимірюєтьс&= #1103; від дати першої підтверджеl= 5;ої внутрішньоm= 5;ерепної відповіді д = 86; дати прогре = 89;ування внутрішньоm= 5;ерепної хвороби (нов= 110; внутрішньоm= 5;ерепні ураження, зростання д = 10;аметру внутрішньоm= 5;ерепного ураження ≥ 20% в= ;ід найнижчого рівня, або однозначне прогресуваl= 5;ня внутрішньоm= 5;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруванl= 5;я.

d Вимірюєтьсn= 3; від дати рандомізацo= 0;ї до дати прогресуваl= 5;ня внутрішньоm= 5;ерепної хвороби (нов= 110; внутрішньоm= 5;ерепні ураження, зростання діаметру внутрішньоm= 5;ерепного ураження ≥20% від найнижч = 86;го рівня, або однозначне прогресуваl= 5;ня внутрішньоm= 5;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруванl= 5;я.

e Включає 1 пацієнта з паліативноn= 2; променевою терапією мозку.

f Включає 2 пацієнтів з паліативноn= 2; променевою терапією мозку.

ALTA. Безпеку та ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® оцінювали в рандомізовk= 2;ному (1 : 1), відкритом= 091; багатоцентl= 8;овому випробуванl= 5;і ALTA у 222 дорослих пацієнтів з місцевопошl= 0;реним чи метастат = 80;чним ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотинібl= 6;м. До дослідже = 85;ня залучали пацієнтів з підтверджеl= 5;ою перебудовоn= 2; гена ALK за результатаl= 4;и валідованоk= 5;о тесту, з функціоналn= 0;ним статусом 0–2 з&= #1072; ECOG і після попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї. Крім того, були включені пацієнти з метастазамl= 0; в центральн = 10;й нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологічl= 5;о стабільнимl= 0; і не потребувалl= 0; підвищення дози кортикостеl= 8;оїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі ін = 90;ерстиціаль&#= 1085;ої хвороби легень (ІХЛ) або медикам = 77;нтозного пневмоніту були виключені.=

Пац&= #1110;єнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1 : 1 для отримання лікарськогl= 6; засобу Алун = 73;риг® в дозі 90 мг один раз на добу (схема з застосуванl= 5;ям дози 90 мг, N =3D 112) аб&#= 1086; 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуванl= 5;я дози 90 мг один раз на добу (схема з застосуванl= 5;ям дози 180 мг, N =3D 110). Середня три = 74;алість спостережеl= 5;ня становила 22,9 місяця. Стратифікаm= 4;ія була виконана за метастазамl= 0; в мозку (присутніст = 00;/відсутніст&= #1100;) і найкращою попередньоn= 2; відповіддю на терапію кризотинібl= 6;м (повна або часткова відповідь, будь-яка інш= 072; відповідь / невідома).

Гол&= #1086;вним критерієм ефективносm= 0;і  була підтверджеl= 5;а частота об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ), що оцінюваласn= 3; дослідникоl= 4; з використанl= 5;ям критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективносm= 0;і включали підтверджеl= 5;у ЧОВ, яка оцінюваласn= 0; незалежним оглядовим комітетом (НОК), час до настання відповіді, виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаністn= 0; та внутрішньоm= 5;ерепна ЧОВ і внутрішньоm= 5;ерепна ТВ за оцінко= 102; НОК.

Вих&= #1110;дні демографічl= 5;і дані та характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я у випробуванl= 5;і ALTA: середній вік  54 роки (діапазон ві= 076; 18 до 82; 23 % були віком від 65 років), 67 % належали до європеоїднl= 6;ї раси, а 31 % — до монголоїднl= 6;ї раси, 57 % були жінками, 36 % мали ФС 0 за ECOG, а = 57 % — ФС 1 ECOG, 7 % —<= /span> ФС2 за EC= OG, 60 % ніколи не палили, 35 % булl= 0; колишніми к = 91;рцями, 5 % курили, 98 % мали захвор = 02;вання на стадії IV, 97 % мали аденокарциl= 5;ому, а 74 % раніше отримували хіміотерапo= 0;ю. Найбільш поширені екстратораl= 2;альні ділянки метастазувk= 2;ння включали головний мозок у 69 % (з ни= 093; 62 % пацієнтів отримали попереднє о = 87;ромінення головного мозку), кістковий мозок у 39 % і печінку в 26 % випадків.=

Результати ефективносm= 0;і, отримані у випробуванl= 5;і ALTA, підсумованo= 0; в таблиці 1.

Таблиц&#= 1103; 3. Резу&#= 1083;ьтати ефективносm= 0;і, отримані у випробуванl= 5;і ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, що вибули та не отримали по = 74;ний курс лікування (популяція ІТТ)):

По&#= 1082;азник ефективнос= 090;і

Оц&#= 1110;нка дослідника

Оц&#= 1110;нка НОК

Схема 90 мг1<= o:p>

N=3D112

Сх&#= 1077;ма 180 мг2

N=3D110

Сх&#= 1077;ма 90 мг1

N=3D112

Сх&#= 1077;ма 180 мг2

N=3D110

Частот= а об’єктивно= 111; відповіді

(%)

46%

56%

51%

56%

ДІ3

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Час до відповіді

Медіана (місяці)

1,8

1,9

1,8

1,9

Тривал= ість відповіді

Медіана (місяці)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% ДІ

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Вижива= ність без прогресува= 085;ня

Медіана (місяці)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% ДІ

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

Загаль= на виживаніст= 100;

Медіана (місяці)

29,5

34,1

НЗ

НЗ

95% ДІ

(18,2; НО)

(27,7; НО)

НЗ

НЗ

Ймовірніс= 090;ь

12-місячної виживаност= 110; (%)

70,3%

80,1%

НЗ

НЗ

ДІ = –<= /span> довірчий інтервал, НО –<= /span> не підлягає оцінюванню, НЗ – не застосов= ;но.

1 Схемk= 2; 90 мг один раз на добу;

2 180 м = 75; один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуванl= 5;я дози 90 мг один раз на добу; <= /sup>

3 До&= #1074;ірчий інтервал дл = 03; ЧОВ за оцінкою дос = 83;ідника становить 97,5%, = 72; для ЧОВ за оцінкою НОК = 211; 95%.

Оці&= #1085;ки НОК внутріш = 85;ьочерепної ЧОВ і тривалість внутрішньоm= 5;ерепної відповіді у пацієнтів у випробуванl= 5;і ALTA з вимірюваниl= 4;и метастазамl= 0; головного мозку (максимальн = 80;й діаметр ≥ 10 мм) на вихідном = 91; рівні наведені в таблиці 4.

Та = 73;лиця 4. Ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; вимірюваниl= 4;и метастазамl= 0; головного мозку на вихідному рівні у випробуванl= 5;і ALTA

 

По&#= 1082;азник ефективнос= 090;і за оцінкою НОК

Па&#= 1094;ієнти з вимірювани= 084;и метастазам= 080; в головному мозку на вихідному рівні

Сх&#= 1077;ма 90 мг1

(N=3D26)

Сх&#= 1077;ма 180 мг2

(N=3D18)

Частот= а об’єктивно= 111; відповіді при внутріш&#= 1085;ьочерепном= у ураженні

(%)

50%

67%

95% ДІ

(30; 70)

(41; 87)

Частот= а контролю захворюван= 085;я при внутріш&#= 1085;ьочерепном= у ураженні

(%)

85%

83%

95% ДІ

(65; 96)

(59; 96)

Тривал= ість відповіді при внутрішньо= 095;ерепному ураженні 3,

Медіана (місяці)

9,4

16,6

95% ДІ

(3,7; 24,9)

(3,7; НО)

ДІ – довірчий інтервал, НО – не підляга= 108; оцінюванню.

1 Схемk= 2; 90 мг один раз на добу

2 180 м = 75; один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуванl= 5;я дози 90 мг один раз на добу

3 Випадки включають прогресуваl= 5;ня внутрішньоm= 5;ерепного захворюванl= 5;я (нові ураження, зростання діаметра внутрішньоm= 5;ерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або оч= 077;видне прогресуваl= 5;ня внутрішньоm= 5;ерепних нецільових уражень) або смерть.

У пацієнтів з будь-якими метастазамl= 0; в мозку на початку дос = 83;ідження частота контролю внутрішньоm= 5;ерепного захворюванl= 5;я становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) в групo= 0; дози 90 мг (N=3D81) і 85,1% (95% ДІ 75 – 92,3) в групі дози 180 мг (N=3D74).=

 

Дослідженн&= #1103; 101. В окремому дослідженнo= 0; з підбором дози 25 пацієн&= #1090;ів з ALK-позитивни= м НДКРЛ, у яких сталося прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попередньоk= 5;о лікування кризотинібl= 6;м, отримували лікарський засіб Алунбриг® в дозі 180 мг один раз на добу з
7-денною вступною фазою застосуванl= 5;я дози 90 мг один раз на добу. З них 19 пацієнт&= #1110;в досягли підтверджеl= 5;ої об’єктивноo= 1; відповіді з = 72; оцінкою дослідника (76 = %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): = 55, 91), а медіана тривалості відповіді з = 72; оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, які мали відповідь, становила 26,1 місяця (95 % ДІ: 7,9, 26,1). Медіана ВБП за оцінкою з= 072; методом  Каплана — Меєра становила 16,3 місяця (95 % ДІ: 9,2, l= 5;е оцінюється), а ймовірністn= 0; 12-місячної виживаностo= 0; – 84,0 % (95 % ДІ: 62,8, 93,7).

Діm= 0;и.

Європейськ&= #1072; агенція з лікарських засобів звільнила заявника ві = 76; зобов’язанl= 5;я подати результати досліджень лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібнокліт = 80;нною та недрібно = 82;літинною карциномою) (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

Фар= ;макокінети = 82;а.

Абl= 9;орбція. У дослідженнo= 0; 101 після пероральноk= 5;о прийому однократноo= 1; дози бригатинібm= 1; (30–240 мг) медіан= 072; часу до досягнення пікової концентрацo= 0;ї (Tmax) у пацієнтів становила 1–4 години післ = 03; застосуванl= 5;я. Після однократноo= 1; дози та в рів&#= 1085;оважному стані системна експозиція була пропорційнk= 2; дозі в діапазоні д = 86;з 60–240 мг один ра = 79; на добу. При повторному застосуванl= 5;і спостерігаl= 3;ось помірне накопиченнn= 3; (середнє геометричнk= 7; коефіцієнтk= 2; накопиченн&#= 1103;: від 1,9 до 2,4).

Сер&= #1077;днє геометричнk= 7; значення Cmax бригатинібm= 1; в рівноважн = 86;му стані при застосуванl= 5;і доз 90 мг та 180 мг один раз на добу становило 552 і 1452 нг/мл відповідно, = 072; відповідне значення AUC0-τ становило 8165 і 20276 год∙нг/мл відповідно. Бригатиніб = 08; субстратом транспортнl= 0;х білків P-gp і BCRP.

У здорових осіб вживан = 85;я їжі з велики= 084; вмістом жирів знижувало Cmax бригатинібm= 1; на 13 % без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна засто = 89;овувати незалежно від прийому їжі.

Роk= 9;поділ. Бригатиніб помірно зв’язувавсn= 3; (91 %) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язуваннn= 3; не залежала від концент = 88;ації. Співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й в крові та плазмі становить 0,69. i= 9; пацієнтів, я= 082;і отримували бригатиніб = 74; дозі 180 мг один раз на добу, геометричнl= 0;й середній уявний об’є = 84; розподілу (Vz/F) бригатинібm= 1; в рівноважн = 86;му стані становив 307 л, що свідчить про помірни = 81; розподіл в тканинах.=

Біl= 6;трансформа= 094;ія. Дослідженнn= 3; in vitro показали, що бригатиніб метаболізуn= 8;ться головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 = 110; меншою міро = 02; — CYP3A5.

Піс&= #1083;я пероральноk= 5;о прийому однократноo= 1; дози 180 мг [14C]б = 88;игатинібу здоровими особами N-деметилюва= 085;ня і кон’югаці = 03; цистеїну були двома о= 089;новними шляхами метаболічнl= 6;го кліренсу. 48 %, 27 % і 9,1 % радіоактивl= 5;ої дози екскретуваl= 3;ось з сечею і калом разом = 091; вигляді незміненогl= 6; бригатиніб&#= 1091;, N-десметил-бр&#= 1080;гатинібу (AP26123) і цистеїновоk= 5;о кон’югату бригатинібm= 1; відповідно.

Нез&= #1084;інений бригатиніб був основни = 84; циркулюючиl= 4; радіоактивl= 5;им компонентоl= 4; (92 %) разом з AP26123 (3,5 %). Крім того, в дослідженнn= 3;х in vitro спостерігаk= 4;ся первинний метаболіт.  У пацієнтів в рівноважноl= 4;у стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10 % експозиції бригатинібm= 1;. В кіназних т= 072; клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK з приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб.

Виk= 4;едення. У пацієнтів, які отримув = 72;ли бригатиніб = 74; дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричнk= 7; значення пероральноk= 5;о кліренсу (CL/F) бригатинібm= 1; в рівноважн = 86;му стані становило 8,9 л/год, а медіана пер = 10;оду напіввиведk= 7;ння з плазми становила 24 г&= #1086;дини.

Пер&= #1074;инний шлях екскреції бригатинібm= 1; — з калом. У шести здорових осіб чолові = 95;ої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [14C]б = 88;игатинібу, 65 % прийнятої дози виводилось = 79; калом, а 25 % — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41 % і 86 % загальної радіоактивl= 5;ості в калі та сечі відповідно, = 072; залишки є метаболітаl= 4;и.

Осl= 6;бливі групи пацієнтів.=

Порушення функції печінки. Фарма= ;кокінетику бригатинібm= 1; вивчали у зд= 086;рових осіб з нормальною функцією печінки (N =3D 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печінки (кла= 089; А за шкалою Чайлда — П’ю, N= =3D 6), помірним порушенням функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда — П’ю, N= =3D 6) або тяжким порушенням функції печінки (кла= 089; C за шкалою Чайлда — П’ю, N= =3D 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами = 79; легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірни = 84; (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзна = 95;ено відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці бригатинібm= 1;.

Зна&= #1095;ення AUC0–INF незв’язаноk= 5;о засобу було на 37 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (кла= 089; C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно з = 10; здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. розділ «С = 87;осіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції нирок. Дані популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок та пацієнтами = 79; легким чи помірним порушенням функції нир = 86;к [розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) немає відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці бригатинібm= 1;. У фармакокі = 85;етичному дослідженнo= 0; значення AUC0–IN= F незв’язаноk= 5;о засобу було на 94 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв, N =3D 6) у порівнянні = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв, N =3D 8)] (див. р= 086;зділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Раса і стать= ;. Дані популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу вка = 79;ують на те, що раса і стать не мають вплив = 91; на фармакокінk= 7;тику бригатинібm= 1;.

Вік, маса тіла та концентрацo= 0;ї альбуміну.= Дані популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та &#= 1082;онцентраці= ї альбуміну н = 77; мають клінічно значущого в = 87;ливу на фармакокінk= 7;тику бригатинібm= 1;.

 

Клініч&#= 1085;і характерисm= 0;ики.

Показання. 

Алу&= #1085;бриг у вигляді монотерапіo= 1; призначениl= 1; для лікування дорослих пацієнтів з поширеним недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; (НДКРЛ), позитивним = 76;о кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK), як = 10; раніше не отримували лікування інгібітороl= 4; ALK.

Алу&= #1085;бриг у вигляді монотерапіo= 1; призначениl= 1; для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючl= 0;м НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніm= 6;е отримували кризотиніб.

 

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

Гіпер= ;чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарськогl= 6; засобу Алунбриг®.

 

Вза= ;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємоді= ;й.

Заl= 9;оби, які можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї бригатинібm= 1; в плазмі крові

Інгібітори CYP3A. Д= 086;слідження in vitro показали, що бригатиніб = 08; субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутн = 08; застосуванl= 5;я повторних доз ітраконазоl= 3;у, потужного інгібітору CYP3= A, 200 мг двічі на добу з бригатинібl= 6;м в однократн = 10;й дозі 90 мг підвищувалl= 6; Cmax бригатинібm= 1; на 21 %, площу пі = 76; фармакокінk= 7;тичною кривою AUC0–INF на 101 % (у 2 рази) і AUC0–120 на 82 % (менш ніж = 091; 2 рази) у порівнянні = 79; монотерапіn= 8;ю бригатинібl= 6;м в дозі 90 мг на добу. Слід ун&#= 1080;кати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алун = 73;риг® з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A, включаючи деякі противірусl= 5;і засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотикl= 0; (наприклад, кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н, тролеандомl= 0;цин), протигрибкl= 6;ві засоби (наприклад, кетоконазоl= 3;, вориконазоl= 3;) і нефазодон. Якщо одноча = 89;ного застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A не можна уникнути, дозу лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® слід знизити приблизно н = 72; 50 % (тобто з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг). Після припинення застосуванl= 5;я потужного інгібітору CYP3A слід поновити лікування препаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносилаl= 9;ь до початку т= 077;рапії потужним інгібітороl= 4; CYP3A.

Фіз&= #1110;ологічно обґрунтоваl= 5;е моделюваннn= 3; фармакокін&#= 1077;тики продемонстl= 8;увало, що помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем і верапаміл) можуть збільшуватl= 0; площу під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) бриk= 5;атинібу приблизно н = 72; 40 %. При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® в комбінації = 79; помірними інгібітораl= 4;и CYP3A корекція дози не потрібна. Якщо Алунбриг® застос&#= 1086;вується одночасно з помірними інгібітораl= 4;и CYP3A, пацієнти мають знаходитисn= 0; під ретельн = 80;м наглядом.=

Слі&= #1076; уникати вживання грейпфрута або грейпфр = 91;тового соку, оскільки це може підвищ = 80;ти концентрацo= 0;ю бригатинібm= 1; в плазмі кро= 074;і (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK'>«&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Інгібітори CYP2C8. Д&#= 1086;слідження in vitro показали, що бригатиніб = 08; субстратом CYP2= C8. У здорових осіб супутн = 08; застосуванl= 5;я повторних доз гемфіброзиl= 3;у, потужного інгібітору CYP2= C8, 600 мг двічі на добу з бригатинібl= 6;м в однократн = 10;й дозі 90 мг зниж= увало Cmax бригатинібm= 1; на 41 %, AUC0–INF на 12 % і = AUC0–120 на 15 % у порівнянні = 79; монотерапіn= 8;ю бригатинібl= 6;м в дозі 90 мг на добу. Ефект гемфіброзиl= 3;у на фармакокінk= 7;тику бригатинібm= 1; не є клінічн= 086; значущим, а механізм зниження експозиції бригатинібm= 1; невідомий. При супутньому застосуванl= 5;і з потужними інгібітораl= 4;и CYP2C8 корекція дози не потр= 110;бна.

Інгібітори = P-gp і BCRP. = 044;ослідження in vitro показали, що бригатиніб = 08; субстратом
P-глікопроте= 111;ну (P-gp) і білка резистентнl= 6;сті до раку молочної залози (BCRP). Вра= 093;овуючи те, що бригатиніб проявляє високу розч = 80;нність і високу проникністn= 0;, інгібуваннn= 3; P-gp і BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатинібm= 1;. При супутньому застосуванl= 5;і Алунбригу® з інгібітораl= 4;и P-gp і BCRP корекція дози не потрібна.=

Заl= 9;оби, які можуть знижувати концентрацo= 0;ю бригатинібm= 1; в плазмі крові

Індуктори CYP3A. = У здорових осіб супутн = 08; застосуванl= 5;я повторних доз рифампіцинm= 1;, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатинібl= 6;м в однократн = 10;й дозі 180 мг зниж= ;увало Cmax бригатинібm= 1; на 60 %, AUC0–INF на 80 % (у= 5 разів) і AUC0–120 на 80 % (у 5 разів) у порівнянні = 79; монотерапіn= 8;ю бригатинібl= 6;м в дозі 180 мг на добу. Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® з потужними індукторамl= 0; CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітk= 2;л і звіробій.

Фіз&= #1110;ологічно обґрунтоваl= 5;е моделюваннn= 3; фармакокін&#= 1077;тики продемонстl= 8;увало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати площу під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) бригатинібm= 1; приблизно н = 72; 50 %. Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я Алунбригу® з помірними індукторамl= 0; CYP3A, включаючи ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин і нафцилін.=

Заl= 9;оби, плазмові концентрацo= 0;ї яких можуть змінюватисn= 3; під впливом бригатинібm= 1;

Субстрати CYP3A. = Дослі= ;дження на гепатоцитаm= 3; in vitro показали, що бригатиніб = 08; індуктором CYP3= A4. Клінічні дослідженнn= 3; взаємодій лікарських = 79;асобів з чутливими субстратамl= 0; CYP3A не проводиl= 3;ись. Бригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовувk= 2;них лікарських засобів, які метаболізуn= 2;ться головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® із субстратамl= 0; CYP3A з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (такими як альфентаніl= 3;, фентаніл, хінідин, циклоспориl= 5;, сиролімус, такролімус), оскільки їх ефективнісm= 0;ь може зменши = 90;ись.

Алу&= #1085;бриг® також може індукувати інші ферменти і транспортеl= 8;и (наприклад, CYP2C, P-= gp) за допомого = 02; тих самих механізмів, що відповідаюm= 0;ь за індукува = 85;ня CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рец&#= 1077;птора).

Субстрати транспортеl= 8;ів. Од= 085;очасне застосуванl= 5;я бригатинібm= 1; з субстрата = 84;и P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатранl= 6;м, колхіцином, правастатиl= 5;ом), білком рези = 89;тентності до раку молочної залози (BCRP) (нап= 088;иклад, метотрексаm= 0;ом, розувастатl= 0;ном, сульфасалаk= 9;ином), транспортеl= 8;ом органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів і токсинів 1 (MATE1) і = 2K (MATE2K) може збільшити концентрацo= 0;ї цих засобів = 091; плазмі кров = 10;. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Алунбригу® із субстратамl= 0; цих транспортеl= 8;ів з вузьким те= 088;апевтичним діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран, метотрексаm= 0;) пацієнти ма = 02;ть знаходитисn= 0; під ретельним наглядом.=

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Поk= 3;ічні реакції з боку легень. У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Алунбриг®, можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включно з тими, що вказ&#= 1091;ють на ІХЛ/пневмон = 10;т (див. розділ «Побічні реакції»).

Біл&= #1100;шість побічних реакцій з боку легень = 074;иникали  протягом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1–2-го ступеня зникали після перериваннn= 3; лікування або модифікаціo= 1; дози. Літній &#= 1074;ік і більш короткий проміжок часу (менше н&#= 1110;ж 7 днів) між останньою дозою кризотинібm= 1; і першою дозою лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® асоціювалиl= 9;я зі збільшенняl= 4; частоти вин = 80;кнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховуватl= 0; при признач = 77;нні терапії лікарським засобом Алунбриг®. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХ = 51; або медикам = 77;нтозного пневмоніту були виключ = 77;ні з опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізніше під час лікування препаратом Алунбриг®.

Пац&= #1110;єнти потребують спостережеl= 5;ня щодо появи нових симптомів або загостреннn= 3; симптомів з боку органі = 74; дихання (задишки, каш&#= 1083;ю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у я&#= 1082;ого на фоні загостреннn= 3; симптомів з боку органі = 74; дихання спостерігаn= 2;ться ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідженнn= 3;. Якщо виника = 08; підозра на наявність пневмоніту, застосуванl= 5;я Алунбригу® слід призупинитl= 0; і оцінити стан пацієнта з метою виявлення і = 85;ших причин розвитку симптомів (наприклад, л&#= 1077;геневої емболії, прогресуваl= 5;ня пухлини та інфекційноo= 1; пневмонії). Дозу слід модифікуваm= 0;и відповідниl= 4; чином (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Арm= 0;еріальна гіпертензіn= 3;. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати артеріальнl= 0;й тиск. Артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; необхідно л = 10;кувати відповідно до стандартниm= 3; рекомендацo= 0;й з контролю артеріальнl= 6;го тиску. Частоту сер = 94;евих скорочень слід вимірювати частіше, якщ= 086; не можна уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу, що викликає бр = 72;дикардію. У разі розвитку тяжкої гіпе = 88;тензії (3-го ступеня чи більше) застосуванl= 5;я Алунбригу® слід призупинитl= 0; до повернення гіпертензіo= 1; до 1-го ступеня чи вихідного рівня. Дозу с&#= 1083;ід модифікуваm= 0;и відповідниl= 4; чином (див. ро&= #1079;діл «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Брk= 2;дикардія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки брадикардіo= 1;. Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти Алунбриг® в комбінації = 79; іншими препаратамl= 0;, які здатні спричиняти брадикардіn= 2;. Необхідно р = 77;гулярно вимірювати частоту серцевих ск = 86;рочень і артеріальнl= 0;й тиск.

Якщ&= #1086; виникає симптоматиm= 5;на брадикардіn= 3;, слід призупинитl= 0; лікування препаратом Алунбриг® і оцінити дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикардіn= 2;. Після відновленнn= 3; слід відповідно модифікуваm= 0;и дозу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У разі розвитку небезпечноo= 1; для життя брадикардіo= 1;, якщо не виявлено жодного супутнього лікарськогl= 6; засобу, що сприяє розвитку брадикардіo= 1;, або у випадк= 091; рецидиву, лікування препаратом Алунбриг® слід припинити (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Поl= 8;ушення зору. У пацієнтів= ;, які отримують Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки порушення зору (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекоме = 85;дувати пацієнтам повідомлятl= 0; про будь-які порушення зору. У разі появи нових симптомів ч = 80; загостреннn= 3; тяжких симптомів з = 073;оку органів зор = 91; слід розглянути можливість офтальмолоk= 5;ічного огляду та зниження дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Піk= 6;вищення рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки підвищення = 88;івня КФК (див. розділ «Побічні реакції»). Сл&#= 1110;д рекомендувk= 2;ти пацієнтам повідомлятl= 0; про будь-які випадки незрозумілl= 6;го болю у м’язах, чутл= 080;вості чи слабкост = 10;. Під час лікування п = 88;епаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК значуще і якщо це пов’= 103;зано з болем у м’язах або слабкістю, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® слід призупинитl= 0; і модифікуваm= 0;и дозу відпов = 10;дним чином (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Піk= 6;вищення рівнів ферментів підшлунковl= 6;ї залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки підвищення рівнів амілази та л= 110;пази (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторнl= 0;х показників застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алун = 73;риг® слід призупинитl= 0; і модифікуваm= 0;и дозу відпов = 10;дним чином (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Геl= 7;атотоксичн= 110;сть. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки підвищення = 88;івнів печінкових ферментів [аспартатам = 10;нотрансфер&#= 1072;зи (АСТ), аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ)] та білір= убіну (див. розділ «Побічні реакції»). До початку терапії лікарським засобом Алунбриг® слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, = 072; потім проводити ц = 10; дослідженнn= 3; кожні два тижні протягом перших 3 міся&#= 1094;ів лікування. Надалі слід періодично проводити ц = 10; аналізи. У разі значного відхилення лабораторнl= 0;х показників лікування с = 83;ід призупинитl= 0; і модифікуваm= 0;и дозу відпов = 10;дним чином (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Гіl= 7;ерглікемія. У пацієнтів, яким застосовувk= 2;ли Алунбриг®, були зареєстровk= 2;ні випадки підвищення = 88;івня глюкози в сироватці крові. До початку тер = 72;пії лікарським засобом Алунбриг® слід перевірити рівень концентрацo= 0;ї глюкози натще в сироватці крові та періодично виконувати це дослідженнn= 3; в ході лікування.=

За необхідносm= 0;і слід ініціювати або оптиміз = 91;вати антигіпергl= 3;ікемічне лікування. Якщо не вдається досягти належного гіперглікеl= 4;ічного контролю за допомогою оптимальноo= 1; медикаментl= 6;зної корекції, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® слід призупинитl= 0; до досягнення гіперглікеl= 4;ічного контролю: після відновленнn= 3; можна розглянути зниження дози, як описано в та= 073;лиці 5, або припинити застосуванl= 5;я препарату Алунбриг® назавжди.=

Взk= 2;ємодія лікарських засобів. Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A. Якщо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A не можна уникнути, дозу препарату Алунбриг® слід знизити з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Пісl= 3;я припинення застосуванl= 5;я сильного інгібітору CYP3= A, слід поновити лікування препаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносилаl= 9;ь до початку т= 077;рапії сильним інгібітороl= 4; CYP3A.

Слі&= #1076; уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® з сильними та = 087;омірними індукторамl= 0; CYP3A (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Феl= 8;тильність. Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективну негормоналn= 0;ну контрацепцo= 0;ю під час лікування п = 88;епаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо = 84;у останньої дози. Чоловікам, які мають па= 088;тнерок репродуктиk= 4;ного віку, слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої д = 86;зи лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Лаl= 2;тоза. Алунбриг® містит&= #1100; лактози моногідрат. Пацієнтам з = 088;ідкісними спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, лактазною недостатніl= 9;тю або мальабсорбm= 4;ією глюкози та галактози н = 77; слід приймати це = 81; лікарський засіб.

 

Застосуван= ;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жіl= 5;ки репродуктиk= 4;ного віку / контрацепцo= 0;я у чоловіків = 110; жінок.

Жін&= #1082;ам репродуктиk= 4;ного віку, які отримують Алунбриг®, слід рекомендувk= 2;ти уникати вагітності, = 072; чоловікам, які отримую = 90;ь Алунбриг®, — не зачинати дитину під час лікування. Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективну негормоналn= 0;ну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийому останньої дози. Чолові= 082;ам, які мають партнерок репродуктиk= 4;ного віку, слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийо = 84;у останньої дози лікарськогl= 6; засобу Алунбриг®.

Ваk= 5;ітність.

У разі застосуванl= 5;я вагітними жінками Алу = 85;бриг® може шкідливо впливати на плід. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Клі&= #1085;ічні дані щодо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® вагітним жінкам відсутні. Алунбриг® не слід застосовувk= 2;ти в період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препаратом. Якщо Алунбриг® застосовуєm= 0;ься під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє пі = 76; час застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу, вона має знати пр= 086; потенційну небезпеку для плода.

Гоk= 6;ування груддю.

Нев&= #1110;домо, чи екскретуєтn= 0;ся Алунбриг® у грудне молоко матері. Наявні дані не виключаю = 90;ь можливості проникненнn= 3; в грудне мол= 086;ко матері. Під час лікування препаратом Алунбриг® годування груддю слід припинити.=

Феl= 8;тильність.

Клі&= #1085;ічні дані стосовно впливу лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® на фертильнісm= 0;ь людини відсутні. За даними досліджень токсичностo= 0; при повторному = 74;веденні у самців тварин, Алунбриг® може зменшувати фертильнісm= 0;ь у чоловіків. = Кліні= ;чна значущість цих даних дл= 103; фертильносm= 0;і людини невідома. =

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Алу&= #1085;бриг® має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або управляти механізмамl= 0;. Проте під ча= 089; керування автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0;, оскільки пі = 76; час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® у пацієнтів можуть виникати порушення з = 86;ру, запаморочеl= 5;ня або втомлюваніl= 9;ть.

 

Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози. <= /i>

Лікування препаратом Алунбриг® має розпочинатl= 0; і контролюваm= 0;и лікар з досв= 110;дом застосуванl= 5;я протираковl= 0;х лікарських засобів.

ALK-позитивни = 81; статус НДКР = 51; слід встановити = 76;о початку терапії лік= ;арським засобом Алу = 85;бриг®. Дл&= #1103; відбору пацієнтів з ALK-позитивним = НДКРЛ необхідно використовm= 1;вати відповідниl= 1; валідованиl= 1; аналіз на виявлення ALK. А= ;наліз для підтверджеl= 5;ня ALK-позитивног&= #1086; статусу НДКРЛ повинні проводити лабораторіo= 1;, які довели свою кваліфікацo= 0;ю у проведенн = 10; досліджень із застосуванl= 5;ям специфічноo= 1; методики.=

Дози

Рекомендов&= #1072;на початкова доза Алунбригу® ст&#= 1072;новить 90 мг один раз на добу протягом пе = 88;ших 7 днів з подальшим застосуванl= 5;ям дози 180 мг один раз на добу.

Якщо застосуванl= 5;я Алунбригу® перериваєтn= 0;ся на 14 днів чи більше з інших причи = 85;, ніж виникнення = 87;обічних реакцій, лікування слід поновити в дозі 90 мг один раз на добу протягом 7 днів перед тим, як збільшити дозу до такої, що раніше добр = 77; переносилаl= 9;ь.

Якщо прийом дози пропущено або виникає блювання після прийому доз = 80;, не слід вводити дод = 72;ткову дозу, а наступну дозу приймати в запланованl= 0;й час.

Лікування слід продовжуваm= 0;и доти, доки не &= #1089;постерігат= ;иметься клінічна користь.

Коригу&#= 1074;ання дози

Може виникати потреба у перериваннo= 0; лікування або у зменшенні дози, що пов’язано з = 110;ндивідуаль&= #1085;ою безпекою та переносиміl= 9;тю. Рівні зниження дози Алунбригу® наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Рекомендовk= 2;ні рівні зниження до = 79;и Алунбригу®

Доза

Рівні зниження дози

Перший=

Другий=

Третій=

90 мг один раз на добу
(перші 7 днів)=

k= 9;меншити до 60 мг один раз на добу

l= 7;овністю припинити

l= 5;е застосовує= 090;ься

180 мг один раз на добу

k= 9;меншити до 120 мг один раз на добу

k= 9;меншити до 90 мг один раз на добу

k= 9;меншити до 60 мг один раз на добу

Застос&#= 1091;вання лікарськогl= 6; засобу Алунбриг® слід повністю припинити, якщо пацієн = 90; не в змозі переносити дозу 60 мг один раз на добу.

Рекомендац&= #1110;ї щодо модифікаціo= 1; дози Алунбр = 80;гу® дл&#= 1103; контролю побічних реакцій наведені в т= 072;блиці 6.

Таблиця 6. Рекомендовk= 2;ні модифікаціo= 1; дози Алунбр = 80;гу® у разі побічних реакцій

Побічн= ;і реакції

Тяжкіс= ;ть*

Модифі= ;кація дози

g= 0;нтерстиціа= 083;ьна хвороба легенів (ІХЛ)= / пневмоніт

i= 7;тупінь 1

·         Як&#= 1097;о реакція виникає протягом перших 7 днів лікування, слід відмовитис= 103; від прийому &= #1040;лунбригу® до відновленн= 103; пацієнта до стану перед початком терапії, потім відновити прийом преп&#= 1072;рату в тій же дозі, але не підвищуват= 080; до 180 мг один раз на добу.

·         Як&#= 1097;о ІХЛ/пневмон&#= 1110;т виникає після перших 7 днів лікування, слід відмовитис= 103; від прийому Алунбригу® до відновленн= 103; пацієнта до стану перед початком терапії, а потім відновити прийом преп&#= 1072;рату в тій же дозі= .

·         Як&#= 1097;о ІХЛ/пневмон&#= 1110;т рецидивує, прийом  Алун = 73;ригу® слід повністю припинити.

i= 7;тупінь 2

·         Як&#= 1097;о ІХЛ/пневмон&#= 1110;т виникає протягом перших 7 днів лікування, слід відмовитис= 103; від прийому Алунбригу® до відновленн= 103; пацієнта до початковог= 086; рівня, а потім відновити прийом з нас&= #1090;упної нижчої дози, як описано в таблиці 5, і нk= 7; збільшуват= 080; до 180 мг один раз на добу.

·         Як&#= 1097;о ІХЛ/пневмон&#= 1110;т виникає після перших 7 днів лікування, слід відмовитис= 103; від прийому Алунбригу® до відновленн= 103; пацієнта до стану перед початком терапії. Прийом Алун&#= 1073;ригу® слід відновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5. 

·         Як&#= 1097;о ІХЛ/пневмон&#= 1110;т рецидивує, прийом Алун&#= 1073;ригу®  слід повністю припинити.

i= 7;тупінь 3 або 4

·         Пр&#= 1080;йом Алунбригу®  слід повністю припинити.

h= 3;іпертензія

h= 0;ртеріальна гіпертензі= 103; 3-го ступеня (САТ ≥ 160 мм рт. ст. або

h= 4;АТ ≥ 100 мм рт. ст., показане медичне втручання, з&= #1072;стосування більше одного лікарськог= 086; засобу або призначенн= 103; більш інтенсивно= 111; терапії, ніж раніше)

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і =

 

ДАТ < 90 мм рт. ст.), а поті= 084; поновити в тій самій до&= #1079;і.

·         Як&#= 1097;о гіпертонія 3-го ступеня рецидивує, слід відмовитис= 100; від прийому Алунбригу®, поки гіпертонія не відновитьс= 103; до ступеня ≤ = 1, а потім відновити його з наступної нижчої дози відповідно до таблиці 5 або повністю припинити прийом.

h= 0;ртеріальна гіпертензі= 103; 4-го ступеня (небезпечні для життя наслідки, показане негайне втручання)

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення гіпертензі= 111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і ДА = 58; < 90 мм рт. ст.), а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, або повністю пр&#= 1080;пинити.

·         У разі рецидиву артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; 4-го ступеня застосуван= 085;я Алунбригу® слід повністю припинити.

h= 1;радикардія (серцеві скорочення менше 60 уд/хв)

i= 7;имптоматич= 085;а брадикарді= 103;

·         Сл&#= 1110;д відкласти прийом Алунбригу® до відновленн= 103; до безсимптом= 085;ої брадикарді= 111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/хk= 4; чи вище.

·         Як&#= 1097;о супутній лікарський засіб, який спричиняє брадикарді= 102;, виявлено та припинено його застосуван= 085;я або його дозу скориг&#= 1086;вано, прийом Aлунбригу® слід продовжити в тій самій дозі після відновленн= 103; до безсимптом= 085;ої брадикарді= 111; або до частоти серцевих скорочень у стані споко&#= 1102; 60 уд/хв чи вищ = 77;.

·         Як&#= 1097;о не був виявлений супутній лікарський засіб, що викликає брадикарді= 102; або лікуван&#= 1085;я такими засобами не було припинене, або дозу засобів не було скоригован= 086;, після повер&#= 1085;ення до безсимптом= 085;ої брадикарді= 111; або до частоти серцевих скорочень у стані споко&#= 1102; 60 уд/хв чи вищ = 77; слід поновити застосуван= 085;я Алунбригу® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

=  

h= 1;радикардія з небезпечни= 084;и для життя наслідками, показане негайне втручання

·         Як&#= 1097;о супутній лікарський засіб, що сприяє розв&#= 1080;тку брадикарді= 111; з небезпечн&#= 1080;ми для життя наслідками, був виявлен&#= 1080;й, лікування ним було припинене або дозу йог&= #1086; було скоригован= 086;, після повернення до безсимптом= 085;ої брадикарді= 111; або до часто&= #1090;и серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/хk= 4; чи вище слід поновити застосуван= 085;я Алунбригу® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

·         Ал&#= 1091;нбриг® слід остаточно відмінити, якщо не виявлено супутній лікарський засіб, що має вплив.

·         У разі рецидиву застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг® слід повністю припинити.

i= 5;ідвищення рівня КФК

3-= 081; або 4-й ступінь підвищення рівня КФК (> 5,0 &time= s; ВМН) з болем у м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в т&= #1110;й самій дозі.

·         У разі рецидиву підвищення рівня КФК 3-го або 4-го ступеня з болем у м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2 застосуван= 085;я Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а поті= м поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

i= 5;ідвищення рівнів ліпази та амілази

i= 5;ідвищення рівнів ліпази та амілази 3-го ступеня (> 2,0 × ВМН)

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення до 1-го ступен= ;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі.

·         У разі рецидиву підвищення рівнів ліпази або амілази 3-го ступеня застосуван= 085;я Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення до 1-го ступен= ;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

i= 5;ідвищення рівнів ліпази або амілази 4-го с= ;тупеня (> 5,0 × ВМН)

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення до 1-го ступен= ;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН), а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

h= 3;епатотокси= 095;ність

i= 5;ідвищення рівнів АЛТ або АСТ 3-го ступеня чи більше (> 5,0 × ВМН) та білірубіну ≤ 2,0 × ВМН

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення до вихідног&#= 1086; рівня або до рівня 3 × ВМН, = 72; потім поновити те&#= 1088;апію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

i= 5;ідвищення рівнів АЛТ або АСТ 2-го ступеня або нижче (> 3 × ВМН) із супутнім підвищення= 084; рівня загального білірубіну,

m= 7;о перевищує ВМН більш ніж в 2 рази зk= 2; відсутност= 110; холестазу або гемолізу

·         Пр&#= 1080;йом Алунбригу® слід повністю припинити.

h= 3;іперглікем= 110;я

3-= 075;о ступеня (більше 250 мг/д= 083; або 13,9 ммоль/л) або вище

·         Як&#= 1097;о адекватног= 086; гіпергліке= 084;ічного контролю неможливо досягти при оптимально= 084;у лікуванні, слід відмовитис= 103; від прийому &= #1040;лунбригу®, поки не буде досягнуто належного контролю гіпергліке= 084;ії. Після нормалізац= 110;ї стану може бути віднов&#= 1083;ений прийом Алунбригу® в наступній нижчій дозі за таблицею 5 або остаточ&#= 1085;о припинено його застосуван= 085;я.

h= 7;орове порушення

i= 7;тупінь 2 або 3

·         Сл&#= 1110;д утриматись від прийому Алунбригу® до відновленн= 103; до ступеня 1 або вихідного р&#= 1110;вня, а потім відновити прийом у наступному нижчому рівні дози згідно з таблицею 5.

i= 7;тупінь 4

·         Пр&#= 1080;йом Алунбригу®  слід повністю припинити.

g= 0;нші побічні реакції

i= 7;тупінь 3

·         За&#= 1089;тосування Алунбригу® слід призуп&#= 1080;нити до повернення до вихідного рівня, а поті= м поновити на тому самому рівні дози.

·         У разі рецидиву випадку 3-го ступеня застосуван= 085;я Алунбригу® слід призупинит= 080; до повернення до вихідног&#= 1086; рівня, а потім поновити на наступному нижчому рівні дози, як описано в таблиці 5, або припинити назавжди.

i= 7;тупінь 4

·         Сл&#= 1110;д утриматись від прийому Алунбригу® до відновленн= 103; до вихідного рівня, а потім відно&#= 1074;ити прийом у наступному нижчому рів&#= 1085;і дози згідно з таблицею 5.<= /o:p>

·         Як&#= 1097;о реакція 4-го ступеня повторюєть= 089;я, слід відмовитис= 100; від прийому Алунбригу® до відновленн= 103; до початковог= 086; рівня, а поті= м відновити в наступному нижчому рівні дози відповідно до таблиці 5 або остаточно п&#= 1088;ипинити прийом препарату.

m= 1;д/хв — удари на хвилину

i= 0;ФК — креатинфос= 092;окіназа

h= 4;АТ — діастолічн= 080;й артеріальн= 080;й тиск

i= 7;АТ — систолічни= 081; артеріальн= 080;й тиск

h= 2;МН — верхня межа норми

*Згідно із Загальними критеріями термінологo= 0;ї для класифікацo= 0;ї побічних реакцій Нац = 10;онального інституту раку США. Редакція 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

 

Ос= 086;бливі групи пацієнтів<= /i>

Пац= ;ієнти літнього віку

Обмежені дані з безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я Алунбригу® дл&#= 1103; пацієнтів віком від 65 років свідчать пр = 86; те, що пацієнти літнього віку не потребують коригуваннn= 3; дози. Дані щодо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам віком від 85 ро= ків відсутні.=

Пор= ;ушення функції печінки

Пацієнти з легким (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) чи помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не потребують корекції дози Алунбригу. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (кла= 089; C за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендуєm= 0;ься знижена початкова доза 60 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуванl= 5;ям дози 120 мг один раз на добу.

Пор= ;ушення функції нирок

Пацієнти з легким або помірним порушенням функції нирок (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) не потребують корекції дози Алунбр = 80;гу®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нир = 86;к (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендуєm= 0;ься знижена поч = 72;ткова доза 60 мг один раз на добу протягом пе = 88;ших 7 днів з наступним застосуванl= 5;ям дози 90 мг один раз на добу. Пацієнти з тяжким порушенням функції нирок потре = 73;ують ретельного спостережеl= 5;ня щодо появи нових симптомів або погіршення наявних симптомів з боку органі = 74; дихання, що можуть вказувати н = 72; ІХЛ/пневмон = 10;т (наприклад з= 072;дишка, кашель), особливо впродовж першого тижня засто = 89;ування лікарськогl= 6; засобу.

Спосі= ;б застосуванl= 5;я

Алу&= #1085;бриг® призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки слід ковтат = 80; цілими, запиваючи водою. Алунбриг® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Слі&= #1076; уникати вживання грейпфрута або грейпфрутоk= 4;ого соку, які можуть підвищити концентрацo= 0;ю бригатинібm= 1; в плазмі крові (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти. Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Алун = 73;риг® дл&#= 1103; дітей віком до 18 років не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

 

Передозува&= #1085;ня. 

Спе&= #1094;ифічного антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні лікарськог= о засобу Алунбриг® немає. У разі передозуваl= 5;ня необхідно контролюваm= 0;и стан пацієнта щодо появи побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції») та надати відповідне підтримуваl= 3;ьне лікування.=

 

Побічні реакції.

Найб= ;ільш частими побічними реакціями (≥ = 25 %), зареєстровk= 2;ними у пацієнтів, які отримув = 72;ли Алунбриг® в рекомендовk= 2;них дозах, були підвищення рівня АСТ, підвищення рівня КФК, г&= #1110;перглікемі= ;я, підвищенн = 03; рівня ліпаз = 80;, гіперінсул= інемія, діарея, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня амo= 0;лази, анемія, нудота, втомлювані= ;сть, гіпофосфат= емія, зменшення кількості лімфоцитів, кашель, підвищення рівня лужно = 11; фосфатази, в&= #1080;сип, збільшенн = 03; активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу (АЧТЧ), міалгі= 103;, головний біль, арm= 0;еріальна гіпертензіn= 3;, зменшення кількості лейкоцитів, з&= #1072;дишка та блюванн= ;я.=

Найбіл= 100;ш частими серйоз&#= 1085;ими побічними реакціями (> 2 %), зареєстровk= 2;ними у пацієнтів, які отримув = 72;ли Алунбриг® у рекомендовk= 2;них дозах, окрім випадків, пов’язаних із прогресуваl= 5;ням новоутвореl= 5;ня, були пневмонія, &#= 1087;невмоніт, задишка та гарячка.=

Нижче наведено дані про вплив Алунбригу®, що спостерігаk= 4;ся при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них схем дозування в ході проведення трьох клінічних досліджень: випробуванl= 5;я фази 3 (ALTA 1L) за участю пацієнтів з поширеним ALK-позитивним НДКРЛ, раніш= 077; не ліковани = 93; інгібітороl= 4; ALK (N =3D 136), випробуванl= 5;я фази 2 (ALTA) за участю пацієнтів з ALK-позитивним = НДКРЛ з прогресув = 72;нням після застосуванl= 5;я кризотинібm= 1; (N =3D 110) та випробуванl= 5;я фази 1/2 підвищення дози / розшир&#= 1077;не випробуванl= 5;я у пацієнтів = 079; прогресуючl= 0;ми злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями (N =3D 28). Протягом цих досліджень середня тривалість впливу на пацієнтів, які отримув = 72;ли Алунбриг® за рекомендовk= 2;ною схемою дозування, становила 21,8 місяця.

Зареєстров&= #1072;ні побічні реакції наведені в таблиці 3 та класифіковk= 2;ні за системам = 80; органів і частотою виникнення. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/= 100 — < <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>1/= 10) і нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В межах кожно = 11; групи побічні реакції пре = 76;ставлені в порядку частоти виникнення.

 

Таблиц= 103; 3. Побічні реакції, зареєстровk= 2;ні у пацієнтів, які отримували Алунбриг® у дозі 180 мг (N =3D 274) (згідно = і&= #1079; Загальними критеріями = 90;ермінологі&#= 1111; для класифікацo= 0;ї побічних ре = 72;кцій (CTCAE), редакція 4.03)

С&#= 1080;стеми органів

Ч&#= 1072;стота виникнення

Побічн= ;і реакції 1
всі ступені

Побічн= ;і реакції
ступеня 3̵= 1;4

Інфекці&#= 1111; та інвазії

Дуже часто

i= 5;невмонія2,3

Інфекці&#= 1111; верхніх дихальних шляхів

 

Часто

 

Пневмон&#= 1110;я2

Порушен&#= 1085;я з боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Анемія

Зменшен&#= 1085;я кількості лімфоцитів

Збільше&#= 1085;ня АЧi= 8;Ч=

Зменшен&#= 1085;я кількості лейкоцитів

 

h= 7;меншення кількості нейтрофілі= 074;=

Зменшен&#= 1085;я кількості лімфоцитів

Часто

Зменшен&#= 1085;я кількості тромбоциті= 074;

Збільше&#= 1085;ня АЧi= 8;Ч=

h= 0;немія=

i= 3;ечасто

=  

h= 7;меншення кількості нейтрофілі= 074;

Порушен&#= 1085;я обміну речовин і аліментарн= 110; порушення

Дуже часто

Гіпергл&#= 1110;кемія

h= 3;іперінсулі= 085;емія4

Гіпофос&#= 1092;атемія

Гіпомаг&#= 1085;іємія

h= 3;іперкалієм= 110;я

Гіпонат&#= 1088;іємія

Гіпокал&#= 1110;ємія

Зниженн&#= 1103; апетиту

 

Часто

 

Гіпофос&#= 1092;атемія

Гіпергл&#= 1110;кемія

Гіпонат&#= 1088;іємія

Гіпокал&#= 1110;ємія

Зниженн&#= 1103; апетиту

Психічн&#= 1110; розлади

j= 3;асто=

Безсонн&#= 1103;

 

Порушен&#= 1085;я з боку нервової системи

Дуже часто

Головни&#= 1081; біl= 3;ь5=

Перифер&#= 1080;чна неl= 1;ропатія6= =

Запамор&#= 1086;чення

 

Часто

Порушен&#= 1085;я пам’яті

Дисгевз&#= 1110;я

h= 3;оловний біль6

i= 5;ериферична нейропатія7=

i= 3;ечасто

=  

h= 7;апаморочен= 085;я

Порушен&#= 1085;я з боку органів зору

Дуже часто

h= 7;орове порушення8=

 

Часто

 

h= 7;орове порушення8=

Порушен&#= 1085;я з боку серця<= o:p>

Часто

h= 1;радикардія9

Подовже&#= 1085;ня інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

i= 8;ахікардія10

Прискор&#= 1077;не серцебиття

Подовже&#= 1085;ня інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

Нечасто

 

h= 1;радикардія9=

Порушен&#= 1085;я з боку судин<= o:p>

Дуже часто

h= 3;іпертензія11=

h= 3;іпертензія11=

Порушен&#= 1085;я з боку орган = 10;в дихання, грудної клітки= та середостін= 085;я

Дуже часто

i= 0;ашель

h= 7;адишка12=

 

Часто

i= 5;невмоніт13=

i= 5;невмоніт13

h= 7;адишка12=

Порушен&#= 1085;я з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Підвище&#= 1085;ня рівня ліпази

h= 4;іарея

Підвище&#= 1085;ня рівня амілази

Нудота

Блюванн&#= 1103;

h= 1;іль у ж= ивоті14=

h= 7;акреп

i= 7;томатит15=

Підвище&#= 1085;ня рівня ліпази

Часто

i= 7;ухість у роті

Диспепс&#= 1110;я

Метеори&#= 1079;м

Підвище&#= 1085;ня рівня амілази

Нудота

h= 1;іль у животі14

h= 4;іарея=

Нечасто

Панкреа&#= 1090;ит

h= 1;лювання

i= 7;томатит15=

Диспепс&#= 1110;я

Панкреа&#= 1090;ит

Порушен&#= 1085;я з боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Дуже часто

Підвище&#= 1085;ня рівня АСТ

Підвище&#= 1085;ня рівня АЛТ

Підвище&#= 1085;ня рівня лужної фосфатази

 

Часто

Підвище&#= 1085;ня рівня лактатдегі= 076;рогенази в крові

Гіпербі&#= 1083;ірубінемія=

Підвище&#= 1085;ня рівня АЛТ

Підвище&#= 1085;ня рівня АСТ

i= 5;ідвищення рівня лужної фосфатази=

i= 3;ечасто

=  

h= 3;іпербіліру= 073;інемія

Порушен&#= 1085;я з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часто

h= 2;исип16

i= 7;вербіж17=

 

Часто

Сухість шкіри

Реакція фоточутлив= 086;сті

h= 2;исип16

Реакція фоточутлив= 086;сті

Нечасто

 

Сухість шкіри

i= 7;вербіж17=

Порушен&#= 1085;я з боку скелетно-м’я= 079;ової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Підвище&#= 1085;ня рівня КФК в крові

i= 2;іалгія18=

h= 0;ртралгія=

Підвище&#= 1085;ня рівня КФК в крові

Часто

i= 7;келетно-м’я&#= 1079;овий біль у грудях

Біль у кінцівках

Скелетн&#= 1086;-м’язова скутість

 

Нечасто

 

h= 1;іль у кінцівках

i= 7;келетно-м’я&#= 1079;овий біль у грудях

i= 2;іалгія18=

Порушен&#= 1085;я з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Дуже часто

Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові

 

Загальн&#= 1110; розлади та реакції в місці введення

Дуже часто

h= 2;томлюваніс= 090;ь19

i= 3;абряки20=

Гарячка

 

Часто

Біль у грудях несерцевог= 086; походження

h= 4;искомфорт у грудях

Біль

h= 2;томлюваніс= 090;ь19=

Нечасто

 

h= 3;арячка

i= 3;абряки20=

h= 1;іль у грудях несерцевог= 086; походження=

Результ&#= 1072;ти лабораторн= 080;х досліджень

Часто

i= 5;ідвищений рівень холестерин= 091; в крові21

Зменшен&#= 1085;я маси тіла

 

Нечасто

 

Зменшен&#= 1085;я маси тіла

1 Частота виникнення побічних реакцій, асо&= #1094;ійованих зі змінами хімічних та гематологі= 095;них лабораторн= 080;х показників, була визнач&#= 1077;на на підставі частоти випадків патологічн= 086;го відхилення лабораторн= 080;х показників від вихідно&#= 1075;о рівня.

2 Включає атипову пневмонію, пневмонію, аспіраційн= 091; пневмонію, криптококо= 074;у пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, в= 110;русну інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію.

3 Включає випадки 5-го ступеня.

4 Ступінь не застосовує= 090;ься.

5 Включає головний біль, синусовий головний біль, дискомфорт у голові, мігрень, головний біль напруги.

6 Включає парестезію, периферичн= 091; сенсорну нейропатію, дизестезію, гіперстезі= 102;, гіпестезію, невралгію, периферичн= 091; нейропатію, нейротокси= 095;ність, периферичн= 091; моторну нейропатію, полінейроп= 072;тію, відчуття печіння, постгерпет= 080;чну невралгію.=

7 Включає порушення візуальног= 086; сприйняття глибини, катаракту, набутий дальтонізм, &= #1076;иплопію, глаукому, підвищення внутрішньо= 086;чного тиску, набря&= #1082; макули, світлобояз= 085;ь, фотопсію, набряк сітківки, затуманенн= 103; зору, зниження го&#= 1089;троти зору, дефект поля зору, погіршення &#= 1079;ору, відшаруван= 085;я склистого тіла, плаваю&= #1095;і помутніння склистого тіла, переміжну с&#= 1083;іпоту.

8 Включає брадикарді= 102;, синусову брадикарді= 102;.

9 Включає синусову тахікардію, тахікардію, &= #1087;ередсердну тахікардію, підвищення частоти серцевих скорочень.

10 Включає підвищення артеріальн= 086;го тиску, діаст&= #1086;лічну гіпертензі= 102;, гіпертензі= 102;, систолічну гіпертензі= 102;.

11 Включає задишку, задишку при фізичному навантажен= 085;і.

12 Включає інтерстиці= 072;льну хворобу легень, пнев&= #1084;оніт.

13 Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижніх відділах живота, біль у верхніх відділах живота, дискомфорт в епігастра&#= 1083;ьній ділянці.

14 Включає афтозний стоматит, стоматит, афтозну виразку, утворення виразок у ротовій порожнині, утворення пухирців на &= #1089;лизовій оболонці ротової порожнини.

15 Включає акнеформни= 081; дерматит, еритему, екс&= #1092;оліативний висип, висип, еритематоз= 085;ий висип, макульозни= 081; висип, макулопапу= 083;ьозний висип, папульозни= 081; висип, сверблячий &#= 1074;исип, пустульозн= 080;й висип, дерматит, алергічний дерматит, конт = 72;ктний дерматит, = генералізоk= 4;ану еритему, фолікулярн= 080;й висип, кропив’янк= 091;, медикамент= 086;зний висип, токсикодер= 084;ію.=

16 Включає свербіж, алергічний свербіж, генералізо= 074;аний свербіж, генітальни= 081; свербіж, вульвовагі= 085;альний свербіж.

17 Включає скелетно-м’&#= 1103;зовий біль, міалгію, м’я&= #1079;ові спазми, напруження м’язів, посмикуван= 085;я м’язів, скелетно-м’&#= 1103;зовий дискомфорт.

18 Включає аст&#= 1077;нію, втомлювані= 089;ть.

19 Включає набряк повік, набряк обличчя, периферичн= 080;й набряк, періорбіта= 083;ьний набряк, опухлі= сть обличчя, генералізо= 074;аний набряк, периферичн= 091; опm= 1;хлість, ангіоневро= 090;ичний набряк, набр&= #1103;к губ, періорбіта= льну опухлість, опухлість шкіри, опухл&= #1110;сть повік.

20 Включає підвищення рівня холестерин= 091; в крові, гіперхолес= 090;еролемію.

 

Оl= 7;ис окремих побічних реакцій<= /span>

По= 073;ічні реакції з боку легень

У дослідженнo= 0; ALTA 1L ранній початок ІХЛ/пневмон = 10;ту будь-якого ступеня спостерігаk= 4;ся у 2,9 % пацієнтіk= 4; (протягом 8 днів), а ІХЛ/пневмон = 10;т 3–4-го ступеня спостерігаk= 4;ся у 2,2 % пацієнтіk= 4;. Не було зареєстровk= 2;но летальних випадків ІХЛ/пневмон = 10;ту. Крім того, у 3,7 % пацієнтів пневмоніт виникав на пізній стадії лікування.=

У випробуванl= 5;і ALTA 6,4 % пацієнтів перенесли п = 86;бічні реакції з боку легень будь-якого с= 090;упеня, включно з ІХЛ/пневмон = 10;том, пневмонією та задишкою, на початку лікування (протягом 9 днів, медіан= 072; початку: 2 дні); 2,7 % пацієнтів мали побічн = 10; реакції з боку легень 3–4-го ступеня тяжкості, а 1 пацієнт (0,5 %) ма= 074; смертельну пневмонію. Після розвитку побічних реакцій з боку легень 1–2-го ступеня вжиті заход = 80; включали призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я Алунбригу® з подальшим поновленняl= 4; лікування або зниженн = 03; дози засобу. Ранні побічні реакції з боку легень також спост = 77;рігались у пацієнтів (N = =3D 137), які взяли участь у дослідженнo= 0; з підвищенняl= 4; дози (дослід= 078;ення 101), включно з трьома смертельниl= 4;и випадками (гіпоксія, гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром і пневмонія). <= /span>&#= 1050;рім того, 2,3 % пацієнтів у випробуванl= 5;і ALTA перенесли пневмоніт пізніше в ході лікува = 85;ня, при цьому 2 пацієнти мали пневмоніт 3-го ступеня (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особл= ;ивості застосуванl= 5;я»).=

Па= 094;ієнти літнього віку

Повідомлял&= #1086;ся про ранні легеневі побічні реакції у 10,1 % пацієнтів у віці ≥ 65 років порівняно з 3,1 % пацієнтів до 65 років.

Гіперт&#= 1077;нзія

Артеріальн&= #1072; гіпертензіn= 3; була зареєстровk= 2;на у 30 % пацієнтів= ;, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг, при цьому 11 % мали гіпертензіn= 2; 3-го ступеня. При застосуванl= 5;і дози 180 мг зниж= ;ення дози потребувалl= 0; 1,5 % пацієнтів. = 59; всіх пацієнтів середній систолічниl= 1; і діастолічнl= 0;й артеріальнl= 0;й тиск збільшився = 79; часом (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особл= ;ивості застосуванl= 5;я»).=

Бр= 072;дикардія=

Брадикарді&= #1103; була зареєстровk= 2;на у 8,4 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг.

Частот= 072; серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину спостерігаl= 3;ась у 8,4 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особл= ;ивості застосуванl= 5;я»).=

Зорове порушення<= /i>

Побічні реакції з боку органі = 74; зору були зареєстровk= 2;ні у 14 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Серед них були відзначені три побічні реакції 3-го ступеня (1,1 %), включно з набряком макули та катара&#= 1082;тою.<= o:p>

Знижен= 085;я дози внаслідок порушення зору відбулось у двох пацієнтів (0,7 %), які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особл= ;ивості застосуванl= 5;я»).=

Пе= 088;иферична нейропатія

Периферичн&= #1072; нейропатія була зареєстровk= 2;на у 20 % пацієнтів, які отримували лікування з = 72; схемою 180 мг. 33 % пацієнтів одужали від периферичнl= 6;ї нейропатії. Медіанна тривалість периферичнl= 6;ї нейропатії становила 6,6 місяця, а максимальнk= 2; тривалість R= 12; 28,9 місяця.

Пі= 076;вищення рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК)

У випробуван&= #1085;ях ALTA 1L та ALTA підвищення рівня КФК було зареєстровk= 2;не у 64 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівня КФК 3–4-г= 086; ступеня становила 18 %. Медіана час = 91; до початку підвищення рівня КФК становила 28 днів.

Знижен= 085;я дози внаслі = 76;ок підвищення рівня КФК відбулось у 10 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг.

Пі= 076;вищення рівнів ферментів підшлунковl= 6;ї залози

Підвищення<= /span> рівнів амілази та ліпази було зареєстровk= 2;не у 47 % = і 54 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів аміл = 72;зи та ліпази 3-го і 4-го ступеня становила 7,7 % і 15 % відповідно= ;. Медіана час = 91; до початку підвищення рівнів амілази та ліпази становила 17 д&= #1085;ів і 29 днів відповідно.

Знижен= 085;я дози внаслідок підвищення рівнів ліпа = 79;и та амілази відбулось у 4,7% і 2,9% пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг.

Пі= 076;вищення рівнів печінкових ферментів<= /i>

Підвищення<= /span> рівнів АЛТ і АСТ було зареєс&#= 1090;ровано &= #1091; 49 % і 68 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів АЛТ і &#= 1040;СТ 3-го і 4-го ступен&#= 1110;в становила 4,7 % і 3,6 % відповідно.

Зниження дози внаслі= 076;ок підвищення рівнів АЛТ та АСТ відбулось у 0,7= % та 1,1 % пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг.<= /span>

Гі= 087;ерглікемія<= /span>

У 61 % пацієнтів спост= ;ерігалася гіперглікеl= 4;ія. Гіперглікеl= 4;ія 3-го ступеня виникла у 6,6 % пацієнтів.=

Жодном= 091; з пацієнтів не знизили дозу внаслі = 76;ок гіперглікеl= 4;ії.

 

Термі= ;н придатностo= 0;.

Алунб= ;риг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 30 мг — 3 роки.

Алунб= ;риг®, таблет= ки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 90 мг та 180 мг — 3 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці!

 

Упk= 2;ковка.  

Алу&= #1085;бриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 30 мг: по 14 таблеток у б= 083;істері; по 2 блістери у картонній коробці;

Алу&= #1085;бриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 90 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у к= 072;ртонній коробці;

Алу&= #1085;бриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 180 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 = блістери у картонній коробці.

 

Катего&#= 1088;ія відпуску. З= а рецептом.=

 

Вироб= ;ник. Пе= 085;н Фармасьютіl= 2;ал Сервісес Лімітед, Спо= 083;учене Королівствl= 6; / Penn Pharmaceutical Services Limited, United Kingdom.

 

Місцезнахl= 6;дження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності. <= /o:p>

К= орпуси 23-24, Тафарнаубаm= 3; Індастріал Естейт, Тафа= 088;наубах, Тредегар, NP22 3AA, Сполучене Королівствl= 6; / Units 23-24, Tafarnaubach Industrial Estate, Tafarnaubach, Tredegar, NP22 3= AA, United Kingdom.

------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/editdata.mso Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/x-mso QWN0aXZlTWltZQAAAfAEAAAA/////wAAB/CzCgAABAAAAAQAAAAAAAAAAAAAAAAgAAB4nO1Zb2wb 5Rl/7uykSUiKE5Ku7Qp1bVpKweZ8Pl9s2kDsu3PSkpBCQvJh3tqLfWlcbF/w2W26LsOkSHQaaIhp iE0T6trtyyQYW2Hapk3KOokP0zTYP4nBBzbQpkn7sm/TJg3v996dEyeENm2nIaQ+p5/f594/977P 8z7v8z7v6zff6P7Tt76//c+0hu4jD31Qb6fWpjzOhU0+It59/6Berzey6zfoE0X/ATa5c+hF2gKw OW9z89qRdgA3AZ1AF7DZLbtBn3x6mEw8FfKTRiWkZTq11hVclrbAYhrfarlCXaH8zpuDi29xHvC1 XidvklKUvKoeV1MbPFCjf88V+m2kzWU5ykPm6+mfX+XzNtpuvzvYCZrFCCxSMQtZqlKRDHseNkrb ieeYH2Zrd6P9szX8Tbd/pgzW3uN+o7H+mU9gPmDt+mfrnq3/m8neAqgb6AFuAdiU9hGzCaJPAVuB bfYYiT7ttr0V6W3ATsAP7AICQBC4HdgN7AHuAPYCdwL7gLuAu4EQEAbuAQQgAohAFJCAGCAD/UAc SAD3AvuBA8AAsb2N6H5gEGC2lwIUQAU0IA0MAcPAQXfcDyAdAUaBB4Ex4LBb9kn2hVz/xRpnzzxH wj6ef7ad5npbhz20yFPufa8XhrCDDpfN40a20vIQm5JBvreV7x14ie/YxBe43rbWnna+p/b8oed0 gTr5Qz0H+I4txJWtSs5nFoz7+G0WM+cc7LtAxmEY3yzt/hx59lFm6LQgCKLwihQVQtTm9SrU4eE3 cz2CIMkLQRLDQlAIKvdSZipfypknLcqMn7KmxqZkr5TxGGK4Upim4NiI5k9WKzWzqFfyZomOeog/ oz1olot6oQVMTSljUekP1dKbyV/rbq9x+zoziqeno/Xpt5/VvW10ZtfYzEw+2/3ksTGaqWExZvsW j327tvMbi7uGToukpuOqICkhiqXSyVBEiAymQilVi9WOJY8na4ZUaxHPHqv95BiV9aI/nS8YZPn3 zsflOzODilksmiVPe4ZG89myaZkzVPGPz+plI0eZsXT6oKJFSM6Mjo+F1ZHOkeBTvjOH/RE57BP8 Y9NP/NU/kj86XdbLp+iOGm3xUt8gNz5rZh+lk/oJI13QrUuzv2i37qN9T7TWZs6bFENJbegE9QfS dFAna6lljPZO0/FBb7ZWtqgnuoTFzc2pYj8pakpOhZIayWooElHSIUrIqXhIkiR/LBaNSdxjC0E+ 4purGMWomHl1VKd4keTFYCbFnQub2fng63f6L3n/dg/tH9wbWaInn0k99ZVLX+rk+FbiFoJC6tZ0 cKmzhgV6bpBb9CwR50vIalwSKKmGhH4lGfJKGnGpRDoRIk2RYnEtKfg0WVTOhh6xjLaylVm6WMok 52hO1St6ZgS+US9kJoziHIzBLOfiYeFS5rnJsDGf64rSLq5Gj77zhd8WX36Dup//kaqNT5C2+P7N KY6jWy5xF7wvbLv0xsRs3oKTzVaLRqkyNEFblzZP1HJ5mlG7By/C8y5dhON9pDaz/dc3if9u2XG0 Ha55+DxF3jtVP7d425cD3BP83e/5qq8HAt6Ou86T77zrP7fAg/4DzIvwor9H+jbnOOLv4P1f/IqT vfBC9XVWcgH8WeCH4Dl7K2K1G+nGN5DV5CPHhTP3vYlWwnCOa3Pf5slx6Jclp/tRrXkwjV9nsO+6 750fe6TPdgeexgPOODka9y1zbh7KDzhcY/QcHFgE/tsk2ynAI4UvuwOz1hzH9hG+5nh5H7k9cx8+ 8zCe7W+73bzhZZ2uhBzNEqx930g+t6a/y+vI6fPdjVrRevTBLxtdrrYlV9lff4WSlUo5P12tkOGf TB15UIcC/QP+ABYcWaqz4HyVQFdHx9Mp3eL4pyOOc+bD2yaHCua0XtjFfXd8Ts9yhbTeVrCMzvNK 2dB9FX260LfzcNnw54xsQafWg7luenGiXO1KafNzbaZl9O6wPUJBrxiqUc7zJ/puV6pWxSx25j// pHImshHxfqV/jym1HsAW2A68712ZKw6REE93c9iqEA+chjtjjwhIiBPSiEUE92nmlA/lNT8SopMF RDsSLE9EmgAURCgZRBNlWCD2EdhlEbFRGlaJHROW6YfVziOakRENZVDbRHkRv6VVtbDLsM3L/ooF zNhR/TisW0eegR0440bbjbQfYzji8kfQ/8OIag5BMgVrYqO0/Rri3x3A3E0Of229rpAPK5HNGItZ N9r/IeAst17/J6HXq6Pea5D/IXLi2v8VXW3/zRRxrUGzrUFFjDsCi5y0PWLV9pB+lCKasG2L2Rvz nX5YDDZnlLJcHZaWt+3RWvXtPeusnAQQu66VE8c4+5EKV71y1lsfiPnwsHwDNRqn4cyqfARpdutx mkL+w9BSGOkI9BJc95tTto5y4FjLMEbK+kEkhm9l7RojaDVtj3ftefuntJ63ia7R1NXqTLRH0ayz KYygZEflJ23fMY5xWLZ8U2gjIYeF7W7UbrevgEO8bUuu2RZQRZ5p76ON+W+mHlsSZdVuu14eC8Mb gYm0bDEIvDGPcfwyKRTIF4O+0+g1BK0KQApcCuXasj0l8ThSS26+uCx9/Jos5np87RjqIxDHN7Qm CxprWmVXssdrsZ+3lu1HhdyI9JGm8BWmrSRGIuOdaTCCEraDJeyyODjJfmJ4ooC0bENMg5EN2g9i AGgrip6ZtLorXdHVSBraY55kdhUftuOueXyZ6Y/xOMeg7IStgZV6K4Tz6rKdJGyJ4vZ4k7Zsgi11 0pZIc7kU6qWBkJ3DpIyDY9bCNCIib30pH0HPBmRgEjoroQTO8X2qbfc63kfsUTNbzmAPYRqYszXk eIG4/dXMOtKtyNY8uxbqG9BH7io0ws4Z7gmocQCy9cRjX+xE4WaeIx/SHqAX/BZgK98cRRI5J3gn 5/JR5eVo1eWaSxdeQG8fGWf3QjsjmBHDXnURzN4MUK8H+Y9uU6+zw9Sy6HW+MWSO8/PXM/xrJ/qY +r1BH6bTP3vmta+1+h64IP7msb/84VSV5TVOMUeR1mzLuYXzkYd7dQ+R18suFV57FO/eyVTyn+/5 qMU7lS9F5J9/0WWj4qbHXVaW5h9nNUf17MUf+NAYTeSXgi7X/zK4TV73yiz0sg9L0KrkzILx1aPg 0XXd4yHnCPTuWys59iWU0Vf1UZ+bY1/2NO56Zsem2fesH//dR51e+zLDvcs48KKP2t0mR7QTeqGK 89DWP/qozduocvx3CJPZ4mDC+/kWe3VR0805ozaevXds2Iwd/7GdZ/HvDt6D39t4Lztp25cRnH0r fGU6qA4ETovphJCOp+SQLIuJkBRLxkIJSdVCYjQhpeVYXI33pxdwgmzIM9As/z17hgWXujpw+jQG Aq7y0WLYKMwpZqlizFdYTwKyJo2ylTdLilmc0yv56YIRFQcC0URUFEV8AhWU0aGBgJyW1biiiXFF lKNJMdkMNpLDqYGAGBGjiij0K1EHyB9SBgJqVI1EBUHWkMUQUVDQ1fGZYdOq+LX5ilHKGWX/wdKM +dmujuXBRwZOR+NRUZUlIaRAH869XFyToiFBSApKIhIRhFhyYf9kStvfLPIyLw4496mJtBhi786P 0uAckuSF/e4N2qqvbGiy1qHmmbjuPzNu0P+d/gtgH5WYAAAL8AQAAAASNFZ4 ------=_NextPart_01D88259.F60C2180 Content-Location: file:///C:/6C099B13/UA185530103_1E73.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D88259.F60C2180--