З А Т В Е Р Д Ж = 45; Н О

ІНСТРУi= 0;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ГЛІВЕК^®

(GLIVEC^®)

Склад= ;:

діюча речовина: imatinib;

1 таблетка містить іма = 90;инібу мезилату у перерахуваl= 5;ні на іматиніб 100= мг або 400 мг; допоміжні речовини: яд= ;ро таблетки: це= 083;юлоза мікрокристk= 2;лічна, кросповідоl= 5;, гіпромелоз&= #1072;, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), макрогол, тальк, гіпро= 084;елоза.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою.=

Осн= ;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки, вк= ;риті плівковою оболонкою, 100 &= #1084;г: круглі, двоопуклі, з= 110; скошеними краями, від дуже темно-жовто = 75;о до коричнево-п = 86;маранчевог&#= 1086; кольору, з ри&#= 1089;кою з одного боку, з написом «NVR» з одного боку та «SA» (риска між буквами) – з іншого;

таблетки, вкриті плівковою о = 73;олонкою, 400 мг: овальні, двоопуклі, з= 110; скошеними краями, від дуже темно-жовто = 75;о до коричнево-п = 86;маранчевог&#= 1086; кольору, без риски, з написом «NVR» з одного боку та «SL» – з іншого.

Фармако&#= 1090;ерапевтичн= а група. А = 85;тинеопласт&#= 1080;чні засоби. Інгі= 073;ітори тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL<= /span>. Іматиніб.

К= ;од АТХ L01E A= 01.=

&nb= sp;

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка.

Ім = 72;тиніб є низькомолеl= 2;улярним інгібітороl= 4; протеїн-тир = 86;зинкінази, що значно пригнічує активність = 90;ирозинкіна&#= 1079;и (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецепторні ТК: Kit рецептор фактора стовбуровиm= 3; клітин, закодованиl= 1; c-Kit прото= 086;нкогеном, рецептори домену дискоїдину (DDR= 1 та DDR2), рецептор колонієстиl= 4;улювальног= 086; фактора (CSF-1R) і рецептори тромбоцитаl= 8;ного фактора росту альфа = 110; бета (РТФР-альфа і РТФР-бета). Іматиніб може також пригнічуваm= 0;и клітинні процеси, опосередкоk= 4;ані активацією цих рецепторниm= 3; кіназ.

Іматиніб є інгібітороl= 4; протеїнтирl= 6;зинкінази, який сильно пригнічує тирозинкінk= 2;зу Bcr-Abl in vitro, на= ; клітl= 0;нному та in vivo р&= #1110;внях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацo= 0;ю і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-= Abl клітинних лініях, а також у щойн= 086; уражених лейкемічниm= 3; клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфіl= 1;ської хромосоми при хронічн = 86;му позитивномm= 1; мієлолейкоk= 9;і (Rh⁺)= та з гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією. In vivo споl= 3;ука виявляє протипухлиl= 5;ну активність = 87;ри монотерапіo= 1; на моделі Bcr-Abl-позитивни = 93; клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітороl= 4; рецептора тирозинкінk= 2;зи відносно тромбоцитаl= 8;ного фактора росту (ТФР) і фактора емб = 88;іональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосере = 76;ковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацo= 0;ю і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-ки = 96;кової стромальноo= 1; пухлини (ГІСТ), що виражаєтьсn= 3; в активації мутації Kit.

Конститути&= #1074;на активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирl= 6;зинкінази є результат = 86;м інтеграції = 79; різноманітl= 5;ими білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залу= 095;ені у патогенез MDS= /MPD (мієлодиспл = 72;стичних/міє&= #1083;опроліфера= ;тивних захворюванn= 0;), ГЕС/ХЕЛ (гіпе&#= 1088;еозинофіль= ного синдрому/ хр= 086;нічної еозинофільl= 5;ої лейкемії) і DFSP (= 074;ипираючих дерматофібl= 8;осарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферацo= 0;ї клітин, що супроводжуn= 2;ть дезактивовk= 2;ний ТФР та діяльність Bcr-= Abl тирозинкінk= 2;зи.

Ефективніс&= #1090;ь препарату Глівек^® базується н = 72; звичайних гематологіm= 5;них та цитогенетиm= 5;них даних рівня відповіді н = 72; лікування т = 72; тривалості життя без пр= 086;гресування хвороби при ХМЛ, на звичайних г = 77;матологічн&#= 1080;х та цитогенетиm= 5;них даних рівня відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, MDS/MPD (мієло&= #1076;испластичн= ;их/мієлопро= 083;іферативни&= #1093; захворюванl= 5;ях) та на об’єктивниm= 3; відповідях при ГІСТ та н&#= 1077;операбельн= ій DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans).

Фар= ;макокінети = 82;а.

Дія препарату була вивчен = 72; при введенн= 10; доз в діапазоні від 25 до 1000 мг. Фармакокінk= 7;тичні профілі у плазмі аналізувалl= 0;ся в 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові.

Всмокт&#= 1091;вання. Се= 088;едня абсолютна біодоступнo= 0;сть препарату становить 98 %. = У пацієнтів спостерігаl= 3;ась виражена варіабельнo= 0;сть рівня AUC іматинібу в плазмі кров= 10; після перор = 72;льного прийому препарату. Якщо препарат пр = 80;ймали разом із їже= 102; з високим вмістом жир = 91;, рівень всмоктуванl= 5;я іматинібу мінімально зменшувавсn= 3; (зменшення н= 072; 11 % C_max та подовження tmax на 1,5 години) із незначни = 84; зменшенням AUC = (7,4 %) порівняно з прийомом на = 90;ще. Вплив раніш = 77; перенесеноk= 5;о хірургічноk= 5;о втручання н = 72; шлунково-ки = 96;ковому тракті на всмоктуванl= 5;я препарату н = 77; вивчався.=

Роз= ;поділ. За даними in vitro, при клінічно значущих концентрацo= 0;ях іматинібу його зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров= 10; становить 95 % (= головним чином з альбуміном = 10; кислим α-глі = 82;опротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїl= 5;ом).

Метабо&#= 1083;ізм. Ос= 085;овним циркулюючиl= 4; метаболітоl= 4; у людини є N-деметильов= 072;на похідна піперазину, що демонструє in vitro пот = 91;жність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC дл= 03; іматинібу. Зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми крові N-деметильов= 072;ного метаболіту = 08; близьким до зв’язуваннn= 3; вихідної сполуки.

І= матиніб та N-деметильов= 072;ний метаболіт р = 72;зом становлять приблизно 65 % &= #1094;иркулюючої радіоактивl= 5;ості (AUC_(0-48h)). Решту циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості утворюють численні другорядні метаболіти.

Р= езультати in vitro дос&= #1083;іджень свідчать, що CY= P3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує б= 10;отрансформ&#= 1072;цію іматинібу. Н= 072; панелі потенційно взаємодіючl= 0;х лікарських засобів (ацетаміноф = 77;н, ацикловір, алопуринол, амфотерициl= 5;, цитарабін, еритроміциl= 5;, флуконазол, гідроксисеm= 5;овина, норфлоксацl= 0;н, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміциl= 5; (ІС₅₀ 50 мкмол= 100;) та флуконазол (ІС₅₀ 118 мкмо = 83;ь) гальмують метаболізм іматинібу, щ= 086; може мати клінічне значення.=

Д= оведено, що in vitro і= матиніб є конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення К_і=
; на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальнk= 2; плазмова концентрацo= 0;я іматинібу у пацієнтів становить 2= 211;4 мкмо = 83;ь/л, тому можлив = 77; гальмуваннn= 3; метаболізмm= 1; одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджаn= 8; біотрансфоl= 8;мації 5-фторурацил= 091;, але інгібує метаболізм паклітаксеl= 3;у в результат= 10; конкурентнl= 6;го гальмуваннn= 3; CYP2C8 (К_і =3D 34,7 мкмо= ;ль). Таке значення К_і=
; є значно вищим, ніж очікувана плазмова ко = 85;центрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії п = 88;и одночасномm= 1; введенні 5-фторурацил= 091; або пакліта = 82;селу з іматинібо = 84;.

Вив= ;едення. Післn= 3; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я міченого радіоактивl= 5;им ізотопом ¹⁴i= 7; іматинібу приблизно 81 % дози виводиться протягом 7 днів з калом (6= 8 % дози) та сече&#= 1102; (13 % дози). У незміненомm= 1; вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта препарату виводиться = 91; вигляді метаболітіk= 4;.

Плазмова фармакокінk= 7;тика

П= ісля пероральноk= 5;о введення здоровим до = 73;ровольцям період напіввиведk= 7;ння t_1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату о = 76;ин раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорm= 4;ійний характер у р= 072;зі прийому іматинібу внутрішньо = 91; дозі від 25 мг до 1000 мг. Змін m= 1; кінетиці іматинібу після повто = 88;ного введення не спостерігаl= 3;ось, а накопиченнn= 3; було у 1,5–2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенн= 10; препарату один раз на добу.

Фармакокі= 085;етика у пацієнтів зі шлунково-= 082;ишковими стромальниl= 4;и пухлинами<= /span>

У пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами експозиція = 91; рівноважноl= 4;у стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванl= 5;і такого ж дозування (400 &= #1084;г на добу). На основі дани = 93; попередньоk= 5;о популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу для пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами було знайдено тр = 80; перемінних (альбумін, лейкоцити т = 72; білірубін), які мали статистичнl= 6; значущий взаємозв’яk= 9;ок з фармакокінk= 7;тикою іматинібу. Зменшення р= 10;вня альбуміну зумовлювалl= 6; зменшення к = 83;іренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив д = 86; зменшення CL/f. Однак цей взаємозв’яk= 9;ок не був доста= 090;ньо вираженим, щоб вимагат = 80; корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів н = 72;явність метастазів = 74; печінку, ймовірно, мо= 078;е призводити до печінкової недостатноl= 9;ті та зниження метаболізмm= 1;.

Фармакокі= 085;етика в популяція = 93;

Р= езультати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показал = 80; незначний вплив віку н= 072; об’єм розпо = 76;ілу (збільшення на 12 % у пацієнтів віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно зн = 72;чимою. Вплив маси тіла на клір= 077;нс іматинібу є таким, що для пацієнтів з = 084;асою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/г&= #1086;д, тоді як для пацієнтів з масою тіла 100 &= #1082;г кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни н= 077; вважаються достатніми, = 097;об вимагати корекції дози на основі маси = 090;іла. Впливу стат= 10; пацієнта на кінетику іматинібу н = 77; виявлено.=

Фармак&#= 1086;кінетика у дітей

Я= к і в дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмо = 82;тувався після пероральноk= 5;о прийому педіатричнl= 0;ми пацієнтами = 74; дослідженнn= 3;х фази І та фази ІІ. При введенні дітям 260 та 340 м = 75;/м²/добу досягалась така ж експозиція, як відповідно при дозах 400 м&= #1075; та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC<= sub>(0-24) на день 8 та в день 1 при застосуванl= 5;і дози 340 мг/м²/&#= 1076;обу виявило 1,7-разове накопиченнn= 3; після повто = 88;ного прийому оди = 85; раз на добу.

Н= а основі узагальненl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу популяцій дітей з гематологіm= 5;ними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологіm= 5;ні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановленl= 6;, що кліренс іматинібу підвищуєтьl= 9;я зі збільшен = 85;ям площі повер = 93;ні тіла. Після коригуваннn= 3; впливу площ= 10; поверхні тіла інші демографічl= 5;і фактори, так= 110; як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на ек= 089;позицію іматинібу. Аналіз підтверджуn= 8;, що експозиц= 10;я іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м² один раз на день (без перевищеннn= 3; дози 400 мг один раз на день) або 340 мг= /м² (без перевищеннn= 3; дози 600 мг один раз на день), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, я= 082;і приймали іматиніб у дозі 400 мг або = 600 мг один раз на день.

Поруше&#= 1085;ня функції орг = 72;нів

І= матиніб та його метаболіти не виводять = 89;я нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнт = 80; з нормально= 02; функцією нирок. Зрост= 072;ння становить приблизно 1,5–2= рази, що відповід = 72;є підвищенню = 91; 1,5 раза рівня альфа-гліко = 87;ротеїну плазми, з яким значно= 02; мірою зв’язуєтьсn= 3; іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу є, ймовірно, бл= 080;зьким за значення = 84; у пацієнтів = 079; нирковою недостатніl= 9;тю та нормальною функцією ни = 88;ок, оскільки ни = 88;кова екскреція є другорядниl= 4; шляхом виве = 76;ення іматинібу.=

Х= оча результати фармакокінk= 7;тичного аналізу показали наявність значної міжособовоo= 1; варіабельнl= 6;сті, середня експозиція = 10;матинібу не була підвищеною = 91; пацієнтів з різними ступенями порушення функції печ= 10;нки порівняно з пацієнтами із нормальн = 86;ю функцією печінки.

Клініч = 85;і характерисm= 0;ики.

Показання.

· &= nbsp; Лікув= ;ання пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностовk= 2;ною позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцита = 93; філадельфіl= 1;ської хромосоми (bcr-abl)) хронічною м= 10;єлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантk= 2;ція кісткового мозку не роз= 075;лядається як перша лінія терапії;

· = лікув= ;ання пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерферонl= 6;м альфа або у фазі акселераціo= 1;, або у фазі бластної кризи захворюванl= 5;я;

· = у складі хіміотерапo= 0;ї пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностовk= 2;ною позитивною гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявнo= 0;стю в лейкоцита = 93; філадельфіl= 1;ської хромосоми;=

· = як монотерапіn= 3; дорослих пацієнтів з гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадіo= 1; рецидиву аб = 86; з такою, що важ&#= 1082;о піддається лікуванню;=

· = лікув= ;ання дорослих пацієнтів з мієлодисплk= 2;стичними/мі&#= 1108;лопроліфер= ативними захворюванl= 5;ями (MDS/MPD), пов’язанимl= 0; з перебудов = 86;ю гена рецепт = 86;ра тромбоцитаl= 8;ного фактора росту (ТФР);

· = лікув= ;ання дорослих з гіпереозинl= 6;фільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною е = 86;зинофільно&#= 1102; лейкемією (ХЕЛ) з перебудовоn= 2; генів FIP1L1-PDGFRα;

&#= 1045;фект від застосуванl= 5;я Глівеку^® при трансплантk= 2;ції кісткового мозку недос = 90;атньо вивчений.=

&#= 1055;оказаний також для:

· = лікув= ;ання дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивни = 84;и неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (ГІСТ);

· = ад’юв= ;антної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий риз = 80;к рецидиву Kit (CD117)-позитивни = 93; злоякісних гастроінтеl= 9;тинальних стромальниm= 3; пухлин (ГІСТ) після резек = 94;ії. Пацієнти, у яких існує низький чи м= 110;німальний ризик, можут= 100; не отримувати ад’ювантну терапію;

· &= nbsp; лікув= ;ання дорослих пацієнтів з неоперабелn= 0;ною випираючою дерматофібl= 8;осаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю та/або метас= 090;атичною дерматофібl= 8;осаркомою, що не може бути видалена хірургічниl= 4; шляхом.

Протипоказ&= #1072;ння. Г= 10;перчутливі&#= 1089;ть до діючої речовини аб = 86; будь-якого іншого компонента препарату.=

&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Препа= ;рати, що можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю іматинібу в плазмі кров= 10;

Діючі речовини, що інгібують активність = 10;зоферменті&#= 1074; CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад і= 085;динавір, лопінавір/р = 80;тонавір, саквінавір, = 090;елапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкl= 6;ві препарати, включаючи кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, вориконазоl= 3;; макроліди, такі як еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н), можуть знижувати метаболізм = 10; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю іматинібу в плазмі кров= 10;. Спостерігаl= 3;ось значне підвищення показників (середнє C_max і = AUC іматинібу н = 72; 26 % і 40 % відповідно) = 091; здорових добровольцo= 0;в при признач = 77;нні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазоl= 3;у (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністn= 2; призначати Глівек^® одночасно з інгібітораl= 4;и CYP3A4.

Препа= ;рати, що можуть знижувати концентрацo= 0;ю іматинібу в плазмі кров= 10;

Діючі речовини, що є індукторамl= 0; активності CYP3= A4 (наприклад дексаметазl= 6;н, фенітоїн, ка= 088;бамазепін, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л, фосфенітоїl= 5;, примідон аб = 86; Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть знач = 85;о знижувати концентрацo= 0;ї іматинібу в = 087;лазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективнl= 6;сті лікування.

При попередньоl= 4;у призначеннo= 0; багаторазоk= 4;их доз рифампіцинm= 1; (по 600 мг) з подальшим разовим призначеннn= 3;м препарату Глівек^® у дозі 400 мг спостерігаl= 3;ося зниження максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (C_max) і площі під кривою «концентраm= 4;ія-час» від 0 до ∞ (AUC_0-∞) на 54 % і 74 % відповідно, порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; при режимі без признач = 77;ння рифампіцинm= 1;. Подібні результати = 89;постерігал&#= 1080;сь у пацієнтів зі злоякісною = 87;ухлиною – гліомою, які приймал = 80; Глівек^® під час застосуванl= 5;я ензиміндукm= 1;ючих протиепілеl= 7;тичних препаратів, таких як кар= 073;амазепін, окскарбазеl= 7;ін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі кров= 10; знижувалосn= 0; на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, щ= 086; не приймали ензиміндукm= 1;ючих протиепілеl= 7;тичних препаратів. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; або інших потужних індукторів CYP3= A4 та іматиніб = 91;.

Препа= ;рати, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; може змінюватисn= 0; при застосуванl= 5;і препарату Глівек^®

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатиl= 5;у (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з о&#= 1073;ережністю призначати Глівек^® і субстрати CYP3A4 = 79; вузьким терапевтичl= 5;им вікном (наприклад циклоспориl= 5; або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготаміl= 5;, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідін).

Глівек^® може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (наприклад триазолобеl= 5;зодіазепін= 110;в, дигідропірl= 0;динових блокаторів кальцієвих каналів, дея= 082;их інгібіторіk= 4; HMG-CoA-редук&#= 1090;ази, такі як статини та ін.).

Через відом= ий підвищений ризик крово = 90;еч у зв’язку із застосуванl= 5;ям іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, як= 110; потребують = 79;астосуванн&#= 1103; антикоагулn= 3;нтів, повинні отр = 80;мувати низькомолеl= 2;улярний або стандар = 90;ний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro Глівек^® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентрацo= 0;ях, подібних до тих, що впливають н = 72; активність CYP3= A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 ра&= #1079;и на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-оп= 086;середкован&= #1080;й метаболізм метопрололm= 1; з підвищенняl= 4; C_max і AUC метопрололm= 1; приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). К= 086;рекція дози, очевидно, не потрібна пр = 80; одночасномm= 1; введенні іматинібу т = 72; субстратів CYP2= D6, проте рекомендуєm= 0;ься обережністn= 0; відносно субстратів CYP2= D6 з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, таки= 093; як метопролол. Для пацієнт= 10;в, які застосовуюm= 0;ь метопролол, слід розгля = 85;ути питання щод = 86; клінічного моніторингm= 1;.

In vitro Глівек^® інгібує О-глюкуроні = 76;ацію парацетамоl= 3;у (K_i значення 58,= 5 мкмоль/л). Таке гальмуваннn= 3; не спостерігаl= 3;ось in vivo піс&#= 1083;я введення 400 м&#= 1075; Глівеку^® та 1000 мг парацетамоl= 3;у. Високі дози Глівеку^® та парацетамоl= 3;у не вивчалис= 00;.

Т= аким чином, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і високих доз Глівеку^® та парацетамоl= 3;у необхідна обережністn= 0;.

У пацієнтів після тиреоїдектl= 6;мії, які приймаю = 90;ь левотироксl= 0;н, плазмова експозиція левотироксl= 0;ну може знижуватисn= 0; при одночас = 85;ому введенні Глівеку^®. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься обережністn= 0;. Однак механізм виявленої взаємодії н = 72; даний час невідомий.=

Існує клінічний досвід одночасногl= 6; застосуванl= 5;я Глівеку^® з хіміотерапo= 0;єю пацієнтам з Ph+= ГЛЛ, але характерисm= 0;ики взаємодії між лікарсь = 82;ими засобами дл= 03; іматинібу т = 72; хіміотерапk= 7;втичних режимів недостатньl= 6; визначені. Можуть посилюватиl= 9;ь побічні явища імати = 85;ібу, а саме гепатотоксl= 0;чність, мієлосупреl= 9;ія або інші; повідомлялl= 6;сь також, що одн&#= 1086;часний прийом L-аспарагіна= 079;и може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосуванl= 5;я Глівеку^® в складі комбінації вимагає запобіжних = 79;аходів.

Особливос= 090;і застосуванl= 5;я.

П= ри призначеннo= 0; препарату Глівек^® одночасно з іншими препаратамl= 0; існує потен = 94;ійний ризик взаємодії. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Глівеку^® з іншими лікарськимl= 0; засобами існує потен = 94;іал лікарської взаємодії. Слід бути об= 077;режними при застосуванl= 5;і Глівеку^® з інгібітораl= 4;и протеази, азольними протигрибкl= 6;вими засобами, деякими макролідамl= 0; (дивись розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), субстратамl= 0; CYP3А4 з вузьким терапевтичl= 5;им вікном (таки= 084;и як циклоспориl= 5;, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготаміl= 5;, фентаніл, ал= 092;ентаніл, терфенадин, бортезоміб, = 076;оцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

П= ри одночасномm= 1; введенні іматинібу з лікарськимl= 0; засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазl= 6;ном, фенітоїном, карбамазепo= 0;ном, рифампіцинl= 6;м, фенобарбітk= 2;лом або звіробо= 08;м звичайним), експозиція Глівеку^® може значно зменшуватиl= 9;ь, потенційно підвищуючи ризик неефективнl= 6;сті терапії. Так= 080;м чином, одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP3= A4 та іматиніб = 91; слід уникат = 80;.

Гіпоти&#= 1088;еоз

Клінічні випадки гіпотиреозm= 1; були зареєс = 90;ровані у пацієнтів після тиреоїдектl= 6;мії, які отримую = 90;ь замісну терапію левотироксl= 0;ном, під час лікування препаратом Глівек^®. У таких пацієнтів слід ретельно контролюваm= 0;и рівень тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ).<= o:p>

Гепато&#= 1090;оксичність

Метабо&#= 1083;ізм Глівеку^® здійснюєтьl= 9;я в основному = 091; печінці і лише 13 % метаболізуn= 8;ться нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцієn= 2; (легкого, помірного а = 73;о тяжкого ступеня) слі= 076; ретельно перевіряти показника периферичнl= 6;ї крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести д = 86; печінкової недостатноl= 9;ті.

Спосте&#= 1088;ігалося ураження печінки, включаючи печінкову недостатніl= 9;ть та некроз печінки.

При комбінованo= 0;й терапії Глівеком^® з високими дозами хіміотерапk= 7;втичних препаратів спостерігаl= 3;ися серйозні порушення функції печінки. Слі= 076; ретельно контролюваm= 0;и функцію печінки у зв= 217;язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапo= 0;єю може спричинити її дисфункцію.

Зат= ;римка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плев= 088;альний випіт, набряк, набр= 103;к легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялl= 6;ся приблизно у 2,5= % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які заст&#= 1086;сували Глівек^®. Тому рекомендуєm= 0;ься регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового ш = 74;идкого збільшення маси тіла слід провес = 90;и ретельне об = 89;теження пацієнта і при необхідносm= 0;і призначити відповідні підтримуючo= 0; та терапевт = 80;чні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігаl= 3;ася підвищена частота так = 80;х випадків у пацієнтів літнього віку та паці= 108;нтів із серцево-суд = 80;нними хворобами в = 072;намнезі. Тому рекомендуєm= 0;ься обережністn= 0; щодо пацієн = 90;ів з дисфункцієn= 2; серця.

Пацієн&#= 1090;и з хворобами серця

Слід ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и з хворобами серця, факторами ризику серц = 77;вої недостатноl= 9;ті або нирково= 02; недостатніl= 9;тю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими с= 080;мптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатніl= 9;ть, слід ретельно обстежити т = 72; призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинl= 6;фільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацo= 0;єю ГЕС-клітин у міокарді спосте&#= 1088;ігалися поодинокі випадки кардіогеннl= 6;го шоку/ лівошлуноч&#= 1082;ової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-деграну = 83;яцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища бул= 080; оборотними при застосуванl= 5;і системних стероїдів, п= 088;оведенні заходів для підтримки кровообігу та після тим= 095;асової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосу = 74;анні іматинібу спостерігаl= 3;ися нечасто. До початку терапії слі = 76; ретельно оцінити користь/риз = 80;к терапії іматинібом = 91; популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспл= 072;стичні/ мієлопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я з генним реаранжуваl= 5;ням РТФР, можливо, бул= 080; пов’я= ;зані з високим рівнем еозинофіліk= 4;. Пацієнтів і = 79; ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів і = 79; MDS/MPD, що пов’яза&#= 1085;і з високим рівнем еозинофіліk= 4;, до початку терапії іматинібом слід проконсульm= 0;увати у кардіолог = 72;, виконати їм ехокардіогl= 8;аму та визначит = 80; рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаn= 2;ться патологічнo= 0; реакції, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня кардіолога та профілак = 90;ичне застосуванl= 5;я системних стероїдів (1–2 = мг/кг) протягом
1–2 тижнів як супутньої з іматинібом терапії на етапі початкової фази лікува = 85;ня.

Шлунко&#= 1074;о-кишкові кровотечі<= /span>

У ході досліджень = 91; пацієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими ГІСТ були зареєстровk= 2;ні шлунково-ки = 96;кові та інтратуморk= 2;льні кровотечі. З оглядm= 1; на наявні да= 085;і, відсутні фактори схильності (наприклад розмір пухлини та ї= 111; локалізаціo= 1;, порушення згортання крові), які б збільшувалl= 0; ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскіль= 082;и збільшення кровопостаm= 5;ання і схильніст= 00; до кровотеч= 10; є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувk= 2;ти стандартну практику і процедури для моніторингm= 1; та ведення всіх хворих = 079; кровотечею.

Додатково були повідомленl= 5;я про судинні = 077;ктазії антральногl= 6; відділу шлунка як рідку причи = 85;у шлунково-ки = 96;кових кровотеч пі = 76; час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня у пацієнтів = 079; ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюванl= 5;ями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосуванl= 5;я препарату Глівек^®.

Син= ;дром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненняl= 4; синдрому лізису пухлини рекомендуєm= 0;ься корекція клінічно вираженої д = 77;гідратації та високих рівнів сечової кис = 83;оти до початку терапії Глівеком^®.

Ре = 72;ктивація гепатиту B

Реакти&#= 1074;ація гепатиту B у пацієнтів, які є хроніч= 085;ими носіями цього вірус = 91;, відбуваласn= 3; після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-= ABL-тирокінази.

У деяких випадках це = 089;причиняло гостру печінкову недостатніl= 9;ть або гепатит = 079; фульмінантl= 5;им перебігом, щ= 086; вимагало трансплантk= 2;ції печінки або = 087;ризводило до летальни = 93; наслідків. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити н = 72; наявність HBV-ін = 92;екції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічнl= 6;ю реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність Н = 42;V-ін= 092;екції, слід направ = 80;ти на консультацo= 0;єю до інфекціо = 85;істів та гепатоло = 75;ів, які мають досвід лікування гепатиту В. Н&#= 1086;сіїв вірусу гепатиту B, які потребу= 02;ть лікування препаратом Глівек^®, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час лікування т = 72; протягом декількох місяців після закін = 95;ення терапії.

Фототоксич= ;ність

Неl= 6;бхідно уникати або мінімізуваm= 0;и вплив прями = 93; сонячних променів через ризик фототоксичl= 5;ості, пов’язаної = 79; прийом = 86;м імаm= 0;инібу. Пацієнтів слід на&#= 1074;чити використовm= 1;вати такі засоби, як захисний одяг та сонцезахисl= 5;ий крем із висо= 082;им коефіцієнтl= 6;м сонячного захисту (SPF).<= /p>

Тромботичн= а мікроангіоl= 7;атія

Застосуваl= 5;ня інгібіторіk= 4; BCR-ABL-тирокіназ = 80; асоціювалоl= 9;ь із тромботичнl= 6;ю мікроангіоl= 7;атією (ТМА), включаю&= #1095;и окремі повідомленl= 5;я при прийомі препарату Глівек^® (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у паціє= 085;тів, які приймають препарат Глівек^®, з’являютьсn= 3; лабораторнo= 0; або клінічн= 10; показники, пов’язані з ТМА, лікування слід припинити і здійснити ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAM= TS13 і визначенн= 03; анти-ADAMTS13-антит&#= 1110;л. Якщо анти-ADAMTS13-антит&#= 1110;ла підвищені у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування препаратом Глівек^® продовжува = 90;и не слід.

Лабора&#= 1090;орні тести

Під час терапії Глівеком^® необхідно регулярно робити розгорнутиl= 1; аналіз крові. Лікування Глівеком^® пацієнтів і = 79; хронічним мієлолейкоk= 9;ом пов’язане з розвитком нейтропеніo= 1; або тромбоц = 80;топенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить ві = 76; стадії захворюванl= 5;я, в якій проводитьсn= 3; лікування, і частіше спо = 89;терігаєтьс&#= 1103; у пацієнтів = 079; ХМЛ у фазі акселераціo= 1; або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами = 79; ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком^® у разі виникнення нейтропеніo= 1; і тромбоцит = 86;пенії можна припи = 85;ити або зменшит = 80; дозу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь Глівек^®, не&= #1086;бхідно регулярно перевіряти функцію печ= 10;нки (трансаміна = 79;и, білірубін, лужна фосфа = 90;аза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експо = 79;иції іматинібу у плазмі вищі, ніж у осіб з нормальною функцією нирок, можливо, вна= 089;лідок підвищеногl= 6; рівня у плазмі альфа-кисло = 75;о глікопротеo= 1;ну, білка, що зв’язуєтьсn= 3; з іматинібо = 84;. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувk= 2;ти мінімальну початкову дозу. Слід з обережністn= 2; лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю. При непереносиl= 4;ості дозу слід зм= 077;ншити (дивись розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Тривал&#= 1077; застосуванl= 5;я іматинібу може бути по= 074;’язано з клінічно значущим по = 75;іршенням функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом = 10; контролюваm= 0;и під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори риз = 80;ку розвитку ниркової дисфункції. Якщо спосте = 88;ігається порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандарт = 85;их інструкцій.

&= #1044;іти

Повідомлял&= #1086;ся про випадки затримки розвитку у дітей і діте= 081; препубертаm= 0;ного віку, які отримували іматиніб. В обсерваційl= 5;ому дослідженнo= 0; за участю ді= 090;ей з ХМЛ спостерігаl= 3;ось статистичнl= 6; значуще зниження (ал= 077; невизначенl= 6;ї клінічної значущості) середнього індексу стандартноk= 5;о відхилення росту через 12 та 24 місяці лі= кування у двох невеликих підгрупах незалежно в= 10;д статевого дозрівання та статі пацієнта. Та= 082;им чином, рекомендуєm= 0;ься проводити р = 77;тельний контроль за розвитком дітей, які от&#= 1088;имують іматиніб.=

У дорослих та дітей ефективнісm= 0;ь Глівеку^® оцінюється на основі даних щодо частоти заг = 72;льної гематологіm= 5;ної та цитогене = 90;ичної відповіді т = 72; виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня при ХМЛ, частоти гематологіm= 5;ної та цитогенетиm= 5;ної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологіm= 5;ної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивноo= 1; відповіді у = 076;орослих пацієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими злоякіснимl= 0; стромальниl= 4;и пухлинами ш = 83;унково-кишк&= #1086;вого тракту та випираючою дерматофібl= 8;осаркомою, а також вижи= 074;аності без прогресуваl= 5;ня при ад’ювантноl= 4;у лікуванні пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; стромальниl= 4;и шлунково-ки = 96;ковими пухлинами. Досвід заст = 86;сування Глівеку^® у пацієнтів з MDS= /MPD, асоційованl= 0;ми з реаранжув = 72;нням гена PDGFR, дуже обмежений. З= 072; винятком вперше діаг = 85;остованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольовk= 2;них досліджень, що доводили = 073; клінічну ко = 88;исть або збільшення виживаностo= 0;, при цих захв= 086;рюваннях не проводилосn= 0;.

Зас= ;тосування в період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність.= Немає відповідниm= 3; даних про застосуванl= 5;я препарату Глівек^® вагітним. &= #1059; післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про спонтанні аборти та вроджені дефекти у но= 074;онароджени&= #1093;, матері яких застосовувk= 2;ли препарат Глівек^&=
reg;.= Дослідже= ння на тваринах виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, а потенційниl= 1; ризик для плода невідомий. Глівек^® не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препар = 72;т призначено = 74; період вагітності, пацієнтку необхідно проінформуk= 4;ати щодо потенційноk= 5;о ризику для плода.

h= 6;інкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби протягом періоду лікування.=

Годування груддю. Інфо= 088;мація стосовно ек = 89;креції іматинібу в грудне молоко обме = 78;ена. Дослідж = 77;ннях за участю двох жінок, які годувал = 80; груддю, виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти = 74; грудне молоко. Відн= 086;шення між концентрацo= 0;єю препарату у = 087;лазмі крові та грудному молоці, досліджене = 91; однієї пацієнтки, дорівнювалl= 6; 0,5 для іматинібу т = 72; 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту = 91; молоко. Беручи до уваги об’єднану к = 86;нцентрацію іматинібу т = 72; метаболіту = 10; максимальнk= 7; добове споживання молока немо = 74;лям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичl= 5;ої дози). Однак оскільки вплив експо = 79;иції у низьких дозах іматинібу н = 72; немовля невідомий, жінки, які застосовуюm= 0;ь препарат Глівек^®, не повинні годувати груддю.

Фертиль = 85;ість. У ході доклінічниm= 3; досліджень фертильнісm= 0;ь самців і самок щурів не порушувалаl= 9;я. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів, які отримують Глівек^® для вивченн= 03; впливу препарату н = 72; фертильнісm= 0;ь і гаметогенеk= 9;, не проводилисn= 0;. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу преп = 72;рату Глівек^® на фертильнісm= 0;ь, то йому слід проконсульm= 0;уватися з лікарем.

&n= bsp;

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнт= и повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочеl= 5;ня, нечіткість зору або сонливість при застосу = 74;анні іматинібу. Тому слід рекомендувk= 2;ти дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом та роботі з іншими меха = 85;ізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Терапію повинен проводити л= 10;кар, який має досвід лікування пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; новоутворе&#= 1085;нями крові і злоякіснимl= 0; саркомами залежно від нозології.=

Для доз препарату 400 &#= 1084;г та вище (див. рекомендацo= 0;ї щодо дозування нижче) засто= 089;овують таблетки 400 м&#= 1075; (не діляться).<= o:p>

Для доз препарату, інших ніж 400 м&= #1075; та 800 мг (див. рекомендацo= 0;ї щодо дозування нижче), засто&#= 1089;овують таблетки 100 м&#= 1075;, що можуть ділитися.=

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю в = 86;ди, щоб звести д= 086; мінімуму ризик подразненнn= 3; шлунково-ки&= #1096;кового тракту. Преп= 072;рат у дозах 400 або 600&n= bsp;мг призначаютn= 0; один раз на добу, тоді як &= #1076;озу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можут= 100; проковтнутl= 0; таблетку, вкриту плівковою о = 73;олонкою, її можна розчинити у склянці мін = 77;ральної води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід поміст = 80;ти у відповідн = 80;й об’єм рідин = 80; (приблизно 50 &#= 1084;л для таблетк = 80; 100 мг та 200 мл для таблетк = 80; 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки.=

Дозува&#= 1085;ня при хронічн = 86;му мієлолейкоk= 9;і (ХМЛ) у дорослих пацієнтів<= /span>

Р= 077;комендован&= #1072; доза препарату Глівек^® для доросли = 93; пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 &#= 1084;г на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначаєтьl= 9;я, якщо задово = 83;ьняються усі з таких к&#= 1088;итеріїв: бластів < 15 % = у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичнo= 0;й крові < 20 %, тромбоцитіk= 4; > 100 × 10⁹/л.<= /span>

Р= 077;комендован&= #1072; доза Глівек = 91;^® для доросли = 93; пацієнтів у фазі акселераціo= 1; становить 600 &#= 1084;г/добу. Фаза акселераціo= 1; визначаєтьl= 9;я за наявніст= 02; будь-якого з &#= 1090;аких критеріїв: бластів ≥ 15 = ;%, але < 30 % у крові або в кістковому = 84;озку, бластів та пролімфоциm= 0;ів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бла&#= 1089;тів < 30 %), базофілів у периферичнo= 0;й крові ≥ 20 %, тромбоцитіk= 4; < 100 × 10⁹/л незалежно від лікуван = 85;я.

Р= 077;комендован&= #1072; доза Глівек = 91;^® для доросли = 93; пацієнтів з бластною кризою становить 600 &#= 1084;г/добу. Бластна кри = 79;а визначаєтьl= 9;я, якщо кількі = 89;ть бластів ≥ 30 = ;% у крові або в кістковому мозку або наявні екст = 88;амедулярні прояви захворюванl= 5;я, крім гепатосплеl= 5;омегалії.

Т= 088;ивалість лікування: п= 110;д час клінічних досліджень лікування Глівеком^® продовжуваl= 3;ось до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Ефект припинення лікування після досяг = 85;ення повної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 77; вивчався.

П= 080;тання щодо збільшення дози з 400 мг до= 600 мг або 800 мг для пацієнтів і = 79; хронічною фазою захворюванl= 5;я або з 600 мг до максимум 800 м&#= 1075; (що приймаєтьсn= 3; по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселераціo= 1; або бластно= 02; кризою може розглядатиl= 9;ь за умови відсутностo= 0; тяжких небажаних лікарських реакцій та т= 103;жкої, не пов’язаної = 79; лейкемією нейтропеніo= 1; або тромбоцитоl= 7;енії у таких ситуаціях: прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (в будь-який час); відсутністn= 0; задовільноo= 1; гематологіm= 5;ної відповіді після принаймні 3 = 84;ісяців лікування; відсутністn= 0; цитогенетиm= 5;ної відповіді після 12 міся= 094;ів лікування або втрата раніше досягнутої гематологіm= 5;ної та/або цитогенетиm= 5;ної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують = 88;етельного моніторингm= 1; з огляду на ймовірністn= 0; підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванl= 5;і вищих доз.

Дозуван = 85;я при хронічн = 86;му мієлолейкоk= 9;і (ХМЛ) у дітей

Дозування д= ля дітей повинно залежати ві = 76; площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній т = 72; прогресуючo= 0;й фазі рекоме = 85;дована доза становить 340 &#= 1084;г/м² на добу (не перевищуючl= 0; максимальнm= 1; добову дозу 800= мг). Препарат можна призначати один раз на д&#= 1086;бу або альтернатиk= 4;но добову дозу = 088;озділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовk= 2;ні дози на дани= 081; час встановленl= 6; з огляду на д&#= 1086;свід застосуванl= 5;я препарату невеликій кількості дітей. Немає &#= 1076;освіду застосуванl= 5;я препарату Глівек^® ді&#= 1090;ям віком до 2 ро= 082;ів.

П= 080;тання щодо збільш = 77;ння дози із 340 мг/м= ² до 570 мг/м² (не перевищуваm= 0;и загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутностo= 0; тяжких небажаних лікарських реакцій та т= 103;жкої, не пов’язан = 86;ї з лейкемією нейтропеніo= 1; або тромбоц = 80;топенії у таких ситуаціях: прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (в будь-який час); відсутністn= 0; задовільноo= 1; гематологіm= 5;ної відповіді після принаймні 3 = 84;ісяців лікування; відсутністn= 0; цитогенетиm= 5;ної відповіді після 12 міся= 094;ів лікування або втрата раніше досягнутої гематологіm= 5;ної та/або цитогенетиm= 5;ної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують = 88;етельного моніторингm= 1; з огляду на ймовірністn= 0; підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванl= 5;і вищих доз.

Доз= ;ування при гострій лімфобластl= 5;ій лейкемії з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів<= i>

Р= 077;комендован&= #1072; доза препарату Глівек^® для лікування дорослих па = 94;ієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 &#= 1084;г на добу. Терапію при цьому захворюванl= 5;і слід проводити під наглядо = 84; експерта в галузі гематологіo= 1; впродовж усіх етапів лікування.=

С= 093;ема лікування: н= 072; основі існуючих даних доведено ефективнісm= 0;ь та безпеку препарату Глівек^® при застосуванl= 5;і в дозі 600 мг/до= бу в комбінаці= 11; з хіміотерапo= 0;єю у фазах індукції, консолідацo= 0;ї та підтримуючo= 0;й фазі хіміотерапo= 0;ї для доросли = 93; пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ною Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Глівеком^® може змінюватисn= 3; залежно від обраної програми лікування, але в більшо= 089;ті випадків більш тривалий прийом Глів = 77;ку^® дає кращі результати.

Д= 083;я дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю або рефрактернl= 6;ю Ph+ ГЛЛ монотерапіn= 3; Глівеком^® в дозі 600 мг/до= бу є безпечною, ефективною = 10; може провод = 80;тись, доки хвороб = 72; не почне прогресуваm= 0;и.

Дозуван = 85;я при гострій лімфобластl= 5;ій лейкемії з п= 086;зитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей

Д= 086;зування для дітей повинно залежати ві = 76; площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендовk= 2;на добова доза для дітей з гострою лімфобластl= 5;ою лейкемією з позитивною філадельфіl= 1;ською хромосомою = 74; лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 &#= 1084;г/м² (не перевищу= 102;чи максимальнm= 1; добову дозу 600 мг).

Дозування при мієло= ;диспластич = 85;их/мієлопро&= #1083;іферативни= ;х захворюванl= 5;ях (MDS= /MPD)<= /span>

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 &#= 1084;г на добу.

Т= 088;ивалість лікування: н= 072; даний час завершено тільки одне клінічне дослідженнn= 3;; лікування Глівеком^® продовжуваl= 3;ось до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. На момент проведення аналізу мед= 10;ана тривалості лікування с = 90;ановила 47 місяців (24 дні – 60 міся= ців).

До = 79;ування при гіперео = 79;инофільном&#= 1091; синдромі та/або хронічній еозинофільl= 5;ій лейкемії (ГЕ= 057;/ХЕЛ)

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 &#= 1084;г на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спос= 090;ерігається побічних реакцій і відповідь н = 72; лікування недостатньl= 6; ефективна.=

Л= 110;кування слід продовжуваm= 0;и доти, доки па&#= 1094;ієнт продовжує отримувати від нього ко= 088;исть.

До = 79;ування для пацієнтів = з Kit (CD117)-позитивни = 84;и неоперабелn= 0;ними та/або метас= 090;атичними злоякіснимl= 0; гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами (ГІСТ) для ад’&= #1102;вантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий риз = 80;к рецидиву Kit (CD117)-позитивни = 93; злоякісних гастроінтеl= 9;тинальних стромальниm= 3; пухлин (ГІСТ) після резек = 94;ії <= /o:p>

Р= 077;комендован&= #1072; доза препарату Глівек^® для лікування д = 86;рослих пацієнтів з неоперабелn= 0;ною та/або метас= 090;атичною злоякісною стромальноn= 2; пухлиною ШК = 58; становить 400 &#= 1084;г на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 l= 4;г для пацієнтів, у яких хвороб = 72; прогресує н = 72; тлі низьких доз, обмежені.

Т= 088;ивалість лікування: в &#= 1093;оді клінічних досліджень за участю пацієнтів з= 10; стромальниl= 4;и шлунково-ки = 96;ковими пухлинами лікування Глівеком^® продовжуваl= 3;ося до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. На момент пр= 086;ведення аналізу мед= 10;ана тривалості лікування с = 90;ановила 7 місяців (ві= 076; 7 днів до 13 мі&#= 1089;яців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді н = 77; вивчався.

Р= 077;комендован&= #1072; доза Глівек = 91;^® для ад’ювантноk= 5;о лікування дорослих па = 94;ієнтів після резекції стромальниm= 3; шлунково-ки = 96;кових пухлин становить 400 &#= 1084;г/добу. Оптимальну тривалість лікування п = 86;ки що не встановленl= 6;. Тривалість лікування в = 093;оді клінічних досліджень, що проводилисn= 0; з метою обґрунтуваl= 5;ня застосуванl= 5;я препарату при цьому показанні, с= 090;ановила 36 місяців.

До = 79;ування при лікуван = 85;і пацієнтів = з неоперабе = 83;ьною випираючою дерматофібl= 8;осаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю та/або метастатичl= 5;ою дерматофібl= 8;осаркомою, що не може бути видалена хірургічниl= 4; шляхом

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Глівек^® для лікування д = 86;рослих пацієнтів з DFSP становить 800 &#= 1084;г на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів

Негематоло= ;гічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематолоk= 5;ічних побічних ефектів при застосуванl= 5;і препарату Г = 83;івек^® слід припинити лікування д = 86; покращання = 89;тану пацієнта. Пізніше лікування можна продо = 74;жити з урахуванняl= 4; тяжкості побічних ефектів, що спостерігаl= 3;ись при попередньоl= 4;у дозуванні.=

При рівні білірубіну, = 074; 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підв&#= 1080;щенні рівня печін = 82;ових трансамінаk= 9; більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я препарату Глівек^® доти, доки буде спостерігаm= 0;ись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансамінаk= 9; – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування препаратом Глівек^® можна продовжити = 91; знижених добових дозах. Для до&#= 1088;ослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або 600 до 400 мг/д= 086;бу, або з 800 мг до 600&nb= sp;мг/добу, а для дітей – з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологі= ;чні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропеніo= 1; і тромбоцит = 86;пенії рекомендовk= 2;но знизити доз = 91; препарату або припинити лікування, я= 082; вказано в таблиці 1.

= &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &= #1058;аблиця 1

Показан&#= 1085;я

Показни&#= 1082;и

Рекомен&#= 1076;ації

ГЕС/ ХЕЛ (l= 7;очаткова доза 100 мг)

АКН < 1,0 &time= s; 10⁹/л та/або тромбоциті= 074;

< 50 × 10⁹/l= 3;

1.= Пр= ;ипинити лікування препаратом Глівек^®до= ;ти, доки не буде досягнуто рівня АКН ³ 1,5 × 10⁹/л і тромбоциті= 074; ³ 75 × 10⁹/л.<= o:p>

2. По= ;новити лікування препаратом Глівек^® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовув= 072;ли до розвитку тяжкої побічної реакції).

Хронічн&#= 1072; фаза ХМЛ, MDS/MPD, <= /span>

ГІСТ (початкова доза 400 мг)

ГЕС/ХЕЛ (в дозі 400 мг)

АКН < 1,0 &time= s; 10⁹/л

та/або тромбоцити < 50 × 10⁹/л

1.= Пр= ;ипинити лікування препаратом Глівек^®до= ти, доки не буде досягнуто рівня АКН ³ 1,5 × 10⁹/л і тромбоциті= 074; ³ 75 × 10⁹/л.<= o:p>

3. У разі рецидиву АКН < 1,0 × 10⁹= /л та/або тромбоциті= 074; < 50 × 10⁹/л повторити крок 1 і поновити прийом Глівеку^® у зменшеній дозі 300 мг.

Діти з хронічною фазою ХМЛ

(в дозі 340 мг/м²)

АКН < 1,0 × 10= ⁹/л та/або тромбоцити < 50 × 10⁹/л

1.= Пр= ;ипинити лікування препаратом Глівек^®, доки АКН не<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:RU'> ст= ;ановитиме ³ 1,5 × 10⁹/л, а кількість тромбоциті= 074; ³ 75 × 10⁹/л.<= o:p>

3. У разі рецидиву АКН < 1,0 × 10⁹= /л та/або кількості тромбоциті= 074;

< 50 × 10⁹/l= 3; повторити крок 1 і поновити лі&#= 1082;ування препаратом Глівек^® у дозі 260 мг/м².=

Фаза прогресува= 085;ня бластної кризи при ХМ&= #1051;, Ph+ ГЛЛ

(початко&= #1074;а доза 600 мг)

АКН^a < 0,= 5 × 10⁹/л та/або тромбоцити < 10 × 10⁹/л

1. Пе= ;ревірити зв’язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Як= ;що цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу препарату Глівек^® до 400 мг.

3. Як= ;що цитопенія зберігаєть= 089;я протягом 2 тижнів, знизити дозу до 300 мг.=

4. Як= ;що цитопенія зберігаєть= 089;я протягом 4 тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити прийом препарату Глівек^® до досягнення рівня АКН ³ 1 × 10⁹/л і тромбоциті= 074; ³ 20 ×10⁹/л, потім поновити лікування в дозі 300 мг.

Фаза акселераці= 111; ХМЛ або бластна криза у педі&= #1072;тричних пацієнтів (початкова доза 340 мг/м²)=

АКН^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fa=
mily:
Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>a} < 0,5 ×= 10⁹/л

та/абl= 6;

кількіс&#= 1090;ь тромбоциті= 074; < 10 × 10⁹/л

1. Перев= ;ірити, чи цитопенія пов’язана з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, з&= #1084;еншити дозу Глівеку^® до 260 мг/м². <= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>

3. Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, дод&= #1072;тково зменшити дозу до 200 мг/l= 4;².

4. Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і на&= #1076;алі не пов’язана з лейкемією, припинити п&#= 1088;ийом Глівеку^®, доки АКН не повернетьс= 103; до значень ≥ 1&nbs= p;× 10⁹/л, а кількість тромбоциті= 074; – до ≥ 20 × 10^{9/л,
потім
поновити
лікування в
дозі 200 мг/м².=}

Неопера&#= 1073;ельна випираюча д&#= 1077;рматофібро= саркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та з рецидивуюч= 072; та/або метастатич= 085;а дерматофіб= 088;осаркома у дорослих пацієнтів, що не може бути видалена хірургічни= 084; шляхом (при дозі 800 мг)

АКН < 1,0 &time= s; 10⁹/л та/або кількість тромбоциті= 074; < 50 × 10⁹/л

1. Пр= ;ипинити лікування препаратом Глівек^®, доки АКН не становитим= 077; ³ 1,5 × 10⁹/л та кількість тромбоциті= 074; ³ 75 × 10⁹/л.<= /o:p>

2. По= ;новити лікування препаратом Глівек^® в дозі 600 мг.

3. У разі рецидиву АКН < 1,0 × 10⁹= /л та/або кількості тромбоциті= 074; < 50 × 10⁹/л поk= 4;торити крок 1 і поновити лікування препаратом Глівек^® у дозі 400 мг.

АКН ‑ абсолютна кількість нейтрофілі= 074;

^aспостер&#= 1110;гається щонайменше через місяц&#= 1100; лікування

Особли&#= 1074;і популяції<= /span>

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізуn= 8;ться головним чином у печі= 085;ці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким пору = 96;енням функції печінки препарат слід призна = 95;ати в мінімальніl= 1; рекомендов&#= 1072;ній добовій доз= 10; 400 мг. При непереносиl= 4;ості дозу можна зменшити.=

Класи= ;фікація порушення функції печінки

&#= 1058;аблиця 2

Пору = 96;ення функції печ&#= 1110;нки	Печі = 85;кові функціонал= 100;ні тести
Легк = 77;	Зага = 83;ьний білірубін – 1= ,5 ВМН; АСТ >&= nbsp;ВМН (може бути нормальним або < ВМН, якщо загальний білірубін >= ВМН)
Помі = 88;не	Зага = 83;ьний білірубін > = ;1,5–3,0 ВМН; АСТ – будь-яке значення
Тяжк = 77;	Зага = 83;ьний білірубін > 3–10 ВМН; АСТ – будь-яке значення

ВМ= 053; – верхня межа норми, прийнята в лікувальніl= 1; установі.

АС= 058; – аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за.

Поруш= ;ення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходитьсn= 3; на діалізі, п&#= 1088;епарат слід призначати = 74; мінімальніl= 1; рекомендовk= 2;ній початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначаютn= 0; з обережніс = 90;ю. Дозу можна зменшити пр = 80; непереносиl= 4;ості препарату або підвищити при недоста = 90;ній ефективносm= 0;і.

Паціє= ;нти літнього віку

Фармакокін&= #1077;тика іматинібу у = 087;ацієнтів літнього віку спеціально не вивчалас= 00;. У ході клінічних досліджень = 79;а участю 20&nbs= p;% пацієнтів у віці від 65 років особливостk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці препарату, пов’язаних = 79; віком, не спо&#= 1089;терігалось. Спеціальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування д = 83;я пацієнтів літнього віку не потрібні.=

Діти.

Н= емає досвіду застосуванl= 5;я препарату Г = 83;івек^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ Гi= 1;Л до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, вип&= #1080;раючою дерматофібl= 8;осаркомою, ГІСТ та ГЕС/Х&#= 1045;Л дуже обмежений.=

Безпека та е= ;фективніст= 00; застосуванl= 5;я іматинібу д= 10;тям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІС = 58; і ГЕС/ХЕЛ у ході клініч = 85;их досліджень встановленo= 0; не були. Наявні на сь= 086;годні опубліковаl= 5;і дані не дают= 100; змоги надат = 80; рекомендацo= 0;ї щодо дозування.=

Передозув= 072;ння.

Інформk= 2;ція про випадки прийому препарату в дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ні терапевтичl= 5;і, обмежена. Повідомлялl= 6;ся (спонтанно або згадува = 83;ось у публікаці= 03;х) про поодинокі випадки передозуваl= 5;ня препарату Глівек^®. У р= азі передозуваl= 5;ня пацієнта слід обстежити і = 087;ризначити відповідну підтримуючm= 1; терапію. Загало&#= 1084; результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. П= 086;відомлялос&= #1103; про нижчезазнаm= 5;ені явища при різних діапазонах доз.

Передоk= 9;ування у дорослих= .

Від 1200 до 1600<= /span> мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, ерите= 084;а, набряк, припухлістn= 0;, втомлюваніl= 9;ть, м’язові спазми, тромбоцитоl= 7;енія, панцитопенo= 0;я, абдомінальl= 5;ий біль, головний біль, знижен= 085;я апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 &#= 1076;нів у разі прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креат = 80;нфосфокіна&#= 1079;и, білірубіну, гастроінтеl= 9;тинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (оп= 091;бліковані дані) спостерігаl= 3;ись нудота, блювання, аб= 076;омінальний біль, гарячка, припухлістn= 0; обличчя, зменшення кількості нейтрофільl= 5;их лейкоцитів, підвищення рівня трансамінаk= 9;.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтеl= 9;тинальний біль.

Передоk= 9;ування у дітей.<= /p>

У трирічного хлопчика, який прийня = 74; разово 400 мг, спостерігаl= 3;ись блювання, діарея, анор= 077;ксія; в іншого три= 088;ічного хлопчика після разов = 86;го прийому препарату у дозі 980 мг – зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозуваl= 5;ня пацієнт потребує сп = 86;стереження і відповідноk= 5;о симптоматиm= 5;ного лікування.=

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальнl= 6;ю стадією зло= 03;кісного процесу можуть знаходитисn= 0; у такому стані, при якому важко оцінити причинний з = 74;’язок побічних ефектів через наявність в = 77;ликої кількості симптомів основного захворюванl= 5;я, його прогресуваl= 5;ня і одночасно = 75;о призначеннn= 3; багатьох препаратів.

У ході кліні= ;чних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями н = 72; лікарський засіб, спостерігаl= 3;ася у 2,4&nbs= p;% уперше діаг = 85;остованих пацієнтів, у 4<= /span> % пацієнтів у пізній хронічній фазі після н= 077;ефективної терапії інтерферонl= 6;м, у 4 = % пацієнтів у фазі акселераціo= 1; після неефе = 82;тивної терапії інтерферонl= 6;м і у 5 % пацієнтів з бластною кризою післ= 03; неефективнl= 6;ї терапії інтерферонl= 6;м. У випадку ГІ= 057;Т досліджуваl= 5;ий препарат було відмінено через пов’язані з лікарським засобом поб= 10;чні реакції у 4 % пацієнтів.=

Н= ебажані реакції бул = 80; подібними при усіх пок= 072;заннях, за винятком двох. У пацієнтів з = 061;МЛ спостерігаl= 3;ось більше випадків мієлосупреl= 9;ії, ніж у пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванl= 5;ям. У ході дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами у 7 (= 5 %) пацієнтів розвинуласn= 0; шлунково-ки = 96;кова кровотеча ступенів 3/4 зг= ідно з загальним = 80; токсикологo= 0;чними критеріями (СТС), внутріш&= #1085;ьопухлинні крововиливl= 0; (3 = паціє= ;нти) або і те, і інше (1 п&= #1072;цієнт). Місце локал= 10;зації ШК пухлини може бути джерелом ШК-= 082;ровотеч. ШК та пухлинні кровотечі можуть бути = 090;яжкими, іноді летал= 00;ними. При обох захворюванl= 5;ях найчастіше (= 805; 10 %) повідомлялl= 6;ся про такі пов’язані з досліджуваl= 5;им препаратом небажані ре = 72;кції, як легка нудота, блювання, діарея, біль &#= 1091; животі, втомлюваніl= 9;ть, м’язові спазми та ви= 089;ипання. Поверхневиl= 1; набряк був частим під час усіх досліджень = 10; описувався переважно я = 82; параорбітаl= 3;ьний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були т= 103;жкими і могли лікуватися за допомого= 02; діуретиків, інших підтримуючl= 0;х заходів або = 096;ляхом зменшення дози Глівек = 91;^®.

П= ри застосуванl= 5;і іматинібу в комбінації = 79; високими дозами хіміотерапo= 0;ї у пацієнтів = 079; Ph+ ГЛЛ спостерігаl= 3;ися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансамінаk= 9; та гіпербілірm= 1;бінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялl= 6;ся до цього час= 091;, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ n= 8; дуже обмеженим, однак нових = 087;итань щодо безпек = 80; виявлено не було.

Р= ізноманітнo= 0; небажані реакції, так= 110; як плевраль = 85;ий випіт, асцит, набряк легень та шв= 080;дке збільшення маси тіла з поверхневиl= 4; набряком аб = 86; без, можуть разом бути описані як затримка рі = 76;ини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я прийому Глі = 74;еку^® або за допомогою діуретиків та інших від= 087;овідних підтримуючl= 0;х заходів. Однак декол = 80; ці реакції можуть бути серйозними або небезпечниl= 4;и для життя, а деякі реакц= 10;ї, що розвинулисn= 3; у пацієнтів = 110;з бластною кризою, мали летальний наслідок (в клінічному анамнезі па = 94;ієнта були плевра = 83;ьний випіт, застійна серцева недостатніl= 9;ть та ниркова недостатніl= 9;ть). У ході педіа= 090;ричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних = 79; безпекою препарату в = 80;падків.

Побічні реакції, що зустрічалиl= 9;я частіше, ніж поодинокі в = 80;падки, класифіковk= 2;но за класами систем органів та ч= 072;стотою з використанl= 5;ям умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); част= ;о (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ = ;1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), ча= 089;тота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та ї= 093; частота наведені у таблиці 3.

Таk= 3;лиця 3<= o:p>

Інфекц&= #1110;ї та паразитарн= 110; захворюван= 085;я
i= 3;ечасто <= /p>	Опер= 10;зуючий герпес, простий герпес, назофаринг= 110;т, пневмонія^{1, синусит, цел&= #1102;літ, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис}
i= 6;ідко	Гриб = 82;ова інфекція
j= 3;астота невідома	Реак = 90;ивація гепатиту В*
Доброя&= #1082;існі, злоякісні та неуточнено= 075;о характеру новоутворе= 085;ня (в тому числі кісти і поліпи) =
i= 6;ідко	Синд = 88;ом лізису пухлини
j= 3;астота невідома	Кров = 86;вилив у пухлину/не&= #1082;роз пухлини*
Порушення імунної системи
j= 3;астота невідома	Анаф= 10;лактичний шок*
Поруше&= #1085;ня функції крові та лімфатично= 111; системи
h= 4;уже часто	Нейт = 88;опенія, тромбоцито= 087;енія, анемія
j= 3;асто	Панц = 80;топенія, фебрильна нейтропені= 103;
i= 3;ечасто	Тром = 73;оцитопенія, лімфопенія, пригніченн= 103; кісткового мозку, еозинофілі= 103;, лімфаденоп= 072;тія
i= 6;ідко <= /p>	Гемо = 83;ітична анемія, тромботичн= 072; мікроангіо= 087;атія
Поруше&= #1085;ня обміну речовин та харчування
j= 3;асто	Анор = 77;ксія
i= 3;ечасто <= /p>	Гіпо = 82;аліємія, підвищений апетит, гіпофосфат= 077;мія, знижений апетит, дегідратац= 110;я, подагра, гіп&= #1077;рурикемія, гіперкальц= 110;ємія, гіпергліке= 084;ія, гіпонатріє= 084;ія
i= 6;ідко <= /p>	Гіпе = 88;каліємія, гіпомагніє= 084;ія
Поруше&= #1085;ня психіки
j= 3;асто <= /p>	Безс = 86;ння
i= 3;ечасто	Депр = 77;сія, зниження лібідо, тривожніст= 100;
i= 6;ідко	Сплу = 90;ана свідомість
Поруше&= #1085;ня функції нервової системи
h= 4;уже часто	Голо = 74;ний біль²
j= 3;асто <= /p>	Запа = 84;орочення, парестезія, &= #1087;орушення смакових відчуттів, гіпестезія
i= 3;ечасто	Мігр = 77;нь, сонливість, &= #1089;инкопе, периферичн= 072; нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром нес&#= 1087;окійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок
i= 6;ідко	Підв = 80;щення внутрішньо= 095;ерепного тиску, судом&= #1080;, неврит зоро&#= 1074;ого нерва
j= 3;астота невідома	Набр= 03;к головного мозку*
Поруше&= #1085;ня функції органів зору
j= 3;асто <= /p>	Набр= 03;к повік, підвищене сльозовиді= 083;ення, крововилив у кон’юнктив= 091;, кон’юнктив= 110;т, сухість очей, затьма&= #1088;ення зору
i= 3;ечасто <= /p>	Подр = 72;знення очей, біль в очах, орбіта&= #1083;ьний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк
i= 6;ідко <= /p>	Ката = 88;акта, глаукома, на&= #1073;ряк диска зорового нерва
j= 3;астота невідома	Кров = 86;вилив у склисте тіло*
Поруше&= #1085;ня функції органу слуху та рівноваги
i= 3;ечасто <= /p>	Верт = 80;го, шум у вухах, втрата слуху
Поруше&= #1085;ня функції серця =
i= 3;ечасто <= /p>	Серц = 77;биття, тахікардія, застійна серцева нед&#= 1086;статність= ³, набряк легень
i= 6;ідко <= /p>	Арит = 84;ія, фібриляція передсердь, зупинка сер&#= 1094;я, інфаркт міокарда, стенокарді= 103;, перикардіа= 083;ьний випіт
j= 3;астота невідома	Пери = 82;ардит, тампонада серця
Поруше&= #1085;ня функції судинної системи⁴ =
j= 3;асто <= /p>	Гіпе = 88;емія, кровотеча
i= 3;ечасто <= /p>	Арте = 88;іальна гіпертензі= 103;, гематома, субдур = 72;льна гематома, в&= #1110;дчуття холоду в кінцівках, артер= 110;альна гіпотензія, &= #1089;индром Рейно
j= 3;астота невідома	Тром = 73;оз/емболія*
Поруше&= #1085;ня функції органів дихання, грудної клітки та середостін= 085;я
j= 3;асто <= /p>	Зади = 96;ка, носова кровотеча, кашель
i= 3;ечасто <= /p>	Плев = 88;альний випіт⁵, біль &= #1091; глотці та гортані, фарингіт
i= 6;ідко <= /p>	Плев = 88;альний біль, фіброз легень, легенева гіпертензі= 103;, легенева кровотеча
j= 3;астота невідома	Гост = 88;а дихальна недостатні= 089;ть¹¹, інтерстиці= 072;льна хвороба легень
Поруше&= #1085;ня функції ШКТ <= /span>
h= 4;уже часто	Нудо = 90;а, діарея, блюв&= #1072;ння, диспепсія, біль у животі⁶ =
j= 3;асто <= /p>	Мете = 86;ризм, здуття живота, гастроезоф= 072;геальний рефлюкс, зап&= #1086;р, сухість у роті, гастрит
i= 3;ечасто <= /p>	Стом = 72;тит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлу&#= 1085;ка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит
i= 6;ідко <= /p>	Колі = 90;, кишкова непрохідні= 089;ть, запальне захворюван= 085;я кишечнику
j= 3;астота невідома	Кишк = 86;ва непрохідні= 089;ть/кишкова обструкція, перфорація ШКТ, дивертикул= 110;т, судинна ект&#= 1072;зія антральног= 086; відділу шлунка
Поруше&= #1085;ня функції печінки та жовчовивід= 085;их шляхів =
j= 3;асто <= /p>	Підв = 80;щення рівня печінкових ферментів
i= 3;ечасто <= /p>	Гіпе = 88;білірубіне&#= 1084;ія, гепатит, жовтяниця
i= 6;ідко <= /p>	Печі = 85;кова недостатні= 089;ть⁸, некроз печінки
Поруше&= #1085;ня з боку шкіри та підшкірної клітковини
h= 4;уже часто	Пері = 86;рбітальний набряк, дерматит/ек&#= 1079;ема/висипан= ;ня
j= 3;асто <= /p>	Свер = 73;іж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, ні&= #1095;на пітливість, реакція фоточутлив= 086;сті
i= 3;ечасто <= /p>	Пуст = 91;льозний висип, забій,= посилена пітливість, кропив’янк= 072;, екхімоз, підвищена схильність до утворенн&#= 1103; синців, гіпотрихоз, гіпопігмен= 090;ація шкіри, ексфоліати= 074;ний дерматит, ла&= #1084;кість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігме= 085;тація шкіри, бульозні висипання
i= 6;ідко	Гост = 88;ий фебрильний нейтрофіль= 085;ий дерматоз (синдром Світа), зміна забарвленн= 103; нігтів, ангіоневро= 090;ичний набряк, везикулярн= 110; висипання, мультиформ= 085;а еритема, лейкоциток= 083;астичний васкуліт, синдром Стівенса – Д&= #1078;онсона, гострий генералізо= 074;аний екзематозн= 080;й пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи
j= 3;астота невідома	Синд = 88;ом пальмарно-п&#= 1083;антарної еритродизе= 089;тезії, ліхеноїдни= 081; кератоз, червоний пл&#= 1086;ский лишай, токси= чний епідермаль= 085;ий некроліз, медикамент= 086;зний висип, що супроводжу= 108;ться еозинофілі= 108;ю та системними проявами, псевдопорф= 110;рія
Поруше&= #1085;ня функції опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини
h= 4;уже часто	М’яз = 86;ві спазми та судоми, м’язово-ске&#= 1083;етний біль, у тому числі міалг&#= 1110;я, артралгія, біль у кістках¹⁰
j= 3;асто	Набр= 03;к суглобів
i= 3;ечасто <= /p>	Скут= 10;сть у суглобах та м’язах
i= 6;ідко	М’яз = 86;ва слабкість, артрит, рабдоміолі= 079;/міопатія
j= 3;астота невідома	Асеп = 90;ичний некроз/некр&#= 1086;з голівки стегна, затримка ро&#= 1089;ту в дітей*
Поруше&= #1085;ня функції нирок та сечовивідн= 080;х шляхів =
i= 3;ечасто <= /p>	Нирк = 86;вий біль, гематурія, гостра ниркова нед&#= 1086;статність, підвищення частоти сечовипуск= 072;ння
j= 3;астота невідома	Хрон= 10;чна ниркова недостатні= 089;ть
Поруше&= #1085;ня функції репродукти= 074;ної системи та молочних залоз =
i= 3;ечасто <= /p>	Гіне = 82;омастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярн= 080;й менструаль= 085;ий цикл, статев&= #1072; дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошо&#= 1085;ки
i= 6;ідко	Гемо = 88;агічна кіста жовтого тіла/ гемора&= #1075;ічна кіста яєчника
Загаль&= #1085;і порушення та реакції у місці введення препарату
h= 4;уже часто	Затр = 80;мка рідини та набряк, втомлювані= 089;ть
j= 3;асто	Слаб = 82;ість, підвищення температур= 080; тіла, анасарка, озноб, тремтіння
i= 3;ечасто	Біль = 091; грудях, загальне нездужання
Відхил&= #1077;ння від норми, ви= явлені в результаті обстеження
h= 4;уже часто	Збіл= 00;шення маси тіла
j= 3;асто <= /p>	Змен = 96;ення маси тіла
i= 3;ечасто <= /p>	Підв = 80;щений рівень креатиніну в крові, підв= ищений рівень креатинфос= 092;окінази крові, підвищений рівень лактатдегі= 076;рогенази у крові, підвищений рівень лужн&#= 1086;ї фосфатази крові
i= 6;ідко <= /p>	Підв = 80;щений рівень амілази крові

* Дані типи реакцій бул = 80; зафіксованo= 0;, головним чином, у пост&#= 1084;аркетингов= ий період застосуванl= 5;я Глівеку^®. Вони включають спонтанні повідомленl= 5;я про випадки, а також серйозні не = 73;ажані ефекти, які с&#= 1087;остерігали= ся під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакологo= 0;ї та іспитови = 93; досліджень застосуванl= 5;я поза затвердженl= 0;ми показаннямl= 0;. Оскільки дані реакці= 11; спостерігаl= 3;ися в популяція = 93; невизначенl= 6;ї чисельностo= 0;, не завжди мо= 078;на достовірно визначити ї = 93;ню частоту або встановити причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям іматинібу.=

¹ Про пневмонію повідомлялl= 6;сь найчастіше = 91; пацієнтів і = 79; трансформоk= 4;аною ХМЛ та пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

² Про головний біль найчастіше = 87;овідомляло&#= 1089;ь у пацієнтів = 079;і шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

³ На основі розрахунку пацієнто-ро = 82;ів, порушення функції серця, в тому числі засті = 81;на серцева недостатніl= 9;ть, частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 110;з трансформоk= 4;аною ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігаl= 3;ось у пацієнтів = 079;і шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів = 079;і шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; трансформоk= 4;аною ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плеврал= 00;ний випіт частіше повідомлялl= 6;ся у пацієнтів = 079;і шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; пацієнтів і = 79; трансформоk= 4;аною ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж у пацієнтів і = 79; хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найчастішиl= 4;и у пацієнтів = 079;і шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

⁸ Повідомлялl= 6;ся про деякі летальні випадки печінкової недостатноl= 9;ті та некрозу печінки.

⁹ М’язово-ск= 077;летний біль під час лікування і = 84;атинібом або після припинення лікування спостерігаl= 3;и під час постмаркетl= 0;нгових досліджень.

¹⁰ М’язово-ске= ;летний біль та поді= 073;ні реакції частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 079; ХМЛ, ніж у пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами.=

¹¹ Повідомлял= ося про летальн= 10; випадки у па= 094;ієнтів з пізніми стадіями захворюванl= 5;я, тяжкими інф = 77;кціями, тяжкою нейтропеніn= 8;ю та іншими се= 088;йозними супутніми розладами.=

= 42;ідхилення від норми у результатаm= 3; лабораторнl= 6;го обстеження=

= 47;агальний аналіз кров= 10;

П= ри ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропеніn= 3; та тромбоцитоl= 7;енія, були постійними = 74; усіх дослід = 78;еннях та спостерігаl= 3;ися з вищою част= 086;тою при застосуванl= 5;і високих доз ≥ 750 мг (дослідженн= 03; фази І). Однак слід зазначити, щ= 086; поява нейтропеніo= 1; також має чіткий взаємозв’яk= 9;ок зі стадією захворюванl= 5;я; частота нейтропеніo= 1; ступеня 3 або 4 (АКН < <= /span>1,0 х&nbs= p;10⁹/л) т= 072; тромбоцитоl= 7;енії (кількість тромбоцитіk= 4; < 50 × 10⁹/л) була у 4–6 раз&#= 1110;в вищою при бластній кризі та у фазі акселераціo= 1; (59–64 % та 44–63 % для нейтропеніo= 1; та тромбоцитоl= 7;енії відповідно) порівняно з = 090;акими у пацієнтів із вперше діагностовk= 2;ною хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропеніn= 3; та 8,9 % тромбоцитоl= 7;енія). При вперше діагностовk= 2;ній хронічній фазі ХМЛ нейтропеніn= 3; ступеня 4 (АКН < 0,5 × 10⁹/= л) та тромбоци = 90;опенія (кількість тромбоцитіk= 4; < 10 х 10⁹/л) спостерігаl= 3;ись у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропеніo= 1; та тромбоцитоl= 7;енії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижн&= #1110;в відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шл= 03;хом зменшення дози або перерви у прийомі Глі = 74;еку^®, але в рідкісних випадках во = 85;и призводять до остаточногl= 6; припинення терапії. У педіатричнl= 0;х пацієнтів з ХМЛ найбіль = 96; частим проявом токсичностo= 0; є цитопенія ступеня 3 або 4, в тому числі нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаn= 2;ться протягом декількох перших місяців терапії.

У= ході дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ними та/або метастатичl= 5;ими шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами анемія ступеня 3 аб = 86; 4 виявлена у 5,4 = ;% та 0,7 % пацієнтів відповідно = 10; принаймні у деяких із ци= 093; пацієнтів могла бути пов’язана з= 10; шлунково-ки = 96;ковими або внутрішньоl= 7;ухлинними кровотечамl= 0;. Нейтропеніn= 3; ступеня 3 та 4 спостерігаl= 3;ась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, = 072; тромбоцитоl= 7;енія ступеня 3 – у 0,= 7 % пацієнтів. Н= 110; в одного з пацієнтів н = 77; розвинуласn= 3; тромбоцитоl= 7;енія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофі = 83;ів спостерігаl= 3;ося переважно протягом перших шест = 80; тижнів тера = 87;ії; в подальшом = 91; показники залишались відносно стабільнимl= 0;.

= 41;іохімічний аналіз кров= 10;

В= иражене підвищення рівня трансамінаk= 9; (< 5 %) або білірубіну (<= ; 1 %) спостерігаl= 3;ось у пацієнтів = 079; ХМЛ і в більш&#= 1086;сті випадків лікувалось = 96;ляхом зменшення дози або перерви у терапії (мед= 110;ана тривалості цих епізоді = 74; становила п = 88;иблизно один тиждень). Лікування було остато = 95;но припинене через відхи = 83;ення від норми в лабораторнl= 0;х показниках печінкової функції менше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів з= 10; шлунково-ки = 96;ковими стромальниl= 4;и пухлинами (дослідженн= 03; В2222) спостерігаl= 3;ось 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (ал&#= 1072;нінамінотр= ансферази) ступеня 3 аб = 86; 4 та 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (ас&#= 1087;артатаміно= трансферазl= 0;) ступеня 3 аб = 86; 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалоl= 9;ь менше ніж у 3<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'> % пацієнтів.=

П= овідомлялоl= 9;я про випадки цитолітичнl= 6;го та холестатичl= 5;ого гепатиту та печінкової недостатноl= 9;ті; деякі з яких мали леталь = 85;ий наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застос = 86;вував високі дози парацетамоl= 3;у.

Опис окремих побічних реакцій

Реакти&#= 1074;ація гепатиту В=

По = 74;ідомляєтьс&#= 1103; про реактиваціn= 2; гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкі = 85;ази (ІТК). У деяких випадках ц= ;е спричи&#= 1085;ило гостру печінкову недостатніl= 9;ть або гепатит = 079; фульмінантl= 5;им перебігом, щ= 086; вимагало тр = 72;нсплантаці&#= 1111; печінки або = 087;ризводило до летального наслід = 82;у.

Термін придатностo= 0;.

3 роки.

Умо= ;ви зберігання. Збері= ;гати при темпера = 90;урі не вище 30 ^oC, в оригінальнo= 0;й упаковці. Зб= 077;рігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упа= ;ковка.

Таблетки по= 100 мг: по 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів в = 082;оробці.

Таблетки по= 400 мг: по 10 таблет&#= 1086;к у блістері; по 3 блістери в коробці.

Кат= ;егорія відпуску. За рецептом.

Вир= ;обник.

1. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG (виробництk= 4;о за повним циклом)

2. Новk= 2;ртіс Фарма Продакшн ГмбХ/ Novartis Pharma Produktions GmbH (вироб&#= 1085;ицтво за повним циклом)

3. Лек Фармасьютиl= 2;алc д.д., виробнича дільниця Лендава/ Lek Pharmaceuticals d.d.= , PE Proizvodnja Lendava (пе= рвинне, вторинне пакування, випуск сері= 11;)

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

1. Шаффхаусерm= 6;трассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

2. Офлo= 0;нгер Штрассе 44, 79664 Вер, Німеччина/ Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.

3. Трімліні 2Д, Лендава, 9220, Словенія/ Trimlini 2D, Lend= ava, 9220, Slovenia