MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DD349B.2AE663A0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

Іi= 3;СТРУКЦІЯ

дl= 3;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 <= /o:p>

ВОРИКОНАЗ&#= 1054;Л ЗЕНТІВА

(VORICONAZOLE ZENTIVA)

 

= Склад:

= діюча речовина: вl= 6;риконазол;

1 m= 0;аблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить вориконазоl= 3;у 50 мг або 200 мг;

дl= 6;поміжні речовини: лk= 2;ктоза, моногідрат; крохмаль ку = 82;урудзяний прежелатинo= 0;зований; натрію кроскармелl= 6;за; повідон К30; кр= емнію діоксид кол = 86;їдний безводний; м= 072;гнію стеарат;

плівков= ;а оболонка: Опадра= 081; II білий OY-LS-28908, що містить: <= /span>тl= 0;тану діоксид (Е 171); лакто = 79;а, моногідрат; = 075;іпромелоза 15сР; гіпромел&= #1086;за 3сР; гіпромелозk= 2; 50сР, макрогол 4000.

 <= /o:p>

Лікарсь= ;ка форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетк&= #1080; по 50 мг: білі до білого з відтінком, к= 088;углі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з кодуванням V50 = з одного боку;

таблетк&= #1080; по 200 мг: білі до білого з відтінком, овальні двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, з кодуванням V200= з одного боку.

 <= /o:p>

= Фармакотерk= 2;певтична група.

Проти = 75;рибкові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу. Ко= 076; АТХ J02A C03.

 

Фармак= 086;логічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механі&#= 1079;м дії. = 42;ориконазол є триазольноn= 2; протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді = 11; полягає у пригніченнo= 0; реакції деметилюваl= 5;ня 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим цитохромом P450, що є головно= 102; ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;. Кумуляція 14α-метил-стер&#= 1086;лу корелює з подальшою втратою ергостеролm= 1; мембранами грибкових клітин та мо= 078;е відповідатl= 0; за протигрибкl= 6;ву активність вориконазоl= 3;у. Було продемонстl= 8;овано, що вориконазоl= 3; є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів ц = 80;тохрому Р450, ніж до ферментних систем цито = 93;рому Р450 у різних ссавців.

Фармак&#= 1086;кінетика/фа= ;рмакодинам = 10;ка. У ході досліджень медіана середніх та максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові кожно = 75;о окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерк&#= 1074;артильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/м&#= 1083; (інтеркварт = 80;льний діапазон 2027–6302 нг/мл) відпов&#= 1110;дно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальнl= 0;ми або мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективнісm= 0;ю не був встан= 086;влений у ході терапевтичl= 5;их досліджень та такий зв’язок не був продемонстl= 8;ований у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Досл= ;ідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб і порушеннямl= 0; з боку органів зор = 91;. Коригуваннn= 3; дози не було встановленl= 6; у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

Клін= ;ічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Вори= ;коназол in vitro продемон&#= 1089;трував протигрибкl= 6;ву активність = 87;роти широкого спектра видів Candida (вкл&#= 1102;чаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro продемонс&#= 1090;рував фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.

Клін&#= 1110;чна ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна ві= 076;повідь) вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavu= s, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, рі= 079;них видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різниm= 3; видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфе = 82;ції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, = 74;ключаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у 0,05-2 мкг/мл.<= /p>

Пр= 086;демонстров&= #1072;но іn vitro активні = 89;ть препарату проти різни = 93; видів Curvu= laria та рі= 079;них видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

Конт= ;рольні точки. Перш ніж &= #1088;озпочати терапію, необхідно отримати зразки гриб = 82;ової культури та провести інші належн = 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн = 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділення т = 72; ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпо = 95;ати до того, як стануть відомі результати = 82;ультуральн&#= 1080;х та лабораторнl= 0;х досліджень; однак, як тільки результати цих дослідж = 77;нь стануть доступними, слід відпов = 10;дно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.

Вид= и, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, вкл&#= 1102;чають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrat= a та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.

Одн= ак in vitro акт&= #1080;вність вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, &#= 1089;лід докласти усіх можливих зусиль для і= 076;ентифікаці&= #1111; Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибк&= #1086;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

Контро&#= 1083;ьні значення<= /i>

Критер&#= 1110;ї інтерпретаm= 4;ії мінімальноo= 1; інгібувальl= 5;ої концентрацo= 0;ї (MIC) для тестування чутливості до азитроміциl= 5;у були встановленo= 0; Європейськl= 0;м комітетом з тестування антимікробl= 5;ої чутливості (EUC= AST) і наведені тут: https://www.ema.e= uropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_e= n.xlsx= .

У рамка&= #1093; даного розділу сприятливиl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повну або часткову відповідь.=

Інфекц&#= 1110;ї, спричинені Aspergillus:  ефект= ивність у разі аспергильоk= 9;у у пацієнтів = 110;з несприятлиk= 4;им прогнозом. Ворико&#= 1085;азол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його переваги щодо виживання пацієнтів порівняно з = 10; стандартниl= 4; препаратом амфотерициl= 5; В як терапії першої ліні = 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продемонстl= 8;овані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з участю пацієнтів з порушенням = 10;мунітету, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вори= 082;оназол вводили внутрішньоk= 4;енно із навантажувk= 2;льною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути змінен = 80;й на перораль = 85;е застосуванl= 5;я дози 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості = 90;ерапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2-85 днів). Після терап = 10;ї внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально становила 76 = 076;нів (2-232 дні). Задові&#= 1083;ьна загальна відповідь (повне або ча&#= 1089;ткове зникнення всіх асоційованl= 0;х симптомів т = 72; рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до початку лік = 91;вання) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнтів, які застосо = 74;ували вориконазоl= 3;, порівняно з 31&= nbsp;% пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат по = 88;івняння. Виживаністn= 0; пацієнтів з = 72; 84-денний період на тл= 110; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статистичнl= 6; значущо вищою, ніж на тлі застосуванl= 5;я препарату порівняння, та було продемонстl= 8;овано клінічно і статистичнl= 6; значущі переваги вориконазоl= 3;у як щодо тривалості періоду час = 91; до настання = 083;етального наслідку, та= 082; і щодо тривалості періоду час = 91; до відміни препарату через його токсичністn= 0;. Це дослідженнn= 3; підтвердилl= 6; результати = 87;опередньог&#= 1086; проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано позитивний результат застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; чинниками ризику несприятлиk= 4;ого прогнозу, включаючи реакцію «тр = 72;нсплантат проти хазяїна» та особливо церебральнo= 0; інфекції (зазвичай асоційованo= 0; зі 100 % летальністn= 2;). У цих дослідженнn= 3;х препарат вивчали при лікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміно = 74;аного аспергільоk= 9;у у пацієнтів = 087;ісля трансплантk= 2;ції кісткового мозку та паренхіматl= 6;зних органів, у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропеніo= 1;. Ефекти&#= 1074;ність вориконазоl= 3;у порівняно з = 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальши&#= 1084; застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; як терапії першої ліні = 11; кандидемії була продемонстl= 8;ована у ході відкр= 080;того порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. Досліджува&= #1083;ися пацієнти бе = 79; нейтропеніo= 1; (віком від 12 років) з документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;. Пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю не включали = 091; дослідженнn= 3;. Медіана три = 74;алості лікування в обох досліджуваl= 5;их групах становила 15 діб. За результатаl= 4;и первинного аналізу сприятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідженнn= 3; було визнач = 77;но як зникнення/з = 84;еншення всіх клінічних с = 80;мптомів інфекції разом з ерадикацієn= 2; Candida з крові та інфікованиm= 3; ділянок глибоких тк = 72;нин через 12 тижнів післ = 03; завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оціню= 074;алися через 12 тижнів післ = 03; завершення терапії, розглядавсn= 3; як несприятлиk= 4;ий. За результа = 90;ами цього аналізу сприятливиl= 1; результат лікування спостерігаk= 4;ся у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були в= 080;користані оцінки Комітету з контролю да = 85;их дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів післ = 03; завершення терапії), частота сприятливоo= 1; відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотерициl= 5;ом В із подальшим застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; становила 65 % та 71 % відповідно. Частота спр = 80;ятливого результату лікування з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; у кожній із цих точок часу, що можуть бути оцінені, наведена в таблиці 1.

Таблиця 1

Точка часу

Ворико= 085;азол (N=3D248)

Амфоте= 088;ицин B → флуконазол (N=3D122)

178 (72 %)

88 (72 %)

125 (50 %)

62 (51 %)

104 (42 %)

55 (45 %)

104 (42 %)

51 (42 %)

 

&= #1058;яжкі рефрактернo= 0; інфекції, спричинені = 74;идами Candida. Дослід&#= 1078;ували пацієнтів і = 79; тяжкими рефрактернl= 0;ми системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, дисеміноваl= 5;ий кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зок= 088;ема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієнт= ;ів, інфікованиm= 3; С. krusei (у всіх – повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованиm= 3; С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення чутливості збудників д = 86; препарату.=

Інфекц&#= 1110;ї, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. = Бу= 083;а прод= 077;монстрован&= #1072; ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких = 088;ідкісних патогенних грибів як види Scedos= porium та в= ;иди Fusarium.

У більшості пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для лікування вказаних вище рідкісних і = 85;фекційних захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість або резистентнo= 0;сть до протигри = 73;кових засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Первинн&= #1072; профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Вl= 6;риконазол порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом як засіб первинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; у дорослих і підлітків, щ= 086; є реципієнтаl= 4;и алогенної т = 88;ансплантац&#= 1110;ї стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливіс = 90;ь проводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безперервн = 86; протягом > 14 днів) і вижив&#= 1072;ння без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової і = 85;фекції протягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибі = 88;ка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів м = 72;ли гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призначено 58 % усіх пацієнтів. П= 088;офілактика з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату розпочиналk= 2;сь одразу післ = 03; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74;

Іi= 8;Т-групі становила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для ітраконазоl= 3;у.

Кl= 6;ефіцієнти ефективносm= 0;і та інші вторинні критерії оцінки ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 2.

Табл= 080;ця 2

Критерії ефективнос= 090;і

Вориконазо = 83; N=3D224

Ітраконазо = 83;
N=3D241=

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

P-значення

= Ефективнісm= 0;ь на день 180*

= 109 (48,7 %)

= 80 (33,2 %)

= 16,4 %

= (7,7 %, 25,1 %)**

= 0,0002**

= Ефективнісm= 0;ь на день 100

= 121 (54,0 %)

= 96 (39,8 %)

= 15,4 %

= (6,6 %, 24,2 %)**

= 0,0006**

= Тривалість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

= 120 (53,6 %)

= 94 (39,0 %)

= 14,6 %

= (5,6 %, 23,5 %)

= 0,0015

= Коефіцієнт виживання до дня 180

= 184 (82,1 %)

= 197 (81,7 %)

= 0,4 %

= (–6,6 %, 7,4 %)

= 0,9107

= Розвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

= –0,7 %

= (–3,1 %, 1,6 %)

= 0,5390

= Розвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

= –0,8 %

= (–2,8 %, 1,3 %)

= 0,4589

= Розвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

= 0

3 (1,2 %)

= –1,2 %

= (–2,6 %, 0,2 %)

= 0,0813

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Пока= ;зники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій еф = 77;ктивності дослідженнn= 3;, тобто «ефективніl= 9;ть на день 180», длn= 3; пацієнтів з гострим міє = 83;оїдним лейкозом і к= 086;ндиціонува&= #1085;ням відповідно, представлеl= 5;і в таблиці 3.

Таблиця 3

Гострий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективнос= 090;і

Вориконазо = 83;

(N=3D98)

Ітраконазо = 83;

(N=3D109)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

= Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

=  2 (1,8 %)<= /p>

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

= Ефективнісm= 0;ь на день 180*

= 55 (56,1 %)

= 45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на = 088;андомізаці&= #1102;.

= Таблиц&#= 1103; 4

Мієлоаблат= ;ивний режим кондиціонуk= 4;ання.

Критерії ефективнос= 090;і

Вориконаз = 86;л

(N=3D125)

 =

Ітраконаз = 86;л

(N=3D143)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

= Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

= Ефективнісm= 0;ь на день 180*

= 70 (56,0 %)

= 53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різ&#= 1085;иця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані пі = 89;ля поправки на рандомізацo= 0;ю.

Вторинна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції – ефективнісm= 0;ь у реципієнт = 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою і = 85;фекцією. Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; дорослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрю = 74;аною інвазивною грибковою інфекцією. П= 077;рвинним критерієм ефективносm= 0;і була частот = 72; розвитку попередньо підтверджеl= 5;их або підозрюванl= 0;х інвазивних грибкових і = 85;фекцій протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 –= з аспергільоk= 9;ом, 5 – з кандидозом = 10; 4 – з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попе= ;редньо підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні г = 88;ибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів п = 88;отягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, вклю= 095;аючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32/40= ), а протягом 1 року - 70,0 % (28/40).

&= #1058;ривалість терапії. Під час досліджень 705 пацієнтів застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; довше

12 тижнів= ;, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

&= #1044;іти. 61 пед= 110;атричний пацієнт віком від 9 місяців до 15 років отримували лікування вориконазоl= 3;ом із підтверджеl= 5;ими або підозрю = 74;аними інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями. = 062;я група пацієнтів включала 34 пацієнти віком 2-12 років та пацієнті = 74; віком 12-15 рокіk= 4;. У більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосуванl= 5;я протигрибкl= 6;вих препаратів було неефек = 90;ивним. У терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х брали участ = 00; 5 пацієнтів віком 12-15 рокіk= 4;, а решта застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у рамках інших програм. Основні зах = 74;орювання цих пацієнтів включали злоякісні захворюванl= 5;я крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулематl= 6;з (14 пацієнтів). Найпоширенo= 0;шим грибовим захворюванl= 5;ям був аспергильоk= 9; (43 з 61 пацієнта, 70= %).

&= #1044;ослідження щодо визначення інтервалу QT = 89;. Для оцінки впливу дослідних засобів на і= 085;тервал QTс здоровиm= 3; добровольцo= 0;в було проведено плацебо-кон = 90;рольоване, рандомізовk= 2;не перехресне дослідженнn= 3; із разовим застосуванl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату. У ході дослід = 78;ення застосовувk= 2;лися 3 дози ворико&#= 1085;азолу та кетоконазоl= 3;у перорально. Скоригованk= 7; відносно плацебо середнє максимальнk= 7; подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після = застосуванl= 5;я 800, 1200 та 1600 мг вориконазоl= 3;у відповідно та 7,0 мс після застосуванl= 5;я 800 мг кетокона= золу. У жодного учасника дослідженнn= 3; подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно = 087;очаткового рівня. Перевищеннn= 3; потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідженнn= 3; не спостерігаl= 3;ося.

Фармако= ;кінетика.

Загаль&#= 1085;і фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики. Фармак&= #1086;кінетику вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;и у здорових добровольцo= 0;в, у групі осіб з певними особливостn= 3;ми та у хворих. При перорал = 00;ному застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у паціє&#= 1085;тів із підвищеним ризиком розвитку ас = 87;ергільозу (головним чином у пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотворнl= 0;х тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, що досліджуваl= 3;ися, а саме – швидкість т = 72; рівномірніl= 9;ть абсорбції, кумуляція т = 72; нелінійний характер фармакокінk= 7;тики, були аналогічні таким у здорових добровольцo= 0;в.

Фармак&#= 1086;кінетика вориконазоl= 3;у є нелінійно = 02; завдяки йог = 86; інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; вищим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищення його експоз = 80;ції (AUCτ) в середньому = 74; 2,5 раза. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100 мг для паціє= 085;тів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150 мг для паціє= 085;тів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. При застосу = 74;анні навантажувk= 2;льних доз ворикон = 72;золу перорально або внутріш = 85;ьовенно його концентрацo= 0;я у плазмі крові, близька до рівноважноo= 1;, досягаєтьсn= 3; впродовж перших 24 годин терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;ють, при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на добу у більшості пацієнтів й = 86;го кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові відбуваєтьl= 9;я на шосту доk= 3;у.

Абсорб&#= 1094;ія. Вориконазоl= 3; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я з Cmax через 1-2 години післ = 03; застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижу = 74;алися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового = 89;оку не впливає н= 072; абсорбцію вориконазоl= 3;у.

Розпод&#= 1110;л. Об’єм розподілу вориконазоl= 3;у в рівноважн = 86;му стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідч&= #1080;ть про його значний розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками пл= 072;зми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазоl= 3; був ідентифікоk= 4;аний у кількостя = 93;, що можна виявити, у всіх зразка = 93; спинномозкl= 6;вої рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благ = 86;дійно-дослі&= #1076;ницької програми.=

Метабо&#= 1083;ізм. = Дослідженнn= 3; іn vitro продем = 86;нстрували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою між = 89;уб’єктною варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

До= 089;лідження іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15-20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий п = 86;вільний метаболізм цього препарату. С= 077;ред представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдн = 86;ї рас кількіс = 90;ь осіб із повільним метаболізмl= 6;м становить 35 %. Дослідженнn= 3;, проведені з участю здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та японців, продемонстl= 8;ували, що у «повіль= 085;их метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у експозиція препарату (AUCτ) в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі метаболізаm= 0;ори» вориконазоl= 3;у мають у середньому = 74; 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів».

Головн&#= 1080;м метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених рад = 10;оактивним ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюю = 90;ь у плазмі крові. Цей метаболіт характеризm= 1;ється мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю та не вплива= 108; на загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

Екскре&#= 1094;ія. Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.

При використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визначалосn= 3; приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багаторазоk= 4;ого внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша частина (> 94 %= ) радіоактив= 085;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 годин як після внутр = 10;шньовенног&#= 1086;, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у.

Тривал&#= 1110;сть періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці період напіввиведk= 7;ння не використовm= 1;ється для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

Фармак&#= 1086;кінетика в особливих груп пацієнтів.=

Стать.<= /u> У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не = 079;дійснювала&= #1089;я корекція дози залежн = 86; від статі учасників досліджень. Профілі без = 87;еки та концентрацo= 0;ї у плазмі крові препа = 88;ату у жінок та чоловіків були аналогічниl= 4;и. Таким чином, необхідносm= 0;і корекції дози препар = 72;ту залежно від статі немає.

Пацієн&#= 1090;и літнього віку. У досліджен = 85;і багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні Cmax та AUC= τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років= ;) були відпов = 10;дно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігаl= 3;ося жодних стат = 80;стично значущих відмінностk= 7;й рівнів Cmax та A= UCτ у здорових жінок літнього віку 

(≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 рокі = 74;).

У прогр&= #1072;мі не здійснювалl= 0; корекцію дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовою концентрацo= 0;єю та віком. Профілі безпеки вориконазоl= 3;у у молодих пацієнтів т = 72; пацієнтів літнього ві = 82;у були подібними, тому необхіднісm= 0;ь у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсут = 85;я (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти= ;. Рекомендовk= 2;на доза препарату для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отрим= 072;них від 112 дітей віком 2-12 років із порушенн = 03;м імунітету т = 72; 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багаторазоk= 4;их доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг= 2 рази на добу перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; під час 3 фарм&= #1072;кокінетичн= ;их досліджень = 79; участю діте = 81;. Навантажувk= 2;льні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно у перший день, що супроводжуk= 4;алися наступними дозами 4 мг/к= 075; 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оц&= #1110;нювалися під час одного фарм= ;акокінетич = 85;ого дослідженнn= 3; з участю дітей. У даної категорії пацієнтів с = 87;остерігала&#= 1089;я більш виражена міжсуб’єктl= 5;а варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

Порі= ;вняння фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана з = 72;гальна експозиція (AUCτ) у дітей після введе = 85;ня навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я 3 та 4 мг/кг 2 раk= 9;и на добу внутрішньоk= 4;енно. AUCτ у дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянна = 79; AUCτ у дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно в 2 рази вища, ніж при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

Вища= ;, ніж для дорослих, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути зн= 080;жена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низь= 082;ою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Експ= ;озиція вориконазоl= 3;у у більшості дітей старшого віку була порівнянноn= 2; з такою у дорослих пр = 80; однаковому режимі дозування. Однак у деяких діте = 81; старшого віку з низьк= 086;ю масою тіла спостерігаl= 3;ася нижча експо = 79;иція вориконазоl= 3;у порівняно з такою у дорослих, ім= 086;вірно тому, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у відбуваєтьl= 9;я шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінk= 7;тичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масо= 102; тіла менше 50 кг мають отримувати дози для діт= 077;й (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пору= ;шення функції нирок. У ході дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я разової доз = 80; 200 мг пацієнтам і = 79; нормальною функцією нирок, із нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) та тя = 78;кого ступеня (клі= 088;енс креатиніну < 20 мл/хв) стуl= 7;інь тяжкості порушення функції нир = 86;к мав незначний вплив на фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми кров = 10; було схожим у пацієнтів і = 79; різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Поруше&#= 1085;ня функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (кла= 089; А та В за клас&= #1080;фікацією Чайлда– П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками кр= 086;ві.

У ході дослідженнn= 3; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUCτ б = 91;в подібним у пацієнтів з помірним цирозом печ = 10;нки (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною = 92;ункцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препа&= #1088;ату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінk= 7;тики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким циро = 79;ом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Клінічн= ;і характерисm= 0;ики.

Показа= 085;ня.

Профі&#= 1083;актика інвазивних грибкових і = 85;фекцій при алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим риз = 80;ком такого ускладненнn= 3;.<= /span>

Вl= 6;риконазол застосовувk= 2;ти дорослим і дітям віком від 2 років дл&= #1103; лікування:=

– = 10;нвазивного аспергільоk= 9;у;

– = 82;андидемії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

– тяжки&= #1093; інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

– = 90;яжких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і F= usarium.

Пk= 2;цієнтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенційно загрожують = 78;иттю, ВОРИКОН&= #1040;ЗОЛ ЗЕНТІВА слі= д застосовувk= 2;ти як стартову терапію.

Протип= 086;казання.

– Гіпер&= #1095;утливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

– Супут&= #1085;є застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у протипоказk= 2;не з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; значною мірою метаб = 86;лізуються за участю CYP3A4 і для яких підвищення концентрацo= 0;й у плазмі крові пов’язане і = 79; серйозними та/або загро= 079;ливими для життя реакціями (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»):

·        т= ерфенадин, астемізол;=

·        ц= изаприд;

·        п= імозид, луразидон;=

·        х= інідин;

·        і= вабрадин;=

·        а= лкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін, д= 080;гідроергот&= #1072;мін);

·        с= иролімус;=

·        н= алоксегол;=

·        т= олваптан;=

·        ф= інеренон;=

·        в= енетоклакс: супутнє застосуванl= 5;я протипоказk= 2;не на початку терапії та під час фази титрування дози венетоклакl= 9;у.

Супутн&#= 1108; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у протипоказk= 2;не з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; індукують активність CYP3= A4 і значно знижують концентрацo= 0;ю вориконазоl= 3;у в плазмі крові:

·         С= упутнє застосуванl= 5;я з рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном, барбітуратk= 2;ми тривалої ді = 11;, наприклад і = 79; фенобарбіт&= #1072;лом, та звіробоє = 84; (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я»).

·         Ефавір&#= 1077;нз:

Супутн&#= 1108; застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз ворикон = 72;золу з ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг один раз на добу або вищ= 077; протипоказk= 2;не (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Інформацію щодо супутнього застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з нижчими дозами ефавірензу (див. у розділі «Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я»).

·         Ритона&#= 1074;ір:

Супутн&#= 1108; застосуванl= 5;я з високими дозами рито = 85;авіру (400 мг і більше двічі на добу) протип= 086;казане (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Інформацію щодо супутнього застосуванl= 5;я з нижчими дозами ритонавіру (див. у розділі «Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я»).

 

Взаємо= 076;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ворико&#= 1085;азол пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферм = 77;нтів здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижувати плазмові концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у, а вориконаз = 86;л має потенціал підвищуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації субстанцій, які метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить ві = 76; субстрату (див. таблицю нижче).

Дl= 6;слідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольцo= 0;в чоловічої с = 90;аті, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазоk= 4;о до досягнен = 85;я рівноважноk= 5;о стану. Отримані ре = 79;ультати також засто = 89;овні до інших гру= 087; пацієнтів т = 72; способів застосуванl= 5;я.

Вl= 6;риконазол слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам, які одночасно п = 88;иймають інші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QTс. Оскільки  ворик= оназол також має потенціал п = 10;двищувати плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, що метаболізуn= 2;ться ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (деякі антигістамo= 0;нні засоби, хінідин, циз= 072;прид, пімозид та івабрадин), їх одночасн = 77; застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

 <= /o:p>

 <= /o:p>

 <= /o:p>

Тk= 2;блиця взаємодій<= /span>

Іl= 5;формацію щодо взаємодії вориконазоl= 3;у та інших лікарських засобів наведено у таблиці 5. Направленнn= 3; стрілок для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % геометричнl= 6;го середнього коефіцієнтk= 2;.

Сl= 0;мволи та скорочення, використанo= 0; в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходить = 89;я у межах
80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUC&#= 964; – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC= t – площа під кривою від часу «0» до часу із пока= 079;ником, що визначаєтьl= 9;я; AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченнl= 6;сті; н/з – не засто&= #1089;овано.

Табл= 080;ця 5

Л= 110;карський засіб

В= 079;аємодія

С= 077;реднє геометричн= 077; змін, %

Р= 077;комендації щодо супутн&#= 1100;ого застосуван= 085;я

А= 085;тациди

Ц= 080;метидин (400 мг двічі на добу)

[н&#= 1077;специфічни= й інгібітор CYP450, підвищує кислотніст= 100; шлунка]

Ворико= 085;азол Cmax ↑ 18 %

Вориконаз= 086;л AUCτ ↑ 23 %

К= 086;рекція дози не потрібна

Оме = 87;разол (40 мг один раз на добу)*

[інг= 110;бітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4]

Омепра= 079;ол Cmax ↑ 116 %

Омепра= 079;ол AUCτ ↑ 280 %

Ворико= 085;азол Cmax ↑ 15 %

Ворико= 085;азол AUCτ ↑ 41 %

 

Інші інгібітори протонної помпи, які є субстратам= 080; CYP2C19, також можуть бути &= #1110;нгібовані вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення &#= 1082;онцентраці= ї цих лікарських &#= 1079;асобів у плазмі крові.

К= 086;рекція дози вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься.

 = ;

Н= 072; початку терапії вориконазо= 083;ом у пацієнтів, які вже отримують омепразол у дозах 40 мг і більше, рекомендує= 090;ься зменшити дозу омепра&#= 1079;олу наполовину.

Р= 072;нітидин (150 мг двічі на добу)

[п&#= 1110;двищує кислотніст= 100; шлунка]

Вориконаз= 086;л Cmax і AUCτ ↔

К= 086;рекція дози не потрібна

А= 085;тиаритмічн&= #1110; засоби

Дигокс= ин (0,25 мг один раз на добу)

[субстр= ;ат P-глікопроте&= #1111;ну]

Дигокс= 080;н Cmax ↔

Дигоксин AUC&= #964; ↔

К= 086;рекція дози не потрібна

Хін = 10;дин

[суб= 089;трат CYP3A4]

Хоча не досліджува= 083;ося, підвищена плазмова концентрац= 110;я хінідину може призвести до подовження інтервалу QTc, = 91; рідкісних випадках – до torsades de pointe= s.

&= #1055;ротипоказа= ;но (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

А= 085;тибактеріа&= #1083;ьні засоби

Флm= 1;клоксацилі= 085;

[ін = 76;уктор CYP450]

Б= 091;ло зареєстров= 072;но значне зниження плазмових концентрац= 110;й вориконазо= 083;у.

Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з флуклокса&#= 1094;иліном уникнути неможливо, рекомендов= 072;но контролюва= 090;и можливу втрату ефек&#= 1090;ивності вориконазо= 083;у (наприклад, за допомого&#= 1102; терапевтич= 085;ого моніторинг= 091; лікарських засобів); можливо, буде необхідне з&#= 1073;ільшення дози вориконазо= 083;у.

Маl= 2;роліди:

 

Азl= 0;троміцин (500 мг один раз на добу)

 

Ерl= 0;троміцин (1 г двічі на добу)

[ін = 75;ібітор CYP3A4]

 

 

Риm= 2;абутин

[по = 90;ужний індуктор CYP450]

 

300 мг один раз на добу

 

 

300 мг один раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг двічі на добу)*=

 

 

300 мг один раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг двічі на добу)*=

 

 

Ворико= 085;азол Cmax і AUCτ ↔

 

Ворико= 085;азол Cmax і AUCτ ↔

Вплив вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; або азитром&#= 1110;цин невідомий.

 

 

 

 

 

Ворико= 085;азол Cmax ↓ 69 %

Ворико= 085;азол AUCτ ↓ 78 %

 

Порівн= 103;но з вориконазо= 083;ом 200 мг двічі на добу:

ворико= 085;азол Cmax ↓ 4 %

ворико= 085;азол AUCτ ↓ 32 %

 

рифабу= 090;ин Cmax ↑ 195 %

рифабу= 090;ин AUCτ ↑ 331 %

 

Порівн= 103;но з вориконаз&#= 1086;лом 200 мг двічі на добу:

ворико= 085;азол Cmax ↑ 104 %

вориконаз= 086;л AUCτ ↑ 87 %

К= 086;рекція дози не потрібна

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

С= 083;ід уникати одн&#= 1086;часного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у і рифабутину, якщо тільки користь не перевищує ризик.

П= 110;дтримуваль&= #1085;у дозу вориконазо= 083;у можна збільшити до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно двічі на добу або з 200 м= 075; до 350 мг перорально двічі на добу (100–200 мг перорально двічі на добу у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Р= 077;комендован&= #1086; уважно контролюва= 090;и загальний аналіз крові та поб&= #1110;чні реакції на рифабутин (наприклад, увеїт), коли рифабутин застосовує= 090;ься одночасно з &= #1074;ориконазол= ;ом.

Риm= 2;ампіцин (600 мг один раз на добу)

[по = 90;ужний індуктор CYP450]

Вориконаз= 086;л Cmax ↓ 93 % Вориконазо= 083; AUCτ ↓ 96 %

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

П= 088;отиракові засоби

Гласде= гіб

[субстр= ;ат CYP3A4]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083;, ймовірно, підвищує плазмову концентрац= 110;ю гласдегібу та збільшує ризик подовження QT= c.

Я= 082;що одночасног= 086; застосуван= 085;я уникнути неможливо, рекомендов= 072;но частий моніторинг ЕКГ

(д&#= 1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Тре = 90;иноїн

[суб= 089;трат CYP3A4]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083; може підвищити концентрац= 110;ю третиноїну та збільшити ризик побічних ре&#= 1072;кцій (псевдотумо&#= 1088; мозку, гіперкальц= 110;ємія).

&= #1056;екомендова= ;но корекцію дози третиноїну &#= 1087;ід час лікування вориконазо= 083;ом та після йог&= #1086; скасування.

Інk= 5;ібітори тирозинкін= 072;зи (включно, але не обмежуюч&#= 1080;сь: акситиніб, босутиніб, кабозантиб, церитиніб, кобіметині= 073;, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб, і&= #1073;рутиніб, рибоцикліб)

[су = 73;страти CYP3A4]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083; може підвищити плазмові концентрац= 110;ї інгібіторі= 074; тирозинкін= 072;зи, метаболізо= 074;аних CYP3A4.

Я= 082;що одночасног= 086; застосуван= 085;я уникнути не&#= 1084;ожливо, рекомендов= 072;но зменшити дозу інгібі&#= 1090;ора тирозинкін= 072;зи та проводити ретельне клінічне спостереже= 085;ня (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Веl= 5;етоклакс

[су = 73;страт CYP3A]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083;, ймовірно, значно підвищує плазмову концентрац= 110;ю венетоклак= 089;у.

О= 076;ночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у протипоказ= 072;не на початку та під час титрації дози венетоклак= 089;у (див. розділ «= ;Протипоказ = 72;ння»). Під час стабільног= 086; щоденного дозування н&#= 1077;обхідно зменшити дозу венетоклак= 089;у відповідно до інструкції та ретельно контролюва= 090;и ознаки токсичност= 110;.

Алl= 2;алоїди рослин роду <= /span>Vinca<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  (включно, ал= 077; не обмежуючис= 100;: вінкристин та вінбласт&#= 1080;н)

[су = 73;страти CYP3A4]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083;, ймовірно, підвищує плазмові концентрац= 110;ї алкалоїді = 74; рослин роду <= /span>Vinca т= 072; може призвести до нейротокси= 095;ності.

Р= 077;комендуєть&= #1089;я розглянути можливість зменшення дози алкалоїдів рослин роду Vinca= .

А= 085;тикоагулян&= #1090;и

Ваl= 8;фарин (30 мг одноразово, одночасно з вориконазо= 083;ом 300 мг двічі на добу)

[су = 73;страт CYP2C9]

 

Інm= 6;і оральні кумарини (включно, але не обмежуюч&#= 1080;сь: фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л)

[су = 73;страти CYP2C9 та CYP3A4]

М= 072;ксимальне збільшення протромбін= 086;вого часу становило приблизно 2 рази.

 = ;

 = ;

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083; може підвищити плазмові концентрац= 110;ї кумаринів, що може збільшити протромбін= 086;вий час.

Р= 077;комендован&= #1086; ретельний контроль протромбін= 086;вого часу або інших відповідни= 093; тестів на антикоагул= 103;цію та корекцію дози антико&#= 1072;гулянтів за необхіднос= 090;і.

П= 088;отисудомні засоби

Кар = 73;амазепін та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111; (включно, але не обмежуючис= 100;: фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л)

[пот= 091;жні індуктори CYP450]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, карбамазеп= 110;н та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111;, ймовірно, значно знижують плазмову концентрац= 110;ю вориконазо= 083;у.

Про = 90;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)<= o:p>

Феl= 5;ітоїн

[су = 73;страт CYP2C9 та потужний індуктор CYP450]

 

300 мг один раз на добу

 

 

 

300 мг один раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг двічі на добу)*=

 

 

 

 

Ворико= 085;азол Cmax ↓ 49 %

Ворико= 085;азол AUCτ ↓ 69 %

 

 

Феніто= 111;н Cmax ↑ 67 %

Феніто= 111;н AUCτ ↑ 81 %

Порівн= 103;но з вориконазо= 083;ом 200 мг двічі на добу:

ворико= 085;азол Cmax ↑ 34 %

вориконаз= 086;л AUCτ ↑ 39 %

О= 076;ночасного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну с&#= 1083;ід уникати, якщо користь не перевищує ризик. Рекомендов= 072;но ретельний контроль пл&#= 1072;змових концентрац= 110;й фенітоїну.

 = ;

Ф= 077;нітоїн може застосовув= 072;тися одночасно з вориконазо= 083;ом, якщо підтримува= 083;ьна доза вориконазо= 083;у збільшена до  5 мг/кг внутрішньо= 074;енно двічі на добу або з 200 м= 075; до 400 мг перорально двічі на добу (100–200 мг перорально двічі на добу у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

А= 085;тидіабетич&= #1085;і засоби

Суl= 3;ьфонілсечо= 074;ина (включно, але не обмежуюч&#= 1080;сь: толбутамід, гліпізид, глібурид)

[су = 73;страти CYP2C9]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083;, ймовірно, підвищує плазмову концентрац= 110;ю сульфонілс= 077;човини та може спричиняти гіпоглікем= 110;ю.

Р= 077;комендован&= #1086; ретельний контроль рівня глюко&#= 1079;и в крові. Слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілс= 077;човини.

П= 088;отигрибков&= #1110; засоби

Флm= 1;коназол (200 мг один раз на добу)

[ін = 75;ібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4]

Ворико= 085;азол C= max ↑ 57 %

Ворико= 085;азол AUCτ ↑ 79 %

Флуконазо= 083; Cmax не визначено

Флm= 1;коназол AUCτ не визначено

З= 084;еншена доза та/або частота прийому вориконазо= 083;у та флуконазол= 091;, які могли б усунути цей ефект, не встановлен= 110;. Рекомендов= 072;но контроль за &= #1087;обічними реакціями, асоційован= 080;ми з вориконазо= 083;ом, якщо вориконазо= 083; застосовує= 090;ься послідовно після флуконазол= 091;.

А= 085;тигістамін&= #1085;і засоби

Астемі= зол

[субстр= ;ат CYP3A4]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, підвищена п&#= 1083;азмова концентрац= 110;я астемізолу може призвести до подовження QTc та рідкісних випадків torsades de pointes.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Тер = 92;енадин

[суб= 089;трат CYP3A4]

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, підвищені плазмові концентрац= 110;ї терфенадин= 091; можуть призвести до подовження QT= c, у рідкісних випадках – до torsades de pointes.

Про = 90;ипоказано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)<= o:p>

А= 085;тиретровір&= #1091;сні засоби

Інk= 6;инавір (800 мг тричі на добу)

[ін = 75;ібітор та субстрат CYP3A4]

Інk= 6;инавір C= max ↔

Інk= 6;инавір AUCτ ↔

Воl= 8;иконазол C= max ↔

Ворико = 85;азол AUCτ ↔

К= 086;рекція дози не потрібна

Риm= 0;онавір (інгібітор протеази)

[по = 90;ужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

 

Виl= 9;ока доза (400 мг двічі на добу)

 

 

 

Ниk= 9;ька доза (100 мг двічі на добу)*=

 

 

 

 

Риm= 0;онавір C= max і AUCτ ↔ Вориконазо&= #1083; C= max ↓ 66 % Во&= #1088;иконазол AUCτ ↓ 82 %

 

 

Риm= 0;онавір C= max ↓ 25 %

Риm= 0;онавір AUCτ ↓13 %

Воl= 8;иконазол C= max ↓ 24 %

Ворико = 85;азол AUCτ ↓ 39 %

О= 076;ночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (4= 00 мг і більше двічі на добу) протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

 = ;

С= 083;ід уникати одн&#= 1086;часного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (1= 00 мг двічі на добу), якщо тільки оцінка користі/риз&#= 1080;ку для пацієнта не виправдову= 108; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у.

Інm= 6;і інгібітори протеази ВІЛ (включно, але не обмежуючис= 100;: саквінавір, ампренавір, нелфінавір)*

[су = 73;страти та інгібітори CYP3A4]

Не досліджува= 083;ося клінічно.

In vitro дослідженн= 103; показують, що вориконазо= 083; може інгібувати метаболізм інгібіторі= 074; протеази ВІЛ, а їх метаболізм може інгібувати метаболізм вориконазо= 083;у.

Р= 077;комендован&= #1086; ретельний контроль можливих токсичних реакцій та/а&= #1073;о недостатнь= 086;ї ефективнос= 090;і, може знадобитис= 103; корекція дози.

Е= 092;авіренз (ненуклеози&#= 1076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи)

[і&#= 1085;дуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]

 = ;

Е= 092;авіренз 400 мг один раз на добу (одночасно з = вориконазоl= 3;ом 200 мг двічі на добу)*

 = ;

 = ;

Е= 092;авіренз 300 мг один раз на добу (одночасно з = вориконазоl= 3;ом 400 мг двічі на добу)*

 

 

 

 

 

 

Ефавіренз Cmax ↑ 38 %

Ефавіренз AUCτ ↑ 44 %

Воl= 8;иконазол C= max ↓ 61 %

Воl= 8;иконазол AUCτ ↓ 77 %

 

 

Порівняно з ефавірензо= 084;

600 мг один раз на добу:

ефавіренз Cmax ↔

ефавіренз AUCτ ↑ 17 %

 

Порівняно з ефавірензо= 084;

200 мг один раз на добу:

вориконаз = 86;л Cmax ↑ 23 %

воl= 8;иконазол AUCτ ↓ 7 %

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

З= 072;стосування стандартни= 093; доз вориконазо= 083;у з дозами ефа&= #1074;іренцу 400 мг один раз на добу або більше прот&#= 1080;показане (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

В= 086;риконазол може застосовув= 072;тися одночасно з ефавірензо= 084;, якщо підтримува= 083;ьна доза вориконазо= 083;у збільшена до 400 мг двічі = 085;а добу, а доза ефавірензу зменшена до 300 мг один раз на добу. Після закінчення лікування вориконазо= 083;ом початкова доза ефавірензу має бути відновлена (див. розділи= «Особливос = 90;і застосуван= 085;я» та «Спосіб з&= #1072;стосування та дози»).

Інші не= ;нуклеозидн = 10; інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (включно, але не обмежуюч&#= 1080;сь: делавірдин, невірапін)*

[субстр= ;ати, інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450]

Не досліджува= 083;ося клінічно.

In vitro показує, що метаболізм вориконазо= 083;у може бути інгібовани= 081; ненуклеози&#= 1076;ними інгібітора= 084;и зворотної т&#= 1088;анскриптаз= и (NNRTI), а вориконазо= 083; може інгібувати метаболізм NN= RTI.

Р= 077;комендован&= #1086; ретельний контроль можливих токсичних реакцій та/або недостатнь= 086;ї ефективнос= 090;і; може знадобитис= 103; корекція дози.

А= 085;типсихотич&= #1085;і засоби

Луl= 8;асидон

[су = 73;страт CYP3A4]

Х= 086;ча клінічно не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083;, ймовірно, значно підвищує плазмову концентрац= 110;ю лурасидону.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Піl= 4;озид

[су = 73;страт CYP3A4]

Х= 086;ча клінічно не досліджува= 083;ося, підвищені плазмові концентрац= 110;ї пімозиду можуть призвести до подовження інтервалу QTc, = 91; рідкісних випадках – до torsades de pointes.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

А= 085;тивірусні засоби

Леm= 0;ермовір

[ін = 76;уктор CYP2C9 та CYP2C19]

Вориконаз = 86;л Cmax ↓ 39 %

Вориконаз = 86;л AUC0-12 ↓ 44 %

Воl= 8;иконазол C12 ↓ 51 %

Я= 082;що одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з летермовір= 086;м уникнути неможливо, н&= #1077;обхідно контролюва= 090;и ефективніс= 090;ь вориконазо= 083;у.

Б= 077;нзодіазепі&= #1085;и

[субстр= ;ати CYP3A4]

Мідазо= лам (0,05 мг/кг внутрішньо= 074;енно одноразово)

=  

Мідазо= лам (7,5 мг перорально одноразово)

=  

=  

Інші бензодіазе= 087;іни (включно, але не обмежуюч&#= 1080;сь: тріазолам, альпразола= 084;)

 <= /span>

У незале= жному дослідженн= 110;:

мідазо= лам AUC0-∞ ↑ 3,7 раза <= /p>

 

У незале= жному дослідженн= 110;:

мідазо= лам Сmax↑ 3,8 раза

мідазо= лам AUC0-∞ ↑ 10,3 раза

 = ;

Х= 086;ча не досліджува= 083;ося, вориконазо= 083;, ймовірно, підвищує плазмові концентрац= 110;ї інших бензо&#= 1076;іазепінів (CYP3A4), що може подовжуват= 080; седативний ефект.

С= 083;ід розглянути можливість зменшення дози бензодіазе= 087;інів.

С= 077;рцево-судин= ні засоби

Івk= 2;брадин

[су = 73;страт CYP3A4]

П= 110;двищені плазмові концентрац= 110;ї івабрадину можуть призвести до подовження інтервалу QTc, = 91; рідкісних випадках – до torsades de pointe= s.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

П= 086;тенціатори регулятора трансмембр= 072;нного каналу муковісцид= 086;зу

Івk= 2;кафтор

[су = 73;страт CYP3A4]

В= 086;риконазол, ймовірно, підвищує плазмові концентрац= 110;ї івакафтору з ризиком підвищення &#= 1087;обічних реакцій.

Р= 077;комендован&= #1086; зменшення дози івакафтору.

Е= 088;готові алкалоїди

Ерготові алкалоїди (включно, але не обмежуюч&#= 1080;сь: ерготамін та дигідроерг= 086;тамін)

[субстрати CYP3A4]

В= 086;риконазол, ймовірно, підвищує плазмові концентрац= 110;ї ерготових а&#= 1083;калоїдів, що може призвести до ерготизму.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

З= 072;соби для стимуляції моторики шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Цисапр&= #1080;д

[субстр= ат CYP3A4]

П= 110;двищена плазмова концентрац= 110;я цисаприду може призвести до подовження інтервалу QTc, = 91; рідкісних випадках – до torsades de pointes.

Протипоказ= ;ано (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Фіт= опрепарати

Звіроб&= #1110;й звичайний (St. John’s Wort)

[індукт= ор CYP450; індуктор

P-глікоп= ;ротеїну]

 

300 мг три= 095;і на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 400 мг одноразово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

воl= 8;иконазол AUC0-∞ ↓ 59 %

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

І= 084;уносупреса&= #1085;ти

[субстр= ати CYP3A4]

 = ;

 = ;

Циклос&= #1087;орин (у стабільних реципієнті= 074; ниркового трансплант= 072;та, які отримують хронічну терапію циклоспори= 085;ом)

Циl= 2;лоспорин Cmax ↑ 13 %

Циl= 2;лоспорин AUCτ ↑ 70 %

Н= 072; початку терапії вориконазо= 083;ом у пацієнтів, які вже отримують циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зменшити дозу циклоспори= 085;у наполовину та ретельно &= #1082;онтролюват= ;и його рівень у крові. Підвищені рівні циклоспори= 085;у асоційован= 110; з нефротокс&#= 1080;чністю. Після відміни вориконазо= 083;у рівень циклоспори= 085;у необхідно ретельно контролюва= 090;и та при потребі збільшити д&#= 1086;зу.

Еверол&= #1110;мус

[також субстрат

P-глікоп= ;ротеїну]

В= 086;риконазол, ймовірно, значно підвищує плазмову концентрац= 110;ю еверолімус= 091;.

О= 076;ночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та еверолім&#= 1091;су не рекомендує= 090;ься, оскільки во&#= 1088;иконазол очікувано значно підвищує ко&#= 1085;центрацію еверолімус= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Сиролі&= #1084;ус (2 мг одноразово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

сиролімус Cmax ↑ 6,6 раза

сиl= 8;олімус AUC0-∞ ↑ 11 разів

О= 076;ночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та сироліму&#= 1089;у протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Такрол&= #1110;мус (0,1 мг/кг одноразово)

Таl= 2;ролімус Cmax ↑ 117 % Такролімус AU= Cτ ↑ 221 %

Н= 072; початку терапії вориконазо= 083;ом у пацієнтів, які вже отримують такролімус, рекомендує= 090;ься зменшити дозу такролімус= 091; до однієї третини від початкової та ретельно контролюва= 090;и його рівень у крові. Підвищені рівні такролімус= 091; асоційован= 110; з нефротокси= 095;ністю. Після відміни вориконазо= 083;у рівень такр&#= 1086;лімусу необхідно ретельно контролюва= 090;и та при потребі збільшити дозу.

М= 110;кофенолова кислота

(1 г одноразово)

[с&#= 1091;бстрат

UDP-г= ;люкуронілт = 88;ансферази]

Міl= 2;офенолова кислота Cmax = 596;

Мікофе = 85;олова кислота AUCτ ↔

К= 086;рекція дози не потрібна

Л= 110;підознижув&= #1072;льні засоби / інгібітори HMG-CoA редуктази

Стk= 2;тини (наприклад, ловастатин)

[су = 73;страти CYP3A4]

Ворико = 85;азол, ймовірно, підвищує плазмові концентрац= 110;ї статинів, метаболізо= 074;аних CYP3A4, що може призвести до рабдоміолі= 079;у.

Я= 082;що одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у із статинами, метаболізо= 074;аними CYP3A4, уникнути н&= #1077;можливо, слід розглянути можливість зменшення дози статину.

Н= 077;селективні антагоніст= 080; мінералоко= 088;тикоїдних рецепторів (M= R)

Фінере= нон

[субстр= ;ат CYP3A4]

Ворико = 85;азол, ймовірно, значно підвищує плазмову концентрац= 110;ю фінеренону.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Н= 077;стероїдні протизапал= 100;ні засоби (НПЗЗ)=

[с&#= 1091;бстрати CYP2C9]

 = ;

І= 073;упрофен (400 мг одноразово)

 = ;

Д= 080;клофенак (50 мг одноразl= 6;во)

 

S-&= #1110;бупрофен Cmax ↑ 20 %

S-&= #1110;бупрофен AUC0-∞ ↑ 100 %

 

Диl= 2;лофенак Cmax ↑ 114 %

Диl= 2;лофенак AUC0-∞ ↑ 78 %

Р= 077;комендован&= #1086; частий контроль за побічними реакціями та токсичніст= 102;, пов’язаним= 080; з НПЗЗ. Може знадобитис= 103; зменшення дози НПЗЗ.

О= 087;іоїди

О= 087;іати довготрива= 083;ої дії [субстрати CYP3A4]<= o:p>

 = ;

О= 082;сикодон (10 мг одноразово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

оксикодон Cmax ↑ 1,7 раза<= /span>

окl= 9;икодон AUC0-∞ ↑ 3,6 раза

С= 083;ід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших тривало діючих опіа&#= 1090;ів, метаболізо= 074;аних ферментом CYP3A4 (наприклад, гідрокодон= 091;). Може знадобитис= 103; частий контроль за побічними реакціями, пов’язаним= 080; з опіатами.

Метадо= н (32–100 мг один раз на добу)

= [субстрат CYP3A4]

R-метадон (активний) Cmax ↑ 31 %

R-метадон (активний) AUCτ= ↑ 47 %

S-метадон Cmax ↑ 65 %

S-ме= 090;адон AUCτ ↑ 103 %

Р= 077;комендован&= #1086; частий контроль за побічними реакціями та токсичніст= 102;, пов’язаним= 080; з метадоном, включно з подовження= 084; інтервалу QTc. Може знадобитис= 103; зменшення дози метадо&#= 1085;у.

О= 087;іати короткотри= 074;алої дії

[с&#= 1091;бстрати CYP3A4]

 = ;

А= 083;ьфентаніл (20 мкг/кг одноразово з одночасним прийомом налоксону)

 = ;

Ф= 077;нтаніл (5 мкг/кг одноразово)

 

 

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

альфентан = 10;л AUC0-∞ ↑ 6 разів= ;

 

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

феl= 5;таніл AUC0-∞ ↑ 1,34 раза

С= 083;ід розглянути можливість зменшення дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших опіатів короткотри= 074;алої дії, структурно подібних до альфентані= 083;у та метаболі&#= 1079;ованих ферментом CYP3A4 (наприклад, суфентаніл= 091;). Рекомендов= 072;но тривалий та частий контроль за дихальною депресією та іншими побічними реакціями, пов’язаним= 080; з опіатами.

А= 085;тагоністи опіоїдних рецепторів

Налокс= егол

[субстр= ;ат CYP3A4]

В= 086;риконазол, ймовірно, значно підвищує плазмові концентрац= 110;ї налоксегол= 091;.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

О= 088;альні контрацепт= 080;ви

О= 088;альні контрацепт= 080;ви

[с&#= 1091;бстрат CYP3A4; інгібітор CYP2C19]

Н= 086;ретистерон/= етинілестрk= 2;діол (1 мг/0,035 мг один раз на добу)

Етинілест = 88;адіол Cmax ↑ 36 %

Етинілест = 88;адіол AUCτ ↑ 61 %

Норетисте = 88;он Cmax ↑ 15 %

Норетисте = 88;он AUCτ ↑ 53 %

Вориконаз = 86;л Cmax ↑ 14 %

Воl= 8;иконазол AUCτ ↑ 46 %сі

Р= 077;комендован&= #1086; здійснюват= 080; контроль за побічними реакціями, пов’язаним= 080; з прийомом оральних контрацепт= 080;вів, додатково до контролю за побічними реакціями, пов’язаним= 080; з вориконазо= 083;ом.

С= 090;ероїди

Кортиl= 2;остероїди

 

Преднo= 0;золон (60 мг одноразово)

[субст = 88;ат CYP3A4]

 

 

Преднізол = 86;н Cmax ↑ 11 %

Прk= 7;днізолон AUC0-∞ ↑ 34 %

К= 086;рекція дози не потрібна.

 = ;

П= 072;цієнтів, які проходять тривале лікування вориконазо= 083;ом та кортикосте= 088;оїдами (включно з ін= галяційнимl= 0; кортикосте= 088;оїдами, наприклад будесонідо= 084;, та назальними кортикосте= 088;оїдами), потрібно ретельно контролюва= 090;и щодо наявно&#= 1089;ті дисфункції кори надниркови= 093; залоз як під = час лікування, так і після припинення прийому вориконазо= 083;у (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

 = ;

А= 085;тагоністи вазопресин= 086;вих рецепторів

Толвап= тан

[субстр= ;ат CYP3A]

В= 086;риконазол, ймовірно, значно підвищує плазмову концентрац= 110;ю толваптану.

П= 088;отипоказан&= #1086; (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

 

Особли= 074;ості застосуванl= 5;я.

&= #1043;іперчутлив= ;ість. Вори= ;коназол слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцево-суд= инна система. Ворико&#= 1085;азол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT = 89;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у рідко спост = 77;рігалися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» у пацієнтів і = 79; такими чинниками р = 80;зику як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеногl= 6; вище стану. Вориконазоl= 3; слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

– врl= 6;джене або набуте подовження інтервалу QT = 89;;

– каl= 8;діоміопаті= 103;, особливо пр = 80; наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

– сиl= 5;усова брадикардіn= 3;;

– наn= 3;вність симптомних аритмій;

– одl= 5;очасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QTс;

– супутній лікарський засіб, про який відомо, що він подовжує інтервал QTc. Порушення е = 83;ектролітно&#= 1075;о балансу, так= 110; як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, слід контро = 83;ювати та, за необхідносm= 0;і, коригувати до початку т= 072; під час терапії вориконазоl= 3;ом (див. розділ «Показання&raqu= o;).

Було проведено дослідженнn= 3; за участю зд= 086;рових добровольцo= 0;в, у якому вивчався вплив одноразовиm= 3; доз вориконазоl= 3;у (до 4-кратного перевищеннn= 3; звичайної добової доз = 80;) на інтервал QTc. У жодного з учасників н = 77; спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу понад потен = 94;ійно клінічно значущий поріг 500 мс (диk= 4;. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&= #1043;епатотокси= ;чність. У ході досліджень при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у нечасто спо = 89;терігалися серйозні реакції з бо= 082;у печінки (включаючи клінічно виражений г = 77;патит, холестаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі &#= 1079; летальним наслідком). Реакції з боку печінк = 80; спостеріга&= #1083;ися у першу черг= 091; у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транзиторнo= 0; реакції з боку печінк = 80;, включаючи гепатит та жовтяницю, с= 087;остерігали&= #1089;я у пацієнтів = 079; відсутністn= 2; інших ідентифікоk= 4;аних чинників ризику. Пору= 096;ення функції печінки бул = 80; оборотними = 90;а зазвичай нормалізувk= 2;лися після відмі = 85;и терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

&= #1052;оніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно включати лабораторнm= 1; оцінку функцій печінки (зокрема асп= 072;ртатамінот&= #1088;ансферази (АСТ) та алані&= #1085;амінотранс= ;ферази (АЛТ)) на початку застосуванl= 5;я препарату т = 72; щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого міс = 03;ця лікування. Тривалість лікування м = 72;є бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак якщо з огляду на оц= 110;нку співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь лікування продовжуєтn= 0;ся , частота моніторингm= 1; може бути зменшеною д = 86; 1 разу на місяць за умови відсутностo= 0; змін результатіk= 4; печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у слід припинити, з= 072; винятком випадків, коли після м= 077;дичної оцінки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь є доцільним продовженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату.=

Моніто&#= 1088;инг функціоналn= 0;ного стану печін = 82;и слід проводити я = 82; для дітей, так і для дор&#= 1086;слих.

Серйозн = 10; побічні реакції з боку шкіри.

<= span style=3D'font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings;mso-bidi-f= ont-family: Wingdings;mso-ansi-language:UK'>§  Фотото&#= 1082;сичність. = Застос&#= 1091;вання вориконазоl= 3;у додатково п = 86;в’язували з появою таких реакцій фототоксичl= 5;ості як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Існує потенційно збільшений ризик реакц = 10;й/токсичнос&= #1090;і шкіри при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фоточутливl= 0;х засобів (наприклад, метотрексаm= 0; і т. д.). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосу = 74;ання вориконазоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься уникати впливу прямих сонячних променів, но= 089;ити захисний одяг та користуватl= 0;ся сонцезахисl= 5;им засобом з високим фактором захисту (SPF).<= /p>

§  Пl= 3;оскоклітин= 085;а карцинома шкіри (включаючи хворобу Боуена).Сk= 7;ред пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реакцій фототоксичl= 5;ості. У випадку появи реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів, припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у, а також розг= 083;янути можливість застосуванl= 5;я інших проти = 75;рибкових засобів і направити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікування вориконазоl= 3;ом продовжуєтn= 0;ся, лікар-дерма = 90;олог має систематичl= 5;о та регулярн = 86; оглядати пацієнта з метою раннь = 86;го виявлення т = 72; лікування можливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявлення п = 77;редракових уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у необхідно припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

<= span style=3D'font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings;mso-bidi-f= ont-family: Wingdings;mso-ansi-language:UK'>§  Тяжкі п&= #1086;бічні реакції з боку шкіри. = При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у  повід= ;омляли про випадки тяжких побічних реакцій з бо= 082;у шкіри, таких як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз та медикамент= ;озна реакція з еозин = 86;філією і сис = 90;емними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечниl= 4;и для життя аб= 086; летальними.  За станом пацієнтів з проявами ви = 89;ипу необхідно ретельно спостерігаm= 0;и і припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у випадку наявності ознак прогресу захворюванl= 5;я.

Явища з боку наднирковиm= 3; залоз

Надниркова недостатніl= 9;ть виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосуванl= 5;я інших азолі = 74; (наприклад, кетоконазоl= 3;у).

Зворотні випадки наднирковоo= 1; недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, які отримув = 72;ли вориконазоl= 3;.

За пацієнтами, які проходять довготриваl= 3;е лікування вориконазоl= 3;ом і кортикостеl= 8;оїдами (у тому числ = 10; інгаляційнl= 0;ми, наприклад будесонідоl= 4; та інтраназалn= 0;ними кортикостеl= 8;оїдами), слід уважно спостерігаm= 0;и на предмет дисфункції кори наднирковиm= 3; залоз як під час лікування вориконазоl= 3;ом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

Довго= 090;ривале лікування. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату (лікування а= 073;о профілактиl= 2;а) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі та ризику; ліка= 088; повинен розглянути можливість обмеження прийому вориконазоl= 3;у (див. розділи &= laquo;Фарма = 82;ологічні властивостo= 0;» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

= 055;лоскокліти&= #1085;на карцинома шкіри (SCC) (включно з інтраепідеl= 8;мальним плоскоклітl= 0;нним раком шкіри або хворобо = 02; Боуена) була зареєстровk= 2;на у зв’язку з тривалим застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у (див. розділ «Побічні реакції»).

= 053;еінфекційн&= #1080;й періостит і = 79; підвищенимl= 0; рівнями фтору та лужної фосфатази спостерігаk= 4;ся у пацієнтів після транс = 87;лантації. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я біль у кістках і рентгенолоk= 5;ічні ознаки, сумі= 089;ні з періоститоl= 4;, слід розглянути припинення терапії вориконазоl= 3;ом після мульт = 80;дисципліна&#= 1088;ної консультацo= 0;ї (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку органі = 74; зору. Повідом = 83;яли про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включаючи нечіткість = 79;ору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового нерва (див. розділ &la= quo;Побіч = 85;і реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Пові= ;домляли про розвито = 82; гострої ниркової недостатноl= 9;ті при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у пацієнтами = 79; тяжкими захворюванl= 5;ями. Можливе зниження функції нирок при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з нефротокс = 80;чними лікарськимl= 0; засобами та/або при су&#= 1087;утніх станах (див. розділ &la= quo;Побіч = 85;і реакції»).

&= #1052;оніторинг функції нирок. Необхідний моніторинг щодо можливого п = 86;рушення функції нирок, який повинен включати оцінку лабораторнl= 0;х показників, особливо рівня креатиніну = 74; сироватці крові.

&= #1052;оніторинг функції підшлунковl= 6;ї залози. При застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатитm= 1; як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхідним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0; (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»). ВОРИКОНАЗОi= 1; ЗЕНТІВА рек = 86;мендовано застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігаl= 3;ося частіше (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»). Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів в = 10;ком 2-12 років пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою масою тіла. Таким паціє = 85;там рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньо&#= 1074;енно.

Серй&= #1086;зні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри). Ч&#= 1072;стота розвитку реакцій фототоксичl= 5;ості у дітей є вищою. Оскіл= 100;ки повідомлялl= 0; про прогрес = 91;вання  плоск= оклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щод = 86; забезпеченl= 5;я фотопротекm= 4;ії для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали ура = 78;ень, що призводять до фотостарінl= 5;я, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати пер = 77;бування на сонці та рекомендовk= 2;но дерматологo= 0;чний нагляд навіть післ = 03; закінчення лікування.         =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;         =             &nb= sp;       Про= ;філактика. У разі виникнення пов’язаних = 79; лікуванням = 87;обічних реакцій (гепатотокс = 80;чність, тяжкі шкірн = 10; реакції, включаючи фототоксичl= 5;ість і плоскоклі = 90;инну карциному, тяжкі або тривалі роз = 83;ади зору та періостит) слід розглянути можливість припинення = 79;астосуванн&#= 1103; вориконазоl= 3;у та призначе = 85;ня альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

Фені&= #1090;оїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає р = 80;зик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози», «Проти = 87;оказання» і «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Гласдеk= 5;іб (субстрат CYP3A4)

Очік&= #1091;ється, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я з вориконаз = 86;лом підвищить концентрацo= 0;ю гласдегібу = 74; плазмі кров = 10; та збільшить ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Якщо уникнути такої комбінації неможливо, рекомендуєm= 0;ься частий контроль ЕК = 43;.

Інгібіm= 0;ори тирозинкінk= 2;зи (субстрати CYP3A4)

Очік&= #1091;ється, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, підвищить ї = 93; концентрацo= 0;ю в плазмі кро= 074;і та ризик побічних реакцій. Якщ= 086; уникнути та = 82;ої комбінації неможливо, рекомендуєm= 0;ься зниження дози інгібітора тирозинкінk= 2;зи та ретельни = 81; клінічний моніторинг (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину необхідний ретельний м = 86;ніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричи = 85;ити рифабутин (т= 072;ких як увеїт). Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабутину слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта ві = 76; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа = 08; ризик (див. розділ «Протипоказ= ;ання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та ворикона = 79;олу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки пе = 88;едбачаєтьс&#= 1103;, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. На даний час інформації щодо дозово = 75;о режиму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичностo= 0;, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT = 89;), оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні д= 086;зи метадону (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої ді = 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді = 11;, що подібні з= 072; структурою до альфентаніl= 3;у та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингm= 1; дихальних функцій), оскільки пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії з вориконазоl= 3;ом період напіввиведk= 7;ння альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а також врахо = 74;уючи, що відповідно до незалежн = 86; опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженнn= 3; одночасне застосуванl= 5;я фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього = 88;івня AUC0-∞ фентанілу.=

Оп&= #1110;ати тривалої ді = 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону = 90;а інших опіатів тривалої ді = 11;, що метаболі = 79;уються CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути не= 086;бхідним частий моніторинг побічних ре = 72;кцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Флукона= ;зол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; підвищення = 57;max та AUCτ вориконазо= лу у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти зас = 90;осування вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; забезпечил&#= 1086; б зникнення даного ефекту. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендовk= 2;ний моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із вориконазоl= 3;ом (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Допом = 10;жні речовини<= /u>

Лактоза. Препарат містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з рідкісними = 89;падковими станами, такими як непереносиl= 4;ість галактози, загальна недостатніl= 9;ть лактази та мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммол = 00;/л натрію (23 мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотриму = 02;ться дієти з низьким умістом нат = 88;ію, слід повідомити, що цей лікар= 089;ький засіб практично н = 77; містить натрію.

=  

Застосу= ;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

&= #1042;агітність. Не існує достатньо даних щодо застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у вагітним жінкам. Досл= 110;дження на тваринах продемонстl= 8;ували наявність репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;.

Потенц&#= 1110;йний ризик при застосуванl= 5;і препарату для людини невідомий.=

ВОРИКО&#= 1053;АЗОЛ ЗЕНТІВА не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком випадків, коли очікув = 72;на користь для = 078;інки переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть завагітнітl= 0;, у період застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

&= #1055;еріод годування груддю. Екскрецію вориконазоl= 3;у в грудне молоко не досліджуваl= 3;и, тому годування груддю слід припинити н = 72; період терапії пре = 87;аратом ВОРИКОНАЗОi= 1; ЗЕНТІВА.

Фертильніс&= #1090;ь. Д= 086;слідження на тваринах не продемонстl= 8;ували погіршення фертильносm= 0;і у самців та с&#= 1072;мок щурів.

 

Здатні&#= 1089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

ВОРИКО&#= 1053;АЗОЛ ЗЕНТІВА має помірний вплив на здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м або іншими механізмамl= 0;. Застосуван&= #1085;я препарату може спричиняти = 86;боротні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове спри = 81;няття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; діяльності, наприклад керування а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або іншими м= 077;ханізмами.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Вi= 4;РИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА слі = 76; застосовувk= 2;ти щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Пk= 7;ред початком застосуванl= 5;я препарату т = 72; протягом його застосуванl= 5;я необхідний = 84;оніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, та у разі пот&#= 1088;еби – їх корекці= 103; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Лікуван&= #1085;я.

Дорослі.= Для досягнення = 74; перший день плазмових к = 86;нцентрацій, близьких до рівноважниm= 3;, терапію препаратом слід розпочинатl= 0; з відповідн = 86;го режиму навантажувk= 2;льних доз перорал = 00;но або внутрішньоk= 4;енно. З огляду на високу біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань можна зміню = 74;ати шлях введення з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки, використовm= 1;ючи відповідні лікарські форми ворик = 86;назолу.

Детальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені в таблиці 6.

Таблиця 6

Схема застосуван= 085;я

При перорально= 084;у застосуван= 085;і=

Пацієнти з масою тіла = 40 кг або більше*<= /span>

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*=

Навант = 72;жувальні дози

(прl= 6;тягом перших 24 годин лікування)=

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтри = 84;уючі дози

(через 24 години від початку лікування)=

200 мг 2 рази на добу= ;

100 мг 2 рази на добу= ;

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривал&#= 1110;сть лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді пацієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6&nbs= p;місяців) слід провести ретельну оцінку спів = 74;ідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих. = Якщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, підтримуючm= 1; дозу можна збільшити д = 86; 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг до = 79;у препарату можна збіль = 96;ити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієн&#= 1090;ам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення = 87;ідтримуючо&#= 1111; дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше ніж 40 кг).

= 030;нформація щодо застосуванl= 5;я препарату для профілактиl= 2;и наведена ни = 78;че.

Профіла&= #1082;тика у дорослих і дітей

Профіл&#= 1072;ктику потрібно почати в ден= 100; трансплантk= 2;ції; її тривалість може становити д = 86;

100 днів. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога кор = 86;тшою залежно від ризику розвитку ін = 74;азивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносу = 87;ресії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 днів після трансплантk= 2;ції можливо лиш = 77; у разі трива= 102;чої імуносупреl= 9;ії або реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна».=

Дl= 6;зування.<= /p>

Рk= 7;комендован= 080;й режим дозування з метою профі = 83;актики такий самий, як і при лікуванні у відповідниm= 3; вікових групах (див. таблиці 4 і 5).<= /span>

Тl= 8;ивалість профілактиl= 2;и.

Безп= ;ека та ефективнісm= 0;ь використанl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше 180 днів не були належним чином вивчені в кл= 110;нічних випробуванl= 5;ях.

Вико= ;ристання вориконазоl= 3;у як профілактиl= 2;и протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі і ризику.

Наступна інформація відноситьсn= 3; як до лікування, так і до профілактиl= 2;и.

 

 

Кори= ;гування дози.

Кори= ;гування дози у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або розвитк = 91; пов’язаних = 79; лікуванням побічних реакцій не р= 077;комендуєть&= #1089;я при використанl= 5;і препарату з метою профілактиl= 2;и.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Підбір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими засобами. Фенітоїн можна застосовувk= 2;ти одночасно з вориконазоl= 3;ом за умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла м= 077;нше 40&nb= sp;кг) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Комб= ;інації вориконазоl= 3;у та рифабутину = 89;лід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосуванl= 5;я такої комбінації підтримуючm= 1; дозу вориконазоl= 3;у можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 м = 75; 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг) (ди&#= 1074;. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

Одно= ;часно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні = 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вор = 80;коназолу слід застосовувk= 2;ти початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&= #1055;ацієнти літнього віку. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієн = 90;ам літнього ві = 82;у.

&= #1055;ацієнти з порушення = 84; функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0; вориконазоl= 3;у при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і. Немає необхідносm= 0;і у корекції дози препарату п = 72;цієнтам із порушеннямl= 0; функцій нирок від помірного д = 86; тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

Клірен&#= 1089; вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, недостатня для виникне = 85;ня необхідносm= 0;і в корекції дози препарату.=

Пацієнти з п= ;орушенням функції печінки. Пацієн&= #1090;ам із цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифік = 72;цією Чайлда–П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні режими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтр = 80;муючу дозу необхідно з = 84;еншити вдвічі (див. розділ «Фармакокі= ;нетика»).

Дослід&#= 1078;ення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печ = 10;нки (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) не проводил = 80;.

Інфо= ;рмація щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза т = 72; загальний білірубін б = 10;льше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмежена.=

Заст= ;осування препарату В = 54;РИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА асо = 94;іювалося із підвищенняl= 4; рівня показ = 85;иків функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застос = 86;вувати препарат пацієнтам і = 79; порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли корист = 00; переважає потенційниl= 1; ризик. Слід здійснюватl= 0; ретельний нагляд за па= 094;ієнтами із порушенням функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції»).

 

Діти= ;.

= Препарат застосовувk= 2;ти дітям віком = 074;ід 2 років. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком = 076;о 2 років не встановленo= 0;.

Діти віком 2-12 років та діт= 080; віком 12-14 рокіk= 4; із масою тіл= 072; < = 50 кг.

 

 

 

 

 

Таблиця 7

Реко= ;мендована схема лікування

Схема застосуван= 085;я

Внутрішнь = 86;венно

Пероральн = 86;

Навант = 72;жувальні дози (протяго&#= 1084; перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендує= 090;ься

= 055;ідтримуюча доза

(&#= 1087;ісля перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази нk= 2; добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Реко= ;мендується розпочинатl= 0; терапію із в= 085;утрішньове&= #1085;ного застосуванl= 5;я, а можливіст = 00; застосовувk= 2;ти ВОРИКОНАЗОi= 1; ЗЕНТІВА пер = 86;рально слід розглянути лише після д= 086;сягнення значущого клінічного покращення стану. Слід в&#= 1110;дзначити, що внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосу = 74;анні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12-14 років з масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіл= 072; сліk= 6; застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

Підбір дози дітям віком 2-12 років та діт= 103;м віком 12-14 рокіk= 4; з масою тіла < 50 кг. Я= 082;що відповідь пацієнта на = 083;ікування недостатня, дозу препарату можна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;ти максимальнm= 1; дозу 350 мг перорально). Якщо пацієн = 90; не переноси = 90;ь лікування, дозу необхідно знижувати п = 86; 1 мг/кг (або по = 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;ти максимальнm= 1; дозу 350 мг перорально).

Застос&#= 1091;вання препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою = 072;бо печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Інфо= ;рмація щодо застосуванl= 5;я препарату В = 54;РИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА як профілактиl= 2;а дітям наведена вище.

 

Передо= 079;ування.

Повідо&#= 1084;лялося про три випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі три випk= 2;дки спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і препарату В = 54;РИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА в дозі, до 5 раз&#= 1110;в вищій за рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною реакцією, пр= 086; яку повідомлялl= 0;, була фотофобія тривалістю = ;10 хвилин. Антидот до вориконазоl= 3;у невідомий.=

Клірен&#= 1089; вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. При передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у з організму.

 

Побічн= 110; реакції.

П = 88;офіль безпеки вориконазоl= 3;у в дорослих ґ= 088;унтується на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осі&= #1073; (включаючи 1603 дорослих пацієнти, як= 110; брали участ = 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає пацієнтів з = 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-ін&#= 1092;ікованих пацієнтів і = 79; кандидозом стравоходу та рефрактернl= 0;ми грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемі = 08;ю або аспергільоk= 9;ом та здорових добровольцo= 0;в.

Д = 86; найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діар= 077;я, головний біль, периферичнo= 0; набряки, від= 093;илення від норми результатіk= 4; печінкових = 87;роб, порушення дихання та біль у животі.

З = 72;галом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкри = 90;ими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату. Побічні реакції визначено н = 72; основі об’єднаних = 76;аних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х (1603) і дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и (270). Побічні реакції наведено за системами і = 082;ласами органів та з= 072; частотою: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформацієn= 2;). У межах кожної груп = 80; побічні реакції пре = 76;ставлено в порядку зниження їхнього сту = 87;еня тяжкості.

Інфекц= ії та інвазії.

Част= ;о: синусит.

Неча= ;сто: псевдомембl= 8;анозний коліт.

&= #1044;оброякісні= ;, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісту та поліпи).

Част= ;о: плоскоклітl= 0;нна карцинома (включаючи хворобу Боуена)*.

&= #1047; боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи.

Часто: агранулоциm= 0;оз1, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія2, лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатніl= 9;ть кісткового мозку, лімфа= 076;енопатія, еозинофіліn= 3;.

Рідко: синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

&= #1047; боку імунно = 11; системи.

Нечасто: гіперчутлиk= 4;ість.

Рідко: анафілактоo= 1;дні реакції.

&= #1047; боку ендокринноo= 1; системи.

Нечасто: недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоk= 9;.

&= #1056;озлади метаболізмm= 1; та харчування.

Дуже часто: периферичнl= 0;й набряк.

Часто: гіпоглікемo= 0;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

&= #1047; боку психік = 80;.

Часто: депресія, галюцинаціo= 1;, тривожні стани, безсоння, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

&= #1047; боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія= 3, парестезія, сонливість,  запаморочk= 7;ння.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія4, екстрапіраl= 4;ідні розлади5, периферичнk= 2; невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.=

Рідко: печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гій = 08;на–Барре, ністагм.

&= #1047; боку органі = 74; зору.

Дуже часто: погіршання зору6.Часто= ;: крововиливl= 0; в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва7, набряк диск = 72; зорового нерва8, окулогірниl= 1; криз, диплопія, склерит, блефарит.=

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння = 88;огівки.

&= #1047; боку органі = 74; слуху та вестибулярl= 5;ої системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

&= #1047; боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистl= 6;лія, шлуночкова тахікардія, = 087;одовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, надшлуночкl= 6;ва тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «піруе = 90;», повна атріовентрl= 0;кулярна блокада, бло= 082;ада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

&= #1047; боку судин.

Часто: артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебo= 0;т, лімфангіт.=

&= #1047; боку респіраторl= 5;ої системи, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я.

Дуже часто: утруднене дихання9.

Часто: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

&= #1047; боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудо= 090;а.

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язик = 72;, дуоденіт, гастроентеl= 8;ит, глосит.

&= #1047; боку гепатобіліk= 2;рної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатіk= 4; печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, г= 077;патит10.

Нечасто: печінкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, жовчокам’яl= 5;а хвороба.

&= #1047; боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.

Дуже час= 090;о: висипання.=

Часто: ексфоліатиk= 4;ний дерматит, алопеція, ма= 082;улопапульо&= #1079;ні висипання, свербіж, ери= 090;ема, фототоксичl= 5;ість.

Нечасто: синдром Стівенса–Дk= 8;онсона, пурпура, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, па= 087;ульозні висипання, макульозні висипання, е= 082;зема.

Рідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз8, медикаментl= 6;зна реакція з еозин = 86;філією і сис = 90;емними проявами (DRESS)8,  ангіо= невротичниl= 1; набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфo= 0;рія, мультиформl= 5;а еритема, псоріаз, медикаментl= 6;зна токсидерміn= 3;.

Невідом = 86;: шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

&= #1047; боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Нечасто: періостит*.

&= #1047; боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія.=

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнуріn= 3;, нефрит.

&= #1047;агальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня.

Дуже часто: пірексія.=

Часто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Нечасто: реакція у мі= 089;ці введення, грипоподібl= 5;і захворюванl= 5;я.

&= #1056;езультати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну = 74; крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестеринm= 1; в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

1 Вклю= ;чаючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

2 Включаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4 Включаючи гіпоксично- = 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

5 Включаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

6 Див. пункт «Погіршаннn= 3; зору» в розділі «По = 73;ічні реакції».=

7 Після виход = 91; препарату н = 72; ринок повідомлялl= 0; про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

8 Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

10 Включаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печі = 85;ки та гепатотоксl= 0;чність.

11 Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк ротової порожнини.=

Опис окремих побічних реакцій

З боку органів зор = 91;. У ході досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявність у полі зору райдужних кіл (гало), нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зни= 078;ення гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке  погіршаннn= 3; зору мало оборотний х = 72;рактер і в більшост= 110; випадків спонтанно з = 85;икало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготриваl= 3;их реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багат = 86;разового застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про послабленнn= 3; симптомів. Випадки погіршання зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко призв = 86;дили до відміни препарату т = 72; не асоціюва = 83;ися з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентрацo= 0;ями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механі&#= 1079;м виникнення розладів зору невідо = 84;ий, хоча, найвірогідl= 5;іше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди х = 74;иль на електрор = 77;тинограмі під час досл= 110;дження впливу вори = 82;оназолу на функцію сітківки з участю здорових добровольцo= 0;в. Зміни на еле= 082;троретиног&= #1088;амі не прогресуваl= 3;и протягом 29 днів терапії та повністю зникали піс = 83;я відміни вориконазоl= 3;у.

Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 0; про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

З боку шкіри. У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході досліджень, дуже часто спостерігаl= 3;ися реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість висипань були легким = 80; або помірними з = 72; ступенем тя = 78;кості. Під час застосуванl= 5;я препарату В = 54;РИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА вин = 80;кали тяжкі шкірн = 10; реакції, включаючи с = 80;ндром Стівенса– Д = 78;онсона (нечасто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рідко) медик&#= 1072;ментозну реакцію з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; проявами (DRESS) (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рідко) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнта, а у разі прогресуваl= 5;ня уражень зас = 90;осування препарату В = 54;РИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА слі = 76; припинити.

Повідо&#= 1084;ляли про рідкісн = 10; випадки розвитку серйозних р = 77;акцій фоточутливl= 6;сті, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

Повідо&#= 1084;ляли про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли ВОРИКОНАЗОi= 1; ЗЕНТІВА впр = 86;довж тривалого часу; механізм цього явища не встановл = 77;ний (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&= #1060;ункціональ= ;ні проби печінки. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ної програми загальна частота випадків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язковl= 6; вважалося побічною ре = 72;кцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для терапії та профілактиl= 2;и. Відхилення від норми показників функції печ = 10;нки може бути пов’язано з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосуванl= 5;я препарату без корекці = 11; його дози аб= 086; після корек = 94;ії дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Профілакти = 82;а.

&#= 1059; дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної профілактиl= 2;и у дорослих т= 072; підлітків щ = 86; є реципієнтаl= 4;и алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв'язку з побічними реакціями с = 87;остерігало&#= 1089;я у 39,3 % пацієнті = 74; порівняно з 39,= 6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазоl= 3;у. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з бо= 082;у печінки призвели до повного припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримув = 72;ли вориконазоl= 3;, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

&= #1044;іти. Безпек&= #1091; вориконазоl= 3;у вивчали за участю 288 діте= й віком 2–12 років (169) та віком від 12 до= 18 років (119), які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для профіла = 82;тики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивча = 83;и за участю  158 діте&#= 1081; у віці від 2 до= 12 років у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому профіль безпеки вориконазоl= 3;у в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих. Однак спост = 77;рігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансамінаk= 9; у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3= % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнn= 3;х як побічна реакція. Постмаркетl= 0;нговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо ер= 080;тема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при за= 089;тосуванні вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми повідомлялl= 6;ся про наступн = 10; побічні реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із ворикона = 79;олом не може бути виключений: реакції фот = 86;чутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) т= а набряк диск = 72; зорового нерва (1). Також повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і препарату в постмаркетl= 0;нговий період.

З = 74;ітування про підозрюванo= 0; побічні реакції. Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння користі і ризиків, пов= 217;язаних із застосуванl= 5;ям цього лікарськогl= 6; засобу. Лікарям слі = 76; звітувати про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції відповідно до вимог законодавсm= 0;ва.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Уl= 4;ови зберігання.

Нk= 7; потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

Зk= 3;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 <= /o:p>

Упаковка.

По 7 табл= 077;ток у ПВХ/алюміні = 08;вому блістері. П = 86; 2 або 4 блістери  у картонній пачці.

По 10 таблеток у ПВХ/алюміні = 08;вому блістері. П = 86; 3 блістери  у картонній пачці.

 

Категор= ;ія відпуску. За рецептом.=

 

Виробни&= #1082;и.

Фармате&#= 1085; С.А.

Фармате&#= 1085; Інтернешнл СА.

 

Місцезн= ;аходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; їх діяльності.

6, Дервенакіоl= 5;, Палліні  Аттікі, 15351, Греція.

Іl= 5;дастріал Парк Сейпс у префектурі Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греція.

 <= /o:p>

Зk= 2;явник.

Зентіва= ;, к.с.

 <= /o:p>

Мo= 0;сцезнаходж= 077;ння заявника.

Прага-10 Дол = 85;і Мєхолупи, У кабеловни 130, поштовий індекс 10237, Чеська Республіка.

------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <_activity xmlns= =3D"72c268ae-e69d-4189-9742-5ed4f95ffb8e" xsi:nil=3D"true"/> ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

 

1

 

------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0 Content-Location: file:///C:/6A131D01/UA155240202_DEFA.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DD349B.2AE663A0--