MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D87291.667FB720" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування = лікарського засобу

 

Роксипер=

(Roxiper®)

 

 

Скл= ад:

діючі речовини: = розувастатин (у вигляді кальцію розувастатину), периндоприлу терт-бутиламін та індапамід;<= /o:p>

1 та= блетка містить 10 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину), 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну= та 1,25 мг індапаміду або

20 м= г розувастатин= у (у вигляді кальцію розувастатину), 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну та 1,25 мг індапаміду, або

10 м= г розувастатин= у (у вигляді кальцію розувастатину), 8 мг периндоприлу терт-бутиламіну та= 2,5 мг індапаміду, або =

20 м= г розувастатин= у (у вигляді кальцію розувастатину), 8 мг периндоприлу терт-бутиламіну та= 2,5 мг індапаміду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (= тип 112 та тип 200, низької вологості), кросповідон (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, макро= гол 3350, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)*, заліза оксид жовтий (Е 172)*.

* Не міститься у таблетках по 10 мг/8 = мг/2,5 мг.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:=

10 мг/4 мг/1,25 мг

Червонувато-коричневі, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболо= нкою таблетки зі скошеними краями, з вигравіруваним знаком PIR1 з одного боку.

20 мг/4 мг/1,25 мг

Майже рожеві, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою табл= етки із скошеними краями, з вигравіруваним знаком PIR2 з одного боку.=

10 мг/8 мг/2,5 мг

Світло-рожеві, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями, з вигравіруваним знаком PIR3 з одного боку.

20 мг/8 мг/2,5 мг

Блідо-рожевувато-коричневі, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями, з вигравіруваним знаком PIR4 з одно= го боку.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні<= /span> комбіновані засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації. Код АТХ = C10BX13.

 

Фарма= кологічні властивості.

Рокс= ипер є комбінацією терт-бутиламінової солі периндоприлу — інгібітору ангіотензинпе= ретворювального ферменту (АПФ), індапаміду — хлорсульфонового діуретика та розувастатину — селективного та конкуруючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. = Фармакологічні властивості обумовлюються властивостями кожного з компонентів, застосованих окремо, на додаток до тих, які пов’язані з адитивною синергічною дією комбінації периндоприлу та індапаміду.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Периндоприл

Периндоприл є інгібітором АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіоте= нзин ІІ - вазоконстриктивну речовину, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду.=

Інгібування периндоприлом АПФ призводить до:

- зниження секреції альдостер= ону;

- підвищення активності ренін= у у плазмі крові, оскільки альдостерон більше не спричиняє негативної зворотної реакції;

- зниження загальної перифери= чної резистентності з переважною дією на судинне русло у м’язах та нирках, без супутньої сольов= ої та водної затримки або рефлекторної тахікардії при хронічному лікуванні.

Периндоприл виявляє антигіпертензивну дію також у пацієнтів з низькою або нормальною концентрацією реніну.

Периндоприл діє через активний метаболіт, периндоприлат. Інші метабо= літи неактивні.

Периндоприл полегшує роботу серця:

- венодилататорною дією, ймов= ірно, за рахунок змін метаболізму простагландинів: зменшення переднавантаження;

- знижуючи загальний перифери= чний судинний опір: зниження постнавантаження.

Дослідження, проведені за участю пацієнтів із серцевою недостатністю, показали:

- зниження тиску наповнення л= івого та правого шлуночків;

- зниження загального перифер= ичного судинного опору;

- зростання серцевого викиду = та покращення серцевого індексу;

- збільшення регіонарного кровообігу у м’язах.

Окрім того, значно покращуються показники тестів з фізичним навантаженням.

Індапамід

Індапамiд є сульфонамiдною похідною речовиною з індоловим кільцем, споріднений фармакологiчно з тiазидними діуретиками. Індапамiд інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію на= трію та хлоридів у сечу та, меншою мірою, екскрецію калію та магнію, підвищуючи таким чином діурез. Цей механізм забезпечує антигіпертензивну дію.

Розувастатин

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редук= тази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів до ліпопротеїн= ів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість част= ок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічні ефекти

Пов’язані з периндоприлом/індапамідом

Комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолічни= й артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією будь-якого віку, які знаходять= ся як у положенні лежачи, так і стоячи.

Цей антигіпертензивний ефект триває 24 години. Зниження артеріального тиску досягається менше ніж за місяць без тахіфілаксії. Припинення лікуванн= я не супроводжується ефектом відміни. У ході клінічних досліджень доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричиняє синергічну антиг= іпертензивну дію, яка є результатом ефектів окремих складових лікарського засобу.

У ході мультицентрового, рандомізованого, подвійно сліпого відкритого контрольованого дослідження PICXEL оцінили дію комбінації периндоприлу/індапаміду на гіпертрофію лівого шлуночка у порівнянні з монотерапією еналаприлом за допомогою ЕКГ.

Під час дослідження проводили лікування комбінацією периндоприл/індапамід 2 мг/0,625 мг або еналаприл 10 мг 1 раз на добу паціє= нтів з гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка (з визначеним індексом маси лівого шлуночка (ІМЛШ) > 120 г/м2 у чоловіків і > 100 г/м<= sup>2 у жінок) протягом 1 року. Дозу комбінації периндоприл/індапамід 8 мг/2,5 мг= або еналаприл 40 мг на 1 раз на добу коригували відповідно до артеріального тис= ку. 34 % пацієнтів лікували комбінацією периндоприл/індапамід 2 мг/0,625 мг у порівнянні з 20 % пацієнтів, які приймали 10 мг еналаприлу.

В кінці лікування ІМЛШ найбільше знизився у групі прийому периндопри= лу/індапаміду (-10,1 г/м²) – порівняно з групою еналаприлу (-1,1 г/м²) в усіх рандомізованих підгрупах пацієнтів. Різниця ІМЛШ у групах складала - 8,3 (д= овірчий інтервал (ДІ) 95 % (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

Найкращий вплив на ІМЛШ був досягнутий при застосуванні комбінації периндоприл 8 мг /індапамід 2,5 мг.

Показано, що комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолічний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією: -5,8 мм рт. ст. = (95 % ДІ (-7,9, -3,7), p < 0,0001) для систолічного артеріального тиску та -2,= 3 мм рт. ст. (95 % ДІ (-3,6,-0,9), p =3D 0,0004) для діастолічного артеріального тиску.

Пов’язані з периндоприлом

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у поло= женні лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається че= рез 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше доби. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітору АПФ (прибл= изно 80 % ) через 24 години після застосування.

У пацієнтів, які реагували на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілак= сії.

Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичні= сть великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій = та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. У разі додавання, за необхідності, тіазидного діуретика розвивається додатковий синергізм.

Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика як монотерапії.

Дані клінічних досліджень при подвійній блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — дослідження за участю пацієнтів із серцево-судинним чи цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжується ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D — дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

Дослідження не виявили значущого сприятливого впливу для пацієнтів з= захворюваннями нирок та/або серцево-судинної системи і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємі= ї, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамі= чних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із використанням кінцевих точок серцево-судинного захворювання та захворювання нирок) —= дослідження переваг лікування при додаванні аліскірену до стандартної терапії інгібітор= ом АПФ або блокатором рецептора ангіотензину ІІ пацієнтів з цукровим діабетом = ІІ типу та/або хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням. Дослі= дження було припинено достроково у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідкі= в. Смертність від серцево-судинних захворювань, випадки виникнення інсульту, а також повідомлення про небажані явища й серйозні ускладнення (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія або порушення функції нирок) були найчастішими в гру= пі, яка приймала аліскірен, порівняно з групою плацебо.

Пов’язані з індапам= ідом

Антигіпертензивна дія індапаміду як монотерапії триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах,= в яких діуретичні властивості мінімальні.

Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і загального периферичного оп= ору судин.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні рекомендованої дози терапевтичний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як кількість небажаних ефе= ктів зростає. Якщо лікування недостатньо ефективне, не рекомендується підвищувати дозу.

Крім того, як показано у ході досліджень різної тривалості за участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією, індапамід:

–  не впливає на метаболізм лiпiдiв: триглі= церидів, ЛПНЩ та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ);

–  не впливає на метаболізм вуглеводів, нав= іть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Пов’язані з розувастатином

Розувастатин знижує підвищені концентрації холестерину (ХС) ЛПНЩ, загального холестерину (ЗХС) та тригліцеридів і збільшує концентрації ХС ЛП= ВЩ. Він також значно знижує концентрацію аполіпопротеїну B, холестерину ліпопро= теїнів невисокої щільності (ХС ЛПНВЩ), ХС ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І. Розувастатин також зменшує співвідношення= ХС ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ, ЗХС/ ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНВЩ/ ХС ЛПВЩ, а також аполіпопротеїну В= / аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту лікування досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.

Розувастатин ефективний для дорослих з гіперхолестеролемією, з гіпертригліцеридемією або без, незалежно від раси, статі або віку та для окремих груп пацієнтів, наприклад з діабетом або з сімейною гіперхолестеролемією.

Об’єднані дані ІІІ фази показали ефективність розувастатину при лікуванні більшості пацієнтів з гіперхолестеролемією типу ІІа та IIb (серед= ній вихідний рівень ХС ЛПНЩ понад 4,8 ммоль/л) згідно з цільовими показниками визнаними Європейським товариством з атеросклерозу (EAS; 1998): понад 80 % = пацієнтів, яких лікували дозою 10 мг, досягли цільових рівнів ХС ЛПНЩ (< 3 ммоль/л)= .

У великому дослідженні за участю 435 пацієнтів з гетерозиготною сіме= йною гіперхолестеролемією розувастатин призначали у дозах від 20 мг до 80 мг при= інтенсивному титруванні. Усі дози мали корисний вплив на параметри ліпідів та лікування. Після титрування щоденної дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС ЛПНЩ був зниж= ений на 53 %. 33 % пацієнтів досягли цільових показників EAS для рівнів ХС ЛПНЩ (< 3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні за участю 42 пацієнтів з гомозиготною сімей= ною гіперхолестеролемією оцінювали вплив розувастатину у дозі 20–40 мг при інтенсивному титруванні. У загальній групі середнє зниження ХС ЛПНЩ досягал= о 22 %.

У клінічних дослідженнях з обмеженою кількістю пацієнтів розувастатин мав адитивний вплив на зниження тригліцеридів при застосуванні у комбінації= з фенофібратом та підвищення рівнів ХС ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатоцентровому подвійному плацебо-контрольованому клінічному дос= лідженні (METEOR) 984 пацієнти віком від 45 до 70 років з низьким ризиком розвитку серцево-судинного захворювання (ССЗ) (визначеним як ризик за фремінгемською шкалою < 10 % після 10 років) та середнім рівнем ХС ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (15= 4,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом [виявленим за товщиною комплексу інтима-медія (КІМ)] приймали 40 мг розувастатину 1 раз на добу протягом 2 років. Розувастатин значно знизив рівень прогресування максимальної товщини= КІМ для 12 ділянок каротидних артерій, у порівнянні з плацебо, на -0,0145 мм/рік [95 % довірчого інтервалу -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Зміна вихідного рівня сягала -0,0014 мм/рік [-0,12 %/рік (незначний)] для розувастатину, у порівнянні з прогресією +0,0131 мм/рік [1,12 % /рік (p < 0,0001)] для плацебо. Не було встановлено прямої кореляції між товщиною КІМ та зниженням ризику серцево-судинних подій. Популяція, що була в дослідженні METEOR мала низький ризик розвитку ССЗ та не представляла цільову популяцію для розувас= татину 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати пацієнтам з тяжкою гіперхолестеролемією і високим серцево-судинним ризиком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ).

У дослідженні JUPITER оцінювали вплив розувастатину на виникнення великих атеросклеротичних серцево-судинних ускладнень у 17802 чоловіків (³= 50 років) та жінок (³<= /span> 60 років).

Учасники дослідження були рандомізовані (рандомно поділені) на прийом плацебо (n =3D 8901) або розувастатину 20 мг на добу (n =3D 8901) протягом = 2 років в середньому.

Концентрація ХС ЛПНЩ знизилась на 45 % (p < 0,001) у групі розувастатину, порівняно з групою плацебо.

У наступному аналізі підгрупи пацієнтів з високим ризиком за фремінгемською шкалою > 20 % (1558 учасників) при лікуванні розувастатин= ом порівняно з плацебо було виявлено значне зниження комбінованої кінцевої точ= ки, що включала серцево-судинну смерть, інсульт чи інфаркт міокарда (p =3D 0,02= 8). Абсолютне зниження ризику частоти ускладнень складало 8,8 на 1000 пацієнто-років. У д= аній групі з високим ризиком (p =3D 0,193) загальна смертність не змінилася. У наступному аналізі підгрупи пацієнтів (n=3D9302) з високим ризиком по SCORE ³= 5 % (з екстраполяцією для включення осіб віком понад 65 років) відбувалось значне зниження комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інсульт та інфаркт міокарду (p =3D 0,0003) при лікуванні розувастатином пор= івняно з плацебо. Абсолютне зниження рівня ускладнень склало 5,1 на 1000 пацієнто-= років. Загальна летальність була незмінною у цієї групі з високим ризиком (p=3D0,0= 76).

У дослідженні JUPITER кількість осіб, що припинили прийом досліджува= ного препарату через побічну реакцію було 6,6 % серед тих, хто приймав розуваста= тин, та 6,2 % серед тих хто приймав плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до припинення лікування були: міалгія (0,3 % розувастатину, 0,2 % = плацебо), біль у животі (0,03 % розувастатину, 0,02 % плацебо) та висип (0,02 % розув= астатину, 0,03 % плацебо). Найчастішими побічними реакціями, що відзначалися частіше = або так само, як і плацебо були: інфекція сечовивідних шляхів (8,7 % у групі ро= зувастатину, 8,6 % у групі плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % у групі плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % у групі пл= ацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % у групі плацебо).=

Фармакокінетика.

Периндоприл

Абсор= бція та біодоступність

Після перорального застосування абсорбція периндоприлу відбувається швидко, а пікова концентра= ція досягається протягом 1 години. Період напіввиведення периндоприлу з плазми = крові дорівнює 1 годині.

Розпо= діл

Об’єм розподілу віль= ного периндоприлу становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування білків периндоприлу з білками плазми крові дорівнює 20 %, особливо з АПФ, але залежить від концентрації.

Метаб= олізм

Периндоприл є пролік= ами. 27 % від загальної кількості периндоприлу, що всмоктався, перетворюється на активний метаболіт периндоприлат. Крім цього, утворюється ще п’ять неактивн= их метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягає= ться протягом 3–4 год= ин.

Оскільки наявність ї= жі у шлунку призводить до зниження перетворення периндоприлу на периндоприлат і, отже, до зменшення біодоступності, периндоприл слід застосовувати перорально вранці перед прийомом їжі.

Вивед= ення

Периндоприлат виводи= ться із сечею, а період напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин, обумовлюючи стабільний стан протягом 4 днів.

Ліній= ність/нелінійність

Був продемонстрований лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку

В осіб літнього віку= та пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю знижується виведення периндоприлату.

Порушення функції нирок

При порушенні функції нирок рекомендується змінювати дозу залежно від ступеня порушення (кліренсу креатиніну).

Периндоприлат виводи= ться з кровообігу шляхом діалізу, його кліренс становить 70 мл/хв.

Цироз

При цирозі печінки змінюється кінетика периндоприлу, при цьому печінковий кліренс початкової молекули зменшується наполовину, проте кількість утвореного периндоприлату = не змінюється, тому при цьому захворюванні дозу лікарського засобу можна не змінювати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індапамід<= /i>

Абсор= бція

Індапамід вивільнюєт= ься швидко і майже повністю всмоктується у травному тракті. <= /p>

Максимальна концентр= ація індапаміду в сироватці крові досягається приблизно через 1 годину після при= йому препарату.

Розпо= діл

Зв’язування індапамі= ду з білками плазми крові становить 79 %.

Вивед= ення

Період напіввиведенн= я з плазми крові становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин). Регулярн= ий прийом препарату не призводить до накопичення індапаміду. 70 % індапаміду виводиться здебільшого нирками та 22 % виводиться разом з калом у вигляді неактивних метаболітів.

Ниркова недостатність=

Фармакокінетичні параметри препарату є незмінними у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Розувастатин

Абсор= бція

Максимальні концентр= ації розувастатину у плазмі крові досягаються приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить близько 20 %.=

Розпо= діл

Розувастатин екстенс= ивно перетворюється у печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми крові, головним ч= ином з альбуміном.

Метаб= олізм

Розувастатин проходи= ть обмежений метаболізм (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro<= /i> із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддаєт= ься тільки мінімальному метаболізму на основі Р450, який не має клінічного знач= ення. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метабо= літи N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш актив= ним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше 90 % інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, що цирк= улює у загальному кровообігу.

Вивед= ення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20 годин. Період напіввиведення= не збільшується при високому дозуванні. Геометричний середній плазмовий клірен= с становить приблизно 50 літрів на годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Ліній= ність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до збільшення дози. Немає жодної змі= ни за фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосуван= ня.

Вік та стать

На фармакокінетику розувастатину у дорослих значуще не впливали вік та стать. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеро= лемією подібна або нижча до фармакокінетики дорослих добровольців (див. розділ «Ді= ти» нижче).

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази AUC та Сmax розувастатину у пацієнтів — представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в’єтна= мців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; в індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 рази середніх значень AUC та Сmax. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас= .

Порушення функції нирок

Під час дослідження з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помір= не захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або метаболіту= N-дезметилу у плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація у плазмі крові збільшилася у 3 рази,= а концентрація метаболіту N-дезметилу порівняно з відповідними показниками у = здорових добровольців — у 9 р= азів. Концентрації розувастатину у плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, = які проходять сеанси гемодіалізу, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здоров= их добровольців.

Порушення функції печінки <= /o:p>

Під час дослідження з участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було виявле= но жодного доказу підвищення експозиції розувастатину у пацієнтів з показниками 7 та м= енше за класифікацією Чайлда–П’ю. Однак підвищена щонайменше у 2 рази системна експозиція спостерігалась у двох пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда–П’ю.

Генетичні поліморфізми

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, включає транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з генетичними поліморфізмами SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищення впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язані з високим впливом розувастатину (AUC) у порівнянні з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC. Ці окремі генотипи не встановлені у клінічній практиці, але для пацієнтів з такими типами поліморфізмів рекомендована нижча щоденна доза розувастатину.

Діти

Фармакокінетичні параметри для дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеролемією повністю не охарактеризовані. В невеликому фармакокіне= тичному дослідженні 18 дітей показано, що вплив розувастатину (у таблетках) на дітей порівнянний із впливом на дорослих. Не очікується значного відхилення від пропорційності дози.

 

Клінічні характер= истики.

Показання.

Роксипер показаний для замісної терапії при вираженій гіпертензії та наявності одного з таких факторів: первинної гіперхолестеролемії (тип ІІа, у тому числі гетерозиготної сімейної гіперхолестеролемії), змішаної дисліпіде= мії (тип IIb) або гетерозиготної сімейної гіперхолестеролемії, — у = дорослих стан яких адекватно контролюється розувастатином, периндоприлом та індапамі= дом, при одночасному застосуванні у тих самих дозах, що і в комбінації.

 

Протипоказання.

Пов’язані з розувастатином

-  Підвищена чутливі= сть до розувастатину.

-  Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми.

-  Міопатія.

-  Супутній прийом циклоспорину.

-  Вагітність та пер= іод годування груддю. Також протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції.

Пов’язані з периндоприлом:

-  Гіперчутливість до периндоприлу або будь-якого іншого інгібітора АПФ.

-  = Наявність в анамн= езі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.

-  = Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

-  = ІІ або ІІІ тримес= тр вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у пері= од вагітності або годування груддю»).

-  = Одночасне признач= ення з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам, хворим на цукр= овий діабет або пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтр= ації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-&nb= sp; Супутнє застосування із сакубітрилом/валсартаном. Терапію препаратом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Вза= ємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

= -<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>  Екстракорпоральні методи лікування= , які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= -<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>  Значний двобічний стеноз ниркових = артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Пов’язані з індапамідом:

-  = Гіперчутливість до індапаміду або будь-якого іншого сульфонаміду.

-  = Печінкова енцефал= опатія.

-  = Тяжка печінкова недостатність.

-  = Гіпокаліємія.

-  = Застосування у ко= мбінації з неантиаритмічними препаратами, що спричиняють = тахікардію типу «пірует» (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

-  = Період годування = груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

П= ротипоказання для застосування лікарського засобу:

Усі протипоказання, що пов’= язані з кожним із компонентів, та підвищена чутливість до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

<= ![if !supportLists]>-  = Тяжка ниркова нед= остатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Через недостатність відповідних терапевтичних даних Роксипер не слід застосовуват= и:

<= ![if !supportLists]>-  = Пацієнтам на діал= ізі.

<= ![if !supportLists]>-  = Пацієнтам з невил= ікуваною серцевою недостатністю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Пов’язані з периндоприлом та індапамідом

Супутнє застосування не рекомендоване

Літій

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ відзначалося оборотне збільшення концентрації літію в сироватці крові та з’являлись ознаки токсичності. Супутнє застосування тіазидних діуретиків додатково підвищує р= изик токсичності літію при застосуванні інгібіторів АПФ. Застосування у комбінац= ії з індапамідом та літієм не рекомендується, але якщо комбінована терапія є необхідною, cлід проводити ретельний контроль рівня літію в сироватці крові= (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування, що потребує особливої обережності

Баклофен

Поси= лення антигіпертензивної дії. Необхідно проводити моніторинг артеріального тиску = та функції нирок, у разі необхідності слід скоригувати дозування.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (у = тому числі ацетилсаліцилова кислота у високих дозах)=

Прий= ом НПЗП (зокрема ацетилсаліцилової кислоти в протизапальних дозуваннях, інгібіторів циклооксигенази-2 та неселективних НПЗП) може спричинити зниження антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ. Крім того, НПЗП та інгібітори АПФ додатково підвищують рівень калію в сироватці крові, що може призвести до погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Комбінацію слід приймати з обережніст= ю, особливо це стосується пацієнтів літнього віку. Пацієнтів слід забезпечити = належною кількістю рідини та слід розглянути питання щодо моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії, а також періодичного контролю надалі.

Супутнє застосування, що потребує спостереження= =

Іміпрамінподібні антидепресанти (трициклічні препарати), нейролептики: посилення гіпотензивної ді= ї та збільшення ризику розвитку ортостатичної гіпотензії (додатковий ефект).

Кортикостероїди, тетракозактид: зменшення гіпоте= нзивної дії (затримка солі та води під впливом кортикостероїдів).=

Інші антигіпертензивні засоби: застосування інших антигіпертензивних лікарських засобів з комбінацією периндоприл/індапамід м= оже призвести до додаткового ефекту зниження артеріального тиску.

Пов’язані з периндоприлом

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскіре= ну асоціюється з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з застосуванням одного препарату, що впливає на Р= ААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію=

Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити гіперкаліємію: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП, гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Одночасний прийом вказаних лікарських засоб= ів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказано

Аліскірен: у пацієнтів, хворих на цук= ровий діабет, або пацієнтів з порушеною функцією нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності= і летальності підвищується.

Екстракорпоральні методи лікування,= які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такими як високопроточні мембрани для діалізу або гемофільтрації (наприклад, поліакрилові мембрани) = та для аферезу ліпопротеїнів низької щільності з декстрансульфатом — підвищуєт= ься ризик виникнення тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказанн= я»). У разі необхідності такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензи= вних препаратів.

Сакубітрил/валсартан

Одно= часне застосування периндоприлу із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскіль= ки одночасне застосування інгібіторів АПФ та сакубітрилу/валсартану підвищує р= изик розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не рані= ше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування не рекомендоване

Аліскірен: у будь-яких інших пацієнті= в, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушеною функцією нирок, риз= ик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину

Опуб= ліковано дані про те, що у пацієнтів з атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з такими при монотерапії препаратами, що впливають= на РААС. Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в окремих випадках з рете= льним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрамустин

Підв= ищується ризик виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, триа= мтерен, окремо або в комбінації), добавки калію або замінники солей, що містять кал= ій

Хоча= калій зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують периндоприл, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (напри= клад спіронолактон, триамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, = що містять калій, можуть призвести до значного збільшення рівня калію в сирова= тці крові. Слід також дотримуватися обережності при одночасному застосуванні периндоприлу з іншими агентами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, наприклад з триметопримом та ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол= ), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. = Тому одночасне застосування периндоприлу з вищезазначеними препаратами не рекоме= ндується. Але, якщо одночасне призначення вищезазначених речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) =

У па= цієнтів, які одночасно застосовують ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), п= ідвищується ризик виникнення гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування, що потребує особливої обережності

Протидіабетичні препарати (інсулін, гіпоглікем= ічні сульфонаміди — з каптоприлом та еналаприлом)=

Епід= еміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних препаратів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) мо= же підвищувати ефект зниження рівня глюкози в крові з ризиком гіпоглікемії. Це явище виявилося більш імовірним протягом перших тижнів комбінованого лікува= ння та у пацієнтів з порушенням функції нирок.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Діуретики

У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у т= их, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищ= енню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Лікування слід розпочинати з низьких доз та поступово їх збільшувати.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначен= ий діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або призначити інгібітор АПФ у низьк= ій дозі з поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретика прийом інгібітора АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо пі= сля зниження дози діуретика.

У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію н= ирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.<= /o:p>

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон)

При супутньому застосуванні еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібіторів АПФ у пацієнтів= із серцевою недостатністю ІІ–ІV функціональних класів за шкалою Нью-Йоркс= ькою кардіологічної асоціації (NYHA) і фракцією викиду < 40 %, які раніше приймали інгібітори АПФ та петльові діуретики, існує ризик виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у разі недотримання рекоменд= ацій щодо призначення такої комбінації. Перед початком застосування такої комбін= ації слід переконатися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинемії щотижн= ево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Рац= екадотрил

Відомо, що інгібітори АПФ (наприклад периндоприл) можуть спричинити розвиток ангіоневротичного набряк= у. Цей ризик зростає при одночасному застосуванні з рацекадотрилом (лікарським засобом, який використовується для лікування гострої діареї).

Інг= ібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус)<= /p>

У пацієнтів, які одночасно = застосовують інгібітори mTOR, підвищується ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

<= u>Супутнє застосува= ння, що потребує обережності=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Антигіпертензивні= засоби та вазодилататори

Супутнє застосування антигіпертенз= ивних засобів може підвищити гіпотензивний ефект периндоприлу. Супутнє застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може спри= яти додатковому зниженню артеріального тиску.

Аллопуринол, цитостатичні або імунопригнічувал= ьні препарати, кортикостероїди (систематичне застосування) або прокаїнамід

Супу= тнє застосування цих препаратів з інгібіторами АПФ збільшує ризик лейкопенії.

Ане= стетичні препарати

Інгібітори АПФ можуть підви= щувати гіпотензивні ефекти деяких анестетичних препаратів.

Препарати золота

Пові= домляли про рідкі нітроїдні реакції (симптоми включають почервоніння обличчя, нудот= у, блювання та гіпотензію) у пацієнтів під час терапії із введенням препаратів= золота (натрію ауротималат) та одночасної терапії з інгібіторами АПФ, включаючи периндоприл.

Гліптини (лінаглі= птин, саксагліптин, ситагліптин, вільдагліптин)

У пацієнтів, яким призначено комбінацію гліптину та інгібітора АПФ, під= вищується ризик виникнення ангіоневротичного набряку внаслідок того, що гліптин знижує активність дипептилпептидази-ІV (ДПП-ІV).

Симпатоміметики <= /span>можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Циклоспорин

Гіперкаліємія може виникати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином. Рекомендується контролювати рівень калію у сироватці крові.

Гепарин

Під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контролювати рівень калію у сироватці крові.

Пов’язані з індапамідом

Супутнє застосування, що по= требує особливої обережності

Препарати, що спричиняють шлуночкову тахікардію типу «пі= рует»:= через ризик гіпокаліємії індапамід слід застосовувати з обережністю при супутньому прийомі лікарських засобів, що спричиняють шлуночкову тахікардію типу «пірует», таких як: антиаритмічні засоби класу Ia (хінідин, гідрохінін, дизопірамід)= ; антиаритмічні зас= оби класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід, бретиліум); деякі нейролептики (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифторперазин), бензаміди (амісульприд, сульприд, сультоприд, тіаприд= ), бути= рофенони (дроперидол, галоперидол), інші нейролептики (пімоз= ид); інші речовини, такі як бепридил, цисаприд, дифеманіл, внутрішньовенний еритроміцин, галофантри= н, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, внутрішньовенний він= камін, метадон, астемізол, терфенадин. Потрібно запобігати низькому рівню калію та= , у разі необхідності коригувати його; проводити контроль QT-інтервалу.

Препарати, що знижу= ють рівень калію, амфотерицин B (внутрішньове= нне введення), системні глюкокортикоїди та мінералокортикоїди (системне введення), тетракозактид, стимулювальні проносні засо= би:= підвищується ризик гіпокаліємії (адитивна дія). Слід перевіряти рівень калію у плазмі та, у ра= зі необхідності, коригувати його; особлива обережність потрібна під час застос= ування глікозидів дигіталісу. Не слід застосовувати проносні препарати, що стимулю= ють перистальтику.

Серцеві глікозиди: існує ризик посилення токси= чної дії серцевих глікозидів. Необхідно проводити моніторинг калію в плазмі кров= і та ЕКГ-контроль.

Супутнє застосування, що потребує спостереження= =

Метформін: при функціональній нирковій недостатності, пов’язаній= із застосуванням діуретиків, особливо петльових, збільшується ризик виникнення молочнокислого ацидозу внаслідок застосування метформіну. Не слід застосову= вати метформін при рівні креатиніну у плазмі крові вище 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків і 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

Йодоконтрастні засоби: у разі дегідратації, пов’яз= аної із застосуванням діуретиків при застосуванні йодоконтрастних засобів, особл= иво у високих дозах, збільшується ризик розвитку гострої ниркової недостатності. Необхідно відновити водний баланс до призначення йодоконтрастних засобів.

Солі кальцію:= ризик гіперкальціємії внаслідок зниження виведення кальцію нирками.

Циклоспорин:<= /i> ризик підвищення концентрації креатиніну у плазмі кро= ві без будь-яких змін рівнів циклоспорину в кровообігу, навіть у разі відсутно= сті зменшення об’єму рідини/солі.

Кортикостероїди, тетракозактид (системне введе= ння)

Зниж= ення антигіпертензивного ефекту (утримання солі та води через кортикостероїди).<= o:p>

Пов’язані з розувастатином

Вплив на розувастатин препа= ратів, які приймаються одночасно

Транспортні інгібітори білк= а

Розу= вастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпеч= ує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами — інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

Ц= иклоспорин

При супутньому застосуванні розувастатину з циклоспорином показники AUC розувастатину в середньому у 7 разів перевищують показники у здорових добровольців (див. таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супу= тнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.<= /o:p>

І= нгібітори протеази

Хоча= точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази м= оже значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося п= ідвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів проте= ази можливе після ретельної оцінки корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання його експозиції (див. розділи «Спосіб застосування та= дози», «Особливості застосування» та таблицю 1).

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати<= o:p>

Одно= часне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C= max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).=

Вихо= дячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії= з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому,= що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо одне від одног= о. Дози 30 мг та 40 мг протипоказані при одночасному застосуванні фібратів (ди= в. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). В такому разі також = слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу пацієнтам= із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (= таблиця 1). Однак= , побічні реакції через фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом не можна виключати (див. розділ «Особливості застосування»).=

Антациди

Одно= часне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 год= ини після розувастатину. Клінічна значущість взаємодії не вивчалась.=

Е= ритроміцин

Одно= часне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC(0-t) розувастатину на 20 %, а Cmax — на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.<= o:p>

Ферменти цитохрому Р= 450

Резу= льтати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин= є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими з= асобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазол= ом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що потребують коригування дози розувастатину (див. таблицю 1)

Якщо необхідно застосовувати розувастатин разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують його експозицію, дози розувастатину потрібно коригувати. При очікуваному зростанні впливу (AUC) приблизно у 2 рази прийом розувастатину = слід розпочати з дози 5 мг на добу. Максимальну добову дозу розувастатину потріб= но скоригувати таким чином, щоб очікувана концентрація розувастатину напевне не перевищувала концентрацію при добовій дозі 40 мг розувастатину, яка спостер= ігається за відсутності взаємодії з іншими лікарськими засобами. Наприклад, доза 20 = мг розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення експозиції в 1,9 раза) або доза 10 мг розувастатину разом з комбінацією атазанавір/ритонавір (збільшення експозиції у 3,1 раза).<= /p>

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Режим дозування супутнього лікарського засо= бу

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Си= мепривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів

10= мг, разова доза

↑ 2,8 раза

Ло= пінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів

20= мг 1 раз на добу, 7 днів

↑ 2,1 раза

Кл= опідогрел 300 мг навантажувальна доза, далі 75 мг через 24 години=

20= мг, разова доза

↑ 2 рази=

Ге= мфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів

80= мг, разова доза

 ­1,9 рази <= /o:p>

Ел= тромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 днів

10= мг, одноразова доза

↑ 1,6 раза

Да= рунавір 600 мг/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів

10= мг 1 раз на добу, 7 днів

↑ 1,5 раза

Ти= пранавір 500 мг/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів

10= мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза

Др= онедарон 400 мг 2 рази на добу

Не= відомо

↑ 1,4 раза

Іт= раконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів

10= мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза **<= /o:p>

Ез= етиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів

10= мг 1 раз на добу, 14 днів

↑ 1,2 раза **<= /o:p>

Фо= зампренавір 700 мг/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів

10= мг, одноразова доза

↔=

Ал= еглітазар 0,3 мг, 7 днів

40= мг, 7 днів

↔=

Си= лімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів

10= мг, одноразова доза

↔=

Фе= нофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів

10= мг, 7 днів

↔=

Ри= фампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів

20= мг, одноразова доза

↔=

Ке= токоназол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

80= мг, одноразова доза

↔=

Фл= уконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів

80= мг, одноразова доза

↔=

Ер= итроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів

80= мг, одноразова доза

↓ 20 %

Ба= йкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів

20= мг, одноразова доза

↓ 47 %

Ре= горафеніб 160 мг 1 раз добу 14 днів

5 = мг, одноразова доза

↑ 3,8 раза

Ве= лпатасвір 100 мг 1 раз добу

10= мг, одноразова доза

↑ 2,7 раза

Ом= бітасвір 25 мг/ паритапревір 150 мг/ ритановір 100 мг 1 раз добу/ дазабувір 400 мг= 2 рази на добу, 14 днів

5 = мг, одноразова доза

↑ 2,6 раза

Гр= азопревір 200 мг/ елбасвір 50 мг 1 раз добу, 11 днів

10= мг, одноразова доза

↑ 2,3 раза

Гл= екапревір 400 мг/ пібрентавір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів

5 = мг 1 раз добу, 7 днів

↑ 2,2 раза

* Да= ні, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відно= сно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збіл= ьшення позначено значком ↑, відсутність змін значком ↔, зменшення – ↓ .

** Б= уло проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таб= лиці подано найбільш значуще співвідношення.

&nbs= p;

Вплив розувастатину на лікарські засоби, які приймаються одночасно

Антагоністи вітаміну K

На початку терапії або під = час титрування дози розувастатину у пацієнтів, які приймають одночасно антагоністи вітамін= у К (наприклад, варфарин або інший антикоагулянт кумарину), може зрости міжнаро= дне нормалізоване відношення (МНВ). Після відміни розувастатину або зменшення й= ого дози МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролю= вати МНВ.

П= ероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одно= часне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключат= и не можна. Однак таку комбінацію широко застосовували жінкам у клінічних дослідженнях, і вона добре переносилась.

Дигоксин

Вихо= дячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується у разі супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаєм= одії (фармакодинамічний або фармакокінетичний) поки невідомий. Були повідомлення= про рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то застосування розувастатину має бути припинено на весь період лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Досл= ідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

 

Особливості застосування.

Лі= тій

Сумісне застосування літію та комбінації периндоприлу та індапаміду зазвичай не рекомендовані (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анем= ія

Були повідомлення про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу/тромбоцитопенії/анемії= у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших факторів ризику при прийомі інгібіторів АПФ нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід застосовувати з особливою обережністю при лікуванні пацієнтів з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжли= вих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У декого з таких пацієнт= ів розвивалися серйозні інфекційні захворювання, які в декількох випадках не п= іддавалися інтенсивній антибіотикотерапії. У разі застосування периндоприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у кро= ві. Також пацієнти мають знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, лихоманку).

Реноваскулярна гіпертензія.<= /i>

У ра= зі призначення інгібіторів АПФ пацієнтам з двобічним стенозом артерій нирок або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки підвищується ризик виникнення гіпотензії та ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»). Сприятливим фактором може бути лікування діуретиками. Втрата функції нирок = може проявлятися лише незначними змінами рівня креатиніну в плазмі крові навіть у пацієнтів зі стенозом артерії одної з нирок.

Підвищена чутливість/ ангіоневротичний набряк<= o:p>

Пові= домлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок= , губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів, під = час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу. Це може статися будь-коли під час лікування. У т= аких випадках застосування периндоприлу необхідно негайно припинити і розпочати ретельне спостереження та лікування до повного зникнення симптомів. У випад= ку набряку обличчя та губ стан може поліпшитися без лікування, але застосування антигістамінів полегшить симптоми.

Ангіоневротичний набряк гортані може бути летальним. При набряку язика, голосової щілини або гортані ймовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, у цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати введення розчину епінефрину 1 : 1000 підшкірно (0,3–0,5 мл) та/або заходи для звільнення дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовув= али інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнт= ами інших рас.

Найвищий ризик появи ангіоневротичного набряку = при застосуванні інгібітора АПФ можливий у пацієнтів з ангіоневротичним набряко= м в анамнезі, що не пов’язаний з терапією інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Пові= домляли про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку кишечника у паціє= нтів під час лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою або блюванням чи без них); у деяких випадках = не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя і рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз ангіоневротичного набряку кишечника був встан= овлений під час комп’ютерної томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітора А= ПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Можливість ангіоневротичного на= бряку кишечника необхідно враховувати під час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які приймають інгібітори АПФ.

Одно= часне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосуван= ня сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. У разі припинення лікування сакубітрилом/валсартаном терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше н= іж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одно= часне застосування інгібіторів АПФ з іншими інгібіторами нейтральної ендопептидази (НЕП) (наприклад рацекадотрилу), інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та вілдагліптином також підвищує ризик розвит= ку ангіоневротичного набряку (наприклад набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням функції дихання або без) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тому= перед початком лікування інгібіторами НЕП (наприклад рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та вілдагліптино= м у пацієнтів, які вже застосовують інгібітор АПФ, слід провести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик.

= Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізації

У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час процедури десенсибілізації (наприклад до осиної або бджолиної отрути), спос= терігались анафілактоїдні реакції. Ін= гібітори АПФ слід застосовувати з обережністю алергікам, яких лікують десенси= білізаціє= ю, та уникати застосування пацієнтам, які проходять імунотерапію отрутою. Однак ці реакції можна попередити, тимчасово припинивши застосування інгібітора АПФ протягом якнайменше 24 годин перед лікуванням пацієнтів, які потребують зас= тосування інгібіторів АПФ та десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції= під час аферезу ліп= опротеїнів низької щільності

Рідко у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час аферезу ЛПНЩ з сульфатом декстрану, трапляються анафілактоїдні реакції, що становлять загрозу життю. Такі реакції усувалися тимчасовим скасуванням прийому інгібіторів АПФ перед кожним плазмаферезом.

Пацієнти, яким проводиться гемодіаліз

Пові= домляли про випадки виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад, AN 69®)= . Таким пацієнтам= слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних засобів.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не відповіда= ють на лікування антигіпертензивними препаратами, які діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому таким пацієнтам застосовувати цей лікарський засіб не рекомендується.

Рівні калію

Голо= вним ризиком лікування тіазидами та тіазидними діуретиками є зниження концентрац= ії калію та гіпокаліємія. У пацієнтів, які погано харчуються та/або приймають одразу кілька препаратів, у пацієнтів літнього віку, у хворих з цирозом печ= інки і асцитом, у пацієнтів з ішемічною хворобою серця і серцевою недостатністю = слід запобігти появі гіпокаліємії (< 3,4 ммоль/л). У таких пацієнтів гіпокалі= ємія збільшує кардіотоксичність серцевих глікозитів і ризик появи аритмій.<= /o:p>

Комбінація периндоприлу та індапаміду не запобі= гає початок гіпокаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом або з нирковою недостатністю. = При терапії антигіпертензивним препаратом у комбінації з діуретиком слід провод= ити регулярний контроль рівнів калію у плазмі крові.

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм

Одно= часне застосування периндоприлу з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперкаліємія

Інгі= бітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією ни= рок. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать: ниркова недостатність= або зниження функції нирок, вік понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний аци= доз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм, або інших препаратів, що викликають підвищення концентрації калію у сироватці крові (наприклад гепар= ин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксаз= ол), особливо антагоністів альдостерону або блокаторів ангіотензинових рецепторі= в, ацетилсаліцилової кислоти у дозі ≥ 3 г/добу, інгібіторів ЦОГ-2 та неселективних НПЗП, імунодепресантів, таких як циклоспорин або такролімус. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної, аритмії. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається = доцільним, їх слід застосовувати з обережністю, ретельно контролюючи рівень калію у пл= азмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Інгібітори АПФ не слід призначати під час вагітності. Якщо під час ліку= вання інгібіторами АПФ пацієнти планують вагітність, їх слід замінити на альтернативні антигіпертензивні засоби, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним. Якщо підтверджується вагітність, лікування інгібітор= ами АПФ слід негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію = (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»= ).

Фо= точутливість

Повідомляли про випадки реа= кції світлочутливості у пацієнтів, які приймали тіазидні та тіазидоподібні діуретики. При виникненні таких реакцій лікування діуретиками рекомендується припинити. Якщо необхідне повторне застосування діуретика, рекомендовано з= ахистити вразливі ділянки від сонця або від джерел штучного ультрафіолету.

Ни= ркова недостатність

При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування протипоказане. Роксипер не підходить пацієнтам з кліренсом креати= ніну < 60 мл/хв. Для таких пацієнтів рекомендоване титрування окремих доз мон= окомпонентів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для деяких пацієнтів з гіпертензією без видимих уражень нирок, у яких аналізи показують функціональну ниркову недостатність, лікування слід припинити. Відновлювати лікування потрібно та розпочати з на= йнижчої дози або тільки з одним компонентом.

Для таких пацієнтів звичайне медичне спостереже= ння включатиме частий контроль рівня калію і креатиніну після 2 тижнів лікуванн= я, а потім кожні 2 місяці протягом періоду терапевтичної стабільності. Повідомля= ли про ниркову недостатність, в основному у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або з основною нирковою недостатністю, включаючи стеноз нирко= вої артерії.

Препарат зазвичай не рекомендують у випадку двобічного стенозу артерій ни= рок або стенозу артерії єдиної нирки.

У па= цієнтів, які застосовували високі дози розувастатину, особливо 40 мг, відзначали випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно к= анальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або переривчастою. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Функція нирок та діуретики

Тіаз= идні і споріднені діуретики ефективніші при нормальній функції нирок або при незначному її порушенні (рівень креатиніну у плазмі крові дорослих < 25 = мг/л або 220 мкмоль/л).

У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну в плазмі крові слід коригувати відносно віку, маси тіла та статі, за формулою= Кокрофта:

clcr =3D (140 – вік) × маса тіла/ 0,814 &= times; рівень креатиніну у плазмі крові,

де:<= /span> вік виражений у роках, маса тіла — у кілограмах, рівень креатиніну у плазмі = крові — в мікромолях на літр. Ця формула підходить для чоловіків літнього віку. Для жінок результат слід помножити на 0,85.

Гіпо= волемія, що виникає на початку лікування через втрату води і натрію внаслідок застосування діуретика, може спричиняти зниження клубочкової фільтрації. Це може призвести до збільшення рівня сечовини та креатиніну у плазмі крові. У пацієнтів з нормальною функцією нирок така транзиторна функціональна ниркова недостатність зникає без будь-яких наслідків, але може погіршити стан паціє= нтів з уже наявною нирковою недостатністю.

Артеріальна гіпотензія і де= фіцит води та електролітів

Існу= є ризик різкого зниження артеріального тиску у пацієнтів з дефіцитом натрію (особли= во у пацієнтів зі стенозом ниркових артерій). Тому необхідно систематично переві= ряти наявність симптомів дефіциту води та електролітів, що можуть виникнути при блюванні або діареї.

У таких пацієнтів необхідно регулярно контролювати рівень електролітів у плазмі крові.

При виникненні значної артеріальної гіпотензії у пацієнта може бути потрібним внутрішньовенне введення ізотонічного сольового роз= чину. Тимчасова артер= іальна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого прийому лікарського засобу. Після відновлення об’єму циркулюючої крові та нормалізації артеріального ти= ску лікування можна розпочати з нижчої дози або одним компонентом препарату.

Ризик артеріальної гіпотенз= ії та/або ниркової недостатності (у випадку серцевої недостатності, водного та електролітного дисбалансу)

Значна стимуляція РААС, особливо під час значного водного та електролітного дисбал= ансу (сувора дієта з обмеженням натрію або подовжене лікування діуре= тиками), спостерігалася у пацієнтів, артеріальний тиск яких спочатку був низьким, у випадках стенозу ниркових артерій, при серцевій недостатності із застійними явищами або цирозом з набряком та асцитом.

Таким чином, блокування цієї системи інгібітором АПФ може спричинити, особливо у момент першого застосування та протягом перших 2 тижнів лікування, несподів= ане зниження артеріального тиску та/або підвищення рівнів креатиніну у плазмі крові, демонструючи функціональну ниркову недостатність. Часом це може мати вигляд гострого нападу, хоча і рідко, та з різним періодом нападу.

У таких випадках лікування периндоприлом слід розпочинати= з низької дози, і підвищувати її поступово.

Реноваскулярна гіпертензія<= o:p>

Лікуванням реноваскулярної гіпертензії є реваскуляризація. Однак інгібітори АПФ можуть бути прийнятними для пацієнті= в з реноваскулярною гіпертензією, які чекають на хірургічну корекцію, або якщо = така операція неможлива.

Прийом периндоприлу/індапаміду пацієнтам зі стенозом ниркових артерій або з підозр= ою на нього слід розпочати у медичному закладі.=

Стеноз аортального або мітрального клапанів/ г= іпертрофічна кардіоміопатія

Інгібітори АПФ необхідно застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (як наприклад стеноз аорти або гіпертрофічна кардіом= іопатія).

Кашель

При застосуванні інгібіторів АПФ іноді з’являється сухий кашель —= непродуктивний, = стійкий. Він зникає після припинення терапії. Кашель, спричинений інгібіторами АПФ, = має розглядатися як частина диференціального діагнозу кашлю. Якщо призначення інгібітора АПФ все ще вважається необхідним, можна розглянути питання щодо продовження лікування.

Ін= терстиціальне захворювання легень

Відомо про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушен= ня належать задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (вто= ма, втрата маси тіла та підвищення температури). У разі підозри на розвиток інтерстиціального захворювання легень застосування статинів потрібно припин= ити.

Печінкова недостатність<= /p>

Лікування інгібітором АПФ іноді супроводжувалося появою синдрому, який розпочинався як холестатична жовтяниця, що прогресувала до спонтанного некрозу печінки та (інколи) смерті. Механізм цього синдрому нез’ясований. Пацієнтам, які отрим= ують інгібітори АПФ на тлі яких розвивається жовтяниця або відзначається підвище= ння рівня печінкових ферментів, слід припинити прийом інгібітору (д= ив. розділ «Побічні реакції»).

Пе= чінкова енцефалопатія

При погіршенні функції печінки тіазидні та тіазидоподібні діуретики м= ожуть спричинити печінкову енцефалопатію. Застосування діуретика слід одразу прип= инити після її появи.

Р= івні натрію

Концентрацію натрію у плазмі крові необхідно визначати перед початком лікування та через рівні проміжки часу під час лікування. Всі діуретики можуть спричиняти гіпонатріємію, іноді з дуже серйозними наслідками. Оскільки зменшення концентрації натрію у плазмі крові спочатку може бути безсимптомним, необхі= дний регулярний контроль. У пацієнтів літнього віку та хворих з цирозом печінки визначення концентрації натрію у плазмі крові потрібно здійснювати частіше = (д= ив. розділи «Побічні реакції» і «Передозування»).

Гіпонатріємія з гіповолемією може бути причиною дегідратації і ортостатичної гіпотензії. Супутня втрата хлорид-іонів може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу: частота і ступінь цього ефекту є незначними.

По= довження інтервалу QT

Паці= єнти з подовженим інтервалом QT також мають певний ризик, незалежно від причини подовження інтервалу (вроджене або ятрогенне). Гіпокаліємія, так само як і брадикардія, діє як фактор, що сприяє розвитку небезпечних аритмій, зокрема поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует», іноді з летальним наслідком.

У вс= іх випадках у таких хворих потрібно частіше контролювати рівень калію у плазмі крові. Перше вимірювання концентрації калію у плазмі крові слід провести протягом першого тижня після початку лікування.

При виявленні низьких рівнів калію слід провести коригування дозування.

Рівні кальцію

Тіазидні = та тіазидоподібні ді= уретики можуть зменшувати виведення кальцію із сечею і спричиняти незначному транзи= торному збільшенню концентрації кальцію у плазмі крові. Стійка гіперкальціємія може= бути обумовлена наявністю гіперпаратиреозу. Тому лікування діуретиком слід припи= нити до перевірки функції паращитовидної залози.

= Сечова кислота=

У пацієнтів з гіперурикеміє= ю можуть спостерігатися напади подагри.

Па= цієнти літнього віку

Перед початком лікування слід перевіряти функцію нирок та рівень калію. Початкову дозу коригують відповідно до показників артеріального тиску, особливо при дефіциті води та електролітів, для уникне= ння гіпотензії.

Пацієнти з атеросклерозом

Ризик артеріальної гіпотенз= ії існує у всіх пацієнтів, але особливу увагу слід приділяти пацієнтам з ішемі= чною хворобою серця або недостатністю мозкового кровообігу, починаючи лікування з низької дози.

= Пацієнти, хворі на цукровий діабет

У пацієнтів з інсулінозалеж= ним цукровим діабетом (спонтанна тенденція до підвищення рівня калію) лікування слід починати під наглядом лікаря зі зниженою початковою дозою.<= /span>

Пацієнтам, хворим на цукров= ий діабет, які приймають пероральні протидіабетичні засоби або інсулін, необхі= дно ретельно контролювати рівні глікемії під час перших місяців лікування інгібітором АПФ.

Деякі дані свідчать, що статини як клас підвищу= ють рівень глюкози у крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діа= бету можуть викликати, коли доцільно проводити формальний догляд за діабетом. Пр= оте цей ризик переважується зменшенням ризику серцево-судинних захворювань при застосуванні статинів, тому він не повинен ставати підставою для припинення лікування статинами. У пацієнтів з ризиком діабету (глюкоза натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2, підвищення рі= вня тригліцеридів, гіпертензія) слід перевіряти як хімічні, так і біохімічні показники згідно з національними настановами.

У дослідженні JUPITER загальна частота цукрового діабету сягала 2,8 % у групі розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, загало= м у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.<= /p>

= Глюкоза в крові=

У хворих на цукровий діабет важливо контролювати рівень глюкози у крові, зокрема при гіпокаліємії.

Се= рцева недостатність/ тяжка серцева недостатність

Пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю (клас= IV) або пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом (спонтанна тенденція до підвищення рівнів калію) лікування слід розпочинати під медичним наглядом зі зниженою початковою дозою. Пацієнтам з гіпертензією та серцевою недостатніс= тю не слід припиняти лікування бета-блокаторами: інгібітор АПФ слід додати до бета-блокатора.

Ет= нічні особливості

Так само, як і з іншими інгібіторами АПФ, периндоприл ймовірно менш ефективно знижує артеріальний тиск у темношкірих = пацієнтів, порівняно з іншими, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові = цих пацієнтів.

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищен= ня вп= ливу розувастатину на пацієнтів — представників народів Азії у порівнянні з пацієнтами — представниками народів Кавказу (див= . розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).=

Хір= ургія/ анестезія

Інгі= бітори АПФ можуть спричиняти артеріальну гіпотензію у разі анестезії, особливо коли анестетик, що вводиться, є препаратом з гіпотензивним потенціалом.

Таки= м чином, рекомендується, щоб лікування інгібіторами АПФ пролонгованої дії, такими як периндоприл, було припинено по можливості за день до хірургічного втручання= .

= Спортсмени

Спортсменам слід враховуват= и, що цей лікарський засіб містить активну речовину індапамід, що може спричиняти позитивну реакцію при проведенні допінг-контролю= .

Хоріоїдальний= випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глауко= ма

Преп= арати сульфаніламіду або похідних сульфаніламіду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що призводить до хоріоїдального випоту з дефектом поля зору, короткочасної короткозорості та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гостр= ий початок зниження гостроти зору або очного болю і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів від початку прийому препарату. Нелікова= на гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Первинним лікуванням є припинення прийому препаратів якомога швидше. Якщо внутрішньоо= чний тиск залишається неконтрольованим, може знадобитися швидке медичне або хірургічне лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глауко= ми можуть включати в себе анамнез алергії на сульфонамід або пеніцилін.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураж= ення скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, рідко — рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні = розувастатину у всіх дозуваннях, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про ви= падки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як і= у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміол= ізу, пов’язані із застосуванням розувастатину, у постмаркетинг= овий період траплялися частіше при дозі 40 мг.

В= изначення рівня креатинкінази (КК)

Рівн= і КК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можлив= их альтернативних причин підвищення КК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН [= верхньої межі норми]), протягом 5–7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень КК = > 5 × ВМН, розпочинати лікування не слід.

П= еред лікуванням

Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

-  порушення функції= нирок;

-  гіпотиреоз;<= /o:p>

-  наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;=

-  наявність в анамн= езі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

-  зловживання алког= олем;

-  вік > 70 років= ;

-  ситуації, що можу= ть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;<= /p>

-  одночасне застосу= вання фібратів.

У та= ких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні ліка= рського засобу; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КК (> 5 × = ВМН).

У= період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м’язов= ий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити р= івні КК. Слід припинити лікування, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденн= ому житті (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають і= рівень КК повертається до норми, розувастатин або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КК у пацієнтів без вищевказаних симптом= ів не потрібний. Дуже рідко спостерігали випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час та після застосування статинів, зокрема розувастати= ну. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають навіть після припинення прийому статинів.

У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скеле= тну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-К= оА редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, цикло= спорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами прот= еази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії= при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому розувастатин не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні розувастатину із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування розуваст= атину в дозі 30 або 40 мг та фібратів протипоказано (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Передозування»).

Розу= вастатин не слід застосовувати для пацієнтів із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатн= ості на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втруча= ння, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Роксипер не слід застосовувати одночасно із системним застосуванням фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Для пацієнтів, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь період те= рапії фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини в комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо = він відчуває такі симптоми, як м’язова слабкість, біль або в’ялість.

Тера= пія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

У ви= няткових випадках, коли необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, одночасне застосування розувастат= ину і фузидової кислоти можливе тільки під ретельним медичним наглядом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостерон= ової системи (РААС)

Є повідомлення про те, що одночасний прийом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення гіпотен= зії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо лікування з одночасним застосуванням двох блокаторів РААС вважається абсолю= тно необхідним, воно може відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умо= ви ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Інгібітори протеази

Підв= ищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід оцінити як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину для пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування лікарського засобу з інгібітора= ми протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. ро= зділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Роксипер протипоказаний під= час вагітності та в період годування груддю.

Вагітність

Застосування інгібіторів АП= Ф не рекомендоване під час І триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час ІІ та ІІ= І триместру вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані стосов= но ризику тератогенного впливу при застосуванні інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності не переконливі, однак деяке зростання ризику не виключ= ене. За винятком випадків, коли продовження терапії інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернати= вну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосуванн= я в період вагітності.

Якщо діагностовано вагітніс= ть, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, при необхідності, розпочати альтернативне лікування.

Вплив терапії з інгібіторам= и АПФ під час ІІ та ІІІ триместру спричиняється фетотоксичністю (зниження функції нирок, маловоддя, уповільнення окостеніння кісток черепа) та неонатальною токсичністю (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібі= тори АПФ застосовували з ІІ триместру вагітності, рекомендовано провести ультразвукове дослідження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа. Новонароджених, чиї матері застосовували інгібітори АПФ, слід ретельно пере= віряти на наявність гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Кількість даних (менше 300 випадків вагітності) щодо застосування індапаміду під час вагітності обмеже= на. Тривалий вплив тіазиду під час ІІІ триместру вагітності може знизити об’єм материнсь= кої плазми та утероплацентний потік крові, що може призвести до фетоплацентної ішемії та затримки росту.

Дослідження на тваринах не свідчать про прямі або непрямі шкідливі ефекти щодо репродуктивної токсично= сті.

Як запобіжний захід, бажано уникати застосування індапаміду під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає користь від лікування у період вагітності. Якщо пацієнтка завагітніє під час застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Період годування груддю

Роксипер протипоказаний в період годування груддю.

Через відсутність доступної інформації щодо застосув= ання периндоприлу, він не рекомендований в період годування груддю. В період годування груддю бажано застосовувати альтернативне лікування з краще встановленим профілем безпеки, особливо новонародженого або недоношеної дит= ини.

Недостатньо інформації щодо виділення індапаміду/ метаболітів з молоком людини. Може виникнути підвищена чутливість до лікарс= ьких засобів, похідних сульфонаміду та гіпокаліємія. Не можна виключати ризик для новонароджених/ немовлят. Індапамід належить до тіазидних діуретиків, які в період годування груддю пригнічують виділення молока. Індапамід протипоказа= ний під час годування груддю.

Розувастатин виділяється у молоко щурів. Немає даних щодо виділення препарату у грудне молоко людини (див. розділ «Протипоказанн= я»).

Фертильність

Дослідження репродуктивної токсичності не показали впливу на фертильність у самок і самців щурів. Вплив на фертильність людини відсутній.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Роксипер не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами, але окремі реакції, що пов’язані з низьким артеріальним тиском, можуть виникати у деяких пацієнтів, зокрема на початку лікування або у разі застосування комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. Також слід зазначити, що під час лікування може виникнути запаморочення, тому здатність керувати автотранспортом або і= ншими механізмами може бути погіршена.

 

Спосіб застосування та дози.

Заст= осовувати перорально.

Рекомендована доза – 1 табл= етка на добу, бажано зранку перед прийомом їжі.

Комбінація фіксованих доз неприйнятна для початкової терапії.

Перед переходом до застосув= ання лікарського засобу Роксипер, слід проводити контроль стану пацієнтів, які з= астосовують одночасно ті ж самі стабільні дози монокомпонентів. Дозу препарату Роксипер= слід визначати на основі доз окремих компонентів до переходу на комбінацію.=

Якщо зміна дозування необхі= дна для будь-якої активної речовини фіксованої комбінації з будь-якої причини (наприклад, діагностоване супутнє захворювання, зміна стану пацієнта або взаємодія препаратів), слід повторно застосувати окремі компоненти для визначення дози.

П= ацієнти літнього віку<= /span>

У па= цієнтів літнього віку креатинін у плазмі крові слід скорегувати відповідно віку, ва= ги та статі. Пацієнтам літнього віку призначати терапію можна після перевірки функції нирок та артеріального тиску.

П= орушення функції нирок<= /span>

Для пацієнтів з тяжкою нирк= овою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування протипоказане. Р= оксипер не підходить пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Для цих пацієнтів рекомендоване титрування окремих доз монокомпонентів (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв не потрібна корекція дози= .<= /span>

Звичайний медичний огляд вк= лючає ретельний контроль рівнів креатиніну та калію.

Порушення функції печінки

При тяжкій печінковій недостатності лікування протипоказане. Роксипер протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки в активній формі (див. розділ «Протипоказання»).=

Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

У пацієнтів з порушенням фу= нкції печінки з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда–П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експоз= иція спостерігалася у пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда–П’ю= (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким пацієнтам слід проводити обстеження функці= ї нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Немає даних про пацієнтів з показниками вище 9 за класифікацією Чайлда–П’ю.

Етнічні особливості

Підвищена системна експозиція спостерігалася у пацієнтів — представників народів Азії (див. = розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Генетичні поліморфізми

Відомі певні типи генетичних поліморфізмів, які можуть спричиняти підвищену експоз= ицію розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам, які мають будь-як= і з цих специфічних типів поліморфізмів, рекомендовано призначати меншу добову = дозу розувастатину.

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, ОАTP1B1 і BCRP). Ри= зик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними збільшувати концентр= ації розувастатину в плазмі крові через взаємодію з транспортними білками (наприклад, з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). По можливості слід розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного прийому цих лікарських засобів разом з розувастатином уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти

Роксипер не слід застосовув= ати дітям та підліткам, оскільки ефективність та переносимість лікарського засо= бу для дітей та підлітків не встановлені.

 

Передозування.

Симптоми

Найбільш імовірною побічною реакцією у разі передозування є гіпотензія, іноді пов’язана з нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутанням свідомості, олігурією, що може прогресувати до анурії (через гіповолемію). Можуть виникнути порушення водн= о-сольового балансу (низькі рівні натрію та калію).

Лікування

Немає спеціального лікування у разі передозува= ння. Слід проводити симптоматичне лікування та вживати необхідні підтримувальні = заходи. Рекомендується промивання шлунка та/або застосування активованого вугілля, відновлення балансу рідини та електролітів у медичному закладі. Якщо розвивається виражена гіпотензія, пацієнта слід помістити в положення лежач= и на спині з опущеною головою. При необхідності можна внутрішньовенно ввести сол= ьовий розчин або застосувати будь-який інший метод збільшення об’єму циркулюючій крові. Необхідно контролювати функцію печінки та рівень креатинкінази.=

Периндоприлат – активну форму периндоприлу – м= ожна вивести за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»), але для вивед= ення розувастатину гемодіаліз ймовірно, не матиме користі.

 

Побічні реакції.

Проф= іль безпеки периндоприлу відповідає профілю безпеки інгібіторів АПФ.=

Найч= астіші побічні реакції, які спостерігалися під час застосування:

- периндоприлу: запамороченн= я, головний біль, парестезії, вертиго, порушення зору, дзвін у вухах, артеріал= ьна гіпотензія, кашель, задишка, біль у животі, запор, діарея, спотворення смаку (дисгевзія), диспепсія, нудота, блювання, свербіж, шкірні висипи, судоми м’= язів, астенія.

- індапаміду: реакції гіперчутливості, переважно дерматологічні, у пацієнтів, схильних до алергіч= них і астматичних реакцій і макуло-папульозних висипів.

Побічні реакції класифіковано за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/= 10), нечасто (≥ 1/1000, < 1= /100), рідко (≥ 1/10000, < = 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідома (поодинокі повідомлення).

Система органів<= /span>

Побічні реакції

Частота

 Периндоприл

Індапамід

 Розувастатин

Інфекції та інв= азії

= Риніт

Дуже рідко

-

-

= З боку системи = крові та лімфатичної системи

= Еозинофілія

Невідома1)

-

-

Агранулоцитоз2)

Дуже рідко

Дуже рідко

-

= Апластична анем= ія

-

Дуже рідко

-

= Панцитопенія

Дуже рідко

-

-

= Лейкопенія=

Дуже рідко

Дуже рідко

-

= Нейтропенія2)

Дуже рідко

-

-

= Гемолітична ане= мія

Дуже рідко

Дуже рідко

-

= Тромбоцитопенія= 2)

Дуже рідко

Дуже рідко

Рі= дко

= З боку імунної = системи

= Реакції гіперчу= тливості (переважно дерматологічні, у пацієнтів схильних до алергічних і астматичн= их реакцій і макуло-папульозних висипів)

-

Часто

Рідко

= З боку ендокрин= ної системи

= Цукровий діабет= 3)

-

-

Часто

Порушення метаб= олізму та розлади харчування

= Гіпокаліємія4)

Нечасто1)

-

-

= Гіперкаліємія, = оборотна при відміні2)

Нечасто1)=

-

-

= Гіпонатріємія2)

Нечасто1)=

Невідома

-

= Гіперкальціємія=

-

 Дуже рідко

-

Втрата калію при гіпокалі= ємії, особливо серйозна, в деяких пацієнтів з високим ризиком2)=

-<= o:p>

Не= часто

-<= o:p>

Психічні розлад= и

= Розлади настрою= та сну

Нечасто=

 

-

= Розлади сну

Нечасто=

 

Невідома

= Сплутаність сві= домості

 Дуже рідко

-

 -

= Депресія

-

-<= o:p>

Не= відома

З боку нервової системи

= Запаморочення

Ча= сто

-

Ча= сто

= Головний біль

Ча= сто

Рі= дко

Ча= сто

= Парестезія=

Ча= сто

Рі= дко

-<= o:p>

= Спотворення сма= ку

Часто

-

-

Сонливість

Не= часто1)

-

-

Непритомність

Не= часто1)

Невідома

-

= Периферична ней= ропатія

-

-

Невідома

= Поліневрит=

-

-

Дуже рідко

= Втрата пам’яті<= o:p>

-

-

Дуже рідко

= Інсульт, можливо вторинний щодо надмірної гіпотензії у пацієнтів з високим ризиком2)<= o:p>

Дуже рідко

-

-

= Виникнення печі= нкової енцефалопатії у разі печінкової недостатності2)

-

Невідома

-

З боку органів = зору

= Погіршення зору=

Часто

Невідома

-

= Міопія2)

-

Невідома

-

= Розмитий зір

-

Невідома

-

= Гостра закриток= утова глаукома

-

Невідома

-

= Хоріоїдальний випіт

-

Невідома

-

З боку органів = слуху та вестибулярного апарату

= Вертиго

Часто

Рідко

-

= Дзвін у вухах

Часто

-

-   

З боку серця

= Прискорене серц= ебиття

Нечасто1)=

-

-

= Тахікардія

Нечасто1)=

-

-

= Стенокардія2)

Дуже рідко

-

-

= Аритмія (включа= ючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, артеріальну фібриляцію)

Дуже рідко

Дуже рідко

-

= Інфаркт міокард= а, можливо після надмірної гіпотензії у пацієнтів з високим ризиком4)

Дуже рідко

-

-

З боку судин

= Гіпотензія (і е= фекти, пов’язані з гіпотензією)2)

Часто

Дуже рідко

-

= Васкуліт <= /o:p>

Нечасто1)=

-

-

= Феномен Рейно

Невідома

-

-

З боку дихання,= грудної клітки та середостіння

= Кашель2)

Часто

-

Невідома

= Задишка

Часто

-

Невідома

= Бронхоспазм

Нечасто

-

-

= Еозинофільна пн= евмонія

Дуже рідко

-

-

З боку травного= тракту

= Біль у животі

Часто

-

Часто

= Запор

Часто

Рі= дко

Ча= сто

= Діарея

Ду= же рідко

-<= o:p>

Рі= дко

= Диспепсія =

Часто

-

-

Нудота<= /p>

Часто

Рі= дко

Ча= сто

Блювота=

Ча= сто

Не= часто

-<= o:p>

Сухість у роті=

Нечасто

Рідко

-

Панкреатит

Дуже рідко

Ду= же рідко

Рі= дко

З боку гепатобі= ліарної системи

Гепатит2)

Дуже рідко

Невідома

Дуже рідко

Порушення функції печінки=

-

Дуже рідко

-

Жовтяниця

-

-

Дуже рідко

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж

Часто

-

Нечасто

Висип

Часто <= /p>

-

Нечасто

Макуло-папульозний висип<= o:p>

-

Часто

-

Кропив’янка2)<= o:p>

Нечасто

Дуже рідко

Нечасто

Ангіоневротичний набряк2)

Нечасто=

Дуже рідко

-

Пурпура=

-<= o:p>

Нечасто

-

Гіпергідроз

Не= часто1)

-

-

Реакція фоточутливості

Не= часто1)

Невідома

-

Пемфігоїд

Не= часто

-

-

Погіршення псоріазу<= /o:p>

Рі= дко1)

-

-

Мультиформна еритема=

Ду= же рідко

-

-

Токсичний епідермальний некроліз

-

Ду= же рідко

-

= Синдром Стівенс= а–Джонсона

-

Ду= же рідко

-

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Судоми м’язів<= /span>

Ча= сто

-

-

Ускладнення вже наявного гострого дисемінованого червоного вовчака

-<= o:p>

Невідома

-

Артралгія

Не= часто1)

-

Дуже рідко

Міалгія=

Не= часто1)

-

Часто

Міопатія (включаючи міози= т)

-<= o:p>

-

Рідко

Рабдоміоліз

-<= o:p>

-

Рідко

Пошкодження сухожиль, іно= ді ускладнені розривом

-<= o:p>

-

Невідома

Імуноопосередкована некро= тична міопатія

-<= o:p>

-

Невідома

Вовчакоподібний синдром

-<= o:p>

-

Рідко

Розрив м’язів<= /span>

-<= o:p>

-

Рідко

З боку сечовиді= льної системи

= Ниркова недоста= тність

Нечасто

-

-

= Гостра ниркова недостатність

Ду= же рідко

Ду= же рідко

-<= o:p>

= Гематурія =

-<= o:p>

-<= o:p>

Ду= же рідко

З боку репродук= тивної системи та молочних залоз

= Еректильна дісф= ункція

Не= часто

-<= o:p>

-<= o:p>

= Гінекомастія

-<= o:p>

-<= o:p>

Ду= же рідко

Загальні реакці= ї та порушення у місці введення

= Астенія

Ча= сто

-

Невідома

Біль у грудях<= /span>

Нечасто1)=

-

Часто

Нездужання

Нечасто1)=

-

-

Периферичні набряки<= /o:p>

Нечасто1)=

-

-

Пірексія

Не= часто1)

-

Невідома

Втома

-<= o:p>

Рідко

-

Дослідження

Підвищення рівня сечовини в плазмі крові

Нечасто1)=

-

-

= Підвищення рівня креатиніну в плазмі крові

Нечасто1)=

-

-

Підвищення рівня білірубіну в плазмі крові

Рідко

-

-

= Підвищення рівн= ів ферментів печінки

Рідко

Невідома

Рідко

= Зниження рівня = гемоглобіну та кількості еритроцитів2)

Дуже рідко

-

-

= Підвищення рівня глюкози в плазмі крові

-

Невідома

Часто

Підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові

-

Невідома

-

Подовження інтервалу QT на ЕКГ4)

-

Невідома

-

Травми, отруєнн= я та ускладнення після процедур

= Слабкість =

Нечасто1)

-

-

1)Частота п= обічних реакцій розрахована на підставі спонтанних повідомлень протягом клінічних д= осліджень.

2)Див. розділ «Особ= ливості застосування».

3)Частота залежить = від наявності факторів ризику (глюкоза у крові натще ≥ 5,6 = ;ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищенням рівня тригліцеридів, наявність в анамнезі гіпертензії).

4)Див. розділи «Вза= ємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

Як і= у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку побічних реакцій має тенденцію до дозозалежності.

Д= одаткова інформація, щодо розувастатину

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності = чи слідів до «++» або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнт= ів, які застосовували дози 10 мг та 20 мг і приблизно у 3 % пацієнтів — при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до «+» спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Огляд даних кліні= чних досліджень та постреєстраційного застосування наразі не виявив причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострою або прогресуючою хворобою нирок.

У пацієнтів, які лікувалися розувастатином, спостерігалася гематурія; дані клінічних досліджень вказують на те, що част= ота її появи низька.

Вплив= на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та рідко — рабдом= іоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосува= нні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз > 20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недост= атністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Впл= ив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним= та тимчасовим.

При прийомі деяких статинів спостерігали такі побічні реакції:

- статева дисфункція;

- окремі випадки інтерстиціального захворювання леген= ь, особливо при довготривалій терапії (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Діти<= o:p>

Підвищення КК > 10 × ВМН та м’язові симптоми після фізичних вправ або надмірної фізичної активності протягом 52-тижневого клінічного випробування спостерігались частіше у дітей та підлітків порівня= но з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину для дітей, підлітків та дорослих подібний.<= /p>

Звіт про підозрювані побічні реакції.=

Звіт про передбачува= ні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу вести безперервне = спостереження балансу «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності

 

Термін придатності. 3 роки.

 =

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для з= ахисту від дії світла. Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

 <= /p>

Категорія відпуску.= За рецептом.

 <= /p>

Виробник. = КРКА, д.д., Ново место/ KRKA, d.d., Novo mesto.<= /span>

<= o:p> 

Місцезнаходження виробника = та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 N= ovo mesto, Slovenia.

------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1<= /p>

 

------=_NextPart_01D87291.667FB720 Content-Location: file:///C:/6A13E4E4/UA177310102_F7ED.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D87291.667FB720--