ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУК= 062;ІЯ

= 76;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= 58;РОМБОНЕТ^®= -ФАРМАК

(TRO= MBONET-FARMAK)

Склад:

діюча речовина: клопідо= ;грелю бісульфат (клопідогре = 83;ю гідросульфk= 2;т);

1 таблетка містить клопідогреl= 3;ю бісульфату (клопідогре = 83;ю гідросульфk= 2;т) 97,875 мг у перерахуваl= 5;ні на клопідогреl= 3;ь – 75 мг;

допом= ;іжні речовини: маніт (Е 421= ), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, олія рицинова гідрогенізl= 6;вана, поліетиленk= 5;ліколь, Opadry II 85F 240069 Pink (&#= 1089;пирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), т= 072;льк, заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), поліетиленk= 5;ліколь).

<= /o:p>

Лікар= ;ська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: таблетк= ;и круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою в= 10;д рожевого до = 090;емно-рожево= го кольору.

= 60;армакотера&#= 1087;евтична група. Інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4;, крім гепари = 85;у.

Код АТХ B01A= C04.

Фар= 084;акологічні властивостo= 0;.

Фармако= ;динаміка.

Мех&= #1072;нізм дії. К&= #1083;опідогрель − це проліки. &= #1054;дин із метаболітіk= 4; клопідогре&#= 1083;ю є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для утворення активного метаболіту, який пригні = 95;ує агрегацію тромбоцитіk= 4;, клопідогреl= 3;ь повинен біотрансфоl= 8;муватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. &#= 1040;ктивний метаболіт клопідогреl= 3;ю селективно пригнічує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з його P2Y_{12-рецепторам&#=
1080;
на поверхні
тромбоциту
та подальшу
АДФ-індуков
=
72;ну
активацію
комплексу
глікопротеo=
1;ну
IIb/IIIa і, таким
чином,
пригнічує
агрегацію
тромбоцитіk=
4;.
Оскільки
зв’язуваннn=
3;
є необоротн
=
80;м,
тромбоцити,
що вступили =
091;
взаємодію з
клопідогреl=
3;ем,
залишаютьсn=
3;
зміненими
впродовж
усього
періоду
їхнього
життя (який
становить
приблизно 7–10
днів), а
відновленнn=
3;
нормальногl=
6;
функціонувk=
2;ння
тромбоцитіk=
4; відбуваєть&#=
1089;я
зі швидкіст=
02;,
яка
відповідає
швидкості
оновлення
тромбоцитіk=
4;.
Також пригн=
10;чується
агрегація
тромбоцитіk=
4;,
спричинена
іншими
агоністами,
крім АДФ, за
рахунок тог
=
86;,
що препарат
блокує
активацію т
=
88;омбоцитів
вивільнениl=
4;
АДФ.}

Оскільк= ;и активний метаболіт утворюєтьсn= 3; під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфниl= 4;и або пригнічуютn= 0;ся іншими лікарськимl= 0; засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4;.

Фармако= ;динамічні ефекти. З першого дня застосуванl= 5;я у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляєтьсn= 3; суттєве уповільненl= 5;я АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізуєm= 0;ься між 3 і 7 днями. При рівнова = 78;ному стані середній рівень пригніченнn= 3; агрегації під дією добової доз = 80; 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; і триваліст= 00; кровотечі повертаютьl= 9;я до початковогl= 6; рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.=

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Безпекm= 1; та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали у ході семи подвійних сліпих досліджень, = 091; яких взяли у= 095;асть понад 100000 пацієнтів: дослідженнn= 3; CAPRIE – порівнян = 85;я клопідогреl= 3;ю з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК), і дослідженнn= 3; CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь і плацебо, обидва в комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.=

g= 0;нфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій. У дослі = 76;ження CAPRIE були включені хв = 86;рі на атеротромбl= 6;з, проявом якого був нещодавній = 30;М (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7&= nbsp;днів до 6 місяців тому) або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовk= 2;ні для отримання клопідогреl= 3;ю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостер = 77;женням від 1 до 3 років= ;. У підгрупі І= 052; більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після його р= 086;звитку.

Клопідо= ;грель порівняно з АСК достовірно = 79;нижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінован = 72; кінцева точка, яка ск&#= 1083;адалася з ІМ, ішемічного інсульту і летального наслідку). Аналіз загальної летальностo= 0; як вторинно= 11; кінцевої точки не виявив значних від = 84;інностей між терапіє= 02; клопідогреl= 3;ем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідниl= 4;и захворюванl= 5;ями (ІМ, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільш = 80;й ефект спост = 77;рігався у пацієнтів із ЗПА, особл&#= 1080;во у тих, хто переніс ІМ, менший ефек = 90; (що достовірно не відрізнявсn= 3; від ефекту А= 057;К) мали пацієнти з інсультом. У пацієнтів, включених у дослідженнn= 3;, які нещодав = 85;о перенесли І = 52;, вплив клопідогреl= 3;ю за чисельними показникамl= 0; був меншим, але при цьом= 091; він статист = 80;чно достовірно не відрізнявсn= 3; від впливу АСК. Крім того, аналіз підгруп хворих різного вік = 91; свідчить, що сприятливиl= 1; ефект клопі = 76;огрелю у пацієнтів віком від 75 років був ни= 078;чим, ніж у пацієнтів £= 75 років.

Оскільк= ;и потужність дослідженнn= 3; CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективнісm= 0;ь для окремих підгруп, залишаєтьсn= 3; незрозумілl= 0;м, чи дійсно існують відмінностo= 0; у відносном = 91; зниженні ризику для хворих із різними захворюванl= 5;ями, чи різниця була випадк = 86;вою.

h= 3;острий коронарний синдром. У дослідженнn= 3; CURE були включені пацієнти з гострим коронарним синдромом б = 77;з підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігаk= 4;ся напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пац&#= 1110;єнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчать пр = 86; нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порі = 74;няно з вищою меже= 102; норми. Паціє= 085;ти були рандомізовk= 2;ні для отримання клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза – 300 мг, потім – 75 мг/до= ;бу) або плацебо, обидва у комбінації = 79; АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартноn= 2; терапією. Тривалість лікування була до 1 рок= 091;. У досліджен = 85;і CURE 6,6 % пацієнтів отримували також супутню терапію антагоністl= 6;м глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa. Більше 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутн= 03; терапія статистичнl= 6; достовірно не впливала на відносну частоту виникнення = 82;ровотеч при лікуванні клопідогреl= 3;ем і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-суд= 080;нна смерть (ССС), ІМ або інсульт], становила 9,3 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ю і 11,4 % – у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % для групи клопі = 76;огрелю (17 % – при консерватиk= 4;ному лікуванні, 29 % ̵= 1; якщо пацієнтам проводили черезшкірнm= 1; транслюмінk= 2;льну коронарну ангіопластl= 0;ку з або без встановленl= 5;я стента і 10 % – якщо їм пров= 086;дили аортокоронk= 2;рне шунтування). Попередженl= 5;я розвитку нових серцево-суд = 80;нних подій (первинна кінцева точка) відбувалосn= 3; з відносним зниженням ризику, яке становило 22 %, 32 %,= 4 %, 6 % і 14 % у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дос = 83;ідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливиl= 1; ефект, що спо&#= 1089;терігався у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливo= 0;в залишався (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Застосу= ;вання клопідогреl= 3;ю під час досл= 110;дження CURE знижувало потребу у застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;ної терапії та інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa.

Кількіс= ;ть пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія), стан&#= 1086;вила 16,5 % у групі клопідогреl= 3;ю і 18,8 % у плацебо-гру = 87;і. Відносне зниження ризику стан = 86;вило 14 % у групі клопідогреl= 3;ю. Такий ефект був здебіль = 96;ого зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти виникнення ІМ (4,6 % у групі клопідогреl= 3;ю і 5,8 % у групі плацебо). Зміни частоти повторних госпіталізk= 2;цій з приводу нестабільнl= 6;ї стенокардіo= 1; не спостері = 75;алося.

Результ= ;ати, одержані у групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхіднісm= 0;ь реваскулярl= 0;зації, вік, стать) збігалися з результатаl= 4;и первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз пацієнтів (17 % від усієї групи паціє = 85;тів CURE), яким було встановленl= 6; стент (PCI-CURE), пока= ;зав, що при лікуванні клопідогреl= 3;ем, порівняно з плацебо, спостерігаn= 8;ться значуще відносне зниження ризику (ВЗР) (26,2 %), що свідчить на користь клопідогреl= 3;ю у попередже = 85;ні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23= ,9 %) для другої комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогреl= 3;ю у цій підгрупі па = 94;ієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додатковогl= 6; аналізу групи пацієнтів збігаються = 79; результатаl= 4;и всього дослідженнn= 3;.

Сприятл= ;ивий ефект клопідогреl= 3;ю був продемо = 85;стрований незалежно від отримання н = 77;відкладног&#= 1086; та довготриваl= 3;ого лікування іншими серцево-суд = 80;нними засобами (та= 082;ими як гепарин/низ= 00;комолекуля&#= 1088;ний гепарин, інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижm= 1;вальні препарати, бета-блокат = 86;ри та інгібітори = 40;ПФ). Ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

g= 0;нфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. &#= 1059; пацієнтів і = 79; гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю у двох рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих подвійних сліпих дослідженнn= 3;х CLARITY, проспекти= 074;ному аналізі підгруп CLARITY (CLARITY <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>PCI<= span style=3D'font-size:12.0pt'>) і COMMIT.

У дослідженнn= 3; CLARITY були включені пацієнти, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ = 079; підйомом сегмента ST і була запланованk= 2; терапія тромболітиm= 5;ними засобами. Пацієнти одержували клопідогреl= 3;ь (300 мг навантажувk= 2;льної дози, потім – по 75 мг/добу) або плацебо, обидва – у комбінації = 79; АСК (навантажув = 72;льна доза – 150−325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу= ;), фібринолітl= 0;чним агентом та у разі необхі = 76;ності – з гепарином. Подальше спостережеl= 5;ня за пацієнтами тривало 30 днів. Первин= 085;ою кінцевою точкою була оклюзія повR= 17;язаної з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випис = 82;ою з клініки, летальний наслідок аб = 86; рецидив ІМ перед проведенняl= 4; коронарної ангіографіo= 1;. Для пацієнтів, яким не проводиласn= 0; ангіографіn= 3;, первинною кінцевою то = 95;кою був летальний наслідок аб = 86; рецидив ІМ д= 086; 8 доби або до виписки з клініки. У групі паціє = 85;тів було 19,7 % жінок, 29= ,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів о = 90;римували фібринолітl= 0;ки (фібриноспе = 94;ифічні − 68,7 %, фібринонесl= 7;ецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокат = 86;ри, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – стат = 80;ни.

Первинн= ;ої кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів і = 79; групи, що отримувала клопідогреl= 3;ь, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження ст = 72;новило 6,7 % і з переваг = 86;ю 36 % на користь клопідогреl= 3;ю, в основному = 091; зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної = 79; інфарктом. Така перевага спостерігk= 2;лася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподіленl= 0;х за віком, ста&#= 1090;тю, локалізаціn= 8;ю інфаркту і видом отрим = 91;ваної терапії фібринолітl= 0;ками або гепарин = 72;ми.

В аналізі підгруп CLARITY PCI<= span style=3D'font-size:12.0pt'> взяли участь 1863 пацієнти з І= 052; з підйомом сегмента ST та = проведенняl= 4; черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ). У пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь у навантажувk= 2;льній дозі (НД) 300 мг (n =3D 933), спостерігаl= 3;и достовірне зниження частоти серцево-суд = 80;нної смерті, ІМ або інсульт = 91; після ЧКВ порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли плацебо (n =3D 930= ) (3,6 % при попередньоl= 4;у лікуванні клопідогреl= 3;ем проти 6,2 % при застосуванl= 5;і плацебо, ВШ 0,54; 95 = % довірчий інтервал (ДІ) 0,35–0,85; p =3D 0,008). У пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь у НД 300 мг, спостерігаl= 3;и достовірне = 79;ниження частоти серцево-суд = 80;нної смерті, ІМ або інсульт = 91; протягом 30 днів після ЧКВ порівня = 85;о з пацієнтам = 80;, які отримували плацебо (7,5 % пр = 80; попередньоl= 4;у лікуванні клопідогреl= 3;ем проти 12,0 % при застосуванl= 5;і плацебо, ВШ 0,59; 95 % ДІ 0,43–0,81; p =3D 0,001). Не спостерігаl= 3;и суттєвої різниці у частоті великих або незначних кровотеч мі = 78; обома видам = 80; лікування (2,0 % при попередньоl= 4;у лікуванні клопідогреl= 3;ем проти 1,9 % при застосуванl= 5;і плацебо, p > 0,99). Результати цього аналізу обгрунтовуn= 2;ть раннє застосуванl= 5;я НД клопідогреl= 3;ю при ІМ з підйомом сегмента ST і стратегією стандартноk= 5;о попередньоk= 5;о лікування клопідогреl= 3;ем при проведенні ЧКВ.

Двофакт= ;орний дизайн дослідженнn= 3; COMМІT включав пацієнтів, у яких протягом останніх 24 г= 086;дин спостерігаl= 3;ося виникнення симптомів, які дозволяють запідозритl= 0; ІМ, що підтве&#= 1088;джується відхиленняl= 4;и від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом або депресія сегменту ST, або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогреl= 3;ь (75 мг/добу) або плацебо у комбінації = 79; АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лі= 082;арні. Комбінованl= 0;ми первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив ІМ, інсульт або летальний наслідок. У групі паціє = 85;тів було 27,8 % жінок, 58= ,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітl= 0;ки.

Клопідо= ;грель статистичнl= 6; достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту аб = 86; летального наслідку на 9 %, при цьому відносне та абсолютне зниження становило 0,5 % o= 0; 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігаk= 4;ся у пацієнтів різного вік = 91; і статі незалежно в= 10;д прийому фібринолітl= 0;ків і спостерігаk= 4;ся протягом перших 24 годин.

i= 3;авантажува= 083;ьна доза клопідогреl= 3;ю 600 мг для пацієнтів і = 79; гострим коронарним синдромом (ГКС) та проведенняl= 4; ЧКВ.

h= 4;ослідження CURRENT-OASIS-7 («Застосува = 85;ня оптимальниm= 3; доз клопідо = 75;релю і аспірину для зменшення рецидивів – = 054;рганізація з оцінки стратегій при ішемічн = 80;х синдромах, 7 версія»)

Це рандомізовk= 2;не факторіальl= 5;е дослідженнn= 3; охоплювало 25086 осіб із ГКС та запланованl= 0;м раннім проведенняl= 4; ЧКВ. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я подвійної дози (600 мг у 1-й день, потім 150 мг з 2-го до 7-го дня, потім 75 мг на добу), порівняно з= 10; стандартноn= 2; дозою (300–325 мг на добу), або низької доз = 80; (75–100 мг на добу) АСК. У 24835 пацієнтів з ГКС, які брали участ= 00; у дослідженнo= 0;, була проведена коронарна а = 85;гіографія, а у 17263 – ЧКВ. У 25086 пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0;, спостерігаl= 3;ася подібна частота серцево-суд = 80;нної смерті, ІМ або інсульт = 91; (4,2 % при прийом= 10; клопідогреl= 3;ю в дозі 600/150/75 мг проти 4,4 % при прийомі клопідогреl= 3;ю в дозі 300/75/75 мг, вo= 0;дношення ризиків (ВР) 0,94; 95= % ДІ 0,83–1,06; р =3D 0,30). Великі кровотечі частіше спостерігаl= 3;ися при прийомі клопідогреl= 3;ю в дозі 600/150/75 мг (2,5 %) порівняно з дозою 300/75/75 мг (2,0 %), ВР 1,24; 95 % ДІ 1,05–1,46; = р =3D 0,01. Однак сере&= #1076; 17263 пацієнтів, яким провод = 80;ли ЧКВ, порівняно з= 10; стандартноn= 2; дозою подвійна до = 79;а клопідогреl= 3;ю знижувала частоту пер = 74;инної кінцевої точки (3,9 % прот = 80; 4,5 % кореговани= ;й ВР 0,86; 95 % ДІ 0,74–0,99; р =3D 0,039= ). Спостерігаl= 3;ося достовірне зниження тр = 86;мбозу стента сере = 76; 17263 пацієнтів, яким провод = 80;ли ЧКВ, при застосуванl= 5;і подвійної дози клопід = 86;грелю порівняно з= 10; стандартниl= 4; лікуванням (1,6= % проти 2,3 %, ВР 0,68; 95 % ДІ 0,55–0,85; р =3D 0,001). Великі кровотечі частіше спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і подвійної дози клопід = 86;грелю, ніж при застосуванl= 5;і стандартноo= 1; дози (1,6 % проти 1,1 %, ВР 1,41; 95 % ДІ 1,09–1,83; р =3D 0,009).

h= 4;ослідження ARMYDA-6 MI («Антитl= 8;омбоцитарн= 072; терапія для зменшення ураження міокарда пі = 76; час ангіопластl= 0;ки – інфаркт міокарда»)=

У цьому рандомізовk= 2;ному проспективl= 5;ому міжнародноl= 4;у багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; оцінювали попереднє лікування клопідогреl= 3;ем у НД 600 мг протl= 0; 300 мг при терміновомm= 1; проведенні ЧКВ при ІМ з підйомом сегмента ST. Пацієнти отримували клопідогреl= 3;ь у НД 600 мг (n=3D98) перед ЧКВ, потім 75 мг/добу з дня після прове = 76;ення ЧКВ до 1 року. У пацієнтів, я= 082;і отримували клопідогреl= 3;ь у НД 600 мг, розм= 10;р ІМ був значн= 086; зменшений порівняно з = 087;ацієнтами, які отримували клопідогреl= 3;ь у НД 300 мг. Оцінка < 3 за шкалою перфузії TIMI після ЧКВ пр= 080; НД 600 мг спостерігаl= 3;ася рідше (5,8 % проти 16,3 %; р =3D 0,031), була покращена ФВЛШ при виписці (52,1 ± 9,5 % проти 48,8 ± 11,3 %; р =3D 0,026), а протягом 30 днів серйозних побічних се = 88;цево-судинн&= #1080;х явищ було менше (5,8 % проти 15 %, р =3D 0,049). Н&= #1077; спостерігаl= 3;ося збільшення частоти кровотечі або ускладнень = 91; місці введення (вт= 086;ринні кінцеві точки на 30-й день).

Дослідженн= ;я HORIZONS-AMI («Гармоніз = 72;ція результатіk= 4; реваскулярl= 0;зації та встановленl= 5;я стентів при гострому інфаркті міокарда»)=

Це дослідженнn= 3; з апостеріорl= 5;им аналізом бу = 83;о проведено для оцінювання того, чи забе&#= 1079;печує НД 600 мг швидше та сильніше пригніченнn= 3; активації тромбоцитіk= 4;. При проведе = 85;ні аналізу оцінювали вплив НД 600 мг порівняно з 300 мг на 30-деннo= 0; клінічні результати = 91; 3311 пацієнтів з основного дослідженнn= 3; (n =3D 1153; група НД 300 мг; n =3D 2158; група НД 600 мг) перед катетеризаm= 4;ією серця з подальшою д = 86;зою 75 мг/добу протягом ≥ 6 місяців після випис = 82;и. Результати продемонстl= 8;ували достовірно нижчі 30-денні (без корекції) показники смертності (1,9 % проти 3,1 %, р =3D 0,0= 3), повторного інфаркту (1,3 % проти 2,3 %, р =3D 0,02) т&#= 1072; наявного аб = 86; ймовірного тромбозу стента (1,7 % проти 2,8 %, р =3D 0,04) при застосу = 74;анні НД 600 мг без вищої частоти кровотеч. Згідно з багатофактl= 6;рним аналізом на = 74;антажуваль&#= 1085;а доза клопідогреl= 3;ю 600 мг була нез&= #1072;лежним предиктороl= 4; зниження частоти сер = 81;озних небажаних серцевих явищ протяг = 86;м 30 днів (ВР 0,72; 95 % Д = 30; 0,53–0,98; p =3D 0,04). Частот= 072; великих кровотеч (не пов’язаних = 79; аортокоронk= 2;рним шунтуванняl= 4;) становила 6,1 % у групі НД 600 мг та 9,4 % у групі НД 300 мг (р =3D 0,0005). Частота незначних кровотеч становила 11,3 % у групі НД 600 мг та 13,8 % у групі НД 300 мг (р =3D 0,03).

У метааналіз (Vyas et al., 2014) для оцінки клінічної переваги НД клопідогреl= 3;ю 600 мг у пацієнтів з ІМ з підйомо= 084; сегмента ST та проведенняl= 4; ЧКВ було включено да = 85;і дев’яти дос = 83;іджень, опубліковаl= 5;их у період з 2009 п = 86; 2012 рік. Основнl= 0;ми кінцевими точками ефективносm= 0;і та безпеки були серйозні небажані серцево-суд = 80;нні явища і великі кровотечі. Достовірне зменшення серйозних небажаних с = 77;рцево-судин&= #1085;их явищ спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні НД 600 мг (ВШ 0,75; 95 % ДІ 0,63–0,91; р =3D 0,003) порівняно з дозою 300 мг без збільшення ризику розвитку серйозних кровотеч (600 мг [89 явищ у 3551 пацієнта, 2,5 %] та 300 мг [63 явищ = 72; у 2796 пацієнтів= ;, 2,25 %]; ВШ 0,84; 95 % ДІ 0,60–1,16; р =3D 0,28).

У метааналізo= 0; (Siller-Matula et al., 2011), який включав 5 рандомізовk= 2;них та 2 нерандомізl= 6;вані дослідженнn= 3;, порівнювалl= 0; НД клопідогреl= 3;ю 300 мг (n =3D 11 148) та 600 мг (n =3D 14 235) у пацієнтів, яким проводили ЧКВ. Загалом НД 600 мг була пов’язана з= 10; зниженням відносного ризику серйозних небажаних серцево-суд = 80;нних явищ на 34 % (ВР 0,66; 95 % ДІ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопідо&#= 1075;релю не була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку великих кровотеч (ВР 0,= 91; 95 % ДІ 0,73–1,15; р =3D 0,44).

Тривале (12 місяців) застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам з ІМ з підйомо= 084; сегмента ST після ЧКВ.

Дос= лідження CREDO («Клопідогр= ;ель для зменшення небажаних я = 74;ищ під час спостережеl= 5;ня»)

Це рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; було провед = 77;но з метою оцінки користі тривалого (12 місяців) лікування клопідогреl= 3;ем після ЧКВ. 2116 п = 72;цієнтів були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я НД 300 мг клопідогреl= 3;ю (n =3D 1053) або плацебо (n =3D 1063) зk= 2; 3–24 години до ЧКВ. Після цього всі пацієнти в о= 073;ох групах отримували клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг/добу до 28-го дня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогреl= 3;ю отримували клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг/добу, а в контрольніl= 1; групі – плац= 077;бо. Обидві груп = 80; отримували = 40;СК протягом усього дослідженнn= 3;. Через 1 рік пр&= #1080; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю спостерігаl= 3;ося значне зниження комбінованl= 6;го ризику смерті, ІМ або інсульт = 91; (відносне зниження на 26,9 %, 95 % ДІ 3,9–44,4; р =3D 0,02; абсолютне зниження на 3 %) порівняно з плацебо. Значного збільшення = 95;астоти великих кровотеч (8,8 % при застосу = 74;анні клопідогреl= 3;ю проти 6,7 % при застосуванl= 5;і плацебо, р =3D 0,07) або незначних кровотеч (5,3 % при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю проти 5,6 % при застосуванl= 5;і плацебо, р =3D 0,84) через 1 рік не спостерігаl= 3;ося. Основним висновком з = 72; результатаl= 4;и цього дослідженнn= 3; є те, що продо&= #1074;ження прийому клопідогреl= 3;ю та АСК протя= 075;ом щонайменше 1 року призводить до статисти = 95;но та клінічно значущого зменшення основних тромботичнl= 0;х явищ.

Дослідженн= я EXCELLENT («Ефек= 090;ивність стентів Xience/Promus т = 72; Cypher щодо зменш = 77;ння пізніх втра = 90; після стентуваннn= 3;»)

Це проспективl= 5;е відкрите рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; було проведено для оцінюва = 85;ня того, чи

буде 6-місячна подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (DAPT) не менш ефективною, ніж 12-місячна = DAPT після імплантаціo= 1; стентів з лікарським покриттям. У дослідженнo= 0; брали участь1443 паці= єнти, яким провел = 80; імплантаціn= 2; та які були рандомізовk= 2;ні для отримання 6-місячної DAPT (А= 057;К 100–200 мг/добу плюс клопідогреl= 3;ь 75 мг/добу про&#= 1090;ягом 6 місяців, а потім лише А= 057;К до 12 місяців) або 12-місячної DAPT (А&#= 1057;К 100–200 мг/добу плюс клопідогреl= 3;ь 75 мг/добу про&#= 1090;ягом 12 місяців). Достовірноo= 1; різниці у ча= 089;тоті недостатноl= 9;ті цільової судини (комб= 110;нованого показника серцевої смерті, ІМ аб&#= 1086; реваскулярl= 0;зації цільової судини), яка б&= #1091;ла первинною кінцевою точкою, між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT н= 077; спостерігаl= 3;ося (ВР 1,14; 95 % ДІ 0,70–1,86; р =3D 0,60). Крім того, дослідженнn= 3; не продемон = 89;трувало суттєвої різниці щод = 86; кінцевої точки безпеки (комбінован = 86;го показника смерті, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кровотечі з = 72; шкалою TIMI) між групами 6-міс&#= 1103;чної та 12-місячної = DAPT (ВР 1,15; 95 % ДІ 0,64–2,06; p =3D 0,64). Основним висновком з = 72; результатаl= 4;и цього дослі = 76;ження було те, що 6-місячна DAPT не поступаласn= 3; 12-місячній DAPT щодо ризику розвитку недостатноl= 9;ті цільової судини.

Деескал= ;ація при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; P2Y₁₂-рецептор&#= 1110;в при гостром = 91; коронарномm= 1; синдромі (ГКС). Переведеннn= 3; з більш потужного інгібітора P2Y<= sub>12-рецепторі= ;в на клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК після гострої фаз = 80; у пацієнтів = 079; ГКС оцінюва = 83;ося у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х, спонсороваl= 5;их дослідникаl= 4;и (ISS), – дослідже = 85;нях TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних р = 77;зультатів.

Клінічн= ;а користь, що забезпечуєm= 0;ься при застосу = 74;анні більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y₁₂-рецептор&#= 1110;в, тикагрелорm= 1; і прасугрел= 02;, в опорних дослідженнn= 3;х, обумовлена статистичнl= 6; значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і пі= 076;гострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскулярl= 0;зацію). Хоча дані пр= 086; користь щод = 86; ішемічних подій послідовно підтверджуk= 4;алися протягом першого рок = 91;, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після початку лік = 91;вання. На відміну від цього, post hoc аналізи про = 76;емонструва&#= 1083;и статистичнl= 6; значуще збі = 83;ьшення ризику кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y₁₂- рецепторів, що виникают= 00; переважно під час підтримуваl= 3;ьної фази, після першого місяця післ= 03; ГКС. Дослідж= 077;ння TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивченн= 03; можливості зменшення частоти гем = 86;рагічних подій при збереженні ефективносm= 0;і клопідогреl= 3;ю.

h= 4;ослідження TOPIC («Термін інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; після гострого коронарногl= 6; синдрому»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включало пацієнтів з ГКС, які потребувалl= 0; проведення ЧКВ. Пацієнти, як= 110; застосовувk= 2;ли АСК та більш потужний блокатор P2Y₁₂-&= #1088;ецепторів і у яких не відмічалосn= 3; небажаних явищ через один місяць, були або переведені на застосуванl= 5;я комбінації = 40;СК і клопідогреl= 3;ю у фіксовани = 93; дозах (дееск= 072;лаційна подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (DAPT)), або продовжуваl= 3;и лікування з = 72; попередньоn= 2; схемою (незмінна DAPT).=

Загалом було проаналізоk= 4;ано дані 645 із 646 пацієнтів з= 10; STEMI (ІМ з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (ІМ без елевації сегмента ST), або нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю (деескалаці = 81;на DAPT (n =3D 322), незмінна = DAPT (n =3D 323)). Візит подальшого спостережеl= 5;ня через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 = %) з групи деескалаціl= 1;ної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 = %) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостережеl= 5;ня для обох гру= 087; становила 359 днів. Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої когорти бул = 80; подібними у двох групах.

Первинн= ;а кінцева точка, яка була комбінацієn= 2; таких подій, як смерть із серцево-суд = 80;нних причин, інсульт, екстрена реваскулярl= 0;зація і геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC=

(Академo= 0;чного дослідницьl= 2;ого консорціумm= 1; з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research

Consortium]) через= 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 = %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 85 пацієнт&#= 1110;в (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистичнl= 6; значуща різниця бул = 72; в основному обумовлена меншою кількістю геморагічнl= 0;х подій; при цьому не повідомлялl= 6;ся про різницю за кінцевим = 80; точками ішемічних подій (р =3D 0,36), тоді як геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступ&= #1077;ня за критеріями BARC відбувалисn= 3; рідше в груп= 110; деескалаціl= 1;ної DAPT (4,0 %) порівнян&= #1086; з 14,9 % у групі незмінної DAPT (l= 8; < 0,01). Геморагічнo= 0; події, визна= 095;ені як всі події за критеріями BARC, спостерігаl= 3;ися у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 = %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

h= 4;ослідження TROPICAL-ACS («Тестуванн= 03; відповіді н = 72; інгібуванн&= #1103; тромбоцитіk= 4; при тривалому а = 85;титромбоци&#= 1090;арному лікуванні гострих кор = 86;нарних синдромів»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включило 2610 пацієнтів з ГКС з позитивним результатоl= 4; аналізу на біомаркери, = 091; яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнт= 080; були рандом= 10;зовані в групи для отримання або прасугр = 77;лю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 14) (n =3D 1306), або прасу = 75;релю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 7), після чого в= 110;дбувалася деескалаціn= 3; до клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/доб= ;у (дні 8–14) (n =3D 1304) у комбінації = 79; АСК (< 100 мг/добу). На день 14 було проведено оцінку функції тро = 84;боцитів (PFT). Пацієнти, які застосовувk= 2;ли лише прасугрель, продовжуваl= 3;и прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалаціn= 3;, було проведено оцінку високої реактивносm= 0;і тромбоцитіk= 4; (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосув = 72;ння прасугрелю = 74; дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти пр = 86;довжували прийом клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/доб= ;у протягом 11,5 місяця. Таки= 084; чином, у групі керованої ескалації були пацієнти, як= 080;м застосовувk= 2;ли або прасугрель (40 %), або клопіk= 6;огрель (60 %). Усім пацієнтам продовжуваl= 3;и застосуванl= 5;я АСК і проводилосn= 3; подальше спостережеl= 5;ня протягом одного року.

Первинн= ;а кінцева точка (комбінован = 72; кінцева точка частоти смерті від серцево-суд = 80;нних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥&nbs= p;2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) бул= 072; досягнута, щ= 086; демонструє принаймні н = 77; меншу ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю. У 95 пацієнтів (7 %) в групі керованої деескалаціo= 1; та у 118 пацієнт= ;ів (9 %) у контрольніl= 1; групі (р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0004) відмічаласn= 3; одна з подій кінцевої точки. Керована деескалаціn= 3; не призвела до збільшення комбінованl= 6;го ризику ішемічних подій (2,5 % у групі деескалаціo= 1; порівняно з 3,2 % в контрольніl= 1; групі; р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — час= 090;отою геморагічнl= 0;х подій ≥ 2 ступеня за к= 088;итеріями BARC (5 % у групі деескалаціo= 1; порівняно з 6 % у контрольніl= 1; групі (p =3D 0,23)). Сукупна частота всі = 93; геморагічнl= 0;х подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (1= 14 подій) в групі керов = 72;ної деескалаціo= 1; порівняно з 11 % (137 подій) у контрольніl= 1; групі (р =3D 0,14).

Подвій= на антиагрегаl= 5;тна терапія при гострому малому ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику.

Подвій= на антиагрегаl= 5;тна терапія комбінацієn= 2; клопідогреl= 3;ю та АСК для попередженl= 5;я інсульту після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА із серед= 085;ім та високим ступенем ризику оцінюваласn= 0; у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х за спонсорськl= 6;ї підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатіk= 4; щодо клінічної безпеки та ефективносm= 0;і.

Дослі = 76;ження CHANCE («За = 89;тосування клопідогреl= 3;ю пацієнтам г = 88;упи високого ризику з гострими неінвалідиk= 9;уючими церебровасl= 2;улярними подіями»<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-langu= age: #0C00;mso-bidi-font-weight:bold'>)

У цьому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за &#= 1096;калою NIHSS ≤ 3). Пацієнт= 080; в обох група= 093; отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі в&= #1110;д 75 до 300 мг на розсуд лікуючого спеціалістk= 2;). Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи клопідогреl= 3;ю-АСК, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажувk= 2;льній дозі 300 мг у 1-й день лікування, потім з 2-го по 90-й день лікування — клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідженнn= 3;. Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи АСК, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування т = 72; АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го п= ;о 90-й день лікування.=

Основн= им показником ефективносm= 0;і була будь-як= 072; нова подія інсульту (ішемічного та геморагі = 95;ного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА з високи= 084; ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %= ) у групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 303 пацієнтами (11,= 7 %) в групі АСК (ВР 0,68; 95 % ДІ 0,57–0,81; p < 0,001). Ішемічн&= #1080;й інсульт відбувся у 204 пацієнтів (7,9 %= ) у групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,4 %) в групі АС= 050; (ВР 0,67; 95 % ДІ 0,56–0,81; p < 0,001). Геморагічнl= 0;й інсульт спостерігаk= 4;ся у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваl= 5;их груп (0,3 % у кожній групі). Помірна або тяжка крово = 90;еча спостерігаl= 3;ася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогреl= 3;ю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи АСК (Р =3D= 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі с = 90;ановила 2,3 % у групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК (ВР 1,41; 95 % ДІ 0,95–2,10; p =3D 0,09).

Дослі = 76;ження POINT («Інгібува = 85;ня агрегації тромбоцитіk= 4; при новій події транз = 80;торної ішемічної атаки (ТІА) та малого ішемічного інсульту»)=

У цьому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому баг = 72;тоцентрово&#= 1084;у плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; пацієнти з усього світ = 91; (4881 особа) з гострою TIA (пок= ;азник за шкалою ABCD2 ≥&nbs= p;4) або гострим малим інсул= 00;том (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнт = 80; в обох група= 093; отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50–325 мг, залежно від призначеннn= 3; лікуючого с = 87;еціаліста). Пацієнти, довільним чином відне = 89;ені до групи клопідогреl= 3;ю, отримували = 82;лопідогрел&#= 1100; у навантажувk= 2;льній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-г= ;о по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи плацебо, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування.

Первин= ним показником ефективносm= 0;і була комбін = 72;ція великих ішемічних подій (ІІ, ІМ або смерть внаслідок ішемічної судинної події) на 90-й день. Ці поді&#= 1111; відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) k= 9; групи засто = 89;ування клопідогреl= 3;ю у комбінаці= 11; з АСК порівн= 103;но зі 160 пацієнтами (6,5 %), які отрим = 91;вали АСК як монотерапіn= 2; (ВР 0,75; 95 % ДІ 0,59– 0,95; p =3D 0,02). Вторинним показником ефективносm= 0;і був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; АСК, порівняно з= 10; 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монотерапіn= 2; (ВР 0,72; 95 % ДІ 0,56–0,92; p =3D 0,01). Первинний показник безпеки — велика кров = 86;теча. Вона спостерігаl= 3;ася у 23 з 2 432 пацієн= 090;ів (0,9 %), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %= ), які отримув = 72;ли АСК як монотерапіn= 2; (ВР 2,32; 95 % ДІ 1,10–4,87; p =3D 0,02). Малі крововиливl= 0; були у 40 пацієнтів (1,6 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5 %= ), які отримували АСК як монотерапіn= 2; (ВР 3,12; 95 % ДІ 1,67–5,83; p < 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHAN= CE та POINT.

Перева= г щодо ефективносm= 0;і при продовженнo= 0; подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пон = 72;д 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливo= 0;в у групах лікування з метою аналізу впливу короткострl= 6;кового курсу DAPT.

Динаміка серйозних ішемічних подій та мас= 080;вних крововиливo= 0;в у групах лікування в = 076;ослідження&= #1093; CHANCE та POINT

Число випадків
Результат = 80; в дослідженн= 103;х CHANCE та POINT=	Розподіл п= 086; групах лікування	Усього	1-й тиждень	2-й тиждень	3-й тиждень
Великі ішемічні події	АСК (n =3D 5035)	458	330	36	21
клопідогр = 77;ль + АСК (n =3D 5 016)	328	217	30	14
різниця=	130	113	6	7
Велика кровотеча	АСК (n =3D 5035)	18<= /p>	4	2	1
клопідогр = 77;ль + АСК (n =3D 5 016)	30<= /p>	10<= /p>	4	2
різниця=	-12	-6	-2	-1

j= 0;ібриляція передсердь. У дослідженнn= 3; ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими до = 89;лідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення = 89;удинних порушень. Ґрунтуючисn= 0; на критерія = 93; включення у дослідженнn= 3;, лікарі залучали па = 94;ієнтів до дослідженнn= 3; ACTIVE-W, якщо вони були кандид = 72;тами на отриманн= 03; терапії антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідженнn= 3; ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказk= 2;ння або небажання отримувати це лікуванн= 03;.

Дослідж= ;ення ACTIVE-W продемонстl= 8;увало, що антикоаг = 91;лянтна терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; та АСК.

Дослідж= ;ення ACTIVE-А було багатоцентl= 8;овим рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому порі= 074;нювали клопідогреl= 3;ь 75 мг на добу + АСК із плаце= 073;о + АСК. Рекомендовk= 2;на доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

Пацієнт= ;и, рандомізовk= 2;ні у програму ACTIVE, мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;у ФП, тобто пос&#= 1090;ійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пар = 86;ксизмально&#= 1111; ФП упродовж останніх 6 м= 10;сяців, та принаймн= 10; один із таки= 093; факторів ризику: вік від 75 років аб= о вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментl= 6;зного лікування, або докумен = 90;ально підтверджеl= 5;ий перенесениl= 1; ІМ, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;у ішемічну хв = 86;робу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;; раніше перенесениl= 1; інсульт, транзиторнk= 2; ішемічна атака (ТІА), системна емболія без = 091;раження структур ЦН = 57;; дисфункція лівого шлун = 86;чка із показником фракції викиду ліво = 75;о шлуночка <45 % або документалn= 0;но підтверджеl= 5;е захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин. Серед= 085;ій бал за шкало= 102; CHADS2 становив 2 (= 091; межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; належали документалn= 0;но підтверджеl= 5;а виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньоl= 4;озкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; <50×10⁹/л); потреба у застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю або пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (ПАК) або непе&= #1088;еносимість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язк= 091; з висновкам = 80; лікаря, чере= 079; неможливісm= 0;ь проведення моніторингm= 1; міжнародно&#= 1075;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння ч= 080; травми голови або наявності специфічноk= 5;о фактора ризику виникнення кровотечі; щ= 086;до 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалоl= 9;я на небажанн= 10; пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Середній ві = 82; дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритміm= 5;ні засоби, 52,1 % − бета-блокат = 86;ри, 54,6 % − інгібіто = 88;и ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту та 25,= 4 % − статини.

Кількіс= ;ть пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦН = 57; або летального наслідку), становила 22,1 % = 91; групі пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь + АСК, та 24,4 % у групі плацебо + АСК (відносне зниження ри = 79;ику на 11,1 %), насамперед через значн = 77; зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 7,8 % пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та у 10,8 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %).

h= 4;іти. У дослідженнo= 0; із підвищенняl= 4; доз, що проводили з участю новонароджk= 7;них або немовля = 90; віком до 24 міс= яців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ли у послідовниm= 3; дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонароджk= 7;ним і немовлята = 84; і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонароджk= 7;ним. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-інду= 082;ованої агрегації тромбоцитіk= 4;), що було порівнянниl= 4; із таким у дорослих, як= 110; отримували = 82;лопідогрел&#= 1100; у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дос = 83;ідженні з участю паралельниm= 3; груп (CLARINET) дітей (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено= 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким проводили паліативну операцію зі створення системно-ле = 75;еневого артеріальнl= 6;го шунта, були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю 0,2 мг/кг або плацебо з одночасним проведенняl= 4; супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній ча = 89; між проведе = 85;ням паліативноo= 1; операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваl= 5;ого препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів о = 76;ночасно отримували АСК (від 1 до 23 l= 4;г/кг/на добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; летальних наслідків, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 19,= 1 % у групі клопідогреl= 3;ю і 20,5 % у групі пл&#= 1072;цебо (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Найчастішоn= 2; побічною реакцією як = 091; групі клопідогреl= 3;ю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо частот = 80; її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спостережеl= 5;ня за побічним = 80; явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент досягнення = 86;днорічного віку, отримували клопідогреl= 3;ь до досягнен = 85;я 18-місячного віку. Під час цього періо = 76;у спостережеl= 5;ня профіль безпеки пре = 87;арату не змінювався.

У дослідженнn= 3;х CLARINET і PICOLO використовm= 1;вали відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю. У досліджен = 85;і відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту порівняно і = 79; зареєстровk= 2;ною таблетованl= 6;ю формою препарату.=

Фармако= ;кінетика.

Всмокту= ;вання. Після пероральноk= 5;о прийому одноразовоo= 1; та багаторазоk= 4;их доз 75 мг на добу клопідогреl= 3;ь швидко всмоктуєтьl= 9;я. Середня пікова концентрацo= 0;я незміненогl= 6; клопідогреl= 3;ю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократноo= 1; дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хвили&= #1085; після прийому. Абсорбція становить н = 77; менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю із сечею.

Розподі= ;л. Клопідогреl= 3;ь та основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров= 10; людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro у межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

Метабол= ;ізм. Клопідогреl= 3;ь екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці. In vitro та in vivo існ= ;ує два основни = 93; шляхи його метаболізмm= 1;: один − з участю естераз, що призводить до гідроліз = 91; з утворення = 84; неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров= 10;), а інший – із залучення ферментів системи цит = 86;хрому P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат= 10; подальшого метаболізмm= 1; 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активни = 81; метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, з участю кількох інших ферме = 85;тів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний м= 077;таболіт клопідогреl= 3;ю (тіолова похідна), яки&#= 1081; був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язуєтьсn= 3; з рецептора = 84;и на тромбоцитаm= 3;, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

Показни= ;к С_max для активного метаболіту = 08; вдвічі вищи = 84; після прийому одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг клопідогреl= 3;ю порівняно з = 090;им, що спостерігаn= 8;ться після чотир = 80;денного застосуванl= 5;я підтримуваl= 3;ьної дози 75 мг. С_max досягаєтьсn= 3; приблизно через 30-60 хвилин післ= 03; прийому препарату.=

Виведен= ;ня. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-= 082;лопідогрел&= #1102; у людини приблизно 50 % дози виводи = 83;ося із сечею і близько 46 % із калом. Після пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить близько 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, становить 8 = 75;один після однократноk= 5;о і багатократl= 5;ого застосуванl= 5;я препарату.=

Фармако= ;генетика. CYP2C19 бере участь = 074; утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитромбоm= 4;итарні ефекти, за даними вимірюваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відпоk= 4;ідають нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїднl= 6;ї (85 %) та монголоїднl= 6;ї (99 %) рас зі зниженим метаболізмl= 6;м. Інші алелі, асоційованo= 0; з відсутнім або ослабленим метаболізмl= 6;м, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належать CYP2C19*4, *5, *6,= *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має дві нефункціонk= 2;льні алелі, як зазначено вище. Згідно &#= 1079; опубліковаl= 5;ими даними, генотипи CYP2C19, які відпові = 76;ають зниженому метаболізмm= 1;, зустрічаютn= 0;ся у 2 % представниl= 2;ів народів Кавказу, 4 % пацієнтів н = 77;гроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національнl= 6;сті. Зараз існують тести, які да&#= 1102;ть змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; з участю 40 здорових добровольцo= 0;в, по 10 у кожній з чотирьох гр = 91;п, що відповідаюm= 0;ь певному тип = 91; метаболізмm= 1; CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивниl= 1;, проміжний т = 72; знижений), оцінювали фармакокінk= 7;тику та антитромбоm= 4;итарні ефекти при застосуванl= 5;і дози 300 мг із подальшим прийомом до = 79;и 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим п = 88;ийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувk= 2;ли в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільногl= 6; стану). Не було виявлено суттєвих відмінностk= 7;й у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх показниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) між особ&= #1072;ми із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. В осіб зі зниженим ме = 90;аболізмом концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 63−71 % порівняно з = 086;собами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м. Після засто = 89;ування режиму дозування 300 мг/75 мг антитр= омбоцитарнo= 0; ефекти в осі= 073; зі зниженим = 084;етаболізмо&= #1084; були менш вираженими, при цьому середній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) в осіб з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м та 37 % (24 години) і= 60 % (день 5) в осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли особам зі зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;ли режим дозув = 72;ння 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники П = 40;Т становили 32 % (24 години) і 61 % (день= 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показників, отриманих в інших група = 93;, виділених залежно від типу метабо = 83;ізму CYP2C19, при застосуванl= 5;і режиму дозу = 74;ання 300 мг/75 мг. За результатаl= 4;и досліджень = 82;лінічних ефектів належний режим дозув = 72;ння для цієї групи пацієнтів н = 77; був визначений.

Аналогі= ;чно до результатіk= 4;, наведених в = 80;ще, у метааналізo= 0; 6 досліджень = 79; урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, було продемонстl= 8;овано, що концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 28 % в осіб із проміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % в осіб з= 110; зниженим метаболізмl= 6;м; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменш = 80;лося, при цьому різниця у показниках = 55;АТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з ін= 090;енсивним метаболізмl= 6;м.

Вплив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, у ході проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчали. Проте було проведено цілий ряд ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефекту у пацієнтів, які отримували = 82;лопідогрел&#= 1100;, для яких існують результати = 75;енотипуван&#= 1085;я: CURE, CLARITY-ТІМI 28, TRITON-T1MI 38, і ACTIVE-A. Крім того, існують результати = 82;ількох опубліковаl= 5;их когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON TIMI 38 т= 072; 3 когортних досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; осіб із проміжним т = 72; зниженим метаболізмl= 6;м, мала значно вищу частот = 91; виникнення серцево-суд = 80;нних подій (летальний наслідок, ІМ та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідженнn= 3; (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

В аналізах CURE, CLARITY, ACT= IVE-A та в одному з когортних досліджень (Tre= nk) частота виникнення серцево-суд = 80;нних подій досто = 74;ірно не залежала від особливостk= 7;й метаболізмm= 1;.

Жоден іk= 9; цих аналізі = 74; не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

О&= #1089;обливі категорії пацієнтів<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:14.0pt'>. Фармакокінk= 7;тику активного метаболіту клопідогреl= 3;ю не досліджу = 74;али у нижчезазнаm= 5;ених особливих категоріях пацієнтів.

Ниркова недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; застосуванl= 5;я 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс кре= 072;тиніну 5−15 мл/хв) інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було менш ви= 088;аженим (25 %) порівняно = 79; таким же ефектом у зд= 086;рових добровольцo= 0;в, а час кровотечі був подовже = 85;ий майже так само, як і у здорових до = 73;ровольців, які отримували 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна переносиміl= 9;ть була хорошо= 02; в усіх пацієнтів.=

Печінко= ;ва недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж 10 д= 085;ів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації т = 88;омбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольцo= 0;в. Середнє подовження часу кровот = 77;чі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежніl= 9;ть. Поширеністn= 0; алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку метаболічнm= 1; активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). Існують обмежені дані стосовно па = 94;ієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які дають змогу оцінити клінічне зн = 72;чення генотипуваl= 5;ня цього CYP.

Д&= #1086;клінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень = 85;а тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн= 10; доз, що майже у 25 разів перевищуваl= 3;и терапевтичl= 5;у дозу 75 мг клоп= ідогрелю на добу у людини, і були наслід = 82;ом дії препарату н = 72; ферменти, що беруть учас = 90;ь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;. При застосу = 74;анні терапевтичl= 5;их доз клопідогреl= 3;ю у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;, не спостерігаl= 3;ося.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю тваринам спостерігаl= 3;ася погана шлункова пе = 88;еносимість препарату (виникав гастрит, еро= 079;ивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

При введенні клопідогреl= 3;ю мишам упрод = 86;вж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перев = 80;щували терапевтичl= 5;у дозу 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу у людини) не отримано жодних дока = 79;ів канцерогенl= 5;ої дії препарату.=

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.=

Клопідо= ;грель не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців та самиць щурі = 74;, а також не чинив тератогеннl= 6;ї дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лакт = 72;ції клопідогреl= 3;ь призводив д = 86; незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоакти = 74;но міченим клопідогреl= 3;ем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають = 91; грудне молоко. Отже, не можна вик= 083;ючати як безпосер = 77;днього впливу препарату н = 72; потомство (незначна токсична дія), так і опосередкоk= 4;аного впливу (внаслідок погіршення смакових як = 86;стей молока).

= 50;лінічні характерисm= 0;ики.

Показання.

h= 2;торинна профілактиl= 2;а проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих:

·      пацієнт= ;ів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лік= 091;вання − через кілька днів, але не пізні= 096;е ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців піс = 83;я виникнення) або у яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій;

·     пацієнт= ;ів із гострим коронарним синдромом:=

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент у ході проведення черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання, у комбінаці= 11; з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК);

−    – із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК) (пацієнти, яким проводять черезшкірнk= 7; коронарне втручання, у т. ч. пацієнти, яким встановлююm= 0;ь стент, та пацієнти, як= 110; отримують медикаментl= 6;зне лікування і мають право на тромболітиm= 5;ну/фібринол&#= 1110;тичну терапію).

Транзиторн&= #1072; ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемі = 95;ний інсульт (ІІ)

Клопід= огрель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого

ступен= я ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ= ;.

^{^[1]} Вік, артеріальнl= 0;й тиск, клінічні ознаки, тривалість = 89;имптомів та діагноз цукрового діабету.

² Шкала інсульту Національнl= 6;го інституту з = 76;оров’я.

i= 5;рофілактик= 072; атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій при фібриляції передсердь. Клопідо= ;грель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказk= 2;ння до лікуванн= 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій, у тому числі інсульту.=

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;».

Протипо= ;казання.

Підвище&= #1085;а чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яког= 086; компонента препарату. Т= 103;жка печінкова недостатніl= 9;ть. Гостра кров = 86;теча (наприклад пептична виразка або внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

i= 1;ікарські засоби, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику кровотеч. Через потенційниl= 1; адитивний ефект існує підвищений ризик гемор = 72;гічних ускладнень, тому одночасне застосуванl= 5;я таких лікарських засобів з клопідогреl= 3;ем вимагає обережностo= 0; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

i= 5;ероральні антикоагулn= 3;нти. Одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки така комбінація може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча застос = 91;вання клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінk= 7;тичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС) у пацієнтів, які впродов = 78; тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ризик кровотечі через існув = 72;ння незалежногl= 6; впливу на гемостаз.=

g= 0;нгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/IIIа. = 050;лопідогрел&= #1100; слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які отримують інгібітори = 75;лікопротеї&#= 1085;ових рецепторів ІІb/IIIа (див. роз= 076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

h= 0;цетилсаліц= 080;лова кислота (АСК).<= /span> Ацетилсаліm= 4;илова кислота не з= 084;інює інгібіторнl= 6;ї дії клопідогреl= 3;ю на АДФ-індук= 086;вану агрегацію тромбоцитіk= 4;, але клопідо = 75;рель посилює дію АСК на агрегацію т = 88;омбоцитів, індуковану колагеном. Проте одноч = 72;сне застосуванl= 5;я 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня н= 077; спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженогl= 6; внаслідок прийому клопідогреl= 3;ю. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем та ацетилса = 83;іциловою кислотою з підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Незважаючи на це, клопідогреl= 3;ь і АСК сумісн= 086; застосовувk= 2;ли до 1 року (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

h= 3;епарин. За даними клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, клопідогреl= 3;ь не потребував коригуваннn= 3; дози гепарину та не змінював дію гепарин = 91; на коагуляцію. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не змінювало інгібуючої = 76;ії клопідогреl= 3;ю на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем і гепарином із підвищен = 85;ям ризику кровотечі, одночасне з = 72;стосування цих препаратів потребує об = 77;режності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

i= 8;ромболітич= 085;і засоби. Безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібрино = 85;еспецифічн&#= 1080;х тромболітиm= 5;них агентів та гепаринів була досліджена = 79; участю пацієнтів і = 79; гострим ІМ. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічноn= 2; тій, що спостерігаl= 3;ася при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;них препаратів та гепарину = 079; АСК (див. розд&= #1110;л «Побічні ре = 72;кції»).

i= 3;естероїдні протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП). У ході клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксе = 85;у збільшувалl= 6; кількість прихованих = 96;лунково-киш&= #1082;ових кровотеч. Однак через відсутністn= 0; досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кових кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і з усіма НПЗП. Тому необхі = 76;на обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП, зокрем= 072; інгібіторіk= 4; ЦОГ-2, з клопід= огрелем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Селекти= ;вні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністn= 2; одночасно застосовувk= 2;ти СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем через те, що СІЗЗС впливають н = 72; активацію тромбоцитіk= 4; та підвищують ризик виникнення кровотеч.

= Одночас= ;не застосуванl= 5;я інших препаратів.

= Індукто= ;ри CYP2C19

О= скільки клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосуванl= 5;я лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня актив = 85;ого метаболіту клопідогреl= 3;ю.

Р= ифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеногl= 6; рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю, так і до інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Я= 082; запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інд = 91;кторів CYP2C19 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Інгібіт= ;ори CYP2C19

О= скільки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Д= о препаратів, що пригнічуютn= 0; активність CYP2= C19, належать омепразол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, = 090;иклопідин, карбамазеl= 7;ін та ефавірен = 94;.

= Інгібіт= ;ори протонної помпи (ІПП). Омепраз= ;ол у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацo= 0;ю активного метаболіту = 91; крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і на 40 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і на 21 % (підтримува = 83;ьна доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогреl= 3;ем вступатиме = 10; езомепразоl= 3;.

З= а результатаl= 4;и обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; досліджень отримано суперечливo= 0; дані стосовно клінічних наслідків цих фармако = 82;інетичних та фармакодинk= 2;мічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскm= 1;лярних подій. Як запобіжний захід не слі= 076; одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепразол або езомепразоl= 3; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

М= енш виражене зниження концентрацo= 0;й метаболіту = 91; крові спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні пантопразоl= 3;у або лансопразоl= 3;у.

П= ри одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; плазмі кров= 10; зменшилися на 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на 14 % (підтримува = 83;ьна доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 % відповідно. = 054;тримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пантопразоl= 3;у.

Н= емає доказів тог = 86;, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шл= 091;нку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антацид = 80;, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

= Бустерн= ;а антиретровo= 0;русна терапія. У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримую = 90;ь бустерну антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), = високий ризик виникнення судинних подій.

С= уттєво знижене інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отри&#= 1084;ували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4; або кобіцис = 90;атом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні п = 86;відомлення про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримували АРТ, підсиле= 085;у ритонавіроl= 4;, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкцo= 0;ї або тромботичнo= 0; події на тлі &#= 1089;хеми лікування ударними дозами клопідогреl= 3;ю. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю та ритонавіру можливе зниження се = 88;еднього інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;. Таким чином, слід відмовлятиl= 9;я від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з бустерною АРТ.

i= 0;омбінація з іншими лікарськимl= 0; засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень = 79; клопідогреl= 3;ем та іншими препаратамl= 0; для вивченн= 03; потенційниm= 3; фармакодинk= 2;мічних і фармакокінk= 7;тичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю одночасно з атено= 083;олом, ніфед= ипіном або з обома препаратамl= 0; виявлено не було. Крім того, фармакодинk= 2;мічна активність клопідогреl= 3;ю залишилася практично незміненою при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з фено= ;барбіталом та ес&#= 1090;рогеном.

Фk= 2;рмакокінет= 080;чні властивостo= 0; дигок= 089;ину або те= ;офіліну не змінювалисn= 3; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогреl= 3;ю.

Дані, отримані у ході досліджень мікросом пе = 95;інки людини, свідчать пр = 86; те, що карбоксильl= 5;і метаболіти клопідогреl= 3;ю можуть приг = 85;ічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищуватl= 0; рівні у плаз= 084;і крові таких лікарських засобів як феніт= 086;їн і толб= ;утамід та НПЗ= ;П, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, щ= 086; фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувk= 2;ти одночасно з клопідогреl= 3;ем.

i= 1;ікарські засоби, які є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8.= Було показано, що клопідогреl= 3;ь збільшує ек = 89;позицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Дослідженнn= 3; in vitro продемонстl= 8;ували, що це збільшення експозиції репаглінідm= 1; зумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. З огляду на ризик збільшення концентрацo= 0;й у плазмі крові, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та лікарських засобів, які виводяться = 79; організму переважно з = 72; допомогою метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксеl= 3;), потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За винятком інформації щодо взаємодії з= 10; специфічни&= #1084;и лікарськимl= 0; засобами, наведеної вище, дослідженнn= 3; щодо взаємодії к = 83;опідогрелю з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; зазвичай призначаютn= 0; хворим на атеротромбl= 6;з, не проводил = 80;. Однак пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у клінічних дослідженнn= 3;х клопідогреl= 3;ю, застосовувk= 2;ли одночасно інші препар = 72;ти, включаючи діуретики, бета-блокат = 86;ри, інгібітори = 40;ПФ, антагоністl= 0; кальцію, засоби, що знижують рі = 74;ень холестеринm= 1;, коронарні вазодилатаm= 0;ори, антидіабетl= 0;чні засоби (вклю= 095;аючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та антагоністl= 0; GPIIb/IIIa, без ознак клінічно зн = 72;чущої побічної ді= 11;.

Як і у разі застосуванl= 5;я інших пероральниm= 3; інгібіторіk= 4; P2Y12, одночасне застосуванl= 5;я опіоїдних агоністів може потенційно затримати т = 72; зменшити абсорбцію клопідогреl= 3;ю, ймовірно, через уповільненk= 7; випорожненl= 5;я шлунка. Клінічна значущість цього невід = 86;ма. Слід розглянути застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антитромбоm= 4;итарного засобу паці= 08;нтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасногl= 6; введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.=

Роз&= #1091;вастатин. Було виявлено, що після прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а після повторного прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я в 1,4 раза (AUC) без впливу на C_max.<= o:p>

Особливост= ;і застосуванl= 5;я.

Крово= ;теча та гематологіm= 5;ні розлади. Через ризик розвитку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних реакцій слі = 76; негайно провести розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; та/або інші відповідні тести, якщо під час застосуванl= 5;я препарату спостерігаn= 2;ться симптоми, що свідчать пр = 86; можливість кровотечі (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антит= 088;омбоцитарн&= #1110; засоби, клопідогреl= 3;ь слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання або інших патологічнl= 0;х станів, а також у разі застосуванl= 5;я пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори = 62;ОГ-2 або СІЗЗС, або інші лікарські засоби, такі як пентокси = 92;ілін, застосуванl= 5;я яких супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; ризику геморагічнl= 0;х явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1063;ерез підвищений ризик кровотечі н = 77; рекомендуєm= 0;ься потрійна антитромбоm= 4;итарна терапія (клопідогре = 83;ь + АСК + дипіридамоl= 3;) для вторинної профілактиl= 2;и інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемk= 3;олічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Вk= 9;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» і «Побічні реакції»).

Необхід= ;но уважно стежити за проявами у п= 072;цієнтів симптомів кровотечі, у тому числі п= 088;ихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічниm= 3; втручань. Од= 085;очасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральн = 80;ми антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки це може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

У разі планового хірургічноk= 5;о втручання, к= 086;ли антитромбоm= 4;итарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогреl= 3;ем слід припинити з = 72; 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікаря (у т.ч. стоматологk= 2;) про те, що вони прийма= 02;ть клопідогреl= 3;ь, перед призначеннn= 3;м їм будь-якої операції аб = 86; перед застосуванl= 5;ям нового лікарськогl= 6; засобу. Клопідогр= ель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувk= 2;ти пацієнтам = 79; підвищеним ризиком кро = 74;отечі (особливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішн= 00;оочної).

Пацієнт= ;ів слід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) кровоте= 095;а може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікаря про кожен випадок незвичної (з= 072; місцем або тривалістю) кровотечі.

Застосуван&= #1085;я навантажувk= 2;льної дози 600 мг клоп= ;ідогрелю не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з пі= 076;вищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Через обмежені клінічні дані щодо пацієнтів віком ≥ 75 років з коронарним синдромом і = 79; гострим підйомом сегмента ST (STEMI) які отримували ЧКВ, та з підвищеним ризиком кровотечі застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 600 мг клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам слід розглядати лише після індивідуалn= 0;ної оцінки кровотечі у пацієнта лікарем.

i= 8;ромботична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП). = Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки ТТП = 087;ісля застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт= 00; після його короткочасl= 5;ого застосуванl= 5;я. ТТП проявляєтьl= 9;я тромбоцитоl= 7;енією та мікроангіоl= 7;атичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими проявами, нирковою ди = 89;функцією або гарячко= 02;. ТТП є потенційно небезпечниl= 4; станом, який може призводити до летально = 75;о наслідку і тому потребує негайного лікування, у тому числі проведення = 87;лазмаферез&#= 1091;.

i= 3;абута гемофілія. Повідом= ;ляли про випадки розвитку набутої гемофілії п= 10;сля застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У разі підтв= 077;рдженого окремого збільшення АЧТЧ (активо= 074;аного часткового тромбопласm= 0;инового часу), що супроводжуn= 8;ться або не супро= 074;оджується кровотечею, питання про діагностувk= 2;ння набутої гемофілії повинно бут = 80; розглянуто. Пацієнти з підтверджеl= 5;им діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря і отримувати належне лікування; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам с = 83;ід припинити.

i= 3;ещодавно перенесениl= 1; ішемічний інсульт.

Початок лікування<= /span>

· Пацієнтам = 079; гострим малим ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку подвійну антиагрегаl= 5;тну терапію (кло= 087;ідогрель та АСК) слід розпочинатl= 0; не пізніше ніж через 24 години післ= 03; початку под= 10;ї.

· Немає дани= 093; щодо співвідношk= 7;ння користь-риз = 80;к короткострl= 6;кової подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії для пацієнтів з гострим малим ІІ або ТІА середнього та високого = 089;тупеня ризику з (нетравмати = 95;ним) внутрішньоm= 5;ерепним крововиливl= 6;м в анамнезі.

· Пацієнтам = 079; немалим ІІ монотерапіn= 2; клопідогреl= 3;ем слід розпочинатl= 0; лише через 7 днів після настання події.

= 055;ацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4).

Зважаючи н= 072; відсутністn= 0; даних, використанl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Показання&raqu= o;).

= 055;ацієнти з нещодавні = 84; малим ІІ або з ТІА середн= 100;ого та високого = 089;тупеня ризику, яким призначене або плануєт= 00;ся інтервенціl= 1;не втручання.=

Немає даних, які підтверджуn= 2;ть доцільністn= 0; застосуванl= 5;я подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартерекm= 0;омії або внутріш = 85;ьосудинної тромбектомo= 0;ї, або пацієнт = 72;м, яким планується проведення тромболізиl= 9;у або антикоагулn= 3;нтної терапії. Под= 074;ійна антиагрегаl= 5;тна терапія в ци= 093; ситуаціях н = 77; рекомендовk= 2;на.

Цитох= ;ром Р450 2 С19 (CYP2C19= ). Фармакогенk= 7;тика: у пацієнтів і = 79; генетично зниженою функцією CYP2C19 с= 087;остерігаєт&= #1100;ся менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі кро= 074;і та менш виражений антитромбоm= 4;итарний ефект при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них доз клопідо = 75;релю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.=

Оскільк= ;и клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних та п= 086;мірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторіk= 4; CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокіl= 5;етика»).

Очі= 082;ується, що застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів, що індукуют= 00; активність CYP2= C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та може посилити ризик крово = 90;ечі. Як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

i= 7;убстрати ферменту CYP2C8.= Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам, які отримують одночасно клопідогреl= 3;ь та лікарськ= 10; засоби, що є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перехре= ;сна гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Паці= 108;нтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тіє= 085;опіридинів (таких як клопідогреl= 3;ь, тиклопідиl= 5;, прасугрель), тому що надходили повідомленl= 5;я про перехресну гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнення від легких д= 086; тяжких алер = 75;ічних реакцій, таких як висип, набря= 082; Квінке, або гематологіm= 5;них реакцій, таких як тро= 084;боцитопені&= #1103; і нейтропеніn= 3;. Пацієнт= ;и, які мали в анамнезі алергічні р = 77;акції та/або гематологіm= 5;ні реакції на один тієноп= 10;ридин, можуть мати підвищений ризик розви = 90;ку тієї ж або іншої реакц= 10;ї на інший тієнопіридl= 0;н. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг щодо наявності ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою алергією на тієнопіридl= 0;ни.

i= 5;орушення функції нирок. Терапевтич= ;ний досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

i= 5;орушення функції печінки. Досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю = 74;иникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений, тому таким хворим клоп= 10;догрель слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Одна таблетка препарату Т = 88;омбонет^®-Ф= ;армак містить 3,3 мг олії рицинової гідрогенізl= 6;ваної, яка може спричиняти розлад шлунка та ді= 072;рею.

Особливі застереженl= 5;я щодо видалення з = 72;лишків та відходів. Будь-якl= 0;й невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

h= 7;астосуванн= 103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

h= 2;агітність. Через відсутністn= 0; клінічних даних про застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у період ваг= 110;тності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережни = 81; захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи та постнатальl= 5;ий розвиток (див. підрозд&#= 1110;л «Доклінічнo= 0; дані з безпеки».=

h= 3;одування груддю. Невідомо, чи екскретуєтn= 0;ся клопідогреl= 3;ь у грудне молоко людини. У дослідженнn= 3;х на тваринах було показано, що він екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко, тому під час лікування п = 88;епаратом Тромбонет^{®-Фармак
годування
груддю слід
припинити.}

j= 0;ертильніст= 100;. Під час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп= 10;догрелю на фертильнісm= 0;ь.

=

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.

Клопідо= ;грель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автl= 6;транспорто= 084; або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

Спо= сіб застосуванl= 5;я та дози.

Дорослі= ;, у т.ч. пацієнти літнього віку. &= #1058;ромбонет^{®-Фармак
приймати по 75
мг 1 раз на
добу
незалежно
від прийому
їжі. <=
/o:p>}

Дл= ;я пацієнтів і&= #1079; гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або ІМ без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогреl= 3;ем слід розпоч = 80;нати з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг або 600 мг. Навантажувk= 2;льна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірнk= 7; коронарне втручання (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Лікування клопідогреl= 3;ем слід продовжуваm= 0;и дозою 75 мг 1 раk= 9; на добу (з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК) у дозі 75−325&n= bsp;мг на добу). Оскільки застосуванl= 5;я більш висок = 80;х доз АСК підвищує ризик кровотечі, р= 077;комендуєть&= #1089;я не перевищуваm= 0;и дозу ацетил = 89;аліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально н = 77; встановленk= 2;. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосуванl= 5;я препарату д = 86; 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спостерігаk= 4;ся через 3 місяці лікування (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Пацієнт= ;ам із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST, які отримують медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на/фібринол&#= 1110;тична терапія, клопідогреl= 3;ь приймати по 75 мг 1 раз на добу, клопід= 086;грель приймати по 75&= nbsp;мг 1 раз на добу, починаючи з одноразовоo= 1; навантажуk= 4;альної дози 300 мг у комбінації = 79; АСК, з застосуванl= 5;ям тромболітиm= 5;них препаратів або без них. Лікування п = 72;цієнтів віком від 75 р&#= 1086;ків починати бе = 79; навантажувk= 2;льної дози клопідогреl= 3;ю. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинат&= #1080; якомога раніше післ= 03; появи симпт = 86;мів і продовжуваm= 0;и принаймні 4 тижні. Корис= 090;ь від застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванl= 5;і не вивчали (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Якщо передбачаєm= 0;ься проведення черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ):

- &nb= sp; пац&= #1110;єнтам, яким проводитьсn= 3; первинне ЧК = 42;, та пацієнта = 84;, яким проводитьсn= 3; ЧКВ більш ні= 078; через 24 години післ= 03; отримання фібринолітl= 0;чної терапії, застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю слід починати з навантажувk= 2;льної дози 600 мг; навk= 2;нтажувальн= 091; дозу 600 мг пацієнтам віком від 75 років слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

- &nb= sp; пац&= #1110;єнтам, яким проводитьсn= 3; ЧКВ у межах 24 г= ;один після отримання фібринолітl= 0;чної терапії, слі= 076; застосуватl= 0; навантажувk= 2;льну дозу клопідогреl= 3;ю 300 мг.

Лікуван= ;ня клопідогреl= 3;ем потрібно пр = 86;довжувати у дозі 75 мг один раз на добу у комбі= 085;ації з АСК. У клінічній практиці діапазон призначеноo= 1; підтримуваl= 3;ьної дози АСК становить від 75 мг до 325 м = 75; на добу. Оскільки застосуванl= 5;я більш високих доз АСК підвищу= 08; ризик кровотечі, н= 077; рекомендуєm= 0;ься перевищуваm= 0;и дозу АСК 100 мг. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симптомів і продовжуваm= 0;и до 12 місяців (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

До= 088;ослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку або з малим ішемічним інсультом<= /span>

Д= ;орослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або з малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) = необхідно отримувати навантажувk= 2;льну дозу клопід = 86;грелю 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и лікування дозою 75 мг клопідогреl= 3;ю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на д&#= 1086;бу. Лікування клопідогреl= 3;ем та АСК слід р&#= 1086;зпочинати протягом 24 годин після події та про= 076;овжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегаl= 5;тною монотерапіn= 8;ю.

Пацієнт= ;ам з фібриляцієn= 2; передсердь клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ти в однократніl= 1; добовій доз= 10; 75 мг. Разом із клопідогреl= 3;ем слід розпочати та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я АСК (у дозі 75−100 мг на добу) (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

У разі пропуску дози:

– якщо з моменту, кол= 080; потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин: паціє= нт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минул = 86; більше 12 годин, паціє= 085;т має приймат = 80; наступну чергову доз = 91; у звичний ча= 089; та не подвоювати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної дози.

i= 3;иркова недостатніl= 9;ть. Терапевтичl= 5;ий досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

i= 5;ечінкова недостатніl= 9;ть. Терапевтичl= 5;ий досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої т= 03;жкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти.

Клопідо= ;грель не слід застосовувk= 2;ти дітям, оскільки немає даних щодо ефективносm= 0;і препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

&= #1055;ередозуван= ;ня.

Пl= 8;и передозуваl= 5;ні клопідогреl= 3;ю можливе под = 86;вження часу кровотечі з подальшими = 91;складнення&#= 1084;и. У разі виникнення кровотечі рекомендуєm= 0;ься симптоматиm= 5;не лікування.=

Антидот фармакологo= 0;чної активності клопідогреl= 3;ю невідомий. При необхідносm= 0;і негайного корегуваннn= 3; подовженогl= 6; часу кровотечі дія клопідо = 75;релю може бути припинена шляхом переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси.

&= #1055;обічні реакції.

i= 0;ороткий опис профіл= 02; безпеки.

Безпека застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю досліджена = 91; понад 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних д = 86;слідженнях (з них у понад 12000 осіб курс лікування тривав від 1 року). Клінічно значущі побічні дії, що спостері = 75;алися у дослідженнn= 3;х CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженнo= 0; CAPRIE дія клопід = 86;грелю у дозі 75 мг на добу загалом бул = 72; порівнянноn= 2; з дією АСК у дозі 325 мг на д= обу незалежно від віку, статі або раси пацієн = 90;ів.

Крім даних клінічних досліджень, враховувалl= 0; дані про побічні реакції під час застосу = 74;ання препарату у клінічній практиці.=

Кровоте= ;ча була найпоширенo= 0;шою побічною ре = 72;кцією, що спостерігаl= 3;ася як у клінічн= 080;х дослідженнn= 3;х, так і у постмаркетl= 0;нговому періоді, під час яких вон= 072; найчастіше виникала у перший місяць лікування.=

У дослідж= ;енні CAPRIE у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли клопідогреl= 3;ь або АСК, загальна частота кровотечі с = 90;ановила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випа = 76;ків кровотеч була однаковою для клопідо = 75;релю та АСК.

У дослідженнo= 0; CURE не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти вин = 80;кнення великих кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і комбінації клопідогреl= 3;ь + АСК упродов&#= 1078; 7 днів після проведення операції аортокоронk= 2;рного шунтування = 91; пацієнтів, які припини = 83;и лікування більш ніж за 5 днів до хіру= 088;гічного втручання. У пацієнтів, які продовж = 91;вали лікування в = 87;родовж 5 днів до операції аортокоронk= 2;рного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.<= o:p>

У дослідженнo= 0; CLARITY спостерігаl= 3;ося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно = 79; групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібн = 86;ю в обох групах. Ця величина була стійко= 02; у підгрупах пацієнтів, щ= 086; відрізнялиl= 9;я за початковимl= 0; параметрамl= 0; і типом фібр= 080;нолітика або гепаринотеl= 8;апії.

У дослідженнo= 0; COMMIT загальна частота виникнення великих нец = 77;ребральних або церебральнl= 0;х кровотеч бу = 83;а низькою і подібною в обох групах.

У дослідженнo= 0; ACTIVE-А &#= 1095;астота виникнення великих кровотеч бу = 83;а вищою у групі, яка отримувала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно з групою, яка отримувала = 87;лацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох група= 093; великі кров = 86;течі були переважно екстракранo= 0;ального походження (5,3= % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-ки = 96;кові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігаl= 3;ося збільшення кількості внутрішньоm= 5;ерепних кровотеч у групі клопідогреl= 3;ь + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (= 1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було виявле = 85;о статистичнl= 6; достовірноo= 1; різниці у ча= 089;тоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у = 075;рупі клопідогреl= 3;ь + АСК та 0,7 % у групі плаце = 73;о + АСК), а також геморагічнl= 6;го інсульту (0,8 % т = 72; 0,6 % відповідно= ;).

У дослідженнo= 0; TARDIS<= /span> пацієнти з нещодавно перенесениl= 4; ішемічним інсультом, які отримують інтенсивну антитромбоm= 4;итарну терапію з трьох лікарських засобів (АСК + = клопідогреl= 3;ь + дипіридамоl= 3;), мали надмірні кровотечі т = 72; кровотечі тяжкого ступеня порівняно з монотерапіn= 8;ю клопідогреl= 3;ем або комбіна = 94;ією АСК і дипіридамоl= 3;у (скоригован = 86; загальне ВШ 2,5= 4, 95 % ДІ 2,05-3,16, p<0,0001).

Списо= ;к побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень або при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реа = 82;ції розподіленo= 0; за системою «Орган-Клас&raq= uo;, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times N= ew Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-char-type:symbol;mso-symbol-fon= t-family: Symbol'>= > 1/100 до = <1/10), нечасто (від = > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома. Дл= 103; кожного класу систе = 84;и органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їхньої серйозностo= 0;.

Система «Орган-Клас&= raquo;=

Ча = 89;то

Не = 95;асто

Рі = 76;ко

Ду = 78;е рідко, частота невідома*

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Тромбо = 94;итопенія,

лейкоц = 80;топенія, еозинофілі= 103;

Нейтро = 87;енія, включаючи тяжку нейтропені= 102;

ТТП (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія,

набута гемофілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія

З боку серця

Коуніс-= 089;индром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія/а= ;лергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*

З боку імунної системи

Сирова = 90;кова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість до лікарськ&#= 1080;х засобів групи тієнопірид= 080;нів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*, аутоімунни= 081; інсулінови= 081; синдром,

що може призвести до

тяжкої гіпоглікем= 110;ї,

особли = 74;о у пацієнтів

з HLA DRA4

підтип = 86;м

Психіч = 85;і розлади

Галюци = 85;ації, сплутаніст= 100; свідомості

З боку нервової системи

Внутрі = 96;ньочерепні кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезії, запамороче= 085;ня

Зміна смакового сприйняття, агевзія

З боку органів зору

Кровов = 80;лив у ділянку ока (кон’юнктив&#= 1072;льний, окулярний, ретинальни= 081;)

З боку органів слуху та лабіринту

Вертиг = 86;

З боку судин

Гемато = 84;а

Тяжкий крововилив, &= #1082;ровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, ар&= #1090;еріальна гіпотензія

= З боку дихальної системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Носова кровотеча

Кровот = 77;чі з респірато&#= 1088;них шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Шлунко = 74;о-кишкова кровотеча, діарея, абдоміналь-ний біл= 100;, диспепсія

Виразк = 72; шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запо&= #1088;, метеоризм

Ретроп = 77;ри-тонеальн&= #1080;й крововилив

Шлунко = 74;о-кишкові та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит

З боку гепатобілі= 072;р-

ної системи

Гостра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки

З боку шкіри та підшкірних тканин

Підшкі = 88;ний крововилив

Висипа = 85;ня, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)

Бульоз = 85;ий дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема,

гостри = 81; генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП),

ангіон = 77;вротичний набряк, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системни&#= 1084;и проявами (DRESS-синдром), еритематоз= 085;і або ексфолі&#= 1072;тивні висипання, к&= #1088;опив’янка, екзема, черв&= #1086;ний плескатий лишай

З боку репродукти= 074;-ної системи та молочних за&#= 1083;оз

Гінеко = 84;астія

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Кістко = 74;о-м’язові крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артр&= #1072;лгія, міалгія

З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Гемату = 88;ія

Гломер = 91;лонефрит, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові

Загаль = 85;і розлади та реакції у місці введення препарату

Кровот = 77;ча у місці ін’єкції

Гарячк = 72;

Зміни в результата= 093; лабораторн= 080;х досліджень

Подовж = 77;ння часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;

Повідом= ;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх закон= 085;им представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://a= isf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

Не застосовувk= 2;ти препарат після закінчення терміну придатностo= 0;, вказаного н = 72; упаковці.=

= 59;мови зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С.

Зберіга= ;ти в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упако= ;вка. По 10 таблеток у блістері. По 1 або 3, або 6, або 8 &= #1073;лістерів у пачці.

= 50;атегорія відпуску. За рецептом.=

Вироб= ;ник. АТ «Фар = 84;ак».

Місцезн= ;аходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Укр&= #1072;їна, 04080, м= ;. Київ, вул. Кир&= #1080;лівська, 74.

Система «Орган-Клас&= raquo;=	Ча = 89;то	Не = 95;асто	Рі = 76;ко	Ду = 78;е рідко, частота невідома*
З боку крові та лімфатично= 111; системи		Тромбо = 94;итопенія, лейкоц = 80;топенія, еозинофілі= 103;	Нейтро = 87;енія, включаючи тяжку нейтропені= 102;	ТТП (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія, набута гемофілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія
З боку серця				Коуніс-= 089;индром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія/а= ;лергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*
З боку імунної системи				Сирова = 90;кова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість до лікарськ&#= 1080;х засобів групи тієнопірид= 080;нів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*, аутоімунни= 081; інсулінови= 081; синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікем= 110;ї, особли = 74;о у пацієнтів з HLA DRA4 підтип = 86;м
Психіч = 85;і розлади				Галюци = 85;ації, сплутаніст= 100; свідомості
З боку нервової системи		Внутрі = 96;ньочерепні кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезії, запамороче= 085;ня		Зміна смакового сприйняття, агевзія
З боку органів зору		Кровов = 80;лив у ділянку ока (кон’юнктив&#= 1072;льний, окулярний, ретинальни= 081;)
З боку органів слуху та лабіринту			Вертиг = 86;
З боку судин	Гемато = 84;а			Тяжкий крововилив, &= #1082;ровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, ар&= #1090;еріальна гіпотензія
= З боку дихальної системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я	Носова кровотеча			Кровот = 77;чі з респірато&#= 1088;них шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Шлунко = 74;о-кишкова кровотеча, діарея, абдоміналь-ний біл= 100;, диспепсія	Виразк = 72; шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запо&= #1088;, метеоризм	Ретроп = 77;ри-тонеальн&= #1080;й крововилив	Шлунко = 74;о-кишкові та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит
З боку гепатобілі= 072;р- ної системи				Гостра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин	Підшкі = 88;ний крововилив	Висипа = 85;ня, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)		Бульоз = 85;ий дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема, гостри = 81; генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП), ангіон = 77;вротичний набряк, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системни&#= 1084;и проявами (DRESS-синдром), еритематоз= 085;і або ексфолі&#= 1072;тивні висипання, к&= #1088;опив’янка, екзема, черв&= #1086;ний плескатий лишай
З боку репродукти= 074;-ної системи та молочних за&#= 1083;оз			Гінеко = 84;астія
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини				Кістко = 74;о-м’язові крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артр&= #1072;лгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів		Гемату = 88;ія		Гломер = 91;лонефрит, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові
Загаль = 85;і розлади та реакції у місці введення препарату	Кровот = 77;ча у місці ін’єкції			Гарячк = 72;
Зміни в результата= 093; лабораторн= 080;х досліджень		Подовж = 77;ння часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;