ІНСТРУ= КЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&= nbsp;

(REVIVAL)

Cклад:

діюча речовина: = дулоксетину гідрохлорид;

1 капсула гастрорезистентна тверда містить дулоксе= тину гідрохлорид 33,68 мг, що еквівалентно дулоксетину 30 мг, або дулоксетину гідрохлорид 67,35 мг, що еквівалентно дулоксетину 60 мг;<= /p>

до= поміжні речовини: цукор сферичний (сахароза, крохмаль кукурудзяни= й), гіпромелоза 2910/5mPa.s, кросповідон тип А, сахароза, гі= промелози ацетату сукцинат, триетилцитрат = (Е 1505), та= льк, макрогол 8000, титану діоксид (Е 171);

оболонка капсули (для капсул 30 мг);

склад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), желатин, патентований синій V (E 131), натрію лаурилсульфат, кармоїзин (E 1= 22), вода очищена;

оболонка капсули (для капсул 60 мг)= ;

склад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), желатин, натрію лаурилсульфат, еритрозин (Е 127), заліза оксид червон= ий (E 172), заліза оксид чорний (E 172), вода очищена.

Лікарська форма. К= апсули гастрорезистентні тверді.

Основні фізико-хімічні властиво= сті:

Капсули 30 мг: тверді жела= тинові капсули розміром «3» з білим корпусом та синьою кришечкою, які містять пеле= ти майже білого кольору.

Капсули 60 мг: тверді жела= тинові капсули розміром «0» з світло-сірим корпусом та рожевою кришечкою, які міст= ять пелети майже білого кольору.

Фа= рмакотерапевтична група. Інші антидепресанти. Код АТХ N= 06A X21.

Фармакологічні властивості.

Фа= рмакодинаміка.

Дулоксетин – це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (NA). Він незначною мірою інгібує захоплення дофаміну, не м= ає значної спорідненості з гістаміновими і дофаміновими, холінергічними та адр= енергічними рецепторами. Дулоксетин залежно від дози підвищує позаклітинні рівні серото= ніну та норадреналіну в різних ділянках мозку тварин.

Фармакодинамічні ефекти. Дулоксетин нормалізує больовий поріг. Дулоксетин також чинить болезаспокійливу дію, що, імовірно, є результатом уповільнення передачі больових імпульсів у ЦНС.

Клінічна ефективність та безпека=

Великий депресивний розлад (ВДР)= : ефективність дулоксетину була продемонстрована в дослідженнях з вивчення впливу фіксованих доз препарату у дорослих пацієнтів із великим депресивним розладом. Дулоксетин продемонстру= вав статистичну перевагу над плацебо. Показники відповіді та ремісії також були статистично значно вищими при застосуванні дулоксетину, порівняно з плацебо= . У дослідженні, де вивчалася ефективність дулоксетину для профілактики рецидив= ів, було встановлено, що препарат має статистично значущу перевагу, порівняно з плацебо. Пацієнти з рецидивуючим ВДР, які отримували дулоксетин, мали значно довший період без симптомів, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Дослідження ефективності дулоксетину у пацієнтів літнього віку з депресією (≥65 років), показало статистично значущу різницю, порівняно з плацеб= о.

Генералізований тривожний розлад (ГТР): у кліні= чних дослідженнях дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо при його застосуванні в гострому періоді та з метою профілактики рецидивів у дорослих пацієнтів з ГТР.

Показники відповіді та ремісії також були вищими при застосуванні дулоксетину, порівняно з плацебо. У дослідженні з вивчення профілактики рецидивів у пацієнтів літнього віку (≥65 років) з ГТР була доведена ефективність застосування дулоксетину, порівняно з плацебо. При цьому, ефективність та безпека дулоксетину у пацієнтів літнього віку були подібним= и до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів молодшого віку.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль: Ефективність дулоксетину була встановлена у дослідженнях з вивчення лікування діабетичного нейропатичного болю. Дулоксетин значно зменшував біль, порівняно з плацебо. Ефект у деяких пацієнтів був очевидним на першому тижні лікування. У цих же дослідженнях також аналізували виникнення у пацієнтів відчуття сонливості п= ід час лікування. Серед пацієнтів, які не відчували сонливості, клінічна відпо= відь спостерігалася частіше у разі застосування дулоксетину, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо= .

Діти. Застосування дулоксетину у паціє= нтів віком до 7 років не досліджувалось. Дослідження, що проводилося за залученн= ям дітей віком від 7 до 17 років із ВДР, показало, що ні дулоксетин, ні основна контрольна група статистично не відрізнялися від плацебо.=

Припинення лікування через побічні ефекти було вищим у пацієнтів, які приймали дулоксетин, порівняно з тими, хто отримував флуоксетин мпер= еважно через нудоту. Також, при застосуванні дулоксетину повідомлялося про суїцида= льну поведінку. Лікування дулоксетином продемонструвало статистично більш значуще покращання стану пацієнтів з ГТР. Дулоксет= ин не продемонстрував ефективності у зменшенні болю, що оцінювався за вимірюва= нням первинного результату за кінцевою точкою середнього балу болю за Коротким опитувальником болю (BPI).

Фармакокінетика.<= o:p>

Дулоксетин застосовується як єдиний енантіомер. Дулоксетин активно метаболізується за допомогою окислювальних ферментів (CYP1A2 і поліморфним CYP2D6) з подальшою кон’югацією. Фармакокінетика дулоксетину демонструє вел= ику міжіндивідуальну варіабельність (зазвичай 50-60 %), частково через стать, в= ік, куріння та статус метаболізатора CYP2D6.

Абсорбція. При перорал= ьному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація у плазмі кр= ові досягається через 6 годин після прийому препарату. Абсолютна пероральна біодоступність дулоксетину становила від 32 % до 80 % (середнє значення 50 %). Прийом їжі затримує час абсорбції, час досягнення максимальної концентрації збільшуєть= ся з 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11 %). Ці зміни не мають клінічного значення.

Розподіл. Приблизно 9= 6 % дулоксетину зв’язується з білками плазми крові людини. Дулоксетин зв’язується як= з альбуміном, так і з α₁-кислим глікопротеїном. Порушення фун= кції нирок або печінки не впливають на зв’язування з білками.<= /p>

Метаболізм. Дулоксетин = активно метаболізується, а метаболіти виводяться переважно із сечею. Обидва цитохроми P450-2D6 і 1A2 каталізують утворення двох основних метаболітів глюкуронідно= го кон’югату 4-гідроксидулоксетину та сульфатного кон’югату 5-гідрокси, 6-метоксидулоксетину. Згідно з дослідженнями in vitro, циркулюючі метаболіти дулоксетину вважаються фармакологічно неактивними. Фармакокінетика дулоксетину у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами щодо CYP2D6, окремо не досліджувалася. Обмежені дані свідчать про те, що рівні дулоксетину в плазмі крові у цих пацієнтів в= ищі.

Виведення. Період напіввиведення дулоксетину коливається від 8 до 17 годин (у середньому стан= овить 12 годин. Після перорального прийому видимий плазмовий клі= ренс дулоксетину коливається від 33 до 261 л/год (у = середньому 101 л/годину).

Особливі групи пацієнтів

Стать. = Фармакок= інетичні відмінності були виявлені між чоловіками та жінками (видимий плазмовий клір= енс приблизно на 50% нижчий у жінок). Виходячи з перекриття діапазону кліренсу, фармакокінетичні відмінності, зумовлені статтю, не є обгрунтованими, щодо застосування нижчої дози для пацієнтів жіночої статі.

Вік.= Фармакокінетичні відмінності були виявлені між жінками молодшого віку та літніми жінками (≥65 років) (AUC збільшується приблизно на 25 %, а пе= ріод напіввиведення приблизно на 25 % довший у жінок літнього віку), хоча величи= на цих змін недостатня, щоб обгрунтувати коригування дози. Як загальна рекомендація, слід бу= ти обережними при лікуванні пацієнтів літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину і площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) порівняно зі здоровими добровольцями. Фармакокінетичні дані щодо дулоксетин обмежені у пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок.<= /o:p>

= Печінкова недостатність. Помірна печінкова недостатність (клас В за класифікацією Чайлда‒Пʼю) впливала на фармакокінетику дулоксетину. Порівняно зі здоровими добровольцями видимий плазмовий кліренс дулоксетину був на 79 % нижчим, видимий кінцевий період напіввиведення був у 2,3 раза довшим, а AUC= – у 3,7 раза вищим у пацієнтів із захворюванням печінки середнього ступеня тяжкості. Фармакокінетику дулоксетину та його метаболітів не вивчали у пацієнтів з легкою або тяжкою печінковою недостатністю.

Матері, які годують груддю. Розподіл дулоксетину вивчали у жінок, які годують груддю, у яких минуло щонайменше 12 тижнів після пологів. Дулоксетин виявляється в грудному молоці, і рівноважна концентрація в грудному молоці становить приблизно одну чверть концентрації= в плазмі. Кількість дулоксетину в грудному молоці становить приблизно 7 мкг/добу при застосуванні 40 мг двічі на добу. Лактація не впливала = на фармакокінетику дулоксетину.

Діти. Фармакокінетику дулоксетину у пацієнтів дитячого віку від 7 до 17 років із великим депресивним розладом п= ісля перорального прийому від 20 до 120 мг один раз на добу характеризували за допомогою аналізу популяційного моделювання на основі даних 3 досліджень. Р= озраховані на моделі рівноважні концентрації дулоксетину в плазмі у дітей були переваж= но в межах діапазону концентрацій, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

= =

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

Лікарський засіб РЕВІВАЛ^® призначений для дорослих.

Для додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».<= /span>

Протипоказання.<= /b>

Підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-як= их допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з неселективними незворотни= ми інгібіторами моноаміноксидази (ІMAO) протипоказане. Захворювання печінки, що може спричинити печінкову недостатність.

Дулоксетин не слід застосовувати у комбінації з фл= увоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові. Тяжка ниркова недостатність (кліре= нс креатиніну < 30 мл/хв). Починати лікування дулоксетином протипоказано па= цієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, оскільки це може призвести до потенційного ризику гіпертонічного кризу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

ІМ= АО. Че= рез ризик виникнення серотонінового синдрому дулоксетин не слід застосовувати у комбінації з неселективними необоротними ІМАО або протягом 14 днів після припинення їх застосування. З огляду на період напіврозпаду дулоксетину, інгібітори МАО не можна призначати принаймні прот= ягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином (див. розділ «Протипоказання»). О= дночасне застосування препарату Ревівал^® із селективними оборотними інгібіторами МАО, такими як моклобемід, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»)= . Антибіотик лінезолід – це зворотний неселективний інгібітор МАО, його не сл= ід призначати пацієнтам, які отримують препарат Ревівал^® (див. розд= іл «Особливості застосування»). =

Ін= гібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь в обміні речовин дулоксетину, сумісне застосува= ння дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, ймовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що= є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі крові= приблизно до 77 % і збільшує AUC0-t у 6 разів. У зв’язку= з цим дулоксетин не можна призначати разом з інгібіторами CYP1A2, зокрема з флувоксаміном (див. розділ «Особливості застосування»).
Лі= карські засоби, що діють на центральну нервову систему. Ризик застосування дулоксетину в комбінації з іншими лікарськими засобами, що впливають на ЦНС, систематично не оцінювався, окрім випадків, згаданих у ць= ому розділі. Отже, слід проявляти обережність, приймаючи дулоксетин у комбінаці= ї з іншими препаратами або речовинами, що чинять центральну дію, включаючи алкоголь та = седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, морфіноміметики, антипсихотичні препарати, фенобарбітал, седативні антигістамінні препарати).

Се= ротоніновий синдром. У рідкісних випадках серотоніновий синдром відзначається у пацієнтів при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну/ інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗС/ІЗЗНС) разом із серотонінергічними засобами. Потрібно з обережністю призначати дулоксетин у комбінації з серотонінергічними засобами, такими як СІЗЗС, ІЗЗНС, з тр= ициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін або амітриптилін, з ІМАО, такими як= моклобемід або лінезолід, звіробій (Hypericum perforatum) або триптани, трамадол, петидин та триптофан (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив дулоксетину на інші лікарські засоби.=

Лі= карські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Фармакокін= етика теофіліну, субстрату CYP1A2,= суттєво не впливає на одночасне застосування з дулоксетином (60 мг 2 рази на добу).

Лі= карські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин= – помірний інгібітор CYP2D6. При призначенні дулоксетину у дозі 60 мг 2 рази = на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Одночасне призначення дулоксетину (40 мг 2 рази на д= обу) збільшує стаціонарний стан (AUC) толтеродину (2 мг 2 рази на добу) на 71 %,= але не впливає на фармакокінетику його активного 5-гідроксил метаболіту та не потребує коригування = дози. З обережністю рекомендується застосовувати препарат Ревівал^® раз= ом із лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти, такі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін= ), особливо якщо вони мають вузький терапевтичний індекс (наприклад, флекаїнід, пропафенон і метопролол).

Пероральні контрацептиви та інші стероїдні агенти.= Результати досліджень in vitro показують, що дулокс= етин не стимулює каталітичну активність CYP3A. Специфічних досліджень взаємодії препарату in vivo не прово= дили.

Ан= тикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю слід признач= ати разом з пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з потенційним підвищенням ризику виникнення кровотечі через фармакодинамічну взаємодію. Крім того, було зафіксовано збільшення показників міжнародного нормалізованого відношення = (МНВ), коли пацієнти разом із дулоксетином отримували варфарин. Проте одночасне застосування дулоксетину та варфарину у стаціонарних умовах здоровим добро= вольцям у рамках дослідження клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в МНВ п= орівняно з вихідним рівнем або у фармакокінетиці R- або S-варфарину.

Вплив інших лікарських засобів на дулоксетин.

Ан= тациди та антагоністи Н₂. Одночасне застосування дулоксетину з= антацидами, що містять алюміній і магній, або з фамотидином, не впливало на швидкість а= бо ступінь поглинання дулоксетину після введення пероральної дози 40 мг.<= /o:p>

Ін= дуктори CYP1A2. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що курці мають майже на 50 %= нижчу концентрацію дулоксетину у плазмі крові порівняно з особами, які не палять.=

Особливості застосування.

Ма= нія та епілептичні напади. Дулоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з манією в анамнезі або діагнозом біполярного розла= ду та/або епілептичних нападів.

Мі= дріаз. = Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначати Ревівал^® пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиск= ом або у разі ризику гострої вузькокутової глаукоми потрібно з обережністю.

Ар= теріальний тиск та серцебиття. У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить= до підвищення артеріального тиску та клінічно значущою артеріальною гіпертензією. Це може бути повʼязано з норадренергічним ефектом дулоксетину. Повідомляли про випадки гіпертонічного кризу з дулоксетином, особливо у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Тому у пацієнтів з відомою артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску, особливо протягом першого місяця лікування. Препарат <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>Ре= вівал^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам, чий стан може бути поставлений = під загрозу збільшенням пульсу або підвищенням артеріального тиску. Також слід з обережністю застосовувати дулоксетин із лікарськими засобами, які можуть погіршити його метаболізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів, у яких спостерігається стійке підвищення артеріального тиску під час прийому препарату Ревівал^{®,
слід вирішити питання щодо зменшення дози або поступового припинення його
застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам із неконтрольованою
артеріальною гіпертензією препарат Ревівал^® не слід застосовувати
(див. розділ «Протипоказання»).}

= Ниркова недостатність. Підвищена концентрація дулоксетину у плазмі крові спостерігається у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок при гемодіалізі (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок див. розділ «Протипоказання». Для інформації про пацієнтів з легкою а= бо середньою дисфункцією нирок див. розділ «Спосіб застосування та дози».=

= Синдром серотоніну. Як і у випадку з іншими серотонінергічними агентами, при лікуванні дулоксетином серотоніновий синдром може стати потенційно небезпечним для жи= ття, особливо при одночасному застосуванні інших серотонінергічних засобів (включаючи СІЗЗС, ІЗЗСН, трициклічні антидепресанти або триптани), агенти, які погіршують метаболізм серотоніну, такі як інгібітори MAO, або з антипсихотичними засобами або іншими антагоністами допаміну, які можуть впливати на серотонергічні системи нейромедіаторів (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з і= ншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміну психічного стану (наприклад, ажіотаж, галюцинації, кома), нестабільність вегетативної нервов= ої системи (наприклад, тахікардія, «лабільний» артеріальний тиск, гіпертермія), відхилення з боку нервово-м’язової системи (наприклад, гіперрефлексія, відсутність координації) та/або симптоми з боку травного тракту (наприкла= д, нудота, блювання, діарея).

= Якщо одночасне лікування дулоксетином та іншими серотонінергічними засобами, які можуть впливати на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, є клінічно обґрунтованим, рекомендується ретельний нагляд за пацієнтом, особливо під ч= ас ініціювання лікування та збільшення дози.

= Звіробій (Hypericum perforatum). Побічні реакції можуть бути більш поширеними при одночасному застосуванні препарату Ревівал^{® та рослинних препаратів, що міс=
тять
звіробій (Hypericum perforatum).}

Су= їцид.

Ве= ликий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад. Д= епресія пов’язана із підвищеним ризиком суїцидального мислення, нанесення ушкоджень собі та суїциду (суїцидальні пр= ояви). Ризик зберігається до настання істотної ремісії. Оскільки поліпшення не може нас= тупити протягом перших декількох тижнів лікування або більше, пацієнти повинні перебувати під пильним контролем до настання поліпшення. Загальний клінічний досвід показує, що ризик самогубства може збільшитися на ранніх стадіях одужання.

Інші психічні розлади, для лікування яких показани= й дулоксетин, також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальних явищ. Крім то= го, ці стани можуть супроводжувати великий депресивний розлад. Тому запобіжні заходи для пацієнтів з основним депресивним розладом слід застосовувати для пацієнтів з іншими психічними розладами. Пацієнти із суїцидальними проявами= в анамнезі або пацієнти, які демонструють значною мірою суїцидальні думки до початку лікування, мають підвищений ризик виникнення суїцидальних думок або суїцидальної поведінки тому повинні знаходитися під пильним спостереженням під час лікування. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень застосування антидепресантів при порушенні психіки показав підвищений ризик суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів, порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років. Повідомляли про випадки суїцидальних ідей та поведінки під час лікув= ання дулоксетином або одразу після прип= инення лікування (див. ро= зділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний контроль за пацієнтами, особл= иво за тими, хто знаходиться у групі високого ризику, протягом терапії, особлив= о на початку лікування і при зміні доз препарату. Пацієнти та особи, які здійсню= ють догляд за ними, повинні бути поінформовані про необхідність контролювати будь-яке клінічне погіршення, виникнення суїцидальної поведінки або думок та незвичних змін в поведінці, та про необхідність звернення за медичною допом= огою відразу ж у випадку появи цих симптомів.

Ді= абетичний периферичний нейропатичний біль. Зафіксовано поодинокі випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після припинення його застосування, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Що стосується факторів ризику суїцидальності при депресії, див. розділ вище. Лікарі мають інформувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Застосування у дітей та підлітків віком = до 18 років Дулоксетин не слід застосовувати при лікуванні дітей віком до 18 років. Суїцидальна поведінка (спроби самогубств= а і суїцидальні думки) та ворожнеча (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) частіше спостерігалися у клінічних випробуваннях за участі дітей та підлітків, які отримували антидепресанти, порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Кровотеча. Повідомляли = про порушення гемостазу, такі як синці, зокрема пурпури, шлунково-кишкової кровотечі, із СІЗЗС і СІЗЗСН, включаючи дулоксетин. Дулоксетин може збільшити ризик виникнення післяпологової кровотечі (див. підрозділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Пацієнтам, які приймають антикоагулянти та/або лікарські засоби, які можуть впливати на функцію тромбоцитів (наприк= лад, НПЗЗ або ацетилсаліцилова кислота), та пацієнтам з відомим геморагічним діатезом повинні дотримуватися обережності.

Гі= понатріємія. П= ри застосуванні дулоксетину зафіксовано випадки гіпонатріємії, включаючи випад= ки з рівнем натрію у сироватці крові нижче 110 ммоль/л. Гіпонатріємія може бути пов’язана із синдромом порушення секреції антидіуретичного гормону. Більшіс= ть випадків гіпонатріємії було зафіксовано у пацієнтів літнього віку, особливо у поєднанні з ум= овами, які призводять до зміни балансу рідини. Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку гіпонатріємії (пацієнти літнього віку, пацієнти із цирозом печінки та дегідратацією, пацієнтам, які отримують діуретики).

Си= ндром відміни. Симптоми синдрому відміни виникають часто, особливо при раптовому припиненні лікуван= ня (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик виникнення симптомів відміни при застосуванні СІЗЗС і СІЗЗСН залежить від декількох факторів, включаючи тривалість і дозу терапії та швидкість зменшення дози. Небажані реакції, які виникають найчастіше, наведені в розділі «Побічні реакції». Зазвичай ці симптоми мають легкий та середній ступінь тяжкості, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими за інтенсивністю. Вони зазвичай виникають протягом пер= ших кількох днів після припинення лікування, але надходили поодинокі повідомлен= ня про виникнення таких симптомів у пацієнтів, які через неуважність пропускали прийом дози препарату. Загалом, ці симптоми минають самостійно протягом двох тижнів, хоча у деяких пацієнтів вони можуть тривати довше (2–3 місяці або довше. Тому рекомендується поступово зменшувати дозу дулоксетину при припин= енні лікування протягом не менше 2 тижнів залежно до потреб пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ак= атазія/психомоторне занепокоєння. Застосування дулоксетину було пов’язане з розвитком акатизії, що характер= изується суб’єктивно неприємним або тривожним занепокоєнням і потребою рухатися, час= то супроводжуючись нездатністю сидіти або стояти на місці. Це явище більш імовірно виникає протягом перших кількох тижнів лікування. У пацієнтів, у яких розвиваються= ці симптоми, збільшення дози може бути шкідливим.

Ст= атева дисфункція. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)/ інгібітори зворотного захоплення серотоніну норепінефрину (ІЗЗСН) можуть викликати симптоми сексуальної дисфункції (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомляли про довготривалу статеву дисфункцію, коли симптоми тривали, незважаючи на припинення прийому дії СІЗЗС/ ІЗЗСН.

Гепатит/підвищення рівня печінко= вих ферментів.= <= /span>Випадки ураження печінки, в тому числі значне підвищення рівня ферментів печінки (>10 разів верхньої межі норми), гепатит і жовтяниця були зареєстровані при застосуванні дулоксетину (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість із них виникали протягом перших місяців лікування= . = Ураження печінки найчастіше має гепатоцелюлярний характер. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричин= ити ураження печінки.

Па= цієнти літнього віку. Дані щодо застосування дулоксетину у дозуванні 120 мг пацієнтам літнього віку з велик= им депресивним розладом та генералізованим тривожним розладом обмежені. Тому слід бути обережними при застосуванні препарату пацієнтам літнього віку з максимальним дозуванням (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що містять дулоксетин= . Дулоксетин під різними торговельними марками застосовують за кількома показаннями (діабетичний нейропатичний біль, головний депресивний розлад, генералізований тривожний розлад та стресове нетримання сечі). Слід уникати застосування кількох із ц= их лікарських засобів одночасно.

На= явність сахарози. Цей лікарський засіб містить сахарозу. Пацієнти із рідкісними спадковими пробле= мами непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози або галактози, або недостатністю сахарази-ізомальтази не повинні приймати цей препарат.

За= стосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах дулоксетин не впливав на чоловічу фертильність, а вплив у жінок спостерігався лише у дозах, що сприч= иняють токсичну дію на організм матері.

Вагітність. Дослідження= на тваринах показали, що репродуктивна токсичність при рівнях системної експоз= иції (AUC) дулоксетину нижча, ніж максимальний рівень клінічної експозиції. У дослідженнях з вивчення впливу дулоксетину на плід під час першого триместру вагітності, не було отримано переконливих результатів стосовно підвищеного ризику серйозних специфічних вроджених вад розвитку, зокрема – вад серця. Відомо, що застосування дулоксетину на пізніх термінах вагітності (у будь-я= кий час від 20 тижнів вагітності до пологів) було пов’язано з підвищеним ризиком передчасних пологів. Дані спостережень свідчать про підвищений ризик (менше, ніж у 2 рази) післяпологової кровотечі у разі застосування дулоксетину прот= ягом місяця до пологів. Епідеміологічні дані свідчать, що застосування СІЗЗС під= час вагітності, особливо на пізніх тер= мінах вагітності, може збільшити ризик розвитку персистуючої легеневої гіпертензі= ї у новонароджених (ПЛГН). Хоча зв’язок ПЛГН із лікуванням СІЗЗСН не досліджували, цей потенційний ризик не може бути виключений для дулоксетину з урахуванням відповідного механізму дії (інгібування зворотного захоплення серотоніну).<= o:p>

Як і при прийомі інших серотонінергічних лікарських засобів, у немовлят можуть спостерігатися симптоми синдрому відміни, якщо м= ати застосовувала дулоксетин перед пологами. Симптоми синдрому відміни включають гіпотонію, тремор, підвищену нервову збудливість, утруднення ковтання, приг= нічене дихання та епілептичні напади. У більшості випадків ці симптоми спостерігал= ися одразу після народження або протягом кількох перших днів життя. Дулоксетин = слід застосовувати під час вагітності лише у випадку, якщо очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. Жінкам під час прийому дулоксетину необхідно повідомляти лікарю про вагітність або якщо жінка план= ує вагітність.

Період годування груддю. За даними дослідження, проведеного у шести годуючих матерів, які не годували своїх дітей, дулоксетин дуже слабо проникає у грудне молоко в організмі люд= ини. Встановлена доза для дитини з розрахунку 1 мг на 1 кг маси тіла становить приблизно 0,14 % материнської дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека застосування дулоксетину дітям невідома,= тому прийом Ревівалу^® у період грудного годування не рекомендується.<= u>

Зд= атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу дулоксетину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Ревівал<= sup>® може спричиняти седативний ефект та запаморочення. Тому при виникненні седа= ції або запаморочення пацієнти повинні уникати потенційно небезпечних робіт, та= ких як водіння або експлуатація машин.

Спосіб застосування та дози.

Ве= ликий депресивний розлад. Початкова та рекомендована підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Дозування пон= ад 60 мг 1 раз на добу, до максимальної дози 120 мг на добу, були оцінені з точки зору безпеки. Проте не= має клінічних даних про те, що пацієнти, які не реагують на початкову рекомендо= вану дозу, можуть отримати користь від збільшення дози.

Терапевтична реакція зазвичай спостерігається через 2-4 тижні лікування= .

Після стійкого антидепресивного ефекту рекомендуєт= ься продовжувати лікування протягом декількох місяців для уникнення рецидиву. У пацієнтів, котрі реагують на дулоксетин, і при анамнезі повторних епізодів великої депресії слід розглянути подальше тривале лікування в дозі 60-120 м= г на добу.

Ге= нералізований тривожний розлад. Рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз= на добу, незалежно від вживання їжі. Пацієнтам із недостатнім ефектом лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу,<= /span> що є звичайною підтримуючою дозою у більшості пацієнтів.

У пацієнтів із супутнім синдромом великого депресивного розладу як початкова, так і підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз на добу (див. рекомендації щодо дозування вище).

Дози до 120 мг на добу, як було показано, ефективні, оцінюються з точ= ки зору безпеки у клінічних випробуваннях. Тому для тих пацієнтів, у яких недостатня реакція на дозу 60 мг, можна розглядати підвищення дози до = 90 або 120 мг.

= Підвищення дози повинно базуватися на клінічній відповіді та переносимості. Після консолідації відповіді рекомендується продовжувати лікування протягом декіл= ькох місяців, щоб уникнути рецидивів.

= Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Початкова та рекомендована підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз на добу незалежно= від вживання їжі. Застосування препарату понад 60 мг 1 раз на добу до максималь= ної дози 120 мг на добу, що приймались у рівномірно розподілених дозах, оцінюва= ли з точки зору безпеки у клінічних випробуваннях. Концентрація дулоксетину в плазмі демонструє велику індивідуа= льну мінливість (див. розділ «Фармакокінетика»). Отже, деякі пацієнти, які недостатньо реагують на дози 60 мг, можуть отримувати вищу дозу. Результат лікування слід оцінити через 2 місяці. У хворих із неадекватною початковою реакцією додаткова реакція після цього періоду навряд чи можлива.

= Необхідно регулярно оцінювати терапевтичну користь (принаймні кожні 3 місяці).= (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Па= цієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку не рекомендується регулювати дози лише на основі віку. Проте слід бути обережними при лікуванні людей літнього віку, особливо при застосуванні препарату Ревівал^{® у дозі 120 мг на добу при
великому депресивному розладі або генералізованому тривожному розладі, для яких дані обмежені (див. розділи
«Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).<=
/span>}

Па= цієнти з печінковою недостатністю. Ревівал^® не слід призначати пацієнтам з захворюванням печінки, що можуть спричинити печінкову недостатн= ість (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Па= цієнти з нирковою недостатністю. Коригувати дозування не потрібно для пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв). Ревівал^® не слід застосовувати пацієнта= м із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв, див. розділ «Протипоказання»).

Пр= ипинення лікування. Слід уникати різкого припинення лікування. Дозу потрібно поступово зменшувати протягом періоду щонайменше від одного до двох тижнів, щоб зменшити ризик розвитку симптомів відміни. Якщо нестерпні симптоми виникаю= ть після зменшення дози або після припинення лікування, то можна відновити зас= тосування препарату у раніше встановленій дозі. Згодом лікар може продовжувати зменшувати дозу, але більш поступово.

Ді= ти. Безпеку та ефективність застосування дулоксетину дітям (до 18 років) не вивчали, тому препарат не слід призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування.

Си= мптоми. Повідомляли про випадки передозування при застосуванні дулоксетину у дозі 5400 мг як монотерапії або у комбінац= ії з іншими лікарськими засобами. Зафіксовано летальні випадки, насамперед при змішаному передозуванні, а також при застосуванні дулоксетину у дозі прибли= зно 1000 мг. Ознаки та симптоми передозування (дулоксетин окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами): сонливість, кома, синдром серотоніну, судоми, блювання і тахікардія.

= Лікування. Специфічні антидоти невідомі. При появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин= та/або контроль температури). Необхідно перевірити прохідність дихальних шляхів. Рекомендується моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показник= ів життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримувальними заходами. Промивання шлунка може бути доречним, якщо воно проводиться одразу після прийому препарату або із симптоматичною метою. Активоване вугілля зме= ншує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про нудоту, головний біль, сухість у роті, сонливість і запаморочення. Більшість звичайних побічних реакцій були легкої і помірної інтенсивності. Вони зазвичай виникали лікува= ння, більшість із них мали тенденцію до зникнення, навіть при подовженні терапії= .

Нижче наведені небажані реакції, що зазначалися у спонтанних повідомленнях та під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Оцінка частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/1= 00), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000). У межах кожної групи частоти небажані еф= екти представлені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції= та інвазії: нечасто ‒ ларингіт.

З боку ендокринної системи: рідко ‒ гіпотиреоз.

З боку імунної системи: рідко ‒ анафілактичні реакції, гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: часто ‒ зниження апетиту; нечасто ‒ гіперглікемія (о= собливо у пацієнтів з цукровим діабетом) ; рідко ‒ дегідратація, гіпонатріємі= я, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону⁶.

З боку психіки: часто ‒ безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні видіння та аномальний оргазм,= незвичні сновидіння; нечасто ‒ суїцидальне мислення^5,7, розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія; рідко ‒ суїцидальна поведінка^5,7, манія, галюцинації, агресія та злість⁴.=

З боку нервової системи: дуже часто ‒ головний біль, сонливість; <= /span>часто ‒ запаморочення, летаргія, тремор, парестезія; нечасто = 210; міоклонія, акатизія⁷, нервозність, розлади уваги, дисгевзія, дискінезія, синдром неспокійних ніг, поганий сон; рідко ‒ серотоніновий синдром⁶, судо= ми¹, психомоторне занепокоєння⁶, екстрапірамідні розлади⁶.=

З боку органів зору: часто ‒ розпливчастість зору; нечасто ‒ мідріаз, розлади зору; рідко ‒ глаукома.

З боку органів слуху і лабіринту: часто ‒ дзвін у вухах¹, нечасто ‒ запаморочення, біль у вухах.

З боку <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> серця: часто ‒ відчуття серцебит= тя; нечасто ‒ тахікардія, суправентрикулярна аритмія, головним чином фібриляція передсердь.

З боку судин: часто ‒ підвищення артеріального тиску³, = припливи жару; <= /span> нечасто ‒ артеріальна гіпе= ртензія^3,7, ортостатична гіпотензія², втрата свідомості², відчуття холоду в кінцівках; рідко ‒ = гіпертонічний криз^3,6.

З боку д= ихання, грудної клітки та середостіння: часто ‒ позіхання; нечасто ‒ ларингоспазм, носова кровотеча; рідко - інтерстиціальне захворюв= ання легень¹⁰, еозинофільна пневмонія⁶.<= /p>
З боку травного тракту: дуже часто ‒ нудота, сухість у роті; часто ‒ бл= ювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі, запор, діарея; нечасто ‒ шлунков= о-кишкові кровотечі⁷, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія; рідко ‒ стоматит, неприємний запах із рота, наявність крові у випорожненнях, мікроскопічний коліт⁹.

З боку п= ечінки і жовчовивідних шляхів: нечасто ‒ підвищений рівень печінкових ферме= нтів (АлАТ, АсАТ, лужна фосфатаза), гепатит³, гостре ураження печінки= ; рідко ‒ жовтяниця⁶, печінкова недоста= тність⁶.

З боку ш= кіри та підшкірної клітковини: часто ‒ підвищене потовиділення, висипання,= нечасто ‒ нічна пітливість, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фоточутливість, підвищена схильність до утворення синців; рідко ‒ ангіоневротичний набряк⁶, син= дром Стівенса-Джонсона⁶; дуже рідко ‒ шкірний васкуліт.

З боку кістково-м’язової системи та сполуч= ної тканини: часто ‒ кістково-м’язовий біль, м’язовий спазм; нечасто ‒ посмикування м’язів, відчуття скутост= і м’язів; рідко ‒ тризм.

З боку н= ирок та сечового міхура: часто ‒ дизурія, полакурія; нечасто ‒ затримка сечовипуска= ння, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі, = рідко ‒ аномальний запах сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто ‒ еректильна дисфункція, порушення або затримка еякуляції, нечасто ‒ менструальні розлади, сексуальна дисфункція , гінекологічні кровоте= чі, тестикулярний біль; рідко ‒ симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологова кровотеча⁶.

Загальні розлади: часто ‒ втома, падіння⁸; нечасто ‒ біль у грудях⁷, погане самопочуття, відчуття холоду, озн= об, спрага, слабкість, відчуття жару, порушення ходи.

Проведені дослідження<= /i>: часто ‒ зниження маси тіла; нечасто ‒ збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази у крові, збільш= ення рівня калію у крові; рідко ‒підвищення рівня холестеролу= в крові.

¹Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після переривання лікування.

² Випадки ортостатичної гіпотензі= ї та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування.=

³Див. розділ «Особливості застосування».<= /span>

⁴Про випадки агресії та злості по= відомляли на початку лікування та після переривання лікування.

⁵Про випадки суїцидальних ідей та= поведінки повідомлялося під час лікуван= ня дулоксетином або одразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

⁶Встановлена частота побічних реа= кцій з постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольован= их клінічних дослідженнях.

⁷Статистично значуще не відрізняю= ться від плацебо.

⁸Випадки падінь були більш частим= и у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років).

⁹ Розрахункова частота на основі в= сіх даних клінічних досліджень.

¹⁰ Оцінка частоти на основі плацебо= -контрольованих клінічних досліджень.

= Опис окремих небажаних реакцій. Припинення терапії дулоксетином (особливо раптове припинення) ча= сто призводить до виникнення симптомів відміни. Запаморочення, порушення чутливості (включаючи парестезію або відчуття ураження електричним струмом, особливо в голові), порушення сну (включаючи безсоння та сильні марення), втома, сонливість, ажитація або тривожність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, міалгія, дратівливість, діарея, гіпергідроз є найчастішими зареєстрованими реакціям= и.

= Зазвичай для СІЗЗС і СІЗЗСН ці я= вища були легкого або помірного ступеня інтенсивності та минали самостій= но; однак у деяких пацієнтів вони могли бути тяжкими та/або тривалими. Отже, якщо нем= ає необхідності в подальшому лікуванні дулоксетином, рекомендується проводити поступове припинення лікування, поступово знижуючи дозу (див. розділи «Спос= іб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

У 12-тижневій гострій фазі трьох клінічних дослідж= ень дулоксетину у пацієнтів з діабетичним нейропатичним болем спостерігали неве= ликі, але статистично значущі підвищення рівня глюкози в крові натще у пацієнтів = із застосуванням дулоксетину. Рівень = HbA1c був стабільним як у пацієнтів, які приймали дулоксетин, так і в групі плаце= бо. У фазі продовження цих досліджень, яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося збільшення рівня HbA1c як у групі дулоксетину, так і в групі звичайного догляду, однак середнє збільшення у групі лікування дулоксетином становило 0,3 %. Також спостерігалося незначне збільшення рівня глюкози в крові натще та загального холестерину у пацієнтів із застосуванням дулоксетину, т= оді як у цих лабораторних дослідженнях спостерігалося незначне зниження рівня у групі звичайного нагляду. Інтервал QT з корекцією серцевого ритму у пацієнт= ів, які приймали дулоксетин, не відрізнявся від пацієнтів, які приймали плацебо. Ніяких клінічно значущих відмінностей у вимірюваннях QT, PR, QRS або QTcB м= іж пацієнтами, які приймали дулоксетин та плацебо, не спостерігалося.

Профіль побічних реакцій дулоксетину у дітей та підлітків подібний до т= ого, що спостерігається у дорослих. У дітей при прийомі дулоксетину спостерігало= ся середнє зниження маси тіла на 0,1 кг протягом 10 тижнів досліджень порівняно із середнім збільшенням на 0,9 кг у пацієнтів із плацебо. Зг= одом протягом 4-6 місяців пацієнт= и в середньому переорієнтувалися на відновлення до очікуваного базового рівня м= аси тіла, виходячи з даних про популяцію з однолітками за віком та статтю.=

= У дослідженнях до 9 місяців спостерігалося загальне середнє зниження на 1 % у рості (зниження на 2 % у дітей у віці 7-11 років та підвищення у 0,3 % у підлітків (12-17 років)) при лікуванні дулоксетином педіатричних пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані поб= ічні реакції. Повідомл= ення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідн= ошення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним предста= вникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.<= /o:p>

Умови зберігання. З= берігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи, в недоступному для дітей місці.<= /o:p>

Уп= аковка. По= 10 капсул у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> За рецептом.

Виробник. Medochemie L= TD (Central Factory)/Медокемі ЛТД (Центральний Завод).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1-10 Constantinoupoleos Street, Limass= ol, 3011, Cyprus/1-10 вул. Константинуполес, Лімассол, 3011, Кіпр.