ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНС= 058;РУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ДАРЗ&= #1040;ЛЕКС^®=

(DARZALEX^®)

Склад:

діюча речовина: daratu= mumab;

1 мл концентратm= 1; містить 20 мг даратумумаk= 3;у;

k= 6;опоміжні речовини: l= 2;ислота оцтова льодяна; маніт (E 421); полісорбат 20; натрію ацетат, тригідрат; натрію хлорид; вода &#= 1076;ля ін’єкцій.=

i= 1;ікарська форма. Концен&#= 1090;рат для розчину для інфузій.

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: розч&= #1080;н від безбарвногl= 6; до жовтого кольору.=

j= 0;армакотера= 087;евтична група. Ант= 080;неопластич&= #1085;і засоби. Інші антинеоплаl= 9;тичні засоби. Моноклоналn= 0;ні антитіла. Да= 088;атумумаб. Код АТХ L01X C24.

Фар= 084;акологічні властивостo= 0;.

Фармако&= #1076;инаміка.<= /span>

Меха&= #1085;ізм дії.

Даратумума&= #1073; — це моноклоналn= 0;не антитіло IgG1-ка= ;ппа людини, що зв’язуєтьсn= 3; з білком CD38, як = 80;й експресуєтn= 0;ся на високому рівні на поверхні пухлинних клітин множинної мієломи, а та&#= 1082;ож на різних рівнях на кл= 110;тинах і тканинах інших типів. Білок CD38 викон= ;ує декілька функцій, таких як адгезія, опосередкоk= 4;ана рецепторамl= 0;, сигнальна т = 72; ферментатиk= 4;на активність.

Встановлен&= #1086;, що даратумумаk= 3; сильно інгі = 73;ує in vivo ріс&#= 1090; пухлинних клітин, що експресуютn= 0; CD38. На підставo= 0; досліджень in vitro, даратумумаk= 3; може викону = 74;ати декілька ефекторних функцій, нас= 083;ідком чого є імуноопосеl= 8;едкована загибель пухлинних клітин. Ці дослідженнn= 3; дозволяють припустити, що даратумумаk= 3; може виклик = 72;ти лізис пухлинних клітин шляхом комп = 83;емент-залеж&= #1085;ої цитотоксичl= 5;ості, антитілозаl= 3;ежної клітинно-оп = 86;середкован&#= 1086;ї цитотоксичl= 5;ості, а також антитілозаl= 3;ежного клітинного фагоцитозу = 91; злоякісних пухлинах, що &#= 1077;кспресують CD38. У результаті лізису клітин, опосередкоk= 4;аного даратумумаk= 3;ом, зменшуєтьсn= 3; чисельністn= 0; підгруп мієлоїдних супресорниm= 3; клітин (CD38+MDSC), регуляторнl= 0;х Т-клітин (CD38+T_regs) та В-клітин (CD38+Bregs). Як відомо, Т-клітини (CD3+, CD4+ o= 0; CD8+) експресуютn= 0; CD38 залежно від стадії розвитку та рівня активації. При лікуванні даратумумаk= 3;ом спостерігаl= 3;ось значне збільшення абсолютної = 82;ількості CD4+ і CD8+ T-клітин, а також відсотка лімфоцитів = 74; периферичнo= 0;й крові та кістковому мозку. Крім того, секвенуванl= 5;я ДНК рецепто = 88;а Т-клітин підтвердилl= 6;, що клональнісm= 0;ь T-клітин збільшуєтьl= 9;я при застосуванl= 5;і даратумумаk= 3;у, що вказує на його імуномодулn= 2;ючу дію, яка може сприяти клінічній відповіді.=

Даратумума&= #1073; стимулював апоптоз in vitro після Fc-опосередко&#= 1074;аного поперечногl= 6; зв’язуваннn= 3;. Крім того, даратумумаk= 3; змінював фе = 88;ментативну активність CD38, інгібуючи ферментатиk= 4;ну активність циклази і стимулюючи активність гідролази. Значення ци = 93; ефектів in vitro в клінічних умовах та вплив на ріс= 090; пухлини з’ясовані не повністю.=

Кільк= ість природних клітин-кіле = 88;ів (NK) та Т-клітин.

Відомо, що NK-клітини експресуютn= 0; CD38 і є чутливими д = 86; лізису клітин, опосередкоk= 4;аного даратумумаk= 3;ом. При застосуванl= 5;і даратумумаk= 3;у спостерігаl= 3;ося зниження аб = 89;олютної кількості т = 72; відсотковоk= 5;о вмісту загальної кількості NK-клітин (CD16+ CD56+) та активованиm= 3; (CD16+ CD56^dim) NK-клітин в периферич = 85;ій крові та кістковому мозку. Проте рівні NK-кліти&= #1085; перед початком лікування н = 77; підтверджуk= 4;али зв’язку з клінічною відповіддю.

Імуно= ;генність.

У пацієнтів, які отримували даратумумаk= 3; як монотерапіn= 2; (n =3D 199) або у складі комбінованl= 6;ї терапії (n =3D 412), оцінювали рівень антитіл до даратумумаk= 3;у кілька разі = 74; під час лікування т = 72; у період до 8 тижнів післ= 03; закінчення лікування. Після початку лік = 91;вання даратумумаk= 3;ом у жодного з пацієнтів у групі монотерапіo= 1;не зараєстровk= 2;но антитіл до даратумумаk= 3;у; тоді як у 2 з 412 пацієнтів у групі комбінованl= 6;ї терапії зар = 77;єстрували позитивний результат аналізу на антитіла до даратумумаk= 3;у. У одного пац= 110;єнта з групи комбінованl= 6;ї терапії з’я = 74;илися транзиторнo= 0; нейтралізуn= 2;чі антитіла до даратумумаk= 3;у.

Проте задіяний аналіз має обмеження у виявленні антитіл до даратумумаk= 3;у у разі високих концентрацo= 0;й препарату. Тому об’єктивна оцінка частоти розвитку ан = 90;итіл не може бути достовірно встановленk= 2;.

Кліні= ;чна ефективнісm= 0;ь і безпека.

Вперше діагностовk= 2;на множинна мієлома.

Комбін&#= 1086;вана терапія із застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1;, мелфалану т = 72; преднізону (VMP) у пацієнтів, які не є кандидатамl= 0; для аутологічнl= 6;ї трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; клітин.

У відкритому рандомізовk= 2;ному контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; III фази MMY3007 проводило= ;сь порівняння лікування препаратом Дарзалекс^{®
у дозі 16 мг/кг
у комбінаці=
11;
з
бортезомібl=
6;м,
мелфаланом
та
преднізоноl=
4;
(D-VMP) та терап=
ії
VMP за участю
пацієнтів і
=
79;
вперше
діагностовk=
2;ною
множинною
мієломою.
Бортезоміб
вводили
підшкірно у
дозі 1,3 мг/м²
площі
поверхні
тіла двічі н=
072;
тиждень на т=
080;жнях 1,
2, 4 та 5 протяго
=
84;
першого
6-тижневого
циклу (цикл 1; 8
доз), а потім
вводили оди
=
85;
раз на тижде=
085;ь
на тижнях 1, 2, 4
та 5 протягом
ще восьми
6-тижневих ци&#=
1082;лів
(цикли 2−9=
; 4
дози на цикл).
Мелфалан у
дозі 9 мг/м²
та преднізо
=
85;
у дозі 60 мг/м^{2
застосовувk=
2;ли
перорально
=
91;
дні 1−4
протягом
дев’яти
6-тижневих
циклів (цикл=
080;
1−9). Лікування
препаратом
Дарзалекс^{®
тривало до
прогресуваl=
5;ня
захворюванl=
5;я
або розвитк
=
91;
неприйнятнl=
6;ї
токсичностo=
0;.}}}

706 пацієнтів було рандомізовk= 2;но таким чином: 350 пацієнтів в групу D-VMP та 356 – в групу VMP. Медіа= ;на віку пацієнтів становила 71 рік (діапазо= 085;: 40–93 роки), 30 % пацієнтів були віком від 75 років. Більшість з них – представни= ки європеоїднl= 6;ї раси (85 %), 54 % становили жінки, у 25 % оцінка функціоналn= 0;ного статусу за шкалою Східної об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) стан = 86;вила 0 балів, у 50 % – 1 бал, а у 25 % – 2 бали. IgG/IgA/легкі ланцюги мієломного білка виявляли у 64 %/ 22 %/ 10 % пацієнтo= 0;в, у 19 % пацієнтів було захворюванl= 5;я І стадїї за Міжнародноn= 2; системою ст = 72;діювання (ISS), у 42 % – захворюванl= 5;я ІІ стадії, в 38% R= 11; захворюванl= 5;я ІІІ стадії, у 8= 4% пацієнтів – стандартниl= 1; ризик за результатаl= 4;и цитогенетиm= 5;ного дослідженнn= 3;. Ефективнісm= 0;ь лікування оцінювали н = 72; підставі даних вижив = 72;ності без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ВБП) за критеріями Міжнародноo= 1; групи з вивч= 077;ння множинної мієломи (IMWG).=

Первин&#= 1085;ий аналіз ВБП у дослідженнo= 0; MMY3007 продемонс = 90;рував покращення = 74; групі D-VMP у порівнянні = 79; групою VMP; середній показник ВБ = 55; не був досягнутий = 91; групі D-VMP та склав 18,1 місяця у групі VMP (відношення ризиків [HR] =3D 0,5; 95 % ДІ: 0,38; 0,65; p < 0,0001), що становить 50 % зниження ризику прог = 88;есування захворюванl= 5;я або смерті у пацієнтів, які отримували лікування з = 72; схемою D-VMP. Результати оновленого аналізу ВБП приблизно через 4 місяці після закінчення реєстрації показників продовжуваl= 3;и демонструвk= 2;ти покращення = 88;івня ВБП у пацієнтів у групі D-VMP порівняно з групою VMP. Меді= ;ана ВБП не була досягнута у групі D-VMP та ст = 72;новила 19,3 місяця у групі VMP (HR =3D 0,46; 95 % Д = 30;: 0,36; 0,60; р < 0,0001).

Додатк&#= 1086;ві результати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; MMY3007 представлеl= 5;о в таблиці 1 нижче.

Табли= ;ця 1

Додатк&#= 1086;ві результати = 91; дослідженнo= 0; MMY3007^a щодо ефективносm= 0;і

Показн= ики ефективнос= 090;і	D-VMP (n =3D 350)=	VMP (n =3D 356)
Загаль= на відповідь (с&= #1055;В + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)]=	318 (90,9)<= /o:p>	263 (73,9)<= /o:p>
р-зl= 5;ачення^b<= /p>	&l= t; 0,0001
Стр= ;ога повна відповідь (с&= #1055;В) [n (%)]	63 (18,0)<= /o:p>	25 (7,0)
Пов= ;на відповідь (П&= #1042;) [n (%)]	86 (24,6)<= /o:p>	62 (17,4)<= /o:p>
Дуж= ;е добра часткова відповідь (Д&= #1044;ЧВ) [n (%)]	100 (28,6)<= /o:p>	90 (25,3)<= /o:p>
Час= ;ткова відповідь (Ч&= #1042;) [n (%)]	69 (19,7)<= /o:p>	86 (24,2)<= /o:p>
Рівень негативнос= 090;і МЗХ (95% ДІ)^c (%)	22= ,3 (18,0; 27,0)=	6,2 (3,9; 9,2)
Від= ;ношення ризиків з 95% ДІ ^d	4,= 36 (2,64; 7,21)=
р-зl= 5;ачення^е	&l= t; 0,0001

с= 055;В – строга повна відповідь; П= 042; – повна відп= 086;відь; ДДЧВ – дуже добра часткова відповідь; Ч= 042; – часткова в= 110;дповідь; МЗХ – мінімальна залишкова хвороба.

^=
a= На підставі популяції, включеної в = 076;ослідження.= =

^=
b p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана – Ма= 085;теля – Хензеля.

^=
c На основі граничного значення 10^-5.

^=
d Для оцінки відношення загальних ризиків для = 089;тратифіков&= #1072;них таблиць використовm= 1;ється критерій Мантеля–Хеl= 5;зеля. Відношення ризиків > 1 вказує на пе= 088;евагу D-VMP.

^=
е p-значення на основі точного критерію Фішера.

У пацієнтів, в яких спостерігаl= 3;ась відповідь н = 72; лікування, медіана час = 91; до відповіді становила 0,79 &= #1084;ісяця (діапазон 0,4–15,5 місяця) у групі D-VMP та 0,82 місяця (діапазон ві= 076; 0,7–12,6 місяця) у групі VMP. Медіана час = 91; тривалості відповіді н = 77; була досягнута у групі D-VMP та становила 21,3 місяця (діапазон 18,4, н = 77; може бути встановленk= 2;) у групі VMP.

Був проведений аналіз дани = 93; у підгрупі п= 072;цієнтів віком від 70 років або віком 65–69 років з функціоналn= 0;ним статусом за шкалою ECOG 2, або віком д = 86; 65 років зі значними супутніми з = 72;хворювання&#= 1084;и чи функціоналn= 0;ним статусом 2 за шкалою ECOG (n =3D 273 у групі = D-VMP, n=3D270 = у групі VMP). Ре= зультати ефективносm= 0;і у цій підгрупі бу = 83;и порівнянимl= 0; із такими у загальній популяції. У цій підгруп= 10; медіана ВБП не була досягнута у групі D-VMP тk= 2; становила 17,9 місяця у групі VMP (відноше = 85;ня ризиків [HR] =3D 0,56; 95 % ДІ: 0,42, 0,75); р= <0,0001). Заг = 72;льний коефіцієнт відповіді становив 90 % у групі D-VMP та 74 % у групі VMP (ДДЧВ - 29 % у групі D-VMP та 26 % у групі VMP; ПВ: 22 % у групі D-VMP та 18 % у групі VMP; сПВ: 20 % у групo= 0; D-VMP та 7 % у групі VMP). Результати аналізу даних з безп= 077;ки у цій підгрупі були порівнянниl= 4;и із такими у з&#= 1072;гальній популяції. Більше того, результати аналізу даних з безп= 077;ки у пацієнтів = 079; функціоналn= 0;ним статусом 2 за шкалою ECOG (n =3D 89 у групі D-VMP, n=3D84 у групі VMP) також були порівнянниl= 4;и із такими у загальній популяції.

Рецидивую= 095;а/рефрактер= на множинна мієлома.

Моноте&#= 1088;апія.

У двох відкритих дослідженнn= 3;х було продем = 86;нстровано клінічну ефективнісm= 0;ь і безпеку лі= 082;ування препаратом = 44;арзалекс^® монотерапіo= 1; дорослих пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 6;ю і рефрактернl= 6;ю множинною м= 10;єломою, попередня терапія яки = 93; включала інгібітор протеасом т = 72; імуномодулn= 2;ючі препарати і = 074; яких спостерігаl= 3;ось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час останньої т = 77;рапії.

У дослідженнo= 0; MMY2002 106 пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю та рефрактернl= 6;ю множинною мієломою отримували = 44;арзалекс^® у дозі 16 мг/кг до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Медіана вік = 91; пацієнтів становила 63,5 року (діапазон ві= 076; 31 до 84 років), 11 % пацієнтів були віком в= 110;д 75 років, 49 % – чоловіки = і 79 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси. Пацієнти отримали у середньому 5 попередніх ліній терапії. 80 % пацієнтів попередньо пройшли аут = 86;логічну трансплантk= 2;цію стовбуровиm= 3; клітин. Попередні терапії включали бортезоміб (99 %), леналідоміk= 6; (99 %), помалідом= ;ід (63 %) і карфілзоміk= 3; (50 %). На початкm= 1; у 97 % пацієнтів захворюванl= 5;я було рефрактернl= 0;м до останньо= 11; лінії терапії, у 95% –= k= 6;о обоm= 3; препаратів (інгібітора протеасом т = 72; імуномодулn= 2;ючого препарату), у 77 % пацієнтів захворюванl= 5;я було рефрак = 90;ерним до алкілуюч = 80;х засобів, у 63 % – до помалідоміk= 6;у і в 48 % пацієнтів – до карфілзоміk= 3;у.

Резуль&#= 1090;ати оцінки ефективносm= 0;і в рамках поп= 077;редньо запланованl= 6;го проміжного аналізу на основі оцінки незалежногl= 6; наглядовогl= 6; комітету (ННК) представлеl= 5;о в таблиці 2 нижче.

Табли= ;ця 2

Резуль&#= 1090;ати ефективносm= 0;і за ННК у дослідженнo= 0; MMY2002

Показн= ики ефективнос= 090;і	Дарз = 72;лекс^® 16 мг/ = 82;г N =3D 106
Загаль= на частота відповіді^{1 (ЗЧВ: сПВ + ПВ + ДДЧВ + &= #1063;В) [n (%)] 95 % ДІ}	31 (29,2) (20,8, 38,9)
Стр= ;ога повна відповідь (сПВ) [n (%)]	3 (2,8)
Пов= ;на відповідь (ПВ) [n (%)]	0
Дуж= ;е добра часткова відповідь (Д&= #1044;ЧВ) [n (%)]	10 (9,4)
Час= ;ткова відповідь (Ч&= #1042;) [n (%)]	18 (17,0)
Частот= а клінічної ефективнос= 090;і (ЗЧВ + МВ) [n (%)]	36 (34,0)
Медіан= а тривалості відповіді [місяці (95 % ДІ)]	7,4 (5,5, н/о)
Медіан= а часу до відповіді [місяць (діапазон)]	1 (0,9; 5,6)

^=
1= Первинна кінцева точка ефективносm= 0;і (критерії Міжнародноo= 1; групи з вивчення множинної мієломи)

Д= 030; - довірчий інтервал; н/о - не підлягає оцінці; МВ - мінімальна відповідь<= /span>

= ;

Загаль&#= 1085;а частота відповіді (З= 063;В) у дослідженнo= 0; MMY2002 була подібн = 86;ю незалежно від типу попередньоo= 1; терапії міє = 83;оми.

При оновленні даних щодо виживаностo= 0; з медіаною тр = 80;валості періоду спостережеl= 5;ня 14,7 місяця медіана тривалості загальної виживаностo= 0; (ЗВ) становила 17,5 місяця (95 % Д = 30;: 13,7, не оцінювалосn= 0;).

У дослідженнo= 0; GEN501 42 пацієнти з рецидивуючl= 6;ю і рефрактер = 85;ою множинною мієломою отримували = 44;арзалекс^® у дозі 16 мг/кг до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Середній ві = 82; пацієнта становив 64 роки (діапазон 44 – 76 років), 64 % – чоl= 3;овіки, 76 % – предста= 074;ники європеоїднl= 6;ї раси. Пацієнти отримували = 74; середньому 4 попередні лінії терап= 10;ї. 74 % пацієнтів попередньо пройшли аут = 86;логічну трансплантk= 2;цію стовбуровиm= 3; клітин. Попередні терапії включали бортезоміб (100 %), леналідоміk= 6; (95 %), помалідом= ;ід (36 %) і карфілзоміk= 3; (19 %). На початкm= 1; у 76 % пацієнтів захворюванl= 5;я було рефрактернl= 0;м до останньо= 11; лінії лікування, у 64 % – до інгіб&#= 1110;тора протеасом т = 72; імуномодул&= #1102;ючого засобу, у 60 % – до алкілуючих засобів, у 36 % &= #8211; до помалідоміk= 6;у і у 17 % пацієнтів – до карфілзоміk= 3;у.

Попере&#= 1076;ньо запланованl= 0;й проміжний аналіз показав, що лікування даратумумаk= 3;ом у дозі 16 мг/кг забезпечувk= 2;ло досягнення 36 % ЗЧВ з 5 % ПВ т = 72; 5 % ДДЧВ. Медіана час = 91; до настання відповіді с = 90;оновила 1 місяць (діап&= #1072;зон від 0,5 до 3,2). Медіана тривалості відповіді н = 77; була досягн = 91;та (95 % ДІ: 5,6 місяця, не можна оцінити).

При оновленні даних щодо виживаностo= 0; з медіаною тривалості періоду спостережеl= 5;ня 15,2 місяця медіана тривалості загальної виживаностo= 0; не була досягнута (95 % ДІ: 19,9 місяця, н= 077; оцінювалосn= 0;), 74 % пацієнтів &= #1076;осі живуть.

Комбін&#= 1086;ване лікування з леналідоміk= 6;ом.

У відкритому = 88;андомізова&#= 1085;ому дослідженнo= 0; з активним контролем III фази MMY3003 проводили порівняння лікування препаратом = 44;арзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінаці= 11; з леналідоміk= 6;ом та низькою дозою дексаметазl= 6;ну (DRd) з лікуванням леналідоміk= 6;ом та низькою дозою дексаметазl= 6;ну (Rd) пацієнтів із вперше діагностовk= 2;ною або рефрактернl= 6;ю множинною мієломою, як= 110; отримали принаймні одну лінію терапії. Леналідоміk= 6; (25 мг один раз на добу перорально = 91; дні 1– 21 по= 074;торюваних 28-денних (4-тижневих) циклів) застосовувk= 2;ли з низькою дозою декса = 84;етазону 40 мг на тиждень (або у зниженій д= 086;зі 20 мг на тиждень для пацієнтів в= 10;ком від 75 років або з індексом маси тіла < 18,5). = У дні інфузій препарату Д = 72;рзалекс^® дексаметазl= 6;н у дозі 20 мг вводили перед інфуз= 10;єю, а решту –<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> у ден= 00; після інфузії. Лік= 091;вання тривало в обох групах до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або до розвитку не = 87;рийнятної токсичностo= 0;.

569 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні таким чином= : 286 в групу DRd і 283 ̵= 1; в групу Rd. Медіа= на віку пацієнтів с = 90;ановила 65 років (діапазон ві= 076; 34 до 89 років), 11 % пацієнтів були віком в= 110;д 75 років. Більшість пацієнтів (86 %) отримували = 87;опередньо інгібітор протеасом, 55 % пацієнтів отримували попередньо = 10;муномодулю&#= 1102;чий засіб, у тому числі 18 % пацієнтів отримували попередньо леналідоміk= 6;; і 44 % пацієнтів отримували попередньо як інгібіто = 88; протеасом, так і імуном= 086;дулюючий засіб. На поч&#= 1072;тку у 76 % пацієнтів захворюванl= 5;я було рефрактернl= 0;м до останньо= 11; лінії терапії, у 18 % <= /span>̵= 1; лише до інгібіто = 88;а протеасом, у 21 % – д&#= 1086; бортезомібm= 1;. Пацієнтів, у яких захворюванl= 5;я було рефрактернl= 0;м до леналідо = 84;іду, не допускал = 80; до участі у дослідженнo= 0;.

Дослід&#= 1078;ення MMY3003 показало поліпшення показника ВБП у групі DRd k= 4; порівнянні = 79; групою Rd; середній показник ВБ = 55; не досягнут = 86; у групі DRd, він становив 18,4 місяці в групі Rd (відношення = 088;изику [HR] =3D 0,37; 95 % ДІ: 0,27; 0,52; p < 0,0001), що становит= 00; 63 % зниження р&= #1080;зику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті у пацієнтів, які отримув = 72;ли DRd.

Додатк&#= 1086;ві результати ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і MMY3003 представлеl= 5;о в Таблиці 3 нижче.

Табли= ;ця 3

Додаткові результати ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і MMY3003.

Показн= ики ефективнос= 090;і	Кількість пацієнтів, у яких досліджува= 083;и відповідь
Загаль= на відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + = ЧВ) [n (%)]	261 (92,9)<= /o:p>	211 (76,4)<= /o:p>
р-зl= 5;ачення ^а	&l= t; 0,0001
Стр= ;ога повна відповідь (сПВ)	51 (18,1)<= /o:p>	20 (7,2)
Пов= ;на відповідь (П&= #1042;)	70 (24,9)<= /o:p>	33 (12,0)<= /o:p>
Дуж= ;е добра часткова відповідь (Д&= #1044;ЧВ)	92 (32,7)<= /o:p>	69 (25,0)<= /o:p>
Час= ;ткова відповідь (Ч&= #1042;)	48 (17,1)<= /o:p>	89 (32,2)<= /o:p>
Мед= ;іана часу до відповіді [місяці (95 % ДІ)]	1,0 (1,0, 1,1)	1,3 (1,1, 1,9)
Мед= ;іана тривалості &#= 1074;ідповіді [місяці (95 % ДІ)]	&#= 1085;/о (н/о, н/о)	17= ,4 (17,4, н/о)
Рівень негативнос= 090;і МЗВ (95 % ДІ)^b (%)	29= ,0 (23,8, 34,7)=	7,8 (4,9, 11,5)<= o:p>
Від= ;ношення ризиків з 95 % ДІ ^с	4,= 85 (2,93, 8,03)=
р-зl= 5;ачення^d	&l= t;0,000001

М= 047;В - мінімальна залишкова хвороба; ДІ - довірчий інтервал; н/о - не оцінюється.

^=
a= p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана – Ма= 085;теля – Хензеля.

^=
b. На підставі популяції, в= 082;люченої у випробуванl= 5;я з граничним значенням 10^-4.

^=
c= Критерій ксі-квадрат визначає відношення = 79;агальних ризиків. Відношення ризиків > 1 вк = 72;зує на перевагу для DRd.

^=
d p-значення на основі коефіцієнтk= 2; ймовірностo= 0; критерію ксі-квадрат.

= ;

Медіан&#= 1080; ЗВ не досягн= 091;то у жодній з груп лікування. При загальній с = 77;редній тривалості періоду подальшого спостережеl= 5;ня 13,5 місяця відношення ризиків для ЗВ становил = 86; 0,64 (95 % ДІ: 0,40, 1,01; р =3D 0,0534).=

Комбін&#= 1086;ване лікування з бортезомібl= 6;м.

У відкр&= #1080;тому рандомізовk= 2;ному контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; III фази MMY3004 про= 074;одили порівняння лікування препаратом = 44;арзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінаці= 11; з бортезомібl= 6;м та дексаметазl= 6;ном (DVd) з лікуванням бортезомібl= 6;м та дексаметазl= 6;ном (Vd) пацієнтів із вперше діагностовk= 2;ною або рефракт = 77;рною множинною мієломою, як= 110; отримували принаймні одну лінію терапії. Бортезоміб вводили шляхом підшкірної ін’єкції аб = 86; внутрішньоk= 4;енної інфузії у до= 079;і 1,3 мг/м²пове= 088;хні тіла двічі н= 072; тиждень протягом 2 ти&#= 1078;нів (у дні 1, 4, 8 та 11) з повторними циклами на 21 день (3 тижні), всього 8 циклів. Дексаметазl= 6;н застосовувk= 2;ли перорально = 91; дозі 20 мг у дні= ; 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 кожног = 86; з 8 циклів терапії бортезомібl= 6;м (80 мг/тиждень протягом двох з трьох тижнів цикл = 91; бортезомібm= 1;) або у зменшеній д = 86;зі 20 мг на тижден= ь для пацієнтів в= 10;ком понад 75 років,= індексом маси тіла <18,5, з погано контрольовk= 2;ним цукровим діабетом аб = 86; з непереносиl= 4;істю попередньоo= 1; терапії стероїдами. = 059; дні інфузії препарату Д = 72;рзалекс^® дексаметазl= 6;н у дозі 20 мг вводили перед інфуз= 10;єю. Лікування препаратом = 44;арзалекс^® тривало до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

498 пацієнтів було рандомізовk= 2;но таким чином: 251 в групу DVd і 247 в групу Vd. Вихідні демографічl= 5;і характерисm= 0;ики та характер = 80;стики захворюванl= 5;я були порівн= 03;нними в обох група= 093;. Медіана вік = 91; пацієнтів с = 90;ановила 64 роки (діапазон ві= 076; 30 до 88 років), 12 % пацієнтів б = 91;ли віком ≥ 75 років. 69 % пацієнтів отримували попередньо = 10;нгібітор протеасом (66 % отримували бортезоміб), а 76 % пацієнтів о = 90;римували імуномодулn= 2;ючий засіб (42 % отримували леналідоміk= 6;). На початку у 32 % пацієнтів захворюванl= 5;я було рефрактернl= 0;м до останньо= 11; лінії терапії, у 33 % <= /span>̵= 1; лише до імуномод = 91;люючого засобу, а в 28 % = ̵= 1; до леналідоміk= 6;у. Пацієнтів, у яких захворюванl= 5;я було рефрактернl= 0;м до бортезом= 10;бу, не допускал = 80; до участі у дослідженнo= 0;.

Дослід&#= 1078;ення MMY3004 показало поліпшення показника ВБП у групі DVd k= 4; порівнянні = 79; групою Vd; меді= ани показника ВБП не було досягнуто у групі DVd; він становив 7,2 місяця в групі Vd (HR [95 % ДІ]: 0,39 [0,28, 0,53], р-значенн= 03; < 0,0001), що становить 61 % зниження ри = 79;ику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті у пацієнтів, які отримували DVd у порівнянн= 10; з Vd.

Табли= ;ця 4

Додаткові результати ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і MMY3004.

Показн= ики ефективнос= 090;і	Кіль = 82;ість пацієнтів, у яких досліджува= 083;и відповідь
Загаль= на відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + = ЧВ) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
р-зl= 5;ачення ^а	<0,0001
Стр= ;ога повна відповідь (сПВ)	11 (4,6)	5 (2,1)
Пов= ;на відповідь (П&= #1042;)	35 (14,6)	16 (6,8)
Дуж= ;е добра часткова відповідь (Д&= #1044;ЧВ)	96 (40,0)	47 (20,1)
Час= ;ткова відповідь (Ч&= #1042;)	57 (23,8)	80 (34,2)
Мед= ;іана часу до відповіді [місяці (діапазон)]	0,9 (0,8, 1,4)	1,6 (1,5, 2,1)
Мед= ;іана тривалості відповіді [місяці (95% ДІ)]	н/о (11,5, н/о)	7,9 (6,7, 11,3)
Рівень негативнос= 090;і МЗВ (95% ДІ)^b (%)	13,5% (9,6%, 18,4%)	2,8% (1,1%, 5,8%)
Від= ;ношення ризиків з 95 % ДІ ^с	5,37 (2,33, 12,37)
р-зl= 5;ачення^d	0,000006

М= 047;В - мінімальна залишкова хвороба; ДІ - довірчий інтервал; н/о - не оцінюється.

^=
a= p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана – Ма= 085;теля – Хензеля=

^=
b На підставі популяції відповідно до призначе = 85;ого лікування т = 72; при граничному значенні 10^-4.

^=
c= Критерій ксі-квадрат визначає відношення = 79;агальних ризиків. Відношення ризиків > 1 вк = 72;зує на перевагу для DVd.

^=
d p-значення на основі коеф= 10;цієнта ймовірностo= 0; критерію ксі-квадрат.

Медіан&#= 1091; ЗВ не було досягнуто н= 10; в одній із гру= 087; лікування. При загальній медіані три = 74;алості періоду подальшого спостережеl= 5;ня 7,4 місяця (95 % ДІ: 0= ,0, 14,9) відношення ризиків для ЗВ становил = 86; 0,77 (95 % ДІ: 0,47, 1,26; р =3D 0,2975).=

Карді= ;оелектрофі = 79;іологія.=

Оскіль&#= 1082;и даратумумаk= 3; – це монокло= 085;альне антитіло IgG1-каппа людини, існу= 108; низька імовірністn= 0; його прямої взаємодії з іонними каналами. Вплив даратумумаk= 3;у на інтервал QTc оцінювали у відкритому = 76;ослідженні за участю 83 пацієнтів (дослідженн= 03; GEN501) з рецидивуючl= 6;ю та рефрактернl= 6;ю множинною мієломою після інфузій даратумумаk= 3;у (у дозі 4–24 мг/кг). Лінійні змішані фармакокінk= 7;тичні-фарма&#= 1082;одинамічні аналізи показали відсутністn= 0; значного збільшення середнього = 10;нтервалу QTcF (тобто більше 20 мсек) при максимальнo= 0;й концентрацo= 0;ї (C_max) даратумумаk= 3;у.

j= 0;армакокіне= 090;ика.

Фармакокін&= #1077;тику даратумумаk= 3;у після внутрішньоk= 4;енного введення у дозах від 0,1 мг/кг до 24 мг/кг монот&#= 1077;рапії оцінювали у пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю і рефрактер = 85;ою множинною мієломою.=

У когортах застосуванl= 5;я препарату у дозах від 1 до 24 мг/кг максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в сироватці крові (C_max) після першо= 11; дози збільшувалk= 2;ся приблизно пропорційнl= 6; до дози, а об’&= #1108;м розподілу відповідав початковомm= 1; розподілу в плазмовому компартменm= 0;і. Після останньої щотижневої інфузії C_max даратумумаk= 3;у підвищувалk= 2;сь більше ніж п= 088;опорційно до дози, відповідно до цільовог = 86; опосередко&= #1074;аного розподілу препарату. З= 085;ачення AUC підвищувал&= #1086;сь більше ніж пропорційнl= 6; до дози, а кліренс зменшувавсn= 3; зі збільшенняl= 4; дози. Ці спостережеl= 5;ня вказують на те, що насичення CD38 може відбув = 72;тися при більш високих дозах даратумумаk= 3;у, після чого в= 087;лив кліренсу, залежного від зв’язув = 72;ння з мішенню мінімізуєтn= 0;ся і кліренс даратумумаk= 3;у наближаєтьl= 9;я до лінійног = 86; кліренсу ендогенногl= 6; IgG1. Кліренс також знижу= 08;ться при багаторазоk= 4;их дозах, що може бути пов’язано з= 10; зменшенням пухлинного навантаженl= 5;я.

При збільшенні дози та при повторному застосуванl= 5;і препарату його період напіввиведk= 7;ння у термінальнo= 0;й фазі збільш = 91;ється. Середній (стандартне відхилення [SD]) період напіввиведk= 7;ння даратумумаk= 3;у в терміналь = 85;ій фазі після першої дози 16 мг/кг станов= 080;в 9 (4,3) днів. Період напіввиведk= 7;ння даратумумаk= 3;у в термінальнo= 0;й фазі після останньої дози 16 мг/кг збільшився, але для нале= 078;ної оцінки недостатньl= 6; даних. На підставі по = 87;уляційного ФК аналізу встановленl= 6;, що середній (SD) період напіввиведk= 7;ння, пов'язаний з неспецифічl= 5;им лінійним виведенням, становив приблизно 18 (9) днів; це період напіввиведk= 7;ння у термінальнo= 0;й фазі, який мо&#= 1078;на очікувати при повному насиченні ц= 10;льового опосередкоk= 4;аного кліренсу та повторному застосуванl= 5;і даратумумаk= 3;у.

Наприкінці щотижневогl= 6; застосуванl= 5;я препарату в рамках рекомендовk= 2;ного режиму моно = 90;ерапії у дозі 16 мг/кг = середня (SD) концентрац= ія C_max препарат= 091; в сироватці крові становила 915 (410,3) мкг/мл, що приблизно в 2,9 раза вище, ніж після першої інфузії. Середня (зал= 080;шкова) концентрацo= 0;я препарату в сироватці крові перед застосуванl= 5;ям чергової до = 79;и в кінці щотижневогl= 6; застосуванl= 5;я становила 573 (331,5) мкг/мл.

З метою опису фармакокінk= 7;тичних характерисm= 0;ик даратумумаk= 3;у та оцінки впливу неза = 83;ежних змінних на фармакокінk= 7;тичний профіль даратумумаk= 3;у у пацієнтів = 079; множинною мієломою було проведено три популяційнo= 0; фармакокінk= 7;тичні аналізи; аналіз 1 (n=3D223) був проведений = 79;а участю пацієнтів, які отримували Дарзалекс^{®
як
монотерапіn=
2;, тоді
як аналізи 2 (}= n = =3D 694) та 3 (n =3D 352) - за участю пацієнтів з множинною мієломою, як= 110; отримували даратумумаk= 3; у складі комбінованl= 6;ї терапії. Ана= 083;із 2 включав 694 пацієнти (n =3D 326 у групі леналідоміk= 6;+дексаметаз&#= 1086;н, n =3D 246 − у групі бортезоміб+ = 76;ексаметазо&#= 1085;, n =3D 99 − у групі помалідоміk= 6;+дексаметаз&#= 1086;н, n =3D 11 − у групі бортезоміб+ = 84;елфалан+пре&= #1076;нізон та n =3D 12 −у групі = бортезоміб+ = 90;алідомід+де&= #1082;саметазон.=

Аналіз 3 включав 352 пацієнта (гр= 091;па бортезоміб+ = 84;елфалан+пре&= #1076;нізон).

На основі результатіk= 4; фармакокін&#= 1077;тичного аналізу монотерапіo= 1; даратумумаk= 3;ом, концентрацo= 0;я даратумумаk= 3;у у рівноважноl= 4;у стані досягаєтьсn= 3; приблизно через 5 місяців у кожному 4-тижневому ц&#= 1080;клі (до 21-ї інфузії= ;), а середнє (SD) співвідношk= 7;ння C_max у рівноважноl= 4;у стані та C_max після першо= 11; дози становило 1,6 (0,5). Середнє (SD) зна= ;чення об’єму розподілу у центральноl= 4;у компартменm= 0;і становить 56,98 (18,07) мл/кг.

За участю пацієнтів з множинною мієломою, як= 110; отримували комбінованm= 1; терапію даратумумаk= 3;ом, проводили д = 74;а додаткових = 92;армакокіне&#= 1090;ичних аналізи. Профілі залежності концентрацo= 0;ї даратумумаk= 3;у від часу бул= 080; подібними після монот = 77;рапії та комбінованl= 6;ї терапії. Середній орієнтовниl= 1; період напіввиведk= 7;ння у термінальнo= 0;й фазі, пов’яз= 072;ний з лінійним кліренсом у комбінованo= 0;й терапії, становив приблизно 22 − = 23 дні.

За результа= татами трьох популяційнl= 0;х фармакокінk= 7;тичних аналізів, масу тіла визначили я = 82; статистичнl= 6; значущу коваріату для кліренс = 91; даратумумаk= 3;у. Тому дозування н = 72; основі маси тіла є доцільною стратегією для пацієнт= 10;в з множинною мієломою.=

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Вплив віку та стат= 110;.

На основі результатіk= 4; трьох популяційнl= 0;х фармакокінk= 7;тичних ана = 83;ізів за участю пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; даратумумаk= 3;ом або даратум = 91;маб в комбінаці= 11; з різними препаратамl= 0;, встановленl= 6;, що вік (діапазон 31−93 років) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику даратумумаk= 3;у, а експозиці= 03; даратумумаk= 3;у в молодших (у віці до 65 рокі= в, n =3D 515) та старших (у віці > 65 років і до 75 років, n =3D 562, у віці > 75 років, n= =3D 181) пацієнтів була порівн= 03;нною.

Стать не &#= 1084;ала клінічно значущого впливу на експозицію = 76;аратумумаб&#= 1091;.

Паціє= нти з порушення = 84; функцій нирок.

Формальні дослідженнn= 3; даратумумаk= 3;у за участю пацієнтів з порушеннямl= 0; функцій нир = 86;к не проводилисn= 0;. Три популяційнo= 0; фармакокін&#= 1077;тичні аналізи проводили н = 72; підставі попередніх даних про функцію нирок у пацієнтів, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2; даратумумаk= 3;ом або даратумумаk= 3; в комбінаці= 11; з різними препаратамl= 0;. Ці аналізи включали в цілому 381 пац&#= 1110;єнта з нормально= 02; функцією нирок (кліре= 085;с креатиніну [CRC= L] ≥ 90 мл/хв), 480 пацієнтів з порушення = 84; функції нирок легкого ступеня (CRCL < 90 та ≥ 60 мл/хв), 376 пацієнтів з порушення = 84; функції нирок середнього ступеня (CRCL < 60 та ≥ 30 мл/хв) та 20 пацієнт= 110;в з тяжким порушенням функції нир = 86;к або термінальнl= 6;ю стадією ниркової не = 76;остатності (CRCL < 30 мл/хв). У пацієнтів з порушенням функції нирок та пац= 110;єнтів з нормально= 02; функцією нирок відсутні кл= 10;нічно значущі розбіжностo= 0; у експозиці= 11; даратумумаk= 3;у.

Паціє= нти з порушення = 84; функції печінки.

Формальні дослідженнn= 3; даратумумаk= 3;у за участі пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки не проводилисn= 0;. Найімовірнo= 0;ше, зміни функц= 10;ї печінки не впливатимуm= 0;ь на виведенн= 03; даратумума&= #1073;у, оскільки молекули IgG1-ка= ;ппа, такі як даратумумаk= 3;, не метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; печінкових метаболічнl= 0;х шляхів.

Було проведено три популяційнo= 0; фармакокін&#= 1077;тичні аналізи за участю пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; даратумумаk= 3;ом або даратумумаk= 3; в комбінаці= 11; з різними препаратамl= 0;. Ці аналізи включали в цілому 1081 пацієнта з нормальною функцією печінки (рів= 077;нь загального білірубіну та аспартат = 72;мінотрансф&#= 1077;рази (АСТ) ≤ верхньої межі норми (В&#= 1052;Н)), 159 пацієнтів з порушенням функції печінки лег = 82;ого ступеня (рівень ЗБ 1,0–1,5 × ВМН або рівень АСТ > ВМН) та 7 паціє= нтів з порушення = 84; функції печінки сер = 77;днього (рівень ЗБ > 1,5–3,0 × ВМН; n =3D 6) або тяжкого ступеня (рівень ЗБ > 3,0 × ВМН; n =3D 1). У пацієнтів з порушенням функції печінки та п= 072;цієнтів з нормально= 02; функцією печінки відсутні кл= 10;нічно значущі розбіжностo= 0; у експозиці= 11; даратумумаk= 3;у.

Расов= а приналежніl= 9;ть.

Результати трьох популяційнl= 0;х фармакокінk= 7;тичних аналізів у пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; даратумумаk= 3;ом або даратумумаk= 3; в комбінаці= 11; з різними препаратамl= 0;, показують, щ= 086; експозиція = 76;аратумумаб&#= 1091; була порівн= 03;нною у пацієнтів = 108;вропеоїдно&= #1111; раси (n =3D 1046) та пр = 77;дставників інших рас (n =3D 212).=

Клінічн&= #1110; характерисm= 0;ики.

Показан&= #1085;я.

Дарза= ;лекс^® призначаютn= 0;:

• у комбінації = 79; бортезомібl= 6;м, мелфаланом та преднізоноl= 4; для лікування дорослих пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ною множинною мієломою, як= 110; не є кандидатамl= 0; для аутологічнl= 6;ї трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; клітин;

• як монотерапіn= 2; для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю і рефрактернl= 6;ю множинною мієломою, попередня терапія яки = 93; включала інгібітор протеасом т = 72; імуномодулn= 2;ючий засіб та у яких було пр= 086;гресування захворюванl= 5;я під час останньої терапії;

• у складі комбінованl= 6;ї терапії з леналідоміk= 6;ом та дексаметазl= 6;ном, або бортезомібl= 6;м і дексаметазl= 6;ном для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів з множинною м= 10;єломою, які отримал = 80; щонайменше одну лінію т= 077;рапії.

i= 5;ротипоказа= 085;ня.

h= 3;іперчутлив= 110;сть до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин.=

Взаємод&= #1110;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.<= /p>

Досліджень взаємодії н = 77; проводилосn= 3;.

Оскільки даратумумаk= 3; – це моноклон = 72;льне антитіло IgG1-каппа людини, ниркова екскреція т = 72; метаболізм, опосередкоk= 4;аний печінковимl= 0; ферментами, навряд чи є основними шляхами виведення препарату в незміненомm= 1; вигляді. У зв’язку з ци= 084; не очікується, що зміни ферментів, які метабол= 10;зують лікарські засоби, впливатимуm= 0;ь на виведенн= 03; даратумумаk= 3;у. Зогляду на високу спорідненіl= 9;ть з унікальни = 84; епітопом на CD38 не передбачаєm= 0;ься, що даратумумаk= 3; впливатиме на ферменти, що метаболізуn= 2;ть лікарські засоби.

Клінічні фармакокінk= 7;тичні оцінки помалідоміk= 6;у, талідоміду та бортезом= 10;бу не продемонстl= 8;ували клінічно значущої лікарської взаємодії препарату Дарза= ;лекс^® та цих лікарських засобів, що входять до с= 082;ладу комбінованl= 6;го лікування.=

Вплив на результати непрямого антиглобулo= 0;нового тесту (непря= 084;ої проби Кумбс = 72;)

Даратумума&= #1073; зв’язуєтьсn= 3; з CD38 на еритроцитаm= 3; та впливає н= 072; результати тестування на сумісніс = 90;ь, включаючи скринінг на антитіла та перехресну сумісність (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Методи усунення взаємодії даратумумаk= 3;у з еритроцит = 72;ми включають обробку реагентних еритроцитіk= 4; дитіотреїтl= 6;лом (ДТТ) для порушення ї = 93; зв’язуваннn= 3; з даратумум = 72;бом або інші перевірені на місцевом = 91; рівні метод = 80;. Оскільки ДТ = 58; може впливати на результати визначення = 75;руп крові за системою Келл, після виключення або виявлення алогенних антитіл за допомогою еритроцитіk= 4;, оброблених ДТТ, слід поставляти Келл-негати = 74;ні одиниці. Крі= 084; того, можна розглянути необхіднісm= 0;ь виконання фенотипуваl= 5;ня або генотипуваl= 5;ня (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Вплив на рез= ;ультати аналізів електрофорk= 7;зу сироватковl= 0;х білків та електрофорk= 7;зу з імунофікс = 72;цією

Даратумума&= #1073; можна виявити за допомогою а = 85;алізів електрофорk= 7;зу сироватковl= 0;х білків (SPE) та електрофорk= 7;зу з імунофіксаm= 4;ією (IFE), які використовm= 1;ються для моніторингm= 1; моноклоналn= 0;них імуноглобуl= 3;інів (M-протеїну). Це може призвести д = 86; хибно-позит = 80;вних результатіk= 4; аналізу SPE та IFE у пацієнтів = 079; наявністю мієломного білка IgG-каппа, що, в свою чергу, впливає на початкову оцінку повної відп = 86;віді з критеріям = 80; Міжнародноo= 1; групи з вивчення множинної мієломи (IMWG). Дл= 103; полегшення визначення повної відповіді у пацієнтів з= 10; стійкою дуж = 77; доброю частковою відповіддю, = 074; яких підозрюють = 84;ожливий вплив даратумумаk= 3;у на результа = 90;и аналізу, слі= 076; розглянути використанl= 5;я достовірноk= 5;о даратумумаk= 3;-специфічно&#= 1075;о аналізу IFE для диференціаm= 4;ії даратумумаk= 3;у від залишковогl= 6; ендогенногl= 6; М-білка в сироватці крові пацієнта.=

Особлив&= #1086;сті застосуванl= 5;я.

Інфуз= ійні реакції.

Препарат Дарза= ;лекс^® може спричинити серйозні інфузійні реакції (ІР), включаючи анафілактиm= 5;ні реакції (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Протягом введення препарату необхідно к = 86;нтролювати стан пацієнтів щ = 86;до виникнення ІР. Моніторинг стану пацієнтів, в яких виникають І = 56; будь-якого ступеня тяж = 82;ості, слід продовжуваm= 0;и до зникненн= 03; симптомів.=

У клінічних випробуванl= 5;ях ІР реєструвалl= 0; приблизно у половини всіх пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Дарзал&#= 1077;кс^®.

Більшість ІР виникали = 087;ри першій інфузії та були 1−2 ступеня (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»). У 4 % всіх пацієнтів І = 56; виникали у разі отримання більш ніж однієї інфузії. Виникали серйозні реакції, в тому числі бронхоспазl= 4;, гіпоксія, задишка, гіпертензіn= 3;, набряк гортані та набряк легень. Симптоми пе = 88;еважно включали закладенісm= 0;ь носа, кашель, подразненнn= 3; горла, озноб, блювання та = 085;удоту. Менш пошире = 85;ими симптомами були хрипи, алергічний = 88;иніт, пірексія, дискомфорт = 91; грудях, свербіж та гіпотензія (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»).

Перед засто= суванням препарату Дарза= ;лекс^® пацієнтам слід попередньо застосовувk= 2;ти антигістамo= 0;нні препарати, жарознижувk= 2;льні засоби та кортикостеl= 8;оїди, щоб знизити ризик виникнення ІР. Інфузію препарату Дарза= ;лекс^® слід призуп= ;инити у разі виникнення ІР будь-яког= 086; ступеня тяжкості і розпочати, я= 082;що потрібно, лікування/ підтримуваl= 3;ьне лікування І = 56;. Для пацієнтів з інфузійнимl= 0; реакціями 1, 2 або 3 ступеня при відновл = 77;нні інфузії слі = 76; зменшити її швидкість. У разі виникн = 77;ння анафілактиm= 5;ної реакції або = 085;ебезпечної для життя реакції (4 ступеня) сл&#= 1110;д негайно розпочати відповідні реанімаційl= 5;і заходи. Терапію препаратом Дарза= ;лекс^® слід негайн= ;о і остаточно = 074;ідмінити (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та р&#= 1086;зділ «Протипокаk= 9;ання»).

Щоб зменшити ризик виникнення ІР уповільн = 77;ного типу, всім пацієнтам слід призначати пероральні кортикостеl= 8;оїди після введе = 85;ня препарату Дарза= ;лекс^®. Крім того, слід розглянути необхіднісm= 0;ь застосуванl= 5;я препаратів після інфузії (наприклад і= 085;галяційних кортикостеl= 8;оїдів, бронхолітиm= 5;них засобів короткотриk= 4;алої та довготри = 74;алої дії) пацієнтам = 79; хронічним обструктивl= 5;им захворюванl= 5;ям легень в анамнезі дл= 03; лікування р = 77;спіраторни&#= 1093; ускладнень, якщо вони виникнуть (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Нейтр= опенія/тром = 73;оцитопенія.<= o:p>

Дарза= ;лекс^® може посилювати нейтропеніn= 2; та тромбоци = 90;опенію, спричинену супутньою терапією (ди= 074;. розділ «Побічні реакції»).

Періодично під час лікування необхідно виконувати загальний аналіз кров= 10; відповідно до інструкцій для медично = 75;о застосуванl= 5;я лікарських засобів супутньої терапії. Слі= 076; контролюваm= 0;и стан пацієнтів з нейтропеніn= 8;ю щодо ознак інфекції. Дл= 103; відновленнn= 3; кількості лейкоцитів може бути потрібно пр = 80;зупинити застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^®. Зменшення дози Дарзалексу<= sup>® не рекомендуєm= 0;ься. Слід розглянути необхіднісm= 0;ь підтримуваl= 3;ьної терапії у вигляді переливаннn= 3; крові або застосуванl= 5;я факторів росту.

Вплив на результати непрямого а = 85;тиглобулін&#= 1086;вого тесту (непрямої проби Кумбс = 72;).

Даратумума&= #1073; зв’язуєтьсn= 3; з CD38, що виявляютьсn= 3; при низькій кількості еритроцитіk= 4; у крові, що може призвести д = 86; позитивногl= 6; результату непрямої проби Кумбс = 72;. Позитивний = 88;езультат непрямої проби Кумбс = 72;, опосередкоk= 4;аний застосуванl= 5;ям даратумумаk= 3;у, може зберігатисn= 3; протягом 6 місяців після остан = 85;ьої інфузії даратумумаk= 3;у. Слід визнат = 80;, що зв’язуваннn= 3; даратумумаk= 3;у з еритроцит = 72;ми може маскувати виявлення антитіл до н= 077;значних антигенів у сироватці крові паціє = 85;та. Застосуванl= 5;я препарату н = 77; впливає на результати визначення групи крові = 079;а типом ABO та резус-факто = 88;а (Rh) пацієнта.

Пацієнтів слід класифікувk= 2;ти за фенотипо = 84; та провести скринінг перед початком лікування даратумумаk= 3;ом. Класифікацo= 0;ю за фенотипо = 84; слід провести до початку лікування даратумумаk= 3;ом відповідно до місцевої практики. Даратумумаk= 3; не впливає н= 072; генотипуваl= 5;ня еритроцитіk= 4;, тож його можна проводити в будь-який час.

У разі запланованl= 6;го переливаннn= 3; слід повідо = 84;ити центри переливаннn= 3; крові про мо= 078;ливий вплив препа = 88;ату на результати непрямого антиглобулo= 0;нового тесту (див. ро&= #1079;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). При необхідносm= 0;і терміновогl= 6; переливаннn= 3; крові місцеві банки крові можуть нада = 90;и ABO/RhD-сумісну еритроцитаl= 8;ну масу, не пере&#= 1074;ірену на перехресну сумісність.

Вплив на визначення повної відповіді

Даратумума&= #1073; – це <= /span>моноклонал&= #1100;не антитіло IgG-каппа людини, яке можна визначити з = 72; допомогою аналізу еле = 82;трофорезу сироватковl= 0;х білків (SPE) та електрофорk= 7;зу з імунофіксаm= 4;ією (IFE), що використовm= 1;ється для клінічного моніторингm= 1; ендогенногl= 6; М-білка (див. розділ «Вза= 08;модії з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Ця взаємоді= 03; може впливати на визначення = 87;овної відповіді т = 72; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я у деяких пацієнтів з мієломним білком IgG-каппа.

Допом= іжні речовини

Кожен флакон об’ємом 5 мл та 20 мл препарату Дарза= ;лекс^® містить 0,4 ммоль та 1,6 ммоль (9,3 мг o= 0; 37,3 мг) натрію відповідно. Це відповідає 0,46 % та 1,86 % рекомендовk= 2;ної ВООЗ максимальнl= 6;ї добової доз = 80; споживання 2 г натрію дл= 103; дорослої людини відповідно.

Прост= ежуваність.

Для покращення простежуваl= 5;ості біологічниm= 3; лікарських засобів слі = 76; реєструватl= 0; торговельнm= 1; назву та номер серії = 083;ікарського засобу, що застосовуєm= 0;ься пацієнту.=

Застосу = 74;ання у період вагітності = 90;а годування груддю.

&#= 1046;інки репродуктиk= 4;ного віку/ контрацепцo= 0;я.

Жінка= м репродуктиk= 4;ного віку слід використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час і протягом 3 місяців після припинення лікування даратумумаk= 3;ом.

Вагітність.=

Дані дослідженнn= 3; оцінки ризику вико = 88;истання даратумумаk= 3;у під час вагі= 090;ності у людей або тварин відсутні. Як відомо, моноклоналn= 0;ні антитіла IgG1 проходять крізь плаценту після першого триместру вагітності. Тому даратумумаk= 3; не слід застосовувk= 2;ти під час вагітності, за винятком випадків, ко= 083;и очікувана користь від лікування д = 83;я жінки переважає потенційні ризики для плода. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу, її слід проінформуk= 4;ати про можливи = 81; ризик для плода.

Годування груддю.

Невід= омо, чи виділяєтьсn= 3; даратумумаk= 3; в грудне молоко людини або тварин.

Матер= инський IgG виділяєтьсn= 3; в грудне молоко, але не проникає = 091; значній кількості в кров новонароджk= 7;них та немовлят, оскільки ро = 79;кладається в шлунково-ки = 96;ковому тракті і не всмоктуєтьl= 9;я.

Вплив даратумумаk= 3;у на новонаро = 76;жених/ немовлят невідомий. Рішення про припинення годування груддю або припинення терапії Дарзалекс= 086;м^® необхідно п = 88;иймати з урахуванняl= 4; користі грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини т= 072; користі терапії для жінки.

Фертильніс&= #1090;ь.

Дані щодо визначення потенційноk= 5;о впливу даратумумаk= 3;у на фертильн= 10;сть у чоловіків та жінок відсутні.=

&#= 1047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом та іншими ме= 093;анізмами.

Дарзалекс® не впливає або незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом та роботі з іншими механізмамl= 0;. Проте були повідомленl= 5;я про втому у пацієнтів, які отримували даратумумаk= 3;, і це слід враховуватl= 0; при керуванні автотранспl= 6;ртом та роботі з і&#= 1085;шими механізмамl= 0;.

i= 7;посіб застосуванl= 5;я та дози.

Дарза= ;лекс^® має вводити лікар в умовах доступу до засобів реанімації.

Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій (ІР) перед та після інфузії даратумумаk= 3;у слід застосовувk= 2;ти відповідні лікарські засоби, див. нижче «Рекомендоk= 4;ана супутня терапія», «Л= 110;кування інфузійних реакцій» та = 088;озділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Дозування

Вперш= е діагностовk= 2;на множинна мієлома.

Схема застосуванl= 5;я Дарзалексу^® &= #1074; комбінації = 79; бортезомібl= 6;м, мелфаланом = 90;а преднізоноl= 4; (режим застосуванl= 5;я у вигляді 6-тижневих циклів) для пацієнтів, які не є канд&#= 1080;датами для аутологічнl= 6;ї трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; клітин: реко= 084;ендована доза препарату Дарза= ;лекс^® становить 16 мг/кг маси тіла. Препар= 072;т вводять шляхом внутрішньоk= 4;енних інфузій відповідно до схеми застосуванl= 5;я, представлеl= 5;ій в таблиці 5.

Таблиця 5 <= /p>

Схема застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Дар= залекс^® у комбінації = 79; бортезомібl= 6;м, мелфаланом = 90;а преднізоноl= 4; ([режим VMP (бортезоміб [Velcade], мелфалан та преднізо = 85;)]; режим застосуванl= 5;я у вигляді 6-тижневих ци&#= 1082;лів).

Тижні	Схема застосуван= 085;я
Тижні 1–6	Щотижня (всього 6 доз)=
Тижні 7–54^а=	Кожні три тижні (всього 16 доз)
З тижня 55 до прогресува= 085;ня захворюван= 085;я^b	Кожні чотири тижні

^аПершу дозу схеми застосуванl= 5;я кожного 3-тиж&#= 1085;евого циклу вводя = 90;ь на тижні 7.

^b Першу дозу схеми застосуванl= 5;я кожного 4-тиж&#= 1085;евого циклу вводя = 90;ь на тижні 55.

Бортезоміб вводять двічі на тиждень у тижні 1, 2, 4 та 5 протягом першого 6-тижневого циклу, а поті&#= 1084; один раз на тиждень у тижні 1, 2, 4 і 5 ще протягом восьми інши = 93; 6-тижневих циклів. Інформацію про дози препаратів = 74; рамках режиму VMP та схему його застосуванl= 5;я у комбінаці= 11; з препарато = 84; Дарза= ;лекс^® див. у розділі «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а».

Рецид= ивуюча/рефр = 72;ктерна множинна мієлома.

Схема застосуванl= 5;я препарату я = 82; монотерапіo= 1; та у комбінації = 79; леналідоміk= 6;ом (режим застосуванl= 5;я у вигляді 4-тижневих циклів): реко&#= 1084;ендована доза Дарзалексу<= sup>® становить 16 мг/кг маси тіла. Лікарс= 100;кий засіб вводять шляхом внутрішньоk= 4;енних інфузій відповідно до схеми застосуванl= 5;я, яка представлеl= 5;а в таблиці 6.

Таблиця 6

Схема застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^® як монотерапіo= 1; та у комбіна= 094;ії з леналідоміk= 6;ом (режим застосуванl= 5;я у вигляді 4-тижневих циклів).

Тижні	Схема застосуван= 085;я
Тижні 1–8	Щотижня (всього 8 доз)=
Тижні 9–24^а=	Кожні два тижні (всього 8 доз)=
З тижня 25 до прогресува= 085;ня захворюван= 085;я^b	Кожні чотири тижні

^аПершу дозу схеми застосуванl= 5;я кожного 2-тижневого циклу вводя = 90;ь на тижні 9.

^b Першу дозу схеми застосуванl= 5;я кожного 4-тиж&#= 1085;евого циклу вводя = 90;ь на тижні 25.

Інформацію про дози та схему застосуванl= 5;я лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься із препаратом Дарза= ;лекс^®, див. у розділі «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а» та у відповідниm= 3; інструкція&#= 1093; для медичного застосуванl= 5;я лікарських засобів.

Схема застосуванl= 5;я у комбінаці= 11; з бортезомі = 73;ом (режим застосуванl= 5;я у вигляді 3-тижневих циклів):

рекомендов&= #1072;на доза препарату Дарза= ;лекс^® становить 16 мг/кг маси тіла. Лікарс= 100;кий засіб вводять шляхом внутрішньоk= 4;енних інфузій від = 87;овідно до схеми застосуванl= 5;я, що представлеl= 5;а в таблиці 7.

&#= 1058;аблиця 7

Схема застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^® у комбінації = 79; бортезомібl= 6;м (режим засто= 089;ування у вигляді 3-тижневих циклів).

Тижні	Схема застосуван= 085;я
Тижні 1–9	Щотижня (всього 9 доз)=
Тижні 10–24 ^а	Кожні три тижні (всього 5 доз)=
З Тижня 25 до прогресува= 085;ня захворюван= 085;я ^b	Кожні чотири тижні

^аПершу дозу схеми застосуванl= 5;я кожного 3-тиж&#= 1085;евого циклу вводя = 90;ь на тижні 10.

^b Першу дозу схеми застосуванl= 5;я кожного 4-тиж&#= 1085;евого циклу вводя = 90;ь на тижні 25.

Інформацію про дози та схеми застосуванl= 5;я лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься із препаратом Дарза= ;лекс^®, див. у розділі «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а» та у відповідниm= 3; інструкція&#= 1093; для медично = 75;о застосуванl= 5;я лікарських засобів.

Швидк= ість інфузії.

Після розведення розчину препарат Дарзал&#= 1077;кс^® слід вводити внутрішньоk= 4;енно з початково= 02; швидкістю і = 85;фузії, представлеl= 5;ою в таблиці 8 нижче. Поступове підвищення швидкості і = 85;фузії слід розглядати лише за відсутностo= 0; інфузійних реакцій.

Таблиця 8

Швидкість інфузії лік = 72;рського засобу Дарзал&#= 1077;кс^®.

Проведденя інфузії	Об’єм розведення	Початкова швидкість інфузії (перша годин&= #1072;)	Поступове підвищення швидкості інфузії^а<= /o:p>	Максимальн= ;а швидкість інфузії
Інфуk= 9;ія 1 тижня
Варіk= 2;нт 1( однократне введення)
Тиждень 1 День 1 (16 мг/кг)	1000 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Варіk= 2;нт 2 (розділене введення дози)
Тиждень 1 День 1 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Тиждень 1 День 2 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Інфуk= 9;ія 2 тижня (16 мг/кг)<= /span>^b	500 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Наступні інфузії^с<= /o:p>	500 мл	100 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год

^а Поступове підвищення швидкості інфузії слі = 76; розглядати лише за відсутностo= 0; інфузійних реакцій.

^bОб’єм розведення 500 мл слід застосовувk= 2;ти лише у разі, якщо протягом перших 3 годин після першої інфу = 79;ії не виявлено інфузійних реакцій. В ін&#= 1096;ому випадку слі = 76; продовжуваm= 0;и використовm= 1;вати об’єм розве = 76;ення 1000 мл та інструкції для першої і= 085;фузії.

^сЗмінену початкову швидкість для подальш = 80;х інфузій (наприклад, третя інфузія) слі= 076; застосовувk= 2;ти лише у разі, якщо протягом перших двох інфузій не зареєстровk= 2;но інфузійних реакцій при остаточній швидкості інфузії ≥ 100 мл/год. В іншому випадку використовm= 1;йте інструкції для другої інфузії.

Лікув= ання інфузійних реакцій.

Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій перед введенням препарату Дарза= ;лекс^® слід застосовувk= 2;ти відповідні лікарські засоби.

У разі розвитку інфузійних реакцій будь-якого ступеня тяжкості слід негайн = 86; припинити інфузію препарату Дарза= ;лекс^® та лікувати симптоми, що виникли.

Управління інфузійнимl= 0; реакціями може також вимагати зниження швидкості інфузії або припинення лікування препаратом Дарза= ;лекс^®, як зазначено нижче (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

• Ступі= нь 1−2 (від легкого до помірного ступеня): після зникн = 77;ння симптомів реакції інфузію слі = 76; відновити з= 10; швидкістю, щ= 086; не перевищу= 08; половини ві = 76; тієї, при якій виникл = 72; інфузійна реакція. Якщ= 086; у пацієнта н= 077; поновлюютьl= 9;я симптоми інфузійної реакції, мож= 085;а збільшити швидкість інфузії із клінічно доцільним кроком збіл= 00;шення та інтерваламl= 0; до досягнення максимальнl= 6;ї швидкості 200 мл/год (таблиця 8).

• Ступі= нь 3 (тяжкого ступеня): після зникнення симптомів реакції інф = 91;зію слід відновити з= 10; швидкістю, щ= 086; не перевищу= 08; половини тієї, при якій виникл = 72; інфузійна р = 77;акція. Якщо в пацієнта по = 85;овлюються симптоми ін = 92;узійної реакції, мож= 085;а збільшити швидкість інфузії із клінічно доцільним кроком збіл= 00;шення та інтерваламl= 0; (таблиця 8). У разі відновленнn= 3; симптомів 3 ступеня слі = 76; повторити методику, зазначену вище. Якщо інфузійні реакції 3 ступеня аб = 86; вище виника= 02;ть втретє, слід повністю припинити застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^®.

• Ступі= нь 4 (небезпечні для життя): припинити застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^®.

Пропу= щена(і) доза(и).

Якщо запланованk= 2; доза препарату Дарза= ;лекс^® пропущена, її слід ввести якомога швидше, а схему застосуванl= 5;я відкоригувk= 2;ти, зберігаючи інтервал введення.=

Кориг= ування дозування.=

Зменшення дози Дарзалексу<= sup>® не рекомендуєm= 0;ься. У разі гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; для відновл = 77;ння кількості клітин кров= 10; може бути потрібне призупиненl= 5;я лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Інформацію = 97;одо лікарських засобів, які застосовуюm= 0;ься у комбінаці= 11; з Да= ;рзалексом^®<=
/sup>, див. у відповідниm= 3; інструкція&#= 1093; для медичного застосуванl= 5;я лікарських засобів.

Реком= ендована супутня терапія.

Препа= рати перед інфузією.=

Препарати перед інфузією слід вводит = 80; для зменшення ризику виникнення інфузійних реакцій всі = 84; пацієнтам з = 72; 1–3 години до кожної інфузії препарату Дарза= ;лекс^® таким чином= ;:

• Корти= костероїди (пролонгова = 85;ої дії або с&#= 1077;реднього вивільненнn= 3;).

Монот= ерапія:

Метил= преднізолоl= 5; 100 мг або еквівалентl= 5;ий лікарський засіб внутрішньоk= 4;енно. Після друго= 11; інфузії доз = 91; кортикостеl= 8;оїдів можна зменшити (ме= 090;илпреднізо&= #1083;он 60 мг перорально або внутріш = 85;ьовенно).

Комбі= нована терапія:

Декса= метазон 20 мг або екві&#= 1074;алентний лікарський засіб вводити перед кожно= 02; інфузією препарату Д = 72;рзалекс^® (= див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

Декса= метазон вводять внутрішньоk= 4;енно перед першо= 02; інфузією препарату Дарза= ;лекс^®, а пероральниl= 1; прийом можн = 72; розглядати перед подальшими інфузіями. Д= 086;даткові супутні кортикостеl= 8;оїди залежно від схеми застосуванl= 5;я (наприклад преднізолоl= 5;) не слід застосовувk= 2;ти в дні інфузі= 111; препарату Дарза= ;лекс^®, коли пацієнти отримували дексаметазl= 6;н як премедикацo= 0;ю.

• Жароз= нижувальні засоби (парацетамо = 83; в дозі 650–1000 мг перорально).

• Антиг= істамінний засіб (дифенгідра = 84;ін 25–50 мг перорально чи внутрішньоk= 4;енно або еквівал = 77;нтний лікарський засіб).

Препа= рати після інфузії.

Препарати після інфузії слі = 76; вводити для = 079;меншення ризику інфузійних реакцій упо = 74;ільненого типу таким чином:

Монот= ерапія:

Перор= альні кортикостеl= 8;оїди (20 мг метилпр&#= 1077;днізолону або еквівалентl= 5;а доза кортик = 86;стероїду середнього вивільненнn= 3; або пролонговаl= 5;ої дії відпові = 76;но до місцевих стандартів) слід застос = 86;вувати кожні два дн= 110; після всіх інфузій (поч= 080;наючи з наступног = 86; дня після інфузії).

Комбі= нована терапія:

Слід розглянути можливість застосуванl= 5;я низьких доз пероральноk= 5;о метилпреднo= 0;золону (≤ 20 мг) або еквівалентk= 2; на наступний день після введення препарату Дарза= ;лекс^®. Однак, якщо супутні кортикостеl= 8;оїди залежно від схеми застосуванl= 5;я (наприклад дексаметазl= 6;н, преднізолоl= 5;) застосовувk= 2;ти на наступни = 81; день після інфузії пре = 87;арату Дар= залекс^®, потреби в д = 86;даткових препаратах після інфузії мож = 77; не бути (див. «= Фармакодинk= 2;міка»).

Крім того, у пацієнтів з хронічною обструктивl= 5;ою хворобою легень в анамнезі слід враховуватl= 0; застосуван&#= 1085;я препаратів після інфузії, що включають бронхолітиm= 5;ні засоби короткотриk= 4;алої та довготри = 74;алої дії та інгаляційнo= 0; кортикостеl= 8;оїди. Якщо у пацієнта не виникає основних інфузійних реакцій після перши = 93; чотирьох інфузій, зас= 090;осування цих інгаляційнl= 0;х лікарських засобів після інфузії можна припинити з = 72; рішенням лікаря.

Профі= лактика реактиваціo= 1; вірусу оперізуючоk= 5;о герпесу.

Антивірусн&= #1091; профілактиl= 2;у слід розглянути для попередженl= 5;я реактиваціo= 1; вірусу опер= 10;зуючого герпесу.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Паціє= нти з порушення = 84; функції нирок.

Формальних досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; даратумумаk= 3;у пацієнтам з порушенням функції нирок не проводилосn= 3;. На підставі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (ди= 074;. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»).

Паціє= нти з порушення = 84; функції печінки.

Формальних досліджень застосуванl= 5;я даратумумаk= 3;у пацієнтам з порушенням функції печінки не проводилосn= 3;. На підставі фармакокінk= 7;тичного аналізу поп = 91;ляції пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Паціє= нти літнього віку.

Коригуванн&= #1103; дози не вважається необхідним (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Лікарський засіб Дарза = 83;екс^® призначениl= 1; для внутрішньоk= 4;енного введення. Вводять шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії після розведення розчину для ін’єкцій натрію хлоридом 9 мг/мл (0,9 %).

Флакон з лікарським засобом призначениl= 1; для одноразовоk= 5;о використанl= 5;я.

Приготуйте розчин для інфузії в асептичних умовах таки = 84; чином:

• Визна= чте дозу (мг), загальний об’єм (мл) необхідногl= 6; розчину пре = 87;арату Дарзалекс^=
® &= #1090;а кількість флаконів пр = 77;парату Дар= залекс^® залежно від маси тіла пацієнта.=

• Перев= ірте, щоб розчин п= 088;епарату Дарзk= 2;лекс^® був від безбарвногl= 6; до жовтого кольору. Не в&#= 1080;користовуй= те розчин за наявності непрозорих частинок, сторонніх домішок або при зміні кольору.

• В асептичних умовах наберіть з інфузійногl= 6; мішка/конте = 81;нера об’єм 0,9 % хлориду нат = 88;ію, що дорівнює необхідномm= 1; об’єму розчину Дарзал&#= 1077;кс^®.

• Набер= іть необхідний об’єм розчину пре = 87;арату Дарзk= 2;лекс^® та доведіть до відповідноk= 5;о об’єму шлях = 86;м додавання д = 86; інфузійногl= 6; мішка/конте&= #1081;нера, що містить розчин 0,9 % натрію хлориду. Інфузійні мішки/конте = 81;нери повинні бут = 80; виготовленo= 0; з полівініл = 93;лориду (ПВХ), поліпропілk= 7;ну (ПП), поліетил&= #1077;ну (ПЕ) або поліолефінl= 6;вої суміші (ПП + = 55;Е). Розведіть у відповідниm= 3; асептичних умовах. Утилізуйте невикористk= 2;ну частину роз = 95;ину, що залишилась = 91; флаконі.

• Обере= жно перевернітn= 0; мішок/конте = 81;нер для змішування розчину. Не трясіть.

• Перед введенням перевірте розчин на наявність механічних включень та зміни кольо = 88;у. Розведений розчин може утворювати дуже маленькі, ві= 076; напівпрозоl= 8;их до білих білкові частинки, оскільки даратумумаk= 3; є білком. Не використовm= 1;йте розчин при наявності непрозорих частинок, сторонніх домішок або при зміні кольору.

• Оскіл= ьки Дар= залекс^® не містить консервантo= 0;в, розведений = 88;озчин слід ввести протягом 15 г= 086;дин (включаючи час інфузії) при кімнатній температурo= 0; (15–25 °С) та при кімнатному освітленні.

• Якщо розчин не використовm= 1;ється негайно, йог= 086; можна зберігати д = 86; введення не більше 24 годин при температурo= 0; 2–8 °C в захищеному = 74;ід світла місц= 10;. Не заморожуваm= 0;и.

• Розчи= н вводять шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії з використанl= 5;ям інфузійногl= 6; набору, оснащеного регулятороl= 4; потоку, і з внутрішнім стерильним непірогеннl= 0;м поліефірсуl= 3;ьфоновим фільтром з низьким зв’= 03;зуванням білків (PES) (роз = 84;ір пор 0,22 або 0,2 мкм). Необхідно використовm= 1;вати поліуретанl= 6;ві (ПУ), полібутадіn= 8;нові (ПБД), ПВХ, ПП або ПЕ набор= 080; для внутрішньоk= 4;енного введення.=

• Не вводьте Дар = 79;алекс^® &= #1086;дночасно з іншими лікарськимl= 0; засобами.за допомогою однієї системи для внутрішньоk= 4;енного введення.=

• Не зберігайте невикористk= 2;ну частину інф = 91;зійного розчину для повторного використанl= 5;я. Будь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно = 76;о місцевих вимог.

Діти. =

Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^® дітям (вікоl= 4; до 18 років) не встановленl= 6;. Дані відсутні (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Передоз&= #1091;вання.

Симптоми. Досвіду передозуваl= 5;ня у клінічних дослідженнn= 3;х немає. В клінічному дослідженнo= 0; препарат вводили внутрішньоk= 4;енно у дозі до 24 мг/кг.

Лікування.= Відомого специфічноk= 5;о антидоту до = 076;аратумумаб&= #1091; немає. У разі передозуваl= 5;ня слід контролюваm= 0;и стан пацієнта що = 76;о виникнення будь-яких симптомів небажаних явищ і негай= 085;о розпочати відповідне симптоматиm= 5;не лікування.=

Побічні реакції.=

Найчастіши&= #1084;и небажаними реакціями (≥ 20= %) були інфузійні реакції, втома, нудота, діар= 077;я, м’язові спазми, пірексія, кашель, нейт= 088;опенія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, периферичнk= 2; сенсорна нейропатія та інфекція верхніх дихальних шляхів. Серй= 086;зні побічні реакції включали пневмонію, інфекції верхніх дихальних шляхів, набр= 103;к легень, грип, пірексію, діарею та фібриляцію передсердь.

У таблиці 9 узагальненl= 6; небажані реакції, які виникали у пацієнтів, щ= 086; отримували препарат Да = 88;залекс^®. Дані відображаюm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Дарза= ;лекс^® (16 мг/кг) 1166 пац= 10;єнтам із множинно= 02; мієломою, у тому числі 872 пацієнтам з трьох контр = 86;льованих досліджень III фази, які отримували Дарза= ;лекс^® у комбінації = 79; леналідоміk= 6;ом та дексамет = 72;зоном (DRd; n =3D 283; дослідженнn= 3; MMY3003); бортезомібl= 6;м та дексамет = 72;зоном (DVd; n =3D 243; дослідженнn= 3; MMY3004) або бортезомібl= 6;м, мелфаланом та преднізоноl= 4; (D-VMP, n =3D 346; дослідженнn= 3; MMY3007), та з п’яти відкритих клінічних випробуванn= 0;, в яких пацієнти отримували Дарза= ;лекс^® у комбінації = 79; помалідоміk= 6;ом та дексамет = 72;зоном (DPd; n =3D 103), у комбінації = 79; леналідоміk= 6;ом та дексамет = 72;зоном (n =3D 35) або як монотерапіn= 2; (n =3D 156).

У перелік також включено небажані реакції, що виникали у післяреєстl= 8;аційний період.

Частота визначаєтьl= 9;я як дуже част= 086; (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/1= 0000 до < 1/1000) ) і дуже рідко (< 1/10000). У кожній груп= 10; частоти, де це доцільно, небажані реакції представлеl= 5;о у порядку зменшення серйозностo= 0;.

Таблиця 9

Побічні реакції у пацієнтів і = 79; множинною мієломою, як= 110; отримували Дарза= ;лекс^® у дозі 16 мг/к= 075;.

Клас систеl= 4; органів	Небажана реакція	Частота	Поширеніст= ;ь (%)
Будь-якого ступеня	Ступінь 3−4
Інфеl= 2;ції та інвазії	Пневмонія^&= #1072;	дуже часто=	16	11
Інфекції верхніх дихальних шляхів^а	50	5
Грип	часто	4	1*
Поруm= 6;ення з боку крові та лімфатично= 111; системи	Нейтропені= ;я^а	дуже часто=	46	38
Тромбоцито= ;пенія^а	40	27
Анемія^а	30	16
Лімфопенія= ;^а	10	8
Поруm= 6;ення з боку імунної системи	Анафілакти= ;чні реакції^b<= /span>	рідко	-	-
Поруm= 6;ення з боку нервової системи	Периферичн= ;а сенсорна нейропатія	дуже часто=	22	2
Головний біль	дуже часто=	11	<1*
Поруm= 6;ення з боку серця<= o:p>	Мерехтіння передсердь	часто	4	1
Поруm= 6;ення з боку судинної системи	Артеріальн= ;а гіпертензі= 103;^а	дуже часто=	10	5
Поруm= 6;ення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	Кашель^а	дуже часто=	27	<1*
Задишка^а	19	3
Набряк легень^a<= /p>	часто	1	1
Поруm= 6;ення з боку шлунк&= #1086;во-кишковоk= 5;о тракту	Діарея	дуже часто=	31	3
Нудота	22	1*
Блювання	15	1*
Поруm= 6;ення з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	Спазми м’яk= 9;ів	дуже часто=	13	<1*
Систk= 7;мні порушення та ускладненн= 103; у місці введення	Втома	дуже часто=	28	5
Пірексія	21	1*
Периферичн= ;ий набряк^а	19	1
Травl= 4;и, отруєння та ускладненн= 103; процедур	Інфузійна реакція^с<= /o:p>	дуже часто=	42	5

* Жодної реакції 4 ст = 91;пеня.

^а Позначає згруповані терміни.

^b Небажана реакція, що виникла у післяреєстl= 8;аційний період.

^c «Інфузійна реакція» включає явища, визна= 095;ені дослідникаl= 4;и, що вважаються пов’язанимl= 0; з інфузією, див. нижче.

Інфузійні реакції.

У клінічних= дослідженн= 03;х (монотерапі= 03; та комбінованk= 7; лікування; N =3D 1166) частота виникнення інфузійних реакцій буд= 00;-якого ступеня тяжкості становила 40 % при першій інфузії препарату Дарза= ;лекс^®, 2 % – при друг&#= 1110;й інфузії та 4 %&n= bsp;– при подальших інфузіях. Пр= 080; другій або подальшій і = 85;фузіях інфузійні реакції третього ступеня тяжкості виникали у менш ніж 1 % пацієнтів. Інфузійні реакції 4 ступеня тяжкості за = 88;еєстровані у 2 з1166 (0,2 %) пацієнтів.=

Медіана часу до початку реа = 82;ції становила 1,4 години (діапазон ві= 076; 0 до 72,8 години). Частота зміни інфузій внаслідок реакцій ста = 85;овила 37 %. Середня тривалість 1-ї, 2-ї та наступних інфузій становила відповідно 7, 4= ,3 та 3,4 години.

Тяжкі інфузійні реакції включали бронхоспазl= 4;, задишку, набряк гортані, набряк леге = 85;ь, гіпоксію та гіпертонію. Інші небажані інфузійні реакції включають з = 72;кладеність носа, кашель, озноб, подразненнn= 3; горла, блювання та нудоту (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

У дослідженнo= 0; MMY1001, пацo= 0;єнтам, що отримували комбінованm= 1; терапію даратумумаk= 3;ом (n=3D97), на першому = тижні спочатку вводили доз = 91; даратумумаk= 3;у 1 тижня 16 мг/кг, = 088;озділену на 2 дні, тобто по 8 мг/кг в перший і на д&#= 1088;угий день.

Частота виникнення інфузійних реакцій буд= 00;-якого ступеня тяжкості становила 42%, п= ;ри цьому у 36% паці= ;єнтів реакція виникала в перший день 1 тижня, у 4%− на другий день 1 тижня, і у 8%− при всіх наступних введеннях. С= 077;редній час до виникнення реакції становив 1,8 години (від 0,1 до 5,4 години). Частота переривань інфузії внаслідок виникнення таких реакцій становила 30%. Середня тривалість 10 інфузій становила: 4,2 год протяго = 84; першого дня тижня 1; 4,2 год протягом другого дня тижня 1 та 3,4 години для наступних інфузій.

Інфекції.

У пацієнтів, які отримували Дарза= ;лекс^® у складі комбінованl= 6;ї терапії, інфекції 3 та 4 ступеня при застосуванl= 5;і препарату Дарза= ;лекс^® у комбінації = 79; препаратамl= 0; фонової терапії реєструвалl= 0; з такою частотою: DVd: 21 %, V= d: 19 %; DRd: 27 %, Rd: 23 %; D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DPd: 28 %. Пневмоні= 103; була найчастішоn= 2; тяжкою (3 або 4 ступеня) інфекцією в ході дослідженнn= 3;. Внаслідок інфекції лікування припиняли у 1–5 % пацієнтів. Кількість інфекцій зі смертельниl= 4; наслідком у контрольниm= 3; дослідженнn= 3;х, як правило, була схожою = 091; групах схем лікування, щ= 086; включали Да = 88;залекс^®, та групі активного контролю (< 2%); головним чином це бул= 080; пневмонія т = 72; сепсис.

Гемоліз.

Існує теоретичниl= 1; ризик гемолізу. Безперервнl= 0;й моніторинг цього сигналу безпеки буд = 77; відбуватис&= #1103; в клінічних дослідженнn= 3;х та післяреєстl= 8;аційних даних з безпеки.

Інші особливі популяції.=

У дослідженнo= 0; III фази MMY3007, що по= ;рівнювало лікування D-VMP k= 9; лікуванням VMP у пацієнтів із вперше діагностовk= 2;ною множинною мієломою, як= 110; не є кандидатамl= 0; для аутолог= 10;чної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; клітин, анал= 110;з безпеки підгрупи пацієнтів і = 79; показником оцінки функціоналn= 0;ного статусу ECOG 2 бали (D-VMP: n =3D 89, VMP: n =3D 84) відповідає загальній популяції (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Повід= ;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повід= ;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливим. Це дає змогу пр= 086;довжувати контроль за співвідношk= 7;нням користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Медичних працівникіk= 4; просять пов= 10;домляти про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції через національнm= 1; систему пов= 10;домлень.

Термін придатностo= 0;.

2 роки.

З огляду на можливе мікробіолоk= 5;ічне забрудненнn= 3;, якщо тільки метод відкриття т = 72; розведення не виключає ризику мікробного забрудненнn= 3;, лікарський засіб слід застосуватl= 0; негайно. Якщ= 086; лікарський засіб не був застосованl= 0;й негайно, термін та умови зберігання розведеногl= 6; розчину є відповідалn= 0;ністю особи, яка застосовує лікарський засіб; розведений розчин слід зберігати при температурo= 0; 2−8 °С протягом не більше 24 годин у захищеному = 74;ід світла місц= 10;, після чого н= 077; більше 15 годи&= #1085; (включаючи час інфузії) при температурo= 0; 15−25 °С та кімнатному освітленні.

Умови зберігання.

Зберігk= 2;ти в оригінальнo= 0;й упаковці для захисту від світла при температурo= 0; 2−8 °С. Не заморожуваm= 0;и. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Умови зберігання розведеногl= 6; розчину див. у розділі «Термін придатностo= 0;».

Несуміс&= #1085;ість.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з = 110;ншими лікарськимl= 0; засобами, окрім тих, що &= #1079;азначені в розділі «С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози».

Упаковк&= #1072;.

i= 5;о 5 мл або 20 мл концентратm= 1; у скляному флаконі з еластомернl= 6;ю пробкою, алюмінієвоn= 2; обкаткою та кришкою, що відламуєтьl= 9;я; по 1 флакону в картонній коробці.

Категор&= #1110;я відпуску. h= 7;а рецептом.=

Виробни&= #1082;.

Виробни= ;ки, відповідалn= 0;ні за випуск серії.

Янссен Байолоджикl= 9; Б.В. або С= 110;лаг АГ.

Місце= ;знаходженн= 03; виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльн = 86;сті.

Янссе= ;н Байолоджикl= 9; Б.В., Ейнштейн&= #1074;ег 101, 2333 СБ Лейден, Нідерланди або

Сі= ;лаг АГ, Хохштрас&#= 1089;е 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцарія =