ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

МІТОКСАНТРОН «ЕБЕВЕ»
(MITOXANTRON «EBEWE»)

Склад:=

діюча речовина: мітоксантро= н;

1 мл концен= трату містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлориду);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, натрію сульфат безводний, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

=

Лікарська форма. Концентрат = для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:= прозорий синій розчин, без вид= имих часток.=

Фармакотерапевтична група. Антинеопла= стичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТX L01D B07. <= o:p>

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Механізм дії

Мітоксантрон – ДНК-реактивний агент, який вбудовуєтьс= я в дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) шляхом утворення водневих зв’язків, спр= ичиняє розриви зшивок і ланцюгів.

Мітоксантрон також перешкоджає функції= рибонуклеїнової кислоти (РНК) і є потужним інгібітором топоізомерази ІІ, ферменту, відповідального за розмотування та відновлення пошкодженої ДНК. В= ін чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу проти швидко проліферуючих і повільно зростаючих новоутворень. Мітоксан= трон блокує клітинний цикл у    G2-фазі, що призводить до збільшення клі= тинної РНК і поліплодії.=

In vitro мітоксантрон інгібує проліферацію B-клітин, T-клітин= та макрофагів і порушує представлення антигену, а також секрецію гамма-інтерферону, фактора некрозу пухлини альфа та інтерлейкіну-2.

Фармакодинамічні = ефекти

Мітоксантрон, син= тетичний похідний антрацендіону, є добре вивченим цитотоксичним протипухлинним засоб= ом. Його терапевтична ефективність була продемонстрована в багатьох випадках лікування злоякісних новоутворень. Імуносупресія є передбачуваним механізмом дії при розсіяному склерозі (РС).

Клінічна ефективність та безпека<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: EN-US'>

Лікування різних видів раку мітоксантроном у дозуванні від 12 до 14 мг/м² було ефективним. Цю дозу застосовують протягом 21-денних циклів для індукційної терапії при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) впродовж трьох діб поспіль, для консолідаційної терапії – впродовж двох діб. Мітоксантрон активний при застосуванні як монотерапія аб= о у комбінації з іншими протипухлинними засобами чи кортикостероїдами.

Мітоксантрон у комбінації з іншими цитостати= ками є ефективним у лікуванні метастатичного раку молочної залози, а також у пацієнтів, які не дали відповідь на ад’ювантну терапію із застосуванням схе= ми, що включала антрацикліни.

Мітоксантрон у комбінації з кортикостероїдами покращує контроль болю та якість життя пацієнтів із поширеним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози на тлі відсутності будь-якого впливу на загальну виживаність. Як первинне індукційне лікування мітоксантрон у комбінації з цитарабіном є щонайменше таким же ефективним в індукуванні ремісії, як і в комбінації з даунорубіцином у дорослих пацієнті= в із попередньо нелікованим ГМЛ. Мітоксантрон як монотерапія або в комбінації з іншими цитостатиками дозволяє досягти об’єктивної відповіді у пацієнтів з декількома типами неходжкінської лімфоми (НХЛ). Довгострокова користь мітоксантрону обмежена за рахунок появи резистентності раку, що в кінцевому рахунку може призвести до летальних наслідків при застосуванні як терапії останньої лінії.

Відповідно до результатів клінічного дослідж= ення з високоактивним запальним РС, застосування мітоксантрону в дозі 12 мг/м&su= p2; кожні 3 місяці було більш ефективним порівняно із застосуванням мітоксантро= ну в дозі 5 мг/м² та плацебо. Було відзначено зменшення неврологічного погіршення та частоти клінічних рецидивів. У деяких дослідженнях при розсія= ному склерозі діапазон ефективних кумулятивних доз коливався від 36до 120 мг/м². Разові дози знаходилися у діапазоні від 5 до 12 мг/м<= sup>2, а інтервали між застосуваннями – від одного разу на місяць до одного разу н= а 3 місяці. Крім того, період часу, протягом якого вводили кумулятивну дозу, варіюється від 3 до 24 місяців. Однак ризик розвитку кардіотоксичності зрос= тає зі збільшенням кумулятивної дози. Кумулятивна доза, що дорівнює 72 мг/м2, до сих пір є ефективною та асоціюється із менш вираженою кардіотоксичністю,= ніж вищі кумулятивні дози. Таким чином, протягом життя пацієнти із РС не повинні отримувати кумулятивну дозу, більшу за 72 мг/м².

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність у дітей не встановле= но.

Фармакокінетика.

Абсорбція<= /u>

Фармакокінетику мітоксантрону у пацієнтів = після внутрішньовенного введення разової дози можна охарактеризувати за допомогою трикамерної моделі. У пацієнтів, які отримують 15-90 мг/м², спостерігається лінійна залежність між дозою та площею під кривою концентра= ції (AUC). Коли мітоксантрон вводили щоденно протягом 5 днів або у вигляді разо= вої дози кожні 3 тижні, накопичення діючої речовини в плазмі не відмічалося.

Розподіл

Мітоксантрон широ= ко розподіляється у тканинах: об’єм розподілу в рівноважному стані перевищує 1= ,000 л/м². Концентрації в плазмі швидко знижуються протягом перших дв= ох годин, після чого цей процес стає повільним. Мітоксантрон на 78 % зв’язується з білками плазми крові. Зв’язана фракція не залежить від концентрації та від впливу фенітоїну, доксорубіцину, метотрексату, преднізо= ну, преднізолону, гепарину або ацетилсаліцилової кислоти. Мітоксантрон не перет= инає гематоенцефалічний бар’єр. Розподіл у яєчках відносно низький.

Біотрансформація = та виведення

Шляхи метаболізму мітоксантрону не з’ясовані. Мітоксантрон повільно виводиться із сечею та ка= лом як у вигляді незміненої активної речовини, так і у вигляді неактивних метаболітів. У дослідженнях на людях тільки 10 % і 18 % дози було виявлено в сечі та калі відповідно як у вигляді активної речовини, так і у вигляді метаболіту протягом 5-денного періоду після введення лікарського засобу. З матеріалу, виведеного із сечею, 65 % було у вигляді незмінен= ої активної речовини. Решта 35 % складалося з похідних моно- і дикарбонов= ої кислоти та її глюкуронідних кон’югатів.

Більшість із зареєстрованих значень періоду напіввиведення на етапі виведення знаходиться у діапазоні від 10 до 40 годин, але деякі інші автори повідомляли про набагато довші значення, що дорівнювали 7-12 діб. Відміннос= ті в оцінках можуть бути обумовлені наявністю даних, отриманих набагато пізніше після введення дози, та зважуванням чутливості даних і аналізу.<= /span>

Особливі популяції=

У пацієнтів із по= рушеннями функції печінки кліренс мітоксантрону може бути зменшений. Значні відміннос= ті у фармакокінетиці мітоксантрону між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами відсутні. Вплив статі, раси та порушення функції нирок на фармакокінетику мітоксантрону невідомий.

Фармакокінетика мітоксантрону в педіатричній популяції невідома.

=

Клінічні характеристики.

Показання. =

·      = Метастатичний рак молочної залози;<= o:p>

·      = неходжкінська лімфома;

·        гострий мієлоїдний лейкоз у доросли= х;

·      = у комбінованій терапії індукції рем= ісії при бластному кризі при лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії;

·      = у комбіна= ції з кортикостероїдами для паліативного (наприклад, полегшення болю) лікування= прогресуючого гормон-резистентного раку передміхурової зало= зи;=

·        для лікування пацієнтів із високою активністю рецидивуючого розсіяного склерозу, що супроводжується швидкою втратою дієздатності, при неможливості застосування альтернативних терапевтичних засобів.

=

Протипоказа= ння. =

·      = Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу, у = т. ч. до сульфітів, що можуть продукуватися в процесі виробництва мітоксантрон= у.

·      = Застосування мітоксантрону протипоказане у жінок, які годують груддю (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Мітоксантро= н не можна використовувати у лікуванні РС у вагітних жінок (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

=

Особливі за= ходи безпеки.

Препарат сл= ід застосовувати у спеціалізованому стаціонарі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами та шапочками або комбінезонами).

Необхідно вживати заходи для запобігання потраплянню розчинів мітоксантрону на шкіру, слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце негайно промивати великою кількістю води.

При відборі препарату з флакона його слід тримати пробкою догори, оскільки при контакті розчину мітоксантрону з пробкою потенційно можливе його розпилення.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендуєт= ься така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів мітоксантрону. Готують 50 % водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10-13 %). Можна використовувати комерційні засоби будь-яких відомих виробників, що містять гіпохлорит натрію або кальцію. Одержаним розчином хлорного вапна змочувати шматок тканини і накладати його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім ділянку слід промити водою і протерти сухою тканиною. Усі ці маніпуляції необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикориста= ні залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з мітоксантроном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиран= ні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, бажано шляхом високотемпературного спалення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

При застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або інших препаратів може посилюватися.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку ГМЛ або мієлодиспластичного синдрому (МДС).

Імунізація у період лікування мітоксантроном може бути неефективною.
=

Особливості застосування.

Лікування мітоксантроном слід проводити під контролем лікаря-онколога при наявності засобів для клінічного і лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і після лікування. При маніпуляціях із препаратом необхідно додержуватися пра= вил роботи з цитотоксичними речовинами.

Заходи безпеки, яких слід вжити до початку роботи з лікарським засобом або його застосування.

Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід вводити повільно шляхом внутрішньовенної інфузії. Мітоксантрон «Ебеве» не призначений для підшкірних, внутрішньом’язових та артеріальних ін’єкцій. Після введення препарату в артерію повідомлялося про випадки місцевої/регіональної невропатії, іноді незворотного характеру. У разі появи екстравазації під час введення може статися серйозне місцеве пошкодження тканин. На сьогоднішній день були зареєстровані лише поодинокі випадки тяжких місцевих реакцій (некрозів), обумовлених екстравазацією.

Мітоксантрон «Ебеве» не слід застосовувати інтратекально. В результаті інтратекального введення можливе виникнення серйозного ушкодженн= я з довгостроковими наслідками. Повідомлялося про розвиток після інтратекальних ін’єкцій невропатії та нейротоксичності з боку центральної та периферичної нервової системи. Згадані повідомлення включали випадки епілептичних нападі= в, що призводили до коми та тяжких неврологічних наслідків і паралічу, який су= проводжувався дисфункцією кишечнику та сечового міхура.

= Серцева фун= кція

Міокардіаль= на токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі – потенційно незворотній і летальній застійній серцевій недостатності (ЗСН), може виникн= ути у процесі терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців= чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. Для пацієнтів із раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м^{2 площі
тіла у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними
засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН становив 2,6=
%.
У порівняльних онкологічних дослідженнях загальний сукупний показник
ймовірності помірного або серйозного зменшення фракції викиду лівого шлуноч=
ка (ФВЛШ)
в цій дозі становив 13 %.}

Активне або латентне серцево-судинне захворювання, попереднє або супутнє застосування променевої терапії у ділянці середостіння/перикарда, попереднє лікування ін= шими антрациклінами або антрацендіонами або застосування інших кардіотоксичних лікарських засобів може збільшити ризик розвитку токсичних ефектів для серц= я. Перед введенням початкової дози мітоксантрону пацієнтам із раком рекомендує= ться оцінка ФВЛШ за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA). Під час лікування пацієнтів із раком слід ретельно контролювати сер= цеву функцію. Рекомендується проводити оцінку ФВЛШ через регулярні проміжки часу та/або у разі появи ознак або симптомів ЗСН. Кардіотоксичність може виникну= ти в будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшен= ням сукупної дози. Токсичні ефекти для серця при застосуванні мітоксантрону мож= уть виникнути в більш низькій сукупній дозі, незалежно від наявності факторів р= изику для серця.

Через можли= ву небезпеку розвитку серцевих ефектів у пацієнтів, які раніше отримували даунорубіцин або доксорубіцин, співвідношення користь-ризик слід визначити = до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які проходять курс лікування мітоксантроном у зв’язку= з ГМЛ, може розвинутися гостра ЗСН.

Подібні повідомлення також були отримані щодо пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували мітоксантрон. Крім того у пацієнтів із розсіяним склерозом, які = проходять курс лікування мітоксантроном, можуть виникнути функціональні серцеві зміни. Отже, у таких пацієнтів рекомендується оцінка ФВЛШ за допомогою ехокардіогр= афії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA) перед введенням початкової дози мітоксантрону, до введення кожної дози, а також протягом щонайменше 5 років після завершення терапії. Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням сукупної д= ози. Токсичні ефекти для серця при застосуванні мітоксантрону можуть виникнути в більш низькій сукупній дозі, незалежно від наявності факторів ризику для се= рця. Зазвичай протягом життя пацієнти із РС не мають отримати сукупну дозу, біль= шу за 72 мг/м² площі поверхні тіла. Зазвичай, мітоксантрон не можна призначати пацієнтам із РС з ФВЛШ < 50 % або клінічно значущим зменшенням ФВЛШ.

Пригнічення функції кісткового мозк= у

Лікування із застосуванням мітоксантрону має проводитися в умовах ретельного частого моніторингу гематологічних та хімічних лабораторних показників, а також безперервного спостереження за пацієнтами. Необхідно провести клінічний ана= ліз крові, включаючи тромбоцити, до введення початкової дози мітоксантрону, за = 10 днів до введення, після введення і перед кожною наступною інфузією, а також= у випадку появи ознак та симптомів інфекції. Слід проінформувати пацієнтів про ризики, симптоми і ознаки гострого лейкозу і нагадати про необхідність звернення до лікаря, якщо виникнуть будь-які подібні симптоми.

У пацієнтів= із поганим загальним станом або тих, хто раніше отримав курс хіміотерапії та/а= бо променевої терапії, мієлосупресія може мати більш тяжкий і тривалий перебіг= .

За винятком випадків лікування ГМЛ зазвичай не слід призначати мітоксантрон пацієнтам із базовою кількістю нейтрофілів менше 1500 клітин/мм³. З метою моніторингу пригнічення функції кісткового мозку, насамперед нейтропенії, я= ка може мати тяжкий перебіг та призвести до інфекції, рекомендується часто виконувати аналіз клітин периферичної крові в усіх пацієнтів, які отримують мітоксантрон.

Якщо мітоксантрон застосовують у високих дозах (> 14 мг/м²/д протя= гом 3 діб), наприклад у лікуванні лейкозу, може виникнути мієлосупресія тяжкого ступеня.

Особливу ув= агу слід приділити забезпеченню повного відновлення гематологічної картини перед впровадженням консолідаційної терапії (якщо використовується таке лікування= ) та застосуванню ретельного моніторингу до пацієнтів протягом цього етапу лікування. В будь-якій дозі мітоксантрон може викликати мієлосупресію.=

= Вторинний Г= МЛ та МДС

Застосування інгібіторів топоізомерази ІІ, включаючи мітоксантрону гідрохлорид, у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими протипухлинними засобами та/або промен= евою терапією асоціюється із виникненням ГМЛ або МДС. Через ризик розвитку втори= нних злоякісних новоутворень співвідношення користь-ризик слід визначити до поча= тку терапії із застосуванням мітоксантрону.

= Застосуванн= я після лікування РС іншими препаратами=

Безпека та ефективність мітоксантрону після терапії із застосуванням наталізумабу, фінголімоду, алемтузумабу, диметилфумарату або теріфлуноміду не вивчалися.<= o:p>

= Неметастати= чний рак молочної залози

За відсутно= сті належних даних про ефективність застосування мітоксантрону як складової час= тини ад’ювантної терапії раку молочної залози та враховуючи підвищений ризик роз= витку лейкозу, мітоксантрон слід застосовувати тільки для лікування метастатичного раку молочної залози.

= Інфекції=

Пацієнти, я= кі отримують такі імунодепресанти, як мітоксантрон, мають знижену імунологічну реакцію на інфекції. Системні інфекції слід лікувати одночасно з початком терапії із застосуванням мітоксантрону або безпосередньо перед нею.

= Вакцинація<= /span>=

Імунізація живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки) підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангр= енозна вакцинія і генералізована вакцинія, у пацієнтів з імунодефіцитом, що спостерігається під час застосування мітоксантрону. Отже, не слід вводити ж= иві вірусні вакцини в процесі лікування. Рекомендується з обережністю використовувати живі вірусні вакцини після завершення хіміотерапії та прово= дити вакцинацію не раніше, ніж через 3 місяці після останньої дози хіміотерапії.=

= Контрацепці= я у чоловіків та жінок=

Мітоксантро= н є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому в проце= сі лікування чоловікам необхідно порадити не планувати народження дитини і використовува= ти засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 6 місяців після її завершення. Жінки дітородного віку повинні отримати негативний результат те= сту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні за= соби контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершенн= я.

= Період году= вання груддю

Мітоксантрон виявляється в материнському молоці протягом одного місяця після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане і має бути припинене до початку лікування.

= Фертильніст= ь=

Жінки дітородного віку мають бути проінформовані про підвищений ризик тимчасової = або постійної аменореї.

= Мутагенніст= ь і канцерогенність

Було встановлено, що мітоксантрон є мутагенним у тест-системах бактерій та ссавц= ів, а також у щурів in vivo. Активна речовина була канцерогеном на експериментальних моделях тварин у дозах, ниж= чих за запропоновану клінічну дозу. Отже, мітоксантрон має канцерогенний потенц= іал в організмі людини.

= Синдром ліз= ису клітин пухлини

При лікуван= ні мітоксантроном були зареєстровані випадки синдрому лізису клітин пухлини. С= лід регулярно контролювати рівні сечової кислоти, електролітів та сечовини.

= Зміна кольо= ру сечі та інших тканин

Мітоксантрон може змінити колір сечі на синьо-зелений на термін до 24 годин після введен= ня, тому слід попередити пацієнтів про таку можливість. Крім того, може спостер= ігатися блакитне забарвлення склери очного яблука, шкіри і нігтів.

Вміст натрі= ю на флакон:

10 мг/5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрію.

20 мг/10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрію.

Слід взяти = цей факт до уваги при застосуванні у пацієнтів, як дотримуються харчування зі зменшеним вмістом натрію.

Препарат Мітоксантрон «Ебеве» є фізично і хімічно стабільним протягом 28 діб після першого відкриття упаковки у разі зберігання в морозильнику, холодильнику а= бо при кімнатній температурі у захищеному або не захищеному від світла місці. =

Розчини для інфузій із концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімі= чно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій із концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці та протягом 7 діб у разі зберігання при кімна= тній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати одразу ж після відкриття упаковки, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умо= вами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не пов= инен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тіль= ки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умо= вах.=

=

Застосування у період вагітності або годування груддю= .

= Контрацепція у чоловіків та жінок=

Мітоксантро= н є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому в проце= сі лікування чоловікам необхідно порадити не планувати зачинати дитину і використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її завершення. Жінкам дітородного віку необхідно порадити уникати вагітності, = до того ж вони повинні отримати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції= під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

= Вагітність<= o:p>

Дані щодо з= астосування мітоксантрону у вагітних жінок дуже обмежені. В дослідженнях на тваринах в дозах нижче експозиції у людини мітоксантрон не продемонстрував тератогенні= сть, але викликав репродуктивні токсичні ефекти. Мітоксантрон вважається потенці= йним тератогеном для людини через свій механізм дії та вплив на внутрішньоутробн= ий розвиток, продемонстрований спорідненими засобами. З цієї причини застосува= ння мітоксантрону протипоказане для лікування розсіяного склерозу у вагітних жінок. При застосуванні для лікування за іншими показаннями мітоксантрон не слід призн= ачати в період вагітності, зокрема протягом першого триместру. В кожному окремому випадку слід зважити користь від терапії у порівнянні з можливим ризиком для плода. Якщо цей лікарський засіб застосовується в період вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування мітоксантроном, необхідно поінформу= вати пацієнтку про потенційний ризик для плода і забезпечити надання генетичної консультації.

= Період году= вання груддю

Мітоксантрон екскретується в материнське молоко і виявляється в ньому протягом одного мі= сяця після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажа= них реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане і має бути припинене до початку лікування.<= /p>
= Фертильніст= ь

Жінки, які отримують лікування із застосуванням мітоксантрону, знаходяться в групі підвищеного ризику тимчасової або постійної аменореї, тому до початку те= рапії слід розглянути можливість консервування статевих клітин. Даних щодо впливу= на фертильність чоловіків немає, однак у тварин спостерігалися трубчаста атроф= ія яєчок і зменшення кількості сперматозоїдів.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Мітоксантрон має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Після введення мітоксантрону можуть виникнути сплутаніс= ть свідомості та втома.

Спосіб заст= осування та дози.

Лікування із застосуванням мітоксантрону повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід у застосуванні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.<= /span>

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімф= ома (НХЛ):

Монотерапія=

Рекомендова= на первинна доза мітоксантрону у вигляді монотерапії становить 14 мг/м^{2
площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної інфузії, яку можна
повторювати кожну 21 добу. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами
кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії або поганого
загального стану) початкову дозу рекомендується зменшити до 12 мг/м^{2
або нижче.}}

Наступні до= зи і час їх введення визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. = При проведенні наступних курсів терапії зазвичай можна повторити введення попередньої дози, якщо через 21 добу кількість лейкоцитів і тромбоцитів повернулася до нормальних рівнів. У таблиці нижче наведені рекомендації з коригування доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінсь= кої лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після застосування препарату).<= /o:p>

=

Найнижча кількість лейкоцитів і тромбоцитів

Час до нормалізації показників

Наступне застосування

&nbs= p;

Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів >= ; 50,000 мкл

Нормаліза= ція показників < 21 доби

Повторити введення попередньої дози

Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів > 50,000 мкл

Нормаліза= ція показників > 21 доби

Відкласти застосування до нормалізації показників, після чого повторити введення попередньої дози.

Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів < 1,500 мкл або найнижча кількість тромбоцит= ів < 50,000 мкл

Будь-який час

&nbs= p;

Після нормалізації показників зменшити дозу на 2 мг= /м².

&nbs= p;

Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів < 1,000 мкл або найнижча кількість тромбоцит= ів < 25,000 мкл

Будь-який= час

Після нормалізації показників зменшити дозу на 4 мг= /м².

&nbs= p;

Комбінована терапія=

Мітоксантрон застосовується в рамках комбінованої терапії. При метастатичному раку молоч= ної залози свою ефективність підтвердили комбінації мітоксантрону з іншими цитотоксиками, включаючи циклофосфамід та 5-фторурацил або метотрексат та мітоміцин C.

Крім того, мітоксантрон застосовується у різних комбінаціях для лікування НХЛ, проте, = дотепер ці дані обмежені, тому, конкретні схеми порекомендувати неможливо.

Застосування мітоксантрону як складової частини комбінованої терапії в початковій дозі в= ід 7-8 до 10-12 мг/м² залежно від комбінації та частоти застосуванн= я підтвердило свою ефективність.

При застосуванні мітоксантрону в комбінації з іншими мієлосупресивними засобами слід зменшити його початкову дозу на 2-4 мг/м² поверхні тіла порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Як вказано в таблиці вище, наступні дози залежать від ступеня і тривалості мієлосупресії.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ):

Монотерапія при рецидиві

Рекомендова= на доза для індукування ремісії становить 12 мг/м² площі поверхні т= іла шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього= 60 мг/м²).У клінічних дослідженнях, у яких застосовувал= ися дози 12 мг/м² щоденно протягом 5 діб, пацієнти досягли повної ремісії після першого курсу індукування.

Комбінована терапія

Рекомендова= на доза для індукування становить 12 мг/м²мітоксантрону щоденно в = дні 1-3 шляхом внутрішньовенної інфузії та 100 мг/м²цитарабіну прот= ягом 7 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-7.<= /p>
Більшість випадків повної ремісії було зареєстровано після початкового курсу індукцій= ної терапії. У разі неповної протилейкозної відповіді можна розпочати другий ку= рс індукування із застосуванням мітоксантрону впродовж 2 діб та цитарабіну впродовж 5 діб, використовуючи ті ж щоденні рівні дозування. Якщо під час першого курсу індукування спостерігається тяжка або небезпечна для життя негематологічна токсичність, слід відкласти другий курс індукування до зникнення токсичних ефектів.

Консолідаці= йна терапія, яка використовувалася у двох великих рандомізованих багатоцентрових дослідж= еннях, включала мітоксантрон у дозі 12 мг/м²шляхом внутрішньовенної інфузії щоденно в дні 1 і 2 та цитарабін у дозі 100 мг/м²протяг= ом 5 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-5. Перший курс тривав приблизно 6 тижнів після останнього курсу індукування, другий – зазвичай 4 тижні після першого.

Разовий курс мітоксантрону в дозі 6 мг/м²шляхом внутрішньовенної струменевої інфузії, етопозиду в дозі 80 мг/м²внутрішньовенно протягом 1 го= дини та цитарабіну (Ara-C) в дозі 1 г/м²внутрішньовенно протягом 6 г= один щоденно впродовж 6 діб (MEC) продемонстрував протилейкозну активність як ря= тівного лікування з приводу рефрактерного ГМЛ.

Лікування бластної кризи при (хронічному) мієлоїдному лейкозі:=

Застосування разової дози при рецид= иві

Рекомендова= на доза при рецидиві становить від 10 до 12 мг/м² площі поверхні ті= ла шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього 50-60 мг/м²).

Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози:

За даними д= вох випробувань застосування схеми мітоксантрон плюс кортикостероїди порівняно = із застосуванням кортикостероїдів як монотерапії рекомендована доза мітоксантр= ону становить від 12 до 14 мг/м²шляхом короткої внутрішньовенної інфузії кожну 21 добу в комбінації з низькими пероральними дозами кортикост= ероїдів.

Для пацієнт= ів із раком, які отримують сукупні дози 140 мг/м²як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, суку= пний показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН становить 2,6 %. З цієї причини пацієнти мають знаходитися під постійним наглядом щодо появи ознак токсичних ефектів для серця і проходити опитування стосовно симптомів серце= вої недостатності до початку і в процесі лікування.

Розсіяний склероз (РС):

Лікування із застосуванням мітоксантрону необхідно проводити під наглядом лікаря, який м= ає досвід у застосуванні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів для лікуванн= я РС.

Таке лікува= ння слід призначати після оцінювання співвідношення користь-ризик, особливо в контексті гематологічних та серцевих ризиків.

Не слід починати лікування у пацієнтів, які раніше отримували мітоксантрон.

Рекомендова= на доза мітоксантрону зазвичай становить 12 мг/м²площі поверхні ті= ла у вигляді короткої (приблизно 5-15 хвилин) внутрішньовенної інфузії, яку можна повторювати кожні 1-3 місяці. Максимальна сукупна доза, отримана протягом життя, не має перевищувати 72 мг/м².

Якщо мітоксантрон застосовують повторно, коригування дози має ґрунтуватися на ступені та тривалості пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкоцитарна формула протягом 21 до= би після інфузії мітоксантрону

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-го ступеня за класифікацією ВОО= З: наступна доза має становити 10 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 4-го ступеня за ВООЗ: наступна до= за має становити 8 мг/м².

Лейкоцитарна формула за 7 діб до інфузії мітоксантрон= у

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 1-го ступеня за ВООЗ: наступна до= за має становити 9 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 2-го ступеня за ВООЗ: наступна до= за має становити 6 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-4-го ступеня за ВООЗ: припинення лікування.

У разі виникнення негематологічних токсичних ефектів 2-3 ступеня за класифікацією = ВООЗ наступна доза має становити 10 мг/м², у разі виникнення негематологічн= их токсичних ефектів 4-го ступеня лікування слід припинити.<= /p>
Особливі популяції:

Люди літньо= го віку=

Враховуючи підвищену частоту погіршення функції печінки чи нирок або серцевої функції = та супутніх захворювань або одночасного лікування іншими лікарськими засобами,= в більшості випадків застосування засобу у пацієнтів літнього віку слід розпочинати з нижнього краю діапазону дозування.

Порушення функції нирок

Безпеку мітоксантрону у пацієнтів із порушеннями функції нирок не встановлено. Мітоксантрон слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

Безпеку мітоксантрону у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлено. Паціє= нти із порушеннями функції печінки можуть потребувати коригування дози, оскільки кліренс мітоксантрону зменшується внаслідок порушення функції печінки. Доте= пер немає належних даних, щоб надати рекомендації щодо коригування доз. Результати лабораторних вимірювань не можуть бути предикторами кліренсу активної речов= ини і коригування дози.

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність у дітей не встановлено. Відповідний досвід застосування мітоксантрону в педіатричній популяції відсутній.

Спосіб застосування

Тільки для внутрішньовенного введення. Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід повільно вводити шлях= ом внутрішньовенної інфузії ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го розчину глюкози через проміжки у щонайменше 3-5 хвилин. Бажано ввести трубк= у у велику вену. За можливості необхідно уникати вен над суглобами або в кінців= ках із порушеним відтоком венозної крові чи лімфи.

Крім того, = Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід вводити у вигляді короткої інфузії (від 15 до 30 хвилин) після розведення в 50-100 мл ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го розчину глюкози.

Не можна вводити Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньоарт= еріально. У разі появи екстравазації під час введення може статися серйозне місцеве пошкодження тканин. Крім того, не можна вводити лікарський засіб шляхом інтратекальної ін’єкції.

У разі появи будь-яких ознак або симптомів екстравазації, включаючи печіння, біль, сверб= іж, еритему, набряк, синє забарвлення або виразку, слід негайно припинити введе= ння препарату.

=

Діти.

Лікування д= ітей із застосуванням мітоксантрону не рекомендується. Безпеку та ефективність н= е встановлено.

Передозуван= ня.

Не існує специфічного антидоту для мітоксантрону. Були зареєстровані ситуації випадкового передозування. Чотири пацієнти, які отримували дози від 140 до = 180 мг/м² шляхом разової струменевої ін’єкції, померли в результаті тяжкої лейкопенії з інфекцією. Протягом тривалих періодів тяжкої мієлосупре= сії можуть знадобитися гематологічна підтримка та антимікробна терапія.

Хоча застосування засобу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не досліджувалося, мітоксантрон значною мірою зв’язується з тканинами, отже малоймовірно, що терапевтичний ефект або токсичність будуть зменшені застосуванням перитонеального діалізу чи гемодіалізу.

Залежно від дози та фізичного стану пацієнта можуть спостерігатися гематологічні, шлунково-кишкові, печінкові та ниркові токсичні ефекти. У випадках передозування необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів. Лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

=

Побічні реакції.

Найбільш серйозними побічними ефектами лікування мітоксантроном є міокардіальна токсичність і мієлосупресія. Найпоширеніші побічні ефекти лікування мітоксантроном (що спостерігаються більш ніж в 1 пацієнта із 10) включають анемію, лейкопенію, нейтропенію, інфекції, аменорею, алопецію, нудоту і блювання.

Перелік небажаних реакцій (у вигляді таблиці)

Таблиця, наведена нижче, заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних випробу= вань та спонтанних повідомлень при застосуванні для лікування раку, та з клінічн= их випробувань, досліджень післяреєстраційної безпеки та спонтанних повідомлен= ь щодо пацієнтів, які отримують лікування з приводу РС. Небажані реакції згрупован= і за частотою згідно з такими умовними позначеннями: дуже поширені (≥ 1/10= ), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000 - < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10= ,000 - < 1/1,000), поодинокі (< 1/10,000) та частота невідома (частоту не можна встановити за наявними даними).

=

Частота

Рак

Розсіяний склероз

Інфекції та інвазії

Дуже поши= рені

Інфекція (включаючи летальні наслідки)

Інфекція (включаючи летальні наслідки)

Інфекція сечовивідних шляхів

Інфекція верхніх дихальних шляхів

Непоширен= і

Інфекція сечовивідних шляхів

Інфекція верхніх дихальних шляхів

Сепсис

Опортуніс= тичні інфекції

Пневмонія=

Сепсис

Опортуніс= тичні інфекції

Рідко поширені

Пневмонія=

&nbs= p;

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)<= /span>

Непоширен= і

ГМЛ, МДС, гострий лейкоз

ГМЛ, МДС,= гострий лейкоз

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже поши= рені

Анемія

Нейтропен= ія

Лейкопені= я

&nbs= p;

Поширені<= o:p>

Тромбоцит= опенія

Гранулоци= топенія

Анемія

Лейкопені= я

Гранулоци= топенія

Патологіч= на кількість лейкоцитів

Непоширен= і

Мієлосупр= есія

Недостатн= ість кісткового мозку

Патологіч= на кількість лейкоцитів

Недостатн= ість кісткового мозку

Мієлосупр= есія

Тромбоцит= опенія

Нейтропен= ія

З боку імунної системи

Непоширен= і

Анафілакс= ія/анафілактоїдні

реакції (включаючи шок)

Анафілакс= ія/анафілактоїдні

реакції (включаючи шок)

З боку обміну речовин і харчування

Поширені<= o:p>

Анорексія=

&nbs= p;

Непоширен= і

Коливання маси тіла

Синдром лізису клітин пухлини*

Анорексія=

Коливання маси тіла

* Гострий= T- та B-клітинний лімфобластний лейкоз та НХЛ найчастіше асоціюються з СЛП

З боку нервової системи

Поширені<= o:p>

Сонливіст= ь, неврит, судоми

Головний = біль, неврит, судоми

Непоширен= і

Тривожніс= ть

Сплутаніс= ть свідомості

Головний = біль

Парестезі= я

Тривожніс= ть

Сплутаніс= ть свідомості

Сонливіст= ь

З боку органів зору

Непоширен= і

Зміна кол= ьору склери

Зміна кол= ьору склери

Частота невідома:

Кон’юнкти= віт

Кон’юнкти= віт

З боку серця

Поширені<= o:p>

Застійна серцева недостатність

Інфаркт міокарда (включаючи летальні випадки)

Аритмія

Відхиленн= я у результатах електрокардіографії

Зменшення фракції викиду лівого шлуночка

Непоширен= і

Аритмія

Синусова брадикардія

Відхиленн= я у результатах електрокардіографії

Зменшення= ФВЛШ

Застійна серцева недостатність

Кардіоміо= патія

Синусова брадикардія

Інфаркт міокарда (включаючи летальні випадки)

Рідко поширені

Кардіоміо= патія

&nbs= p;

З боку судин

Непоширен= і

Синці

Крововили= в

Гіпотензі= я

Синці

Крововили= в

Гіпотензі= я

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Поширені<= o:p>

Задишка, = риніт

Риніт

Непоширен= і

&nbs= p;

Задишка

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поши= рені

Нудота, б= лювання, зміни смакових відчуттів

Нудота, <= /span>зміни смакових відчуттів

Поширені<= o:p>

Запор

Діарея

Стоматит<= o:p>

Запор

Діарея

Стоматит<= o:p>

Блювання<= o:p>

Непоширен= і

Біль у шл= унку

Шлунково-= кишковий крововилив

Запалення слизових оболонок

Панкреати= т

Біль у шл= унку

Шлунково-= кишковий крововилив

Запалення слизових оболонок

Панкреати= т

З боку гепатобіліарної системи

Поширені<= o:p>

&nbs= p;

Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази

Непоширен= і

Гепатоток= сичність

Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази

Гепатоток= сичність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поши= рені

Алопеція<= o:p>

Алопеція<= o:p>

Непоширен= і

Еритема

Ураження нігтів

Висипання=

Зміна кол= ьору шкіри

Некроз шк= іри (після екстравазації)

Ураження нігтів

Висипання=

Зміна кол= ьору шкіри

Некроз шк= іри (після екстравазації)

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Непоширен= і

Підвищення рівня креатиніну в сироватці

Підвищення рівнів азоту сечовини в крові

Токсична нефропатія

Зміна кол= ьору сечі

Підвищення рівня креатиніну в сироватці

Підвищення рівнів азоту сечовини в крові

Токсична нефропатія

Зміна кол= ьору сечі

З боку репродуктивної системи та молочної залози

Дуже поши= рені

&nbs= p;

Аменорея*=

Непоширен= і

Аменорея<= o:p>

&nbs= p;

Частота невідома

порушення сперматогенезу

порушення сперматогенезу

* Аменорея може бути тривалою та співпасти з настанням передчасної менопаузи

Загальні розлади та реакції в місці введення

Поширені<= o:p>

Астенія

Втома

Пірексія<= o:p>

&nbs= p;

Непоширен= і

Набряк

Екстраваз= ація*

Дисгевзія=

Астенія

Втома

Набряк

Пірексія<= o:p>

Екстраваз= ація*

Раптовий летальний наслідок**

* Були отримані повідомлення про екстравазацію в місці інфузії, яка могла призвести до появи еритеми, набр= яку, болю, печіння та/або зміни кольору шкіри на синій. Екстравазація може викликати некроз шкіри з виникненням відповідної потреби в санації та тра= нсплантації шкіри. Крім того, в місці інфузії був відзначений флебіт.

** Причинний зв’язок із застосува= нням мітоксантрону невідомий.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції.

Поширені. <= /span>Втомлюваність, набряки.

Непоширені.= Алергічні реакції (зокрема екзантема, задишка, артеріальна гіпотенз= ія, анафілактичні/анафілактоїдні реакції), слабкість, пропасниця.

Рідко поширені. Місцеві реа= кції у місці екстравазації (еритема, набряк, біль, відчуття печіння, забарвлення шкіри у блакитний колір, некроз); флебіт, зміна маси тіла, слабкість. =

Поодинокі. Анафілактич= ний шок.

Інфекції та інвазії.

Частота невідома. Опортуністи= чні інфекції, життєвонебезпечні інфекії, інфекції шкіри, імуносупресія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур.<= /span>

Частота невідома. Плями блаки= тного кольору.

Опис обраних небажаних реакцій

Міокардіаль= на токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі – потенційно незворотній і летальній ЗСН, може виникнути в ході терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікуванн= я. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. В клінічних випробуваннях д= ля пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м²у вигля= ді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності становив 2,6 %.

Мієлосупрес= ія є дозолімітуючим небажаним ефектом мітоксантрону. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерап= ію або променеву терапію. В клінічному випробуванні на пацієнтах із гострим лейкоз= ом значна мієлосупресія спостерігалася в усіх пацієнтів, які отримували мітоксантрон. Серед 80 зареєстрованих пацієнтів медіанні значення найнижчої кількості лейкоцитів в крові та кількості тромбоцитів становили 400/мкл (4 ступеня за ВООЗ) і 9500/мкл (4 ступеня за ВООЗ) відповідно. При гострому лейкозі важко оцінити гематологічну токсичність, оскільки значення звичайних показників пригнічення функції кісткового мозку, такі як кількість лейкоцит= ів і тромбоцитів, були спотворені через заміну кісткового мозку з лейкозних кліт= ин.

Пацієнти із= РС=

Гематологіч= на токсичність

Нейтропенія може виникнути після будь-якого введення засобу. Зазвичай така нейтропенія = має тимчасовий характер, при цьому найнижча кількість лейкоцитів спостерігаєтьс= я на 10-й день після інфузії, а нормалізація цього показника відбувається до дня= 20. Крім того, може розвинутися зворотна тромбоцитопенія. Необхідно регулярно перевіряти гематологічні показники.

Були отрима= ні повідомлення про летальні випадки ГМЛ.

Кардіотокси= чність=

Були зареєстровані випадки відхилення у результатах ЕКГ. Також були відзначені випадки ЗСН зі значенням ФВЛШ < 50 %.

=

Термін придатності.

3 роки.

=

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.=

=

Несумісніст= ь.

Не допускає= ться змішування мітоксантрону з гепарином в одному інфузійному флаконі, оскільки= при цьому може утворюватися осад.

Мітоксантрон «Ебеве» не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі.

=

Упаковка.

По 5 мл (10= мг) або 10 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

=

Категорія відпуску.

За рецептом= .

=

Виробник.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

або=

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія

Мондзеєшт= рассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія

Найнижча кількість лейкоцитів і тромбоцитів	Час до нормалізації показників	Наступне застосування &nbs= p;
Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів >= ; 50,000 мкл	Нормаліза= ція показників < 21 доби	Повторити введення попередньої дози
Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів > 50,000 мкл	Нормаліза= ція показників > 21 доби	Відкласти застосування до нормалізації показників, після чого повторити введення попередньої дози.
Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів < 1,500 мкл або найнижча кількість тромбоцит= ів < 50,000 мкл	Будь-який час &nbs= p;	Після нормалізації показників зменшити дозу на 2 мг= /м². &nbs= p;
Якщо найн= ижча кількість лейкоцитів < 1,000 мкл або найнижча кількість тромбоцит= ів < 25,000 мкл	Будь-який= час	Після нормалізації показників зменшити дозу на 4 мг= /м². &nbs= p;

Частота	Рак	Розсіяний склероз
Інфекції та інвазії
Дуже поши= рені	Інфекція (включаючи летальні наслідки)	Інфекція (включаючи летальні наслідки) Інфекція сечовивідних шляхів Інфекція верхніх дихальних шляхів
Непоширен= і	Інфекція сечовивідних шляхів Інфекція верхніх дихальних шляхів Сепсис Опортуніс= тичні інфекції	Пневмонія= Сепсис Опортуніс= тичні інфекції
Рідко поширені	Пневмонія=	&nbs= p;
Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)<= /span>
Непоширен= і	ГМЛ, МДС, гострий лейкоз	ГМЛ, МДС,= гострий лейкоз
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже поши= рені	Анемія Нейтропен= ія Лейкопені= я	&nbs= p;
Поширені<= o:p>	Тромбоцит= опенія Гранулоци= топенія	Анемія Лейкопені= я Гранулоци= топенія Патологіч= на кількість лейкоцитів
Непоширен= і	Мієлосупр= есія Недостатн= ість кісткового мозку Патологіч= на кількість лейкоцитів	Недостатн= ість кісткового мозку Мієлосупр= есія Тромбоцит= опенія Нейтропен= ія
З боку імунної системи
Непоширен= і	Анафілакс= ія/анафілактоїдні реакції (включаючи шок)	Анафілакс= ія/анафілактоїдні реакції (включаючи шок)
З боку обміну речовин і харчування
Поширені<= o:p>	Анорексія=	&nbs= p;
Непоширен= і	Коливання маси тіла Синдром лізису клітин пухлини*	Анорексія= Коливання маси тіла
* Гострий= T- та B-клітинний лімфобластний лейкоз та НХЛ найчастіше асоціюються з СЛП
З боку нервової системи
Поширені<= o:p>	Сонливіст= ь, неврит, судоми	Головний = біль, неврит, судоми
Непоширен= і	Тривожніс= ть Сплутаніс= ть свідомості Головний = біль Парестезі= я	Тривожніс= ть Сплутаніс= ть свідомості Сонливіст= ь
З боку органів зору
Непоширен= і	Зміна кол= ьору склери	Зміна кол= ьору склери
Частота невідома:	Кон’юнкти= віт	Кон’юнкти= віт
З боку серця
Поширені<= o:p>	Застійна серцева недостатність Інфаркт міокарда (включаючи летальні випадки)	Аритмія Відхиленн= я у результатах електрокардіографії Зменшення фракції викиду лівого шлуночка
Непоширен= і	Аритмія Синусова брадикардія Відхиленн= я у результатах електрокардіографії Зменшення= ФВЛШ	Застійна серцева недостатність Кардіоміо= патія Синусова брадикардія Інфаркт міокарда (включаючи летальні випадки)
Рідко поширені	Кардіоміо= патія	&nbs= p;
З боку судин
Непоширен= і	Синці Крововили= в Гіпотензі= я	Синці Крововили= в Гіпотензі= я
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Поширені<= o:p>	Задишка, = риніт	Риніт
Непоширен= і	&nbs= p;	Задишка
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поши= рені	Нудота, б= лювання, зміни смакових відчуттів	Нудота, <= /span>зміни смакових відчуттів
Поширені<= o:p>	Запор Діарея Стоматит<= o:p>	Запор Діарея Стоматит<= o:p> Блювання<= o:p>
Непоширен= і	Біль у шл= унку Шлунково-= кишковий крововилив Запалення слизових оболонок Панкреати= т	Біль у шл= унку Шлунково-= кишковий крововилив Запалення слизових оболонок Панкреати= т
З боку гепатобіліарної системи
Поширені<= o:p>	&nbs= p;	Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази
Непоширен= і	Гепатоток= сичність Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази	Гепатоток= сичність
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже поши= рені	Алопеція<= o:p>	Алопеція<= o:p>
Непоширен= і	Еритема Ураження нігтів Висипання= Зміна кол= ьору шкіри Некроз шк= іри (після екстравазації)	Ураження нігтів Висипання= Зміна кол= ьору шкіри Некроз шк= іри (після екстравазації)
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Непоширен= і	Підвищення рівня креатиніну в сироватці Підвищення рівнів азоту сечовини в крові Токсична нефропатія Зміна кол= ьору сечі	Підвищення рівня креатиніну в сироватці Підвищення рівнів азоту сечовини в крові Токсична нефропатія Зміна кол= ьору сечі
З боку репродуктивної системи та молочної залози
Дуже поши= рені	&nbs= p;	Аменорея*=
Непоширен= і	Аменорея<= o:p>	&nbs= p;
Частота невідома	порушення сперматогенезу	порушення сперматогенезу
* Аменорея може бути тривалою та співпасти з настанням передчасної менопаузи
Загальні розлади та реакції в місці введення
Поширені<= o:p>	Астенія Втома Пірексія<= o:p>	&nbs= p;
Непоширен= і	Набряк Екстраваз= ація* Дисгевзія=	Астенія Втома Набряк Пірексія<= o:p> Екстраваз= ація* Раптовий летальний наслідок**
* Були отримані повідомлення про екстравазацію в місці інфузії, яка могла призвести до появи еритеми, набр= яку, болю, печіння та/або зміни кольору шкіри на синій. Екстравазація може викликати некроз шкіри з виникненням відповідної потреби в санації та тра= нсплантації шкіри. Крім того, в місці інфузії був відзначений флебіт. ** Причинний зв’язок із застосува= нням мітоксантрону невідомий.