MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA10EC.ECAE8EC0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA10EC.ECAE8EC0 Content-Location: file:///C:/6C119B54/UA53020103_AE94.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНС= ТРУКЦІЯ

= для медичного застосування лікарського засобу

=  

Аторис®

= (Atoris®)

 

Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить 10 мг, 20 мг, 40 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію;

допоміжні речовини:

10 мг, 20 мг: повідон, натрію лаурилсульфат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;=

оболонка: тальк, спирт полівініловий, макрогол 3000, титану діоксид (Е 171);

40 мг: по= відон, натрію лаурилсульфат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, магнію стеарат; <= /span>

оболонка: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, трохи випуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки.<= /span>

 =

Фармакотерапевтич= на група. Гіполіпідемічні= засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

 

Фармакологічні властивості. <= o:p>

Фармакодинам= іка.

Препар= ат містить активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурент= ним інгібітором ГМК-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму A у мевалонат, що є попередником стеро= лів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільнос= ті (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується, головним чином, шляхом взаємо= дії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторва= статин знижує концентрації холестерину у плазмі крові та ліпопротеїну у сироватці крові шляхом інгібування ГМК-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестери= ну у печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторва= статин знижує утворення ЛПНЩ та число частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричинює вираже= не і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ, що циркулюють. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а це група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними засобами.

Крім впливу на ліпіди плазми, аторвастатин має інші ефекти, які посилюють його антиатеросклеротич= ну дію. Він пригнічує синтез ізопреноїдів – речовин, які діють як фактори рост= у на проліферацію клітин гладких м’язів судин, зменшує в’язкість плазми й активн= ість деяких факторів коагуляції та агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку і сприяє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і, таким чи= ном, пригнічують їх активацію, що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок= .

Було д= оведено, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30–46 %), = ХС ЛПНЩ (41–61 %), аполіпопротеїну B (34–50 %) та тригліцеридів (14–33 %), спричинюючи варіабельне підвищення рівня ХС ЛПВЩ та аполіпопротеїну А в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було д= оведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну B зме= ншує ризик серцево-судинних ускладнень та смертність від серцево-судинних захворювань.

<= i>Фармакокінетика. =

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1–2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину в плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12–14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.

<= u>Розподіл

Середній об’єм ро= зподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв’язування з білка= ми плазми крові становить > 98 %. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити.

<= u>Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти <= /span>b-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуюч= ий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.

<= u>Виділення

Аторвастатин та й= ого метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20–30 годин через присутність активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка резистентності до лікарських засобів 1 (MDR1) та білка резистентності до ра= ку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкове всмоктування та жовчний кліренс аторвастатину.

&nbs= p;

Популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових добровольців літнього віку (віком

> 65 років) вища, ніж у молодших, тоді як гіполіпідемічні ефекти були порівнянними з такими, що спостерігалися у моло= дих пацієнтів.

Діти

Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса = тіла була єдиною значною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 6 до 17 років.

Стать

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жі= нок відрізняється від такої у чоловіків (= максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) вища приблизно = на 20 %, а площа під кривою (AUC) нижча на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатн= ість

Захворювання нирок не впливає на концентрацію в плазмі крові чи гіполіпідемічні ефекти аторвастатину та його активних метаболітів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:UK'>Гемодіаліз. Нез= важаючи на те, що за участю пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс препарату, оскільки аторвастатин інтенсивно зв’язується з біл= ками плазми крові.

Печінкова недостатність

Концентрація аторвастатину у плазмі крові помітно підвищена у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда–П’ю= .

У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда–П’ю значення показників Cmax= та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розді= л «Протипоказання»).

 

Клінічні характеристик= и.

Показання.<= /b>

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця (ІХС), але з декількома факторами ризику ІХС, такими як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інсульту;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення стенокардії та необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда.<= o:p>

Пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як ретинопатія, альбумінур= ія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-   &nb= sp;     зменшення ризику необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику необхідності госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіп= ерліпідемія

-   &nb= sp;     Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна) та змішана дисліпід= емія (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів висок= ої щільності (ХС ЛПВЩ).

-   &nb= sp;     Гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцер= идів у сироватці.

-   &nb= sp;     Первинна дисбеталіпопротеїнемія (тип III за класифікацією Фредріксона). <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:UK'>Для лікування пацієнтів у разі, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.=

-   &nb= sp;     Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Для зменшення загального холестерину та ХС ЛПНЩ як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступн= і.

-   &nb= sp;     Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10–17 років). Як доповнення до дієти для зменшення рівнів ЗХС, ХС = ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:UK'>a) холестерин ЛПНЩ залишається ≥ 190 мг/дл (³ 4,= 91 ммоль/л) або

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:UK'>б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (³ 4,= 14 ммоль/л) та:

· у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або=

· два або більше інших фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань прису= тні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипоказання.

·   Гіперчутливість до будь-якого інгредієнта препарату.

·   Захворюваннях печінки в гостр= ій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироват= ці крові в 3 рази або більше.

·   Препарат протипоказаний вагіт= ним, жінкам які годують груддю, та жінкам репродуктивного віку, які не застосову= ють належні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності = або годування груддю»).

·    Лікування противірусними препаратами глекапревір/пібрентасвір проти гепатиту С .=

 

Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аторва= статин є субстратом CYP3A4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, P-gp або BCRP). Рівні аторвастатину у плазмі можуть значно підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та транспортерів. У таблиці 1 наведено пере= лік препаратів, які можуть збільшити експозицію лікарського засобу Аторис®= і ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні, і рекомендації щодо лікування та запобігання таким ризикам (див. розділи «Особливості застосування» і «Фар= макологічні властивості»).

Таблиця 1

Взаємодія лікарського засобу Ато= рис® з іншими лікарськими засобами, яка збі= льшує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу Аторис®.

Циклоспорин або гемфіброзил

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис® і циклоспорину, інгібі= тору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з лікарським засобом = Аторис®.

Заходи

Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзил= у з лікарським засобом Аторис®.

Противірусні засоби

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному зас= тосуванні лікарського засобу Аторис® з багатьма противірусними засобами,= які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, OAT2) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міоп= атії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледипасвір=  + с= офосбувір з лікарським засобом Аторис<= sup>®.

Заходи

·     &nbs= p;  Не рекомендується одночасне застосування комбінації типранавір + ритонавір або глекапревір + п= ібрентасвір з лікарським засобом Аторис<= sup>®.

·     &nbs= p;  У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином.

·     &nbs= p;  У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір або летермовір, доза Аторис® не повинна перевищувати 20 мг.

·     &nbs= p;  У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза лікарського засобу Аторис® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .

·     &nbs= p;  Потрібно оцінити користь/ри= зик одночасного застосування комбінації ледипасвір + софосбувір з лікарським засобом Аторис®.

·     &nbs= p;  Потрібно контролювати ознак= и та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під = час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, лопінавір + р= итонавір, симепревір, саквінавір +=  ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледипасвір +=  софосбувір.

Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис® з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування= CYP3A4 та/або транспортерів (див. роз= діл «Фармакологічні властивості»).

Заходи

У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза лікарського засобу Аторис® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з лікарським засобом Аторис®. Слід контролювати ознаки та симптоми міопатії= у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.

Ніацин

Клінічний вплив

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікувальних доз ніацину (> 1 г/добу ніацину) з лікарським засобом Аторис®.

Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікувальних доз ніацину з лікарським засобом Аторис® перевищує підвищений ризик розвитку міопа= тії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потріб= но спостерігати за появою ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо = на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Фібрати (окрім гемфіброзилу)

Клінічний вплив

Застосування фібратів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуван= ні фібратів з лікарським засобом Аторис®.

Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з лікарським засобом Аторис® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня= то рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за появою ознак= та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Колхіцин

Клінічний вплив

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу під час одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Аторис®.

Заходи

Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Аторис®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за появою ознак та симптомів міопатії= у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-яко= го з препаратів.

Грейпфрутовий сік

Клінічний вплив

Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад = 1,2 літра на день), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазм= і і підвищити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

Заходи

Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад = 1,2 літра на день), під час застосування лікарського засобу Аторис®.

 

Таблиця 2

Взаємодія з лікарськими засобами, які можуть знижувати експозицію лікарського засобу Аторис®

Рифампіцин

Клінічний вплив

Одночасне застосування лікарського засобу Аторис® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі кро= ві. Через механізм подвійної взаємодії рифампіцину відстрочене застосування лікарського засобу Аторис® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрац= ії аторвастатину у плазмі.

Заходи

Рекомендується одночасне застосуваннялікарського засобу Аторис®<= /sup> і рифампіцину.

 

Таблиця 3

Вплив лікарського засобу Аторис® на і= нші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви

Клінічний вплив

 Одночасне застосування лікарського засобу Аторис® і пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

Слід враховувати цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають Аторис®.

Дигоксин

Клінічний вплив

При одночасному застосуванні багаторазових доз лікарського засобу Аторис® і дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигокс= ин.

Дилтіазему гідрохлорид.

Одн= очасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжуєть= ся підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин.

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидин= у не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що міс= тить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна д= ія аторвастатину не змінювалась.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) = не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Циклоспорин та летермовір є інгібіторами транспортерів, які беруть участь у розподілі аторвастатину, в тому числі OATP1B1/1B3, P-gp, та BCRP, що призводить до системної експозиції аторваста= тину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на = експозицію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасно= го призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та провед= ення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Не рекомендується застосовувати аторвастатин пацієнтам, які приймають летермов= ір одночасно з циклоспорином (див. «Особливості застосування»).

Гемфіброзил/ похідні фібринової кислоти

Застосуван= ня фібратів як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи= , у тому числі рабдоміолізу. Ризик таких подій може бути підвищений при одночас= ному прийомі похідних фібринової кислоти та аторвастатину. Якщо неможливо уникну= ти одночасного застосування, слід застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної дози та контролювати належним чином стан пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування).

Езетиміб

Застосуван= ня езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової систем= и, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетиміб= у та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Колестипол

Концентрація аторваста= тину в плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з = цих препаратів окремо.

Фузидова кис= лота

Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у разі застосування= з іншими статинами, у постмаркетинговий період при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової сис= теми (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може бути потрібне тимчасове припинен= ня лікування аторвастатином.

Колхіцин

При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії,= в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з = колхіцином.

Впл= ив аторвастатину на лікарські засоби, які приймають одночасно

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату та дигоксину рівноважні концентрац= ії дигоксину в плазмі підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення концентрації норетистерону та етинілестрадіолу в плазмі крові. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин

В клінічному дослідженні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином, одночасне застосування 80 мг аторвастатину щоденно з варфарином призводило до невеликого зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів терапії, однак цей показник повертався до норми протягом наступних 15 днів лікування аторвастатином. Хо= ча повідомлялося лише про дуже рідкісні випадки клінічно значущих антикоагулян= тних взаємодій, перш ніж почати терапію аторвастатином, пацієнтам, які приймають антикоагулянти кумарину та досить часто на початку терапії необхідно визнач= ити протромбіновий час для підтвердження відсутності суттєвої зміни показника. = Як тільки стабільний протромбіновий час було зафіксовано, показник можна контролювати з інтервалами, які зазвичай рекомендуються для пацієнтів, що приймають антикоагулянти кумарину. У разі припинення терапії або зміни дози аторвастатину дану процедуру слід повторювати. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія аторвастатином не була пов’язана з кровотечою або зі змінами протромбінового часу.

=  

Особл= ивості застосування.

Міопатія та рабдоміоліз<= /o:p>

Лікарський засіб може спричин= ити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкі= сть у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів від верх= ньої межі норми) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії або без неї). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи Аторис®.

Фактори ризику розвитку міопа= тії

Фактори ризику розвитку міопа= тії включають вік від 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та застосування підвищених доз лікарського засобу Аторис® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для уникнення або зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу

Експозиція лікарського засобу Аторис® може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими препара= тами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) і/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортувальний поліпептид [OATP1B1/OATP1B3], глікопротеїн P [P-gp]= ), що підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з лікарським засобом Аторис® циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір + ритонавір чи глекапревір + пібрентасвір. Модифіка= ція дозування лікарським засобом Аторис® рекомендуються пацієнтам, я= кі приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікувальними дозами (> 1 г/день) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледипасвір + софосбуві= р. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищен= ий ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймають Аторис® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом лікарсь= кого засобу Аторис®, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КК або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми = та підвищення рівня КК зникають після відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити Аторис® пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Потрібно повідомити пацієнтів= про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільш= енні дози препарату Аторис®. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкі= сть, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.=

Імунологічна опосередкована некротизуюча міопатія

Повідомляли про рідкісні випа= дки імунологічної опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування деякими статинами. Клінічно ІОНМ характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеною креатинкіназою в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зва= жити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпоч= ато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.=

Порушення функції печінки

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів щодо визначення показників ферментів печінки та проводити аналізи періодично після цього. Пацієнтам, у яких виникають симптоми, що свідчать п= ро ураження печінки, потрібно проводити аналіз функції печінки. Пацієнтам, у я= ких підвищується рівень трансаміназ, слід контролювати функції печінки доти, до= ки аномалії не будуть усунені. Якщо відбувається стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у сироватці крові в 3 чи більше рази від верхньої = межі нормального діапазону (ULN), рекомендується припинити лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або м= ають в анамнезі захворювання печінки.

Запобігання інсульту шляхом різкого зниження рівнів холестерину (SPARCL)

Повідомлялося, що при післяопераційному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС) з нещодавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) спостерігався більш високий рівень геморагічного інсульту при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг в порівнянні з групою плаце= бо. Підвищений ризик був особливо відзначений у пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом під час включення у дослідження. Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарн= им інфарктом баланс ризику та переваг при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг не визначений, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Скелетні м’язи

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМК-КоА-редуктази, в окремих випадках може впливати на скелетну мускулатуру і спричинити міалгію, міозит та міопа= тію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу – потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується помітно підвищеним вмістом креатинкінази (КК) (&= gt; 10 разів вище за норму), міоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призв= ести до ниркової недостатності.

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережніс= тю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

-      =           порушенні функції нирок;

-      =           гіпофункції щитовидної залози;

-      =           спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі= ;

-&nb= sp;            =    перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів= на м’язи;

-&nb= sp;            =    перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкогол= ем;

При лікуванні пацієнтів літнь= ого віку (більше 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оціню= вати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.=

Підвищенні рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особли= вим групам пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами (див. розд= іл «Фармакокінетика».)

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та прово= дити клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Якщо до початку лікування рів= ень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у

5 разів), лікування починати = не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази <= /span>

Рівень КК не слід визначати п= ісля інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити оброблення результатів. Якщо на вихідному рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

-&nb= sp;   Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

-&nb= sp;   У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно в= изначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

-&nb= sp;   Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.=

-&nb= sp;   Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином чи початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

-&nb= sp;   Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клін= ічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у ра= зі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).<= o:p>

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськи= ми препаратами, які можуть збільшити концентрацію у плазмі крові аторвастатину, наприклад такі потужні інгібітори CYP3A4 або транспортні білки (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стрипентол, кетоконаз= ол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, летеновір та інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо). Ризик виникнення міопатії також може бути підвищений при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібринової кислоти, противірусних препаратів для лікування гепатиту С (ВГС)= (наприклад, боцепревір, телапревір, елбасвір/гразопревір, ледіпасвір/софосбувір), еритроміцину, ніацину або езетимібу. За можливості замість цих лікарських засобів слід розглядати альтернативні (не взаємодіючі) методи лікування.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики їх одночасного застосування. Якщо пацієнти прийма= ють лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі кров= і, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у ра= зі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину та проводити належний клі= нічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аторвастатин не слід застосовувати разом із системними препаратами фузидової кислоти або протяго= м 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких лікування фузидовою кислотою вважається важливим, терапію статинами потрібно припинити протягом всього періоду лікування фузидовою кислотою. Повідомляли= про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які одночасно отримували фузидову кислоту та статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря при виникненні ознак м’язової слабкості, болю або чутливості.

Терапію статинами можна відно= вити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідна тривала терапія фузидовою кислотою, наприклад, для лікування тяжк= их інфекцій, можливість одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати у кожному конкретному випадку та проводити під постійним медичним наглядом.

Були дуже рідкісні повідомлен= ня про імунно-опосередковану некротизуючу міопатію (IMNM) під час або після лікування деякими статинами. Клінічно IMNM характеризується стійкою слабкіс= тю проксимальних м’язів та підвищеною сироватковою креатинкіназою, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

Інтерстиціальне захворювання легень

У разі застосування де= яких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні (див. розділ «Побічні реакції= »). Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та підвищення температур= и). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання лег= ень, лікування статином необхідно припинити.

Педіатрична популяція

У трирічному досліджен= ні, заснованому на оцінці загального розвитку за шкалою Таннера та вимірюванням зросту та маси тіла, не спостерігалося клінічно значущого впливу на загальн= ий та статевий розвиток (див. «Побічні реакції»).

Цук= ровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень HbA1c = та глюкози у сироватці крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком виникнення діабету можуть спричиняти такий рівень гіперглікемії, при якому доречним є відповідне лікування діабету. Однак цей ризик переважується зниженням судин= ного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами, потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія).

= Допоміжні речовини

До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.=

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку=

Під час лікування жінк= ам репродуктивного віку слід застосовувати належні засоби контрацепції (див. розділ «Протипоказан= ня»). Якщо під час лікування аторвастатином пацієнтка вирішить завагітніти, вона повинна припинити прийом препарату не пізніше ніж за місяць до настання запланованої вагітності.

Вагітність

Аторис® протипоказаний під час вагітності, оскільки не встановлена безпека прийому і немає контрольованих досліджень застосування аторвастатину вагітним жінкам. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутроб= ного впливу інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну функцію.

Лікування аторвастатин= ом може зменшити внутрішньоутробний рівень мевалонату, необхідний для біосинте= зу холестерину. Атеросклероз – це хронічний процес, а отже, перерва в прийомі гіполіпідемічних препаратів під час вагітності не повинна мати значного впл= иву на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.=

Тому аторвастатин не повинні застосовувати вагітні та жінки, які планують або підозрюють вагітні= сть. Лікування препаратом Аторис® слід припинити під час вагітності або доки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин та його метаболіти у грудне молоко людини, однак відомо, що невелика кількість аторвастатину або його метаболітів потрапляє у молоко щу= рів. Оскільки існує потенційний ризик виникнення серйозних побічних ефектів, жін= ки, що приймають препарат Аторис®, повинні припинити годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

При дослідженні на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців чи самиць.

 <= /p>

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Нем= ає повідомлень про вплив аторвастатину на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату деякі пацієнти можуть відчувати запаморочення та судоми м’язів. Тому під час лікування слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

До початку лікування препаратом Аторис® слід визначити рівень гіперхолестеринемії та контролювати дотримання відповідної дієти, фізичні навантаження, зменшення маси тіла у пацієнтів із ожирінням та лікування інш= их основних медичних проблем пацієнтів. При прийомі препарату Аторис® пацієнт повинен дотримуватися стандартної дієти, яка знижує рівень холестер= ину.

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг або 20 мг 1 раз на добу. = Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш н= іж на 45 %), терапію можна розпочинати із дозування 40 мг 1 раз на д= обу.

Діапазон дозування лікарського засобу становить від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримувальну дози препарату підбирають індивідуально, залежно від рівня ХС ЛПНЩ, мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату слід контролювати рівні ліпідів протягом 2–4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.<= o:p>

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до <= /span>

17 років)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз станов= ить від 10 мг до 20 мг перорально 1 раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої мети лікування. Терапевтична відповідь проявляється протягом 2–4 тижнів та підтримується під час довготривалої терапії. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні= або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 мг до 80 мг на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Аторвастатин слід застосовувати як доповнен= ня до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у р= азі, якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна тер= апія

Аторис® можна приймати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів загалом слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції ниро= к

Захворювання нирок не впливає ні на концентрацію в плазмі крові, ні на зниження рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для паціє= нтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність<= /o:p>

Аторис® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки (д= ив. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Аторис® протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки в гост= рій фазі (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами

Слід уникати лікування препаратом пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази ві= русу гепатиту C (телапревір). Слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ= , що приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній до= зі. Для пацієнтів, що приймають кларитроміцин, ітраконазол, або для пацієнтів з ВІЛ, що приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір,= фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату слід обмежити дозою 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої ефективної дози препарат= у. Для пацієнтів, що приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування препаратом слід обмеж= ити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої ефективної дози препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів віком понад 70 років при застосуванні рекомендованих доз аторвастатину ефективність та безпеку терапії слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Одночасне застосування з інши= ми лікарськими засобами

У пацієнтів, які одночасно з аторвастатином приймають противірусні засоби від гепатиту С елбасвір/гразопревір або летермовір для профілактики цитомегаловірусної інфекції, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. «Особливості застосув= ання», «Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується застосовувати аторвастатин пацієнтам, які приймають летермов= ір одночасно з циклоспорином (див. «Ос= обливості застосування», «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Для пацієнтів віком ві= д 10 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована початко= ва доза аторвастатину становить 10 мг на добу (див. «Фармакодинаміка»). Дозу м= ожна збільшити до 80 мг на добу відповідно до реакції та переносимості. Дози слід розраховувати індивідуально відповідно до мети терапії. Коригування слід проводити з інтервалом у 4 тижні або більше. Титрування дози до 80 мг на до= бу підтверджується даними досліджень у дорослих та обмеженими клінічними даними досліджень у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Дані щодо безпеки та ефективності у дітей віком від 6 до 10 років із гетерозигот= ною сімейною гіперхолестеринемією отримані з відкритих досліджень. Аторвастатин= не застосовувати для лікування пацієнтів віком до 10 років (див. «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»). Для пацієнтів цієї групи більш доцільною може бути інша фармацевтична форма/дозування.

Повідомляли про дослідження клінічної ефективності застосування аторвастатину в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року пацієнтам із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія»).

 

Перед= озування.

Специфічного лікування передозування препаратом немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності застосовувати підтримувальні заходи. Необхідно провести аналізи функції печінки та контролювати рівень КК у сироватці крові. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного підвищення кліренсу препарату за допомогою гемодіалізу.<= /b>

 

Побічні реакції.<= /o:p>

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводять у різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу= , не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відповідати показникам часто= ти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з інформацією клінічних досліджень, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, що призвод= или до припинення застосування препарату та траплялися з частотою, вищою (&g= t; 2 %) ніж у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4&nbs= p;%) та печінкових ферментів (0,4 %).

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 2 % порівняно з плацебо) незалежно від причини, у пацієнтів, які отримували плацебо у дослідженнях (п =3D 8755), б= ули: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біл= ь у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

Таблиця 3

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2 % пацієнтів та більше, які отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієнтів).

Небажана реакція

Будь-яка доза N=3D87= 55

10 мг N=3D3908<= o:p>

20 мг N=3D188 <= o:p>

40 мг N=3D604 <= o:p>

80 мг N=3D4055<= o:p>

Плацебо N=3D7311

 

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7<= /p>

4,2

8,2

 

Артралгія=

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

 

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

 

Біль у кінцівках

6<= /p>

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

 

Інфекція сечовивідних шляхів

5,7

6,9

6,4

8<= /p>

4,1

5,6

 

Диспепсія=

4,7

5,9

3,2

6<= /p>

3,3

4,3

 

Нудота

4<= /p>

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

 

М’язово-скелетний бі= ль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

 

М’язові спазми<= /o:p>

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3<= /p>

 

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

 

Безсоння<= /span>

3<= /p>

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

 

Фаринголарингеальний біль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

 

До інших небажаних реакцій, про які повідомляли під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз; =

з боку скелетно-м’язової сист= еми: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчува= ння: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;

з боку нервової системи:= кошмарні сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків:= кропив’янка;

з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи:<= /span> лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

 = ;

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10000, < 1/10= 00); надзвичайно рідкісні (< 1/10000).

Порушення функції нервової системи: часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропаті= ї.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз та червоно-коричневе забарвлення сечі.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анор= ексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини: нечасто: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідкісні: ангіоневротичн= ий набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади з бо= ку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті: біль у горлі та гортані.

Розлади з бо= ку системи крові та лімфатичної системи: рідкісні: тромбоцитопенія.

Розлади з бо= ку імунної системи: часто: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.

Розлади з бо= ку органів зору: нечасто: затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних пр= об печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали= аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та бу= ло оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які прийма= ли аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки кро= ві, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню м= ежу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реак= ції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт, підвищення активності трансаміназ сир= оватки крові (мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів), зростання активності креатин-кінази сироватки крові, цукровий діабет.

Досвід післяреєстраційного застосування

Протягом післяреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції надходили повідомл= ення на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином та зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання= (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона та токси= чний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розр= ив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості за= стосування»).

Надходили рідкісні післяреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад часткова втрата пам’яті, забудькуватість, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади бул= и зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом реакції не відносились до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня до кіль= кох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад стате= вої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетинго= вих спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілакс= ія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Розлади шлунково-кишкового тракту: біль у жив= оті.

Порушення функції органів слу= ху та лабіринту: шум у вух= ах.

Шкіра та підшкірна тканина: кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: арт= ралгія, біль у спині, вовчаковий синдром, розрив м’язів.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Педіатрична популяція

Педіатричні пацієнти віком ві= д 10 до 17 років, які отримували аторвастатин, мали профіль досвіду побічних реакцій, загалом подібний до профілю пацієнтів, які отримували плацебо. У <= o:p>

трирічному дослідженні, заснованому на оцінці загального розвитку за шкалою Таннера та вимірюванням зросту та маси тіла, не спостерігалося клінічно значущого впливу на загальн= ий та статевий розвиток. Профіль безпеки та переносимості у педіатричних паціє= нтів був подібним до відомого профілю безпеки аторвастатину у дорослих пацієнтів= .

База даних клінічної безпеки включає дані про безпеку 520 педіатричних пацієнтів, які отримували аторвастатин, серед яких 7 пацієнтів віком до 6 років, 121 паціє= нт був у віковому діапазоні від 6 до 9 років, а 392 пацієнти - віком від 10 до= 17 років. Виходячи з наявних даних, частота, тип та ступінь побічних реакцій у дітей подібні до дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстр= ації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://ai= sf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 =

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальн= ій упаковці при температурі не вище 25 оС.

Зберігати в недоступно= му для дітей місці.

 

Упаковка.

10 мг, 20 мг: 10 табле= ток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці. =

40 мг: по 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3, або по 9 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. <= /span>

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.=

 

Місцезнаходження вироб= ника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

 

------=_NextPart_01DA10EC.ECAE8EC0 Content-Location: file:///C:/6C119B54/UA53020103_AE94.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA10EC.ECAE8EC0 Content-Location: file:///C:/6C119B54/UA53020103_AE94.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA10EC.ECAE8EC0 Content-Location: file:///C:/6C119B54/UA53020103_AE94.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

171